Роль аллельных вариантов генов иммунного ответа в развитии рассеянного склероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Бабенко, Сергей Андреевич

• Бабенко, Сергей Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бабенко, Сергей Андреевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинические и эпидемиологические особенности рассеянного склероза.

1.2. Ключевые аспекты этиологии и патогенеза PC.

1.3. Основные стратегии генетического поиска при PC.

1.3.1. Анализ регионов сцепления

1.3.2. Ассоциации генетических маркеров с подверженностью к рассеянному склерозу.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика групп больных и контроля.

2.2. Молекулярно-генетические методы исследования.

2.2.1. Выделение ДНК из лейкоцитов венозной крови.

2.2.2. Определение полиморфизма генов IL1B, IL1RN, IL12B, IL12RB1, ILIO, TNFA, VDR.

2.3. Генетико-статистические методы.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Полиморфизм генов IL1B, IL1RN, IL 12В, IL12RB1, ILIO, TNFA у больных PC.

3.2. Полиморфные варианты гена VDR у больных PC.

3.3. Гаметическое неравновесие между парами исследуемых признаков. Влияние гаплотипов VDR на риск развития PC.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль аллельных вариантов генов иммунного ответа в развитии рассеянного склероза»

Рассеянный склероз (PC) — заболевание с неясным механизмом развития и высокой гетерогенностью клинических проявлений. Как заболевание PC был выделен полтора века назад [Haßer et al., 2005]. Ключевые моменты патогенеза - обязательное участие иммунной системы и влияние наследственных механизмов на развитие заболевания были отмечены Шарко еще в конце XIX века [Charcot, 1877]. Несмотря на значительный рост медицинских знаний за прошедшее время, до сих пор нет полного понимания этиологии и патогенеза этого заболевания. На сегодняшний день PC представляет собой серьезную медико-социальную проблему, приводящую к инвалидизации в молодом возрасте около 0,1 % белого населения Земли [Sadovnick, Ebers, 1993; Ebers, 2001; Murray, 2006].

За прошедшее время накоплено много данных о гетерогенности PC — разные типы и формы течения болезни, различные иммунопатогенетические механизмы развития, разные генетические профили при заболевании. При этом задачей исследователей при изучении данной патологии является понимание не только самого механизма развития, но и факторов, определяющих ту или иную форму заболевания, тип течения, клинические особенности проявления и даже ответ на проводимую терапию [Ebers, 2001; Oin, Duquette, 2003; Заеалшиин, Захарова, 2004; Frohman et ah, 2006; Murray, 2006].

Значительный вклад в изучение патогенеза PC внесли исследования на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ) и исследование роли системы главного комплекса гистосовместимости (HLA) в развитии болезни. Вместе с тем, сегодня становится все более ясным, что объяснить патогенез PC только лишь аутоиммунитетом и нарушениями работы системы HLA невозможно [Бойко, Фаворова, 1995; Chaudhuri, Behau, 2004; McElroy, Obenberg, 2008; DeLegge, Smoke, 2008].

Co времени первых близнецовых исследований, доказавших роль наследственных факторов в развитии PC, генетика этого заболевания остается в фокусе научного интереса многих научных кругов [Гусев и др., 2001; Baranzini et al, 2002; Hafler et al, 2005; McElroy, Oksenberg, 2008]. Однако сегодня все больше ученых сходятся во мнении, что при PC возможность найти и выделить «главный» ген или гены «средней силы» минимальна [Chataway et al, 1998, Sawcer, 2008]. Необходимо отметить, что попытки поиска «главных» генов продолжаются до сих пор, однако большинство находок либо не специфичны для данного заболевания (например, гаплотипы HLA или недавно выявленные кластеры рецепторов интерлейкина-2 и 7) либо обладают спорной достоверностью (например, гены белков миелина или гены многих цитокинов) [Schmidt et al, 2007; The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, 2007]. В целом, накопление теоретических знаний и развитие генетических методов исследования все более подтверждает тезис, что только комплексная оценка генетических, эпигенетических и средовых факторов с использованием современных, мощных методов исследования позволят продвинуться к пониманию патогенеза рассеянного склероза [.Baranzini et al, 2002; Ebers, 2008; Sawcer, 2008; Oksenberg et al., 2008].

В контексте комплексного исследования патогенеза PC важное место отводится роли генов цитокинов - растворимых регуляторных факторов, наряду с системой HLA определяющих генетический контроль иммунного ответа [Заргарова, Фаворова, 1999; Noseworthy et al., 2000; Коненков, Смольникова, 2003]. Участие цитокинов разнонаправленного действия в патогенезе PC многократно показано в экспериментальных исследованиях. При этом обсуждается их роль в развитии различных типов заболевания, скорости прогрессирования, интенсивности воспалительной реакции и других важных клинико-патогенетических характеристик PC [Calabresi, 2004].

Представляет интерес система витамина D — одного из немногих средовых факторов, чье влияние на развитие и протекание PC обосновано и доказано [Ebers, 2008]. Участие витамин D-зависимых механизмов в развитии данной патологии показано в эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследованиях [Garcion et al., 2003; Munger et al, 2006; Brown, 2006; Islam et al., 2007; Cutolo, Otsa, 2008]. Наиболее вероятно, что воздействие витамина D на PC обусловлено его иммунорегуляторными свойствами, оказывающими влияние на патогенез болезни [Griffin et al, 2003; Cantorna et al., 2004]. Исследование полиморфных вариантов генов, вовлеченных в метаболизм витамина D, актуально при PC с позиций комплексного взгляда на патогенез болезни. Цель исследования:

Оценить вовлеченность полиморфных вариантов генов-модуляторов иммунного ответа в патогенез и клинический полиморфизм рассеянного склероза.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность полиморфных вариантов генов-модуляторов иммунного ответа (ILIB, IL1RN, IL12B, IL12RB1, ILIO, TNFA, VDR) у больных PC и здоровых русских Томской области.

2. Провести анализ ассоциации полиморфных маркеров указанных генов с PC и различными типами течения заболевания у мужчин и у женщин.

3. Провести анализ ассоциации изученных полиморфных вариантов с клиническими и лабораторными признаками у больных PC.

4. Сравнить структуру гаметического неравновесия по аллельным вариантам исследуемых генов у больных PC и в группе контроля.

5. Изучить распределение гаплотипов гена VDR у здоровых русских и у больных PC, провести анализ ассоциации гаплотипов VDR с PC.

Научная новизна:

Впервые проведена оценка влияния полиморфных вариантов комплекса генов иммунного ответа на риск развития PC, формирования типов его течения, а также клинических и патогенетических особенностей проявления болезни. Впервые выявлена ассоциация аллеля С полиморфного маркера А1188С гена IL12B с рассеянным склерозом и неблагоприятным течением заболевания. Полиморфный вариант С27250Т гена IL12RB1 впервые изучен при PC. Выявлена ассоциация данного полиморфизма с показателями, характеризующими воспалительный процесс при PC. Впервые при PC проведена оценка роли гаплотипов гена VDR как фактора, предрасполагающего к заболеванию. Исследована частота гаплотипов VDR у русских, установлен рисковый гаплотип (Bft) и протективный ibfT). Научно-практическая значимость;

Полученные данные об особенностях распределения частот аллелей и генотипов генов иммунного ответа у больных PC лиц дополняют фундаментальные сведения о генетической компоненте этого заболевания. Обнаруженные ассоциации генетических вариантов с самим заболеванием и его патогенетическими признаками служат основой для дальнейшего изучения механизмов воспаления, цитотоксичности и апоптоза в развитии PC. Установленные различия в распределении аллельных вариантов изученных генов у мужчин и женщин дополняют знания о тендерных особенностях возникновения и течения болезни.

С практической точки зрения, приводимая в работе информация может быть использована в генетической эпидемиологии PC. Сведения о связи полиморфных маркеров изученных генов с клиническими и патогенетическими проявлениями PC могут быть использованы для оценки характера течения патологического процесса у больных PC. Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфные варианты VNTRIL1RN, АГ188СIL12B, G(-308)A TNFA и T/t VDR являются одними из факторов риска развития рассеянного склероза у русских; маркеры G(-308)A гена TNFA и T/t гена VDR ассоциированы с PC только в группе мужчин, а маркер AI 188С гена IL12B — только в группе женщин. 1

2. Полиморфные варианты А1188СIL12B и G(-308)A TNFA ассоциированы с показателями клинического течения PC (продолжительность первой ремиссии, степень инвалидизации) и параметрами, характеризующими воспалительный процесс при заболевании (IgG, IgM, СОЭ); с показателями воспаления также ассоциированы варианты VNTR IL1RN (IgG), С27250ТIL12RB1 (IgA, IgM, количество моноцитов), F/fn B/b VDR (IgG, СОЭ, количество CD16+ клеток); полиморфный маркер T/t VDR ассоциирован с количественными признаками, характеризующими воспаление (количество HLA-DR+ клеток), цитотоксичность (количество эозинофилов, показатели НСТ-теста) и апоптоз (количество CD95+ клеток) при рассеянном склерозе. 3. Носители гаплотипа Bft гена VDR имеют повышенный риск развития PC. Апробация работы:

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), 13-м конгрессе по приполярной медицине (Новосибирск, 2006), Межрегиональной научно-практической конференции «Молекулярно-клеточные аспекты патологии человека на Севере» (Якутск, 2007), Ежегодной конференции Европейского общества генетики человека (Барселона, Испания, 2008), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Томск, 2008), межлабораторных научных семинарах ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (Томск, 2005, 2007, 2008). Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 5 статей в рецензируемых журналах (из них 2 в журналах списка ВАК), 1 статья в сборнике, 5 тезисов в материалах отечественных конференций, 1 - в зарубежных. 1

Заключение диссертации по теме «Генетика», Бабенко, Сергей Андреевич

выводы

1. Частоты изученных аллельных вариантов IL12B А1188С, IL12RB1 С27250Т, ILIO С(-592)А, TNFA G(-308)A, VDR F/f, B/b, T/t у здоровых и больных PC русских находились в границах, согласующихся с данными для европеоидных популяций. Частоты аллелей IL1B*(+3953)A2 и IL1RN*A2 у здоровых русских Томской области были ниже, чем у финнов, а также русских из Санкт-Петербурга и Якутии. Наибольшим уровнем изменчивости характеризовался вариант F/f гена VDR (F=0,587 у здоровых лиц, F=0,544 у больных PC), наименьшим - вариант G(-308)A TNFA (G=0,810 у здоровых лиц, G=0,871 у больных PC).

2. У русских в Томской области с заболеванием ассоциированы следующие полиморфные маркеры: VNTR гена IL1RN (р<0,001), AI 188С гена IL 12В (р<0,001) и Г^-полиморфизм гена VDR (р=0,05). Вариант AI 188СIL12B ассоциирован с PC только у женщин. У мужчин с заболеванием ассоциированы маркеры G(-308)A TNFA и T/t VDR (р<0,05).

3. Полиморфные маркеры генов цитокинов ассоциированы с клиническими проявлениями PC и показателями воспаления при заболевании. Вариант AI 188С IL 12В в общей группе больных связан с продолжительностью первой ремиссии и уровнем IgG. Полиморфные варианты С25750ТIL12RB1, VNTR IL1RN и G(-308)A TNFA показывают связь с показателями воспаления (уровень иммуноглобулинов, СОЭ).

4. Полиморфные варианты T/t, F/f и B/b гена VDR ассоциированы с характеристиками, определяющими воспаление (СОЭ, количество лимфоцитов, количество эозинофилов), а варианты F/f и В/b также с показателями фагоцитоза и цитотоксичности (показатели НСТ-теста, количество CD 16+ клеток) при PC.

5. Ассоциации с количественными признаками на изучаемой группе больных зависят от пола. Полиморфный маркер А(-592)С гена ILIO у женщин связан с показателями цитотоксичности (количество CD 16+ клеток и моноцитов), а вариант G(-308)A гена TNFA — со степенью инвалидизации у мужчин (бал EDSS). Вариант B/b VDR у женщин ассоциирован с активизацией B-клеток (количество CD25+ клеток), а у мужчин с количеством моноцитов. Полиморфизм T/t VDR у женщин связан с уровнем клеток, эксперессирующих маркер HLA-DR и рецепторы готовности к апоптозу (CD95), а у мужчин с показателями фагоцитоза (НСТ-тест).

6. Как у больных, так и в контрольной выборке наблюдалось неравновесие по сцеплению между полиморфными вариантами В/b и T/t гена VDR (D'=0,97; %2=129,7). В гаметическом неравновесии в группе больных оказались полиморфизмы G(-308)A TNFA и А1188С ILJ2B, а также VNTR ILJRN и F/f VDR; в контрольной группе полиморфный маркер А1188С IL12B находится в неравновесии с маркером B/b VDR.

7. Носители гаплотипа Bft гена VDR. имеют повышенный, а 6/Г -пониженный риск развития рассеянного склероза (р=0,03 для сравнения случай-контроль). Указанные варианты часты в популяции русских, проживающих в Томской области (10% и 28%, соответственно), а соответственно, могут иметь практическое значение как предикторы заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Задачи проведенного исследования включали в себя оценить влияние полиморфных вариантов генов ряда цитокинов и гена рецептора витамина О на развитие РС, его клинические проявления и изменения патогенетически значимых признаков.

Было выявлено, что с риском развития рассеянного склероза в популяции русских Томской области ассоциированы полиморфные маркеры ШТЯ гена 1ЫШ, А1188С гена И12В, 0(-308)А гена ТША и Гад-полиморфизм гена УОЯ. Причем, для маркера УИТЯ гена 1Ь11Ш показана ассоциация заболевания с высокопродуцирующим аллелем А2 и генотипом А2А2, для варианта А1188С гена 1Ы2В - с низкопродуцирующим аллелем С и генотипом СС, для варианта 0(-308)А гена ТЫРА с аллелем А и генотипом СА, функциональное значение которых спорно, однако большинство данных свидетельствует об ассоциации аллеля А с повышением продукции цитокина [Коненков, Смольникова, 2003; Рыдловская, Симбирцев, 2005]. При этом, отмечена дифференциация в ассоциациях изученных полиморфных вариантов с заболеванием в зависимости от пола больного. Так, аллель 1188С 1Ы2В был ассоциирован с РС у женщин, но не у мужчин. В тоже время, в группе мужчин с заболеванием оказался связан полиморфный вариант 308)А гена ТИРА.

Полиморфные маркеры, ассоциированные с РС в настоящем исследовании, изучались при данной патологии и ранее. Полиморфный маркер УИТЯ гена 1Ь1КЫ активно исследовался в связи с РС, однако результаты наблюдений неоднозначны — ряд исследователей находят ассоциации с заболевание, однако большая часть — нет. В целом, результаты данной работы относительно ассоциации УЫТЯ гена 1Ы1Ш с РС согласуются с результатами, полученными ранее [Зсгасса et а1., 1999, 2000; Бскгууег е1 а!., 1999, 2003; Шабалдин и др., 2007]. Также неоднозначны выводы относительно ассоциаций с РС полиморфизма А1188С гена 1Ы2В. Ранее отмечалась связь между сниженной частотой аллеля 1188С и генотипа СС и РС, предполагалось протективное аоздействие генотипа СС на риск развития заболевания [van Veen et al., 2001]. При этом ряд исследователей подобную связь отрицали [Hall et al, 2000; Alloza et al, 2002]. Результаты, полученные нами, напротив, показывают связь между повышенной частотой аллеля 1188C и генотипа СС и риском развития РС, что выглядит неожиданно, но объяснимо с точки зрения неполноценности естественной цитотоксичности при РС. Ассоциация аллеля А полиморфного варианта G(-308)A гена TNFA с риском развития РС у мужчин неудивительна, поскольку аллель А связан с повышением продукции этого провоспалйтельного цитокина. Подобные ассоциации были выявлены и ранее [Не et al, 1995; Ristic et al, 2007], однако деление по полу при поиске ассоциаций рассеянного склероза с данным маркером производилось впервые. Функциональное значение Гад-полиморфизма VDR также оспаривается, при этом, полученные в настоящей работе результаты (ассоциация РС с аллелем t и генотипом tt) схожи с данными, полученными при изучении остеопороза, и согласуются с данными австралийских коллег по PC [Tajouri et al., 2005; Uitterlinden et al, 2006].

Оценка сочетанных генотипов IL1B и IL1RN выявила достоверное преобладание в группе больных сочетания rLlRN*A2+/ILlB*A2- (А2+ -присутствие в генотипе аллеля А2 в гомо- или гетерозиготном состоянии, А2-- отсутствие аллеля А2 в генотипе), что может быть расценено как генетически детерминированный сдвиг в сторону более продолжительного характера воспалительного ответа.

Исследованные полиморфные маркеры имеют влияние на количественные признаки, значимые в патогенезе РС. Признаки были подразделены на четыре группы, включавшие клинические данные (тип течения, степень инвалидизации, длительность первой ремиссии), данные, характеризующие воспалительный процесс (уровни иммуноглобулинов, СОЭ, лейкоцитарная формула), показатели фагоцитоза и цитотоксичности (показатели НСТ-теста, интенсивности фагоцитарной реакции, экспрессия клетками маркеров С016, С025, НЬА-ОЯ), характеристики, определяющие протекание апоптоза (количество С095+ клеток) (рис. 37).

Fok VDR, Bsm VDR

IL12RB1, Taq VDR 1

IL1RN, Щ IL12B, TNFA

IL10 воспаление Цитотоксичностъ фагоцитоз

S Taq VDR апоптоз

Рис 37. Влияние изученных полиморфных вариантов на течение PC

Показано, что большинство полиморфных вариантов генов цитокинов в разной степени имеют влияние на клинические данные и/или показатели воспаления при PC (гены IL1RN, ILJ2B, IL12RBJ, TNFA). Для полиморфных маркеров генов ILIRN, IL12B и TNFA ассоциации с количественными признаками обусловлены теми же аллельными вариантами, что и связь с самим заболеванием. При дифференцировке по полу, оказалось, что полиморфный маркер G(-308)A гена TNFA, ассоциированный с заболеванием только у мужчин, связан с тяжестью болезни также в группе мужчин. Маркер А(-592)С гена ILIO был ассоциирован с показателями цитотоксичности (количество натуральных киллеров) только в группе больных PC женщин.

Все три исследованных варианта гена VDR определяли флуктуацию разных количественных признаков при PC. При этом ассоциированный с заболеванием аллель t полиморфизма T/t имел наибольшее влияние на показатели цитотоксичности у мужчин (показатели НСТ-теста) и на показатели апоптоза у женщин (экспрессия CD95). В общей группе больных аллель t был связан с количеством эозинофилов в крови. Полиморфизмы F/f и В/Ъ оказывали влияние на показатели воспаления и фагоцитоза. Причем, с увеличением общего IgG оказался ассоциирован генотип FF, предположительно несущий функциональную нагрузку, и в ряде исследований связанный с увеличением продукции белка [Whitfield et al., 2001].

Оценка влияния гаплотипов VDR на риск возникновения PC проводилась впервые. В группе больных по сравнению с контролем достоверно чаще встречался гаплотип Bft и реже — гаплотип bfT. Проведенный анализ распределения гаплотипов VDR в контрольной группе жителей Томска показал, что указанные варианты являются довольно частыми (10% и 28%, соответственно), следовательно, являются перспективными для дальнейшего изучения,'а возможно и для использования в клинической практике в качестве генетических предикторов заболевания. Распределение гаплотипов гена VDR среди русских Томской области, согласуется с данными, полученными ранее для европеоидов, а выявленная ассоциация гаплотипа Bft с риском развития PC наиболее близка к ассоцияциям, полученным при изучении остеопороза [TJitterlinden et al, 2006].

Таким образом, было показано возможное влияние полиморфных вариантов генов иммунного ответа как на риск развития рассеянного склероза, так и на различные патогенетические и клинические звенья заболевания.

В целом, проведенная работа вносит дополнительные сведения в механизм иммунопатогенеза PC с позиций внутренних, генетических факторов. Ассоциативные исследования важны при данной патологии и помогают по-новому осмыслить некоторые важные звенья патогенеза заболевания. В то же время, здесь прослеживается и возможный практический выход, например - подбор маркеров предрасположенности к заболеванию. В дальнейшем возможно продолжение работы в стороны разработки панелей маркеров, ассоциированных с различными типами течения РС, а также определяющих ответ на проводимую терапию. I

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бабенко, Сергей Андреевич, 2008 год

1. Алтухов Ю.П., Курбатова O.JI. Наследственность человека и окружающая среда / Наследственность человека и окружающая среда.- М.: Наука, 1984. С. 7-34.

2. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях: учеб. Пособие. — М.: ИКЦ «Академкнига», 2003. 431 с.

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину. СПб. : Интермедика, 2000. - 272 с.

4. Бойко А.Н., Фаворова. О.О. Рассеянный склероз: молекулярные и клеточные механизмы // Молекулярная биология. 1995. - Т .29. - № 4.- С. 727-749.

5. Бойко А.Н. Внешние и наследственные факторы риска и их роль в этиологии, иммунопатогенезе и клинике рассеянного склероза: автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.Н. Бойко. — М. 1997. - 40 с.

6. Вейр Б. Анализ генетических данных. М.: Мир. — 1995. - 400 с.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Перевод с англ. "Практика", Москва. 1999 - 459 с.

8. Громова А.Ю., Симбирцев A.C. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека // Цитокины и воспаление. 2005 - Т. 4 - № 2 - С. 3-12.

9. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. Москва. «Нефть и газ». - 1997.

10. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Судомоина М.А., Фаворова О.О. Клиническая генетика рассеянного склероза // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 2001. - №9. - С.61-68.

11. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. и др. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в России // Рассеянный склероз: прил. к Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова.— 2002. — Спец. Вып. С. 3-6.

12. Демина Т.Л., Гусев Е.И., Бойко А.Н., Пинегин Б.В. Цитокины в иммунопатогенезе рассеянного склероза // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1997. - Т. 97. -№ 5. - С. 68-73.

13. Дзюба А.Р., Сорокин Ю.Н. Про- и антиоксидантные механизмы при рассеянном склерозе // Украинский медичний часопис. — 2004. №5 (43).

14. Животовский Л.А. Статистические методы анализа частот генов в природных популяциях / Итоги науки и техники. Серия Общая генетика. Т. 8. Теоретическая и популяционная генетика. -М.: ВИНИТИ. - 1983. - С. 76-104.

15. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Рассеянный склероз: основные аспекты патогенеза // Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболенванияю Под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. — М.: Миклош, 2004. 540 с. - С.60-74.

16. Заргарова Т.А., Фаворова О.О. Исследование роли цитокиов при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите и рассеянном склерозе // Иммунология. 1999. - N 5. - С. 9-13.

17. Иерусалимский А.П. Эпидемиологические исследования и их роль в изучении рассеяного склероза / А.П. Иерусалимский, H.A. Малкова //

18. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М. - 2000. - С. 510-536.

19. Клинический анализ лабораторных данных / Чиркин A.A. М.: Мед. лит., 2005.-384 е.: ил.

20. Коненков В.И., Смольникова М.В. Структурные основы и функциональная значимость генов цитокинов человека и их рецепторов // Медицинская иммунология. 2003. - Т.5. - № 1-2. - С. 11-28.

21. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа. - 1990. — 352 с.

22. Минурова А.Р., Оконешникова Л.Т., Попова Т.Е. и др. Клинико -эпидемиологические особенности рассеянного склероза у якутов // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. Приложение Рассеянный склероз. 2007. - № 4.- С.14-22.

23. Мустафина O.E., Бахтиярова К.З., Михайлова A.M. и др. Анализ ассоциаций аллельных вариантов генов аполипопротеина е и интерлейкина 1 бета с рассеянным склерозом в этнической группе татар // Генетика. 2008. - Т. 44. - № 3. - С. 407-413.

24. Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д. (под'ред.) Патофизиология: учебник для медицинских вузов. — Томск: Из-во ТГУ. 2001. — 716 с.

25. Пузырёв В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома. Новосибирск: «Наука». 1997. - 224 с.

26. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Кучер А.Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. — Томск: Изд-во «Печатная мануфактура». — 2007. — 320 с.

27. Ройт А. Иммунология : пер. с англ / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. -М.:Мир.-2000.-592 с.

28. Рыдловская A.B., Симбирцев A.C. Функциональный полиморфизм гена TNFA и патология // Цитокины и воспаление. — 2005. Т. 4. -№ 3. - С. 4-10.

29. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных сил организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1. - № 1. - С. 9-16.

30. Судомоина М.А., Фаворова О.О. Поиск генов предрасположенности к рассеянному склерозу. // Молекулярная биология. — 2000. Т. 34. — № 4.-С. 654-670.

31. Фаворова О.О., Алексеев Л.П., Алексеенков А.Д. и др. Роль гена фактора некроза опухолей альфа в наследственной предрасположенности к рассеянному склерозу. // Информационный бюллетень РФФИ. 1996. - Т. 4. - № 4. - С. 679.

32. Фильченков, A.A. Апоптоз и рак / A.A. Фильченков, P.C. Стойка. -Киев.: Морион. 1999. - 184 с.

33. Фрейдин М.Б., Пузырёв В.П., Огородова Л.М., и др. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой // Генетика. 2002. - Т. 38.-№12.-С. 1710-1718.

34. Чекнев С.Б. Нарушение эндогенной ретрансляции биологического сигнала в механизмах развития рассеянного склероза / В кн.: Рассеянный склероз, избранные вопросы теории и практики. — М. — 2000.-С. 115-147.

35. Шабалдин А.В., Остапцева А.В., Ахматьянова В.Р и др. Полиморфизм гена рецепторного антагониста интерлейкина-1 у пришлого и коренного населения Кемеровской области // Иммунология. 2007. -№ 2. - С. 72-74.

36. Шабалдин А.В., Арефьева Е.Г., Борисов В.И и др. Ассоциация полиморфных вариантов генов семейства интерлейкина-1 с рассеянным склерозом // Иммунология. 2007. - № 5.

37. Adikariyz S.B., Petterssonz A., Soderstrom М. et al. Interleukin-10-Modulated Immature Dendritic Cells Control the Proinflammatory Environment in Multiple Sclerosis // Scandinavian Journal of Immunology. -2004.-V. 59.-P. 600-606. 1

38. Agrawal S., Srivastava R., Sharma B. et al. IL1RN*2 allele of IL-1 receptor antagonist VNTR polymorphism is associated with susceptibility to anklyosing spondylitis in Indian patients // Clin Rheumatol. 2008. - № 27 (5).-P. 573-576.

39. Alloza I. Interleukin-12p40 Polymorphism and Susceptibility to Multiple Sclerosis // Annals of Neurology. 2002. - V. 52. - N 4.

40. Almeras L., Meresse В., Seze J. et al. Interleukin-10 promoter polymorphism in multiple sclerosis: association with disease progression // Eur Cytokine Netw. 2002. - V. 13(2). - P. 200 - 206.

41. Al-Moundhril A.M., Al-Nabhanil M., Al-Bahrani B. et al. Interleukin-lb gene (IL-1B) and interleukin 1 receptor antagonist gene (IL-1RN) polymorphisms and gastric cancer risk in an Omani Arab population // Gastric Cancer. 2006. - V. 9. - P. 284 - 290.

42. Aloisi F., Ria F., Adorini L. Regulation of T cell responses by central nervous system antigen presenting cells: different roles for microglia and astrocytes // Immunology Today. 2000. - V. 3. - P. 141 - 147.

43. Alonsol A., Jick S., Jick H. et al. Antibiotic Use and Risk of Multiple Sclerosis // American Journal of Epidemiology. 2006. -V. 163.-Nil.— P. 997- 1002.

44. Altmann D. Evaluating the Evidence for Multiple Sclerosis as an Autoimmune Disease // Arch Neurol. 2005. - V. 62. - P. 688.

45. American-French Multiple Sclerosis Genetics Group: Kenealy S.J., Babron M.C., Bradford Y. et al. A second-generation genomic screen for multiple sclerosis //Am. J. Hum. Genet. 2004. - V. 75. - P. 1070-1078.

46. Arend W.P. The balance between IL-1 and IL-IRa in disease // Cytokine Growth Factor Rev. 2002. - V. 13. - № 4-5. - P. 323 - 340.

47. Arnett H.A., Mason J., Marino M. et al. TNF alpha promotes proliferation of oligodendrocyte and remyelination // Nat Neurosci. 2001. - V. 4. - P. 1116-1122.

48. Arnson Y., Amital H., Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations // Annals of the Rheumatic Diseases. 2007. - V. 66. - P. 1137 - 1142. 1

49. Astermark J., Oldenburg J., Carlson J. et al. Polymorphisms in the TNFA gene and the risk of inhibitor development in patients with hemophilia A // Blood. -2006. V. 108. -N.12. —P. 3739-3745.

50. Bagnoli S., Cellini E., Tedde A. et al. Association of IL10 promoter polymorphism in Italian Alzheimer's disease // Neurosci Lett. 2007. — P. 418(3).-P. 262-265.

51. Balashov K.E., Smith D.R., Khoury J. et al. Increased interleukin 12 production in progressive multiple sclerosis: induction by activated CD4+ T cells via CD40 ligand. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1997. - V.94. - P. 599 -603.

52. Baranzini S.E., Oksenberg J.R., Hauser S.L. New insights into the genetics of multiple sclerosis // J Rehabil Res Dev. 2002. -V. 39(2). - P. 201-209.

53. Bassuny W.M., Ihara K., Kimura J. et al. Association study between interleukin-12 receptor betal/beta2 genes and type 1 diabetes or asthma in the Japanese population // Immunogenetics. 2003. — V. 55. - P. 189-192.

54. Becker K.G., Simon R.M., Bailey-Wilson J.E. et al. Clustering of non-major histocompatibility complex susceptibility candidate loci in human autoimmune diseases // Trent PNAS. 1998. - V. 95. - P. 9979-9984.

55. Becher B., Durell B.G., Noelle R.J. Experimental autoimmune encephalitis and inflammation in the absence of interleukin-12 // J. Clin. Invest. — 2002. -V. 110.-P. 493-497.

56. Bell J.I., Lathrop M. Multiple loci for MS. // Nature Genetics. 1996. - V. 13.-P. 377-378.

57. Bellamy R., Ruwende C., Corrah T. et al. Assesment of the interleukin 1 gene cluster and other candidate gene polymorphisms in host susceptibility to tuberculosis // Tuberc Lung Dis. 1998. - V. 79. - P. 83 - 89.

58. Bergholdt R., Ghandil P., Johannesen J. et al. Genetic and functional evaluation of an interleukin-12 polymorphism (IDDM18) in families with type 1 diabetes // Journal of Medical Genetics. 2004. - V. 41. - P. 39.

59. Boraska V., Skrabic V., Zeggini E. et al. Family-based analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms and type 1 diabetes in the population of South Croatia // J Hum Genet. 2008. - V. 53 (3). - P. 210 - 214.

60. Bornman L., Campbell S.J., Fielding1 K. et al. Vitamin D receptor polymorphisms and susceptibility to tuberculosis in West Africa: A case-control and family study // JID. 2004. - V. 190. - P. 1631 - 1641.

61. Brown S.J. The Role of Vitamin D in Multiple Sclerosis // The Annals of Pharmacotherapy. 2006. - V. 40. - N 6. - P. 115 8 - 1161.

62. Byun E., Caillier S.J., Montalban X. et al. Genome-Wide Pharmacogenomic Analysis of the Response to Interferon Beta Therapy in Multiple Sclerosis // Arch Neurol. 2008. - V. 65 (3). - P. 337 - 344.

63. Calabresi P.A. Cytokines and other inflammatory mediators of axonal injury // Adv. Stud. med. 2004. - V. 4 (4B). - P. 322 - 326.

64. Cantorna M.T., Hayes C.E., DeLuca H.F. l,25-DihydroxyvitaminD3 reversibly blocks the progression of relapsing encephalomyelitis, a model of multiple sclerosis // Proc Natl Acad Sci. 1996. - V. 93. - P. 7861-7864.

65. Cantorna M.T., Maho B.D. Mounting Evidence for Vitamin D as an Environmental Factor Affecting Autoimmune Disease Prevalence // Exp Biol Med.-2004.-V. 229.-P. 1136- 1142.

66. Cantorna M.T., Yan Zhu Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D and the immune system // Am J Clin Nutr. 2004. - V. 80 (suppl). - P. 17171720.

67. Charcot J. Lectures on the diseases of the nervous system. London: New Sydenham Society, 1877.

68. Cargill M., Schrodi S.J., Chang M. et al. A large-scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes // Am J Hum Genet. 2007. - V. 80(2). - P. 273 - 290.

69. Chataway J., Feakes R., Coraddu F. et al. The genetics of multiple sclerosis: principles, background and updated results of the United Kingdom systematic genome screen//Brain. 1998. - V. 121. -P. 1869- 1887.

70. Chaudhuri A., Behan O. Multiple Sclerosis is not an Autoimmune Disease // Arch Neurol. 2004. - V. 61 (10).-P. 1610-1612.

71. Colin E.M., Uitterlinden A.G., Meurs J. B. J. Interaction between Vitamin D Receptor Genotype and Estrogen Receptor Genotype Influences Vertebral Fracture Risk // The Journal of Clinical'Endocrinology & Metabolism. -2003.-V. 88.-N8.-P. 3777-3784. 1

72. Comabella M., et al. 1998. Elevated interleukin-12 in progressive multiple sclerosis correlates with disease activity and is normalized by pulse cyclophosphamide therapy.//J. Clin. Invest. 1998. -V. 102. - P. 671-678.

73. Compston A. The genetic epidemiology of multiple sclerosis // Phil Trans R Soc Lond. 1999. -V. 354. - P. 1623 - 1634.

74. Compston A. The genetics of multiple sclerosis // J Neurovirol. 2000. - V. 6. - Suppl 2. - P. 5-9.

75. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis // Lancet. 2002. - V. 359 (9313).-P. 1221-1231.

76. Cookson S., Constantini P.K., Clare M. et al. Frequency and nature of cytokine gene polymorphisms in type 1 autoimmune hepatitis // Hepatology. 1999.-V. 30.-P. 851 -856.

77. Coraddu F., Sawcer S., D'Alfonso S. et al. a! genome screen for multiple sclerosis in Sardinian multiplex families // Europ. J. Hum. Genet. 2001. -V. 9.-P. 621 -626.

78. Corrigan C.J., Kay A.B. T-ce.]/eosinophil interactions in the induction of asthma // Eur Respir J. 1996. - Suppl 22, - P. 72 - 78.

79. Crawley E., Isenberg D., Woo P., Kay R. Interleukin-10 promoter polymorphism and lupus nephritis: comment on the article by Mok et al. // Arthritis Rheum. 1999. -V. 42. - P. 590 - 593.

80. Cua D.J., Groux H., Hinton D.R. et al. Transgenic interleukin 10 prevents induction of experimental autoimmune encephalomyelitis // J Exp Med. -1999. -V. 189. -P. 1005 1010. 1v

81. Cutolo M., Otsa K. Review: Vitamin D, immunity and lupus // Lupus. -2008.-V. 17.-P. 6-10.

82. Daly A.K., Day C.P., Donaldson P.T. Polymorphisms in Immunoregulatory Genes. // Am J Pharmacogenomics. 2002. - V. 2. - P. 13—23.

83. Datta P., Harbo H.F., Ryder L.P. et al. A follow-up study of Nordic multiple sclerosis candidate gene regions // Multiple Sclerosis. 2007. - V. 13. — N 5.-P. 584-589.

84. Dean G., Elian M. Age at immigration to England of Asian and Caribbean immigrants and the risk of developing multiple sclerosis. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997. - V. 63. - P. 565 - 568.

85. DeLegge M.H., Smoke A. Neurodegeneration and Inflammation // Nutrition in Clinical Practice. 2008. - V. 23.-Nl.-P. 35-41.

86. Dunn E., Slims J.E., Nickiin M.J., O'Neill L.A. Annotating genes with potential roles in the immune system: six new members of the IL-1 family. // Trends Immunol. 2001. - V. 22. - P. 533 - 536.

87. Dusso A.S., Brown A.J., Slatopolsky E. Vitamin D // Am J Physiol Renal Physiol. 2005. - V. 289. - P. 8-28.

88. Dyment D., Sadovnick A.D., Ebers G.C. Genetics of multiple sclerosis // Human Molecular Genetics. 1997. - V. 6 (10). - P. 1693 - 1698.

89. Ebers G.C., Sadovnick A.D. The geographic distribution of MS: a review // Neuroepidemiology. 1993. -V. 12. - P. 1 - 5.

90. Ebers G.C., Kukay K., Bulman D.E. et al. A füll genome search in multiple sclerosis // Nat Genet. 1996. - V. 13. - P. 472 - 476.

91. Ebers G.C. Natural history of multiple sclerosis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001.-V. 71 (Suppl II).-P. 16-19.

92. Ebers G.C. Environmental factors and multiple sclerosis // Lancet Neurol. -2008. V. 7(3). - P. 268 - 277.

93. Edan G., Madigand M., Merienne M. et al. A focus of multiple sclerosis in Bretagne: HLA markers and evaluation of consanguinity // Rev Neurol. 1991. - V. 147. - P. 595 - 599.

94. Edwards-Smith C.J., Jonsson J.R., Purdie D.M. et al. Interleukin-10 promoter polymorphism predicts initial response of chronic hepatitis C to interferon alfa // Hepatology. 1999. -V. 30. - P. 526 - 530.

95. Farral M. Mapping genetic susceptibility to MS. // Lancet. 1996. - V. 348. -P. 1674-1675.

96. Ferlazzo G., Thomas D., Lin S.L. et al. The abundant NK cells in human secondary lymphoid tissues require activation to express killer cell Ig-like receptors and become cytolytic // J. Immun. 2004. - V. 172. - P. 14551462.

97. Fiorentino D.F., Bond M.W., Mosmann T.R. Two types of mouse T helper cell. IV. Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Thl clones//J Exp Med. 1989.-V. 170.-P. 2081 -2095.

98. Fleming J.O., Cook T.D. Multiple sclerosis and the hygiene hypothesis // Neurology. 2006. - V. 67. - P. 2085-2086.

99. Forte G.I., Ragonese P., Salemi G. et al. Search for Genetic Factors Associated with Susceptibility to Multiple Sclerosis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. - V. 1067. - P. 264 - 269.

100. Freidin M.B., Strelis A.K., Rudko A.A, Kolokolova O.V., Puzyrev V.P. Association between the 1188 A/C polymorphism in the human IL12B gene and Thl-mediated infectious diseases // Int J Immunogenet. 2006. V. 33(3).-P. 231-232.

101. Frohman E.M., Filippi M., Stuve O. et al. Characterizing the Mechanisms of Progression in Multiple Sclerosis: Evidence and New Hypotheses for Future Directions // Arch Neurol. -2005. -V. 62. P. 1345 - 1356.

102. Frohman E.M., Racke M.K., Raine C.S. Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis // N. Engl. J. Med. 2006. - V. 354. - P. 942 - 955.

103. Fukasawa T., Yabe I., Kikuchi S. et al. Assotiation of vitamin D receptor gene polymorphism with múltiple sclerosis in Japanese // J Neurol Sci. -1999.-V. 166(1).-P. 47-52.

104. GAMES and Transatlantic Multiple Sclerosis Genetics Cooperative. A meta-analysis of whole genome linkage screens in multiple sclerosis // J Neuroimmunol. — 2003. V. 143 (1-2).-P. 39-46.

105. Garcion E. et al. Treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis in rat by 1,25-dihydroxyvitamin D3 leads to early effects within the central nervous system // Acta Neuropathol. 2003. - V. 105. - P. 438 - 448.

106. Genain G.P., Abel K., Belmar N. et al. Late complications of immune deviation therapy in a nonhuman primate // Science. 1996. - V. 274. - P. 2054-2057.

107. Gilmore W., Weiner L.P., Correale J. Effect of estradiol on cytokine secretion by proteolipid protein-specific T cell clones isolated from multiple sclerosis patients and normal control subjects // J Immunol. 1997. — V. 158.-P. 446-451.

108. Glas J., Torok H.P., Schneider A. et al. Allele 2 of the Interleukin-1 Receptor Antagonist Gene Is Associated With Early Gastric Cancer // Journal of Clinical Oncology. 2004. - V. 22i L N 23.

109. Gold R., Linington C., Lassmann H. Understanding pathogenesis and therapy of multiple sclerosis via animal models: 70 years of merits and culprits in experimental autoimmune encephalomyelitis research // Brain. -2006.-V. 129.-P. 1953 -1971.

110. Gold S.M., Heesen C. Stress and disease progression in multiple sclerosis and its animal models // Neuroimmunomodulation. 2006. - V. 13 (5-6). -P. 318-326.

111. Goldacre M.J., Abisgold J.D., Yeates D.G.R., Seagroatt V. Risk of multiple sclerosis after head injury: record linkage study // J Neurol Neurosurg Psychiatry. -2006. V. 77.-P. 351 -353.

112. Granieri E. Exogeneous factors in the aetiology of multiple sclerosis // Journal of NeuroVirology. 2000. -V. 6. - Suppl 2. -P.141 -146.

113. Griffin M.D., Xing N., Kumar R. Vitamin D and its analogs as regulators of immune activation and antigen presentation // Annu. Rev. Nutr. — 2003. — V. 23.-P. 117-145.

114. Gruetz G. New insights into the molecular mechanism of interleukin-10-mediated immunosuppression // Journal of Leukocyte Biology. — 2005. V. 77.-P. 3 - 15.

115. Gubler U., Chua A.O., Schoenhaut D.S. et al. Coexpression of two distinct genes is required to generate secreted bioactive cytotoxic lymphocyte maturation factor // Proc. Nat. Acad. Sci. 1991. -V. 88. - P. 4143-4147.

116. Guzowski D. Analysis of Single Nucleotide Polymorphisms in the Promoter Region of Interleukin-10 by Denaturing High-Performance Liquid hromatography // Journal of Biomolecular Techniques. 2005. - V. 16. - P. 154-166. 1

117. Gyorffy B., Vasarhelyi B., Krikovszky D. Gender-specific association of vitamin D receptor polymorphism combinations with type 1 diabetes mellitus // European Journal of Endocrinology. 2002. — V. 147. - P. SOSSOS. 1

118. Hader W.J., Seland T.P., Hader M.B. et al. Occurrence of Multiple Sclerosis in the Hutterites of North America // Can. J. Neurol. Sci. 1996. - Vol. 23. -P. 291-295.

119. Haegert D.G., Galutira D., Murray T.J. et al. Identical twins discordant for multiple sclerosis have a shift in their T-cell receptor repertoires // Clin Exp Immunol.-2003.-V. 134(3).-P. 532-537.

120. Hafler D.A., Slavik J.M., Anderson D.E. et al. Multiple sclerosis // Immunol Rev. 2005.-V. 204. - P. 208-231.

121. Haines J.L., Ter-Minassian M., Bazyk A et al. A complete genomic screen for multiple sclerosis underscores a role for the major histocompatibility complex//Nat Genet. 1996. -V. 3. - P. 469-471.

122. Haines J.L., Terwedow H.A., Burgess K. et al. Linkage of the MHC to familial multiple sclerosis suggests genetic heterogeneity. // Human Molecular Genetics. 1998. - V. 7. - P. 1229 - 1234.

123. Haines J.L., Bradford Y., Garcia M.E. et al. Multiple susceptibility loci for multiple sclerosis // Hum. Molec. Genet. 2002. - V. 11. - P. 2251 - 2256.

124. Hall M.A., McGlinn E., Coakley G. et al. Genetic polymorphism of IL-12 p40 gene in immunemediated disease // Genes Immunity. — 2000. V.l. - P. 219-224.

125. Hansen T., Skytthe A., Stenager E. et al. Concordance for multiple sclerosis in Danish twins: an update of a nationwide study // Multiple Sclerosis. -2005.-V. 11.-N5.-P. 504-510.

126. Hauser S.L. Tumor necrosis factor: immunogenetics and disease. // Ann Neurol. 1995. - V. 38. - P. 702-704.

127. Hawkes C.H. Is multiple sclerosis a sexually transmitted infection? // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002. - V. 73. - P. 439-443.

128. He B., Navikas V., Lundahl J., Soderstrom M., Hillert J. Tumor necrosis factor alpha-308 alleles in multiple sclerosis and optic neuritis // J. Neuroimmunol. -1995. -V. 63. P. 143 - 147'.

129. Helminen M., Lahdenpohja N., Hurme M. Polymorphism of the interleukin-10 gene is associated with susceptibility to Epstein-Barr virus infection // J Infect Dis. 1999. - V. 180. - P. 496 - 499.

130. Hemmer B., Cepok S., Nessler S., Sommer N. Pathogenesis of multiple sclerosis: an update on immunology // Curr Opin Neurol. 2002. - V. 15(3). -P. 227-231.

131. Hermanowski J., Bouzigon E., Forabosco P. et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies for multiple sclerosis, using an extended GSMA method // Eur J Hum Genet. 2007. - V. 15(6). - P. 703 - 710.

132. Herrera B.M., Cader M.Z., Dyment D.A. et al. Multiple sclerosis susceptibility and the X chromosome // Multiple Sclerosis. 2007. - V. 13. -N7.-P. 856-864.

133. Hill W.G. Estimation of linkage disequilibrium in random mating populations // Hereditary 1974. - V.33. - P. 229 - 479.

134. Hiromatsu Y., Fukutani T., Ichimura M. et al. Interleukin-12B Gene Polymorphism does not Confer Susceptibility to Graves' Ophthalmopathy in Japanese population // Endocrine Journal. 2006. - № 53 (6). - P. 753-759.

135. Holick M.F. Vitamin D Deficiency // N Engl J Med. 2007. - V.357. - P. 266-281.

136. Hurme M., Santtila S. IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-1RA and IL-1B genes // Eur. J. Immunol. 1998. - V. 28. - P. 2598 - 2602.

137. Huseby E.S., Liggitt D., Brabb T. et al. A pathogenic role for myelin-specific CD8+ T cells in a model for multiple sclerosis // J Exp Med. 2001. -V. 194 (5).-P. 669-676.

138. Inglese M. Multiple Sclerosis: New Insights and Trends // Am J Neuroradiol. 2006. - V. 27. - P. 954-957.

139. Islam T., Gauderman J., Cozen W., Mack T.M. Childhood sun exposure influences risk of multiple sclerosis in monozygotic twins // Neurology. -2007.-V. 69.-P. 381-388. !

140. Kamali-Sarvestani E., Nikseresht A., Aflaki E. et al. TNF-alpha, TNF-beta and IL-4 gene polymorphisms in Iranian patients with multiple sclerosis // Acta Neurol Scand. 2007. - V. 115(3). - P. 161-166.

141. Kantarci O.H., Atkinson E.J., Hebrink D.D. et al. Association of two variants in IL-1 beta and IL-1 receptor antagonist genes with multiple sclerosis // J Neuroimmunol. 2000. - V. 106 (1-2). - P. 220 - 227.

142. Kassiotis G., Kollias G. Uncoupling the proinflammatory from the immunosuppressive properties of tumor necrosis factor (TNF) at the p55

143. TNF receptor level: implication for pathogenesis and therapy of autoimmune demyelination // J. Exp. Med. 2001. - V. 193. - P. 427-434.

144. Kroeger K.M., Carville K.S., Abraham L.J. The -308 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism effects transcription // Mol Immunol. 1997. -V. 34 (5).-P. 391 -399.

145. Kuokkanen S., Gschwend M., Rioux J.D. et al. Genomewide scan of multiple sclerosis in Finnish multiplex families // Am J Hum Genet. 1997. -V. 61.-P. 1379- 1387.

146. Kurtzke J.F., Bui QH. Multiple sclerosis in a migrant population II. Half-Orientals immigrants in childhood // Trans Am Neurol Assoc. -1977.-V. 102.-P. 88-90.

147. Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) // Neurology. 1983. - V. 33. - P. 1444-1452.

148. Kurtzke J.F. Multiple sclerosis in time and space — geographic clues to cause // Journal of NeuroVirology. 2000. -V. 6. - Suppl 2. - P. 134 - 140.

149. Kusuhara K., Yamamoto K., Okada K. et al. Association of IL12RB1 polymorphisms with susceptibility to and severity of tuberculosis in Japanese: a gene-based association analysis of 21 candidate genes // Int J Immunogenet. 2007. - V. 34(1). - P. 35^14.

150. Landtblom A.M. Epidemiological and radiological aspects of multiple sclerosis / Samhall Klintland, Linkoping, and Linkoping University Press. -1996.

151. Latsi P., Pantelidis P., Vassilakis D. et al. Analysis of IL-12 p40 subunit gene and IFN-y G5644A polymorphisms in Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Respiratory Research. 2003. - V. 4.

152. Lauer K. Risk of multiple sclerosis in relation to industrial activities: an ecological study in four European countries // Neuroepidemiology. — 1989. — V.8.-P. 38-42.

153. Lauwerys B.R., Van den Eynde B.J., Houssiau F.A. A single nucleotide polymorphism in the IL-12 receptor betal gene is associated with disease susceptibility in human SLE patients //Annals of the Rheumatic Diseases. -2005. V. 64 (Suppl 3). - P. 349.

154. Li K.C., Wa T.C., Mansur A.H., Britton J. et al. Association between -308 tumour necrosis factor promoter polymorphism and bronchial hyperreactivity in asthma // Clin Exp Allergy. 1999. - V. 29. - P. 12041208.

155. Li K.C., Palotie A., Yuan S. et al. Finding disease candidate genes by liquid association // Genome Biology. 2007. -V. 8.1

156. Li Y., Chu N., Hu A. et al. Increased IL-23pl9 expression in multiple sclerosis lesions and its induction in microglia // Brain. 2007. — V. 130 (2). -P. 490-501.

157. Lindert R.B., Haase C.G., Brehm U. et al. Multiple sclerosis: B- and T-cell responses to the extracellular domain of the myelin oligodendrocyte glycoprotein // Brain. 1999. - V. 122. -!P. 2089 - 2099.

158. Lovas G., Szilagyi N., Majtenyi K. et al. Axonal changes in chronic demyelinated cervical spinal cord plaques // Brain. 2000. - V. 123. - P. 308-317.

159. Lublin F.D., Reigold S.C. Defining the eclinical course of multipe sclerosis: results of an international survey // Neurology. 1996. - V.46. - P.907-911.

160. Lucchinetti C.F., Bruck W., Rodriguez M., Lassmann H. Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity on pathogenesis // Brain pathology. 1996. -N 6. - P. 259-274.

161. Lucchinetti C.F., Mandler R.N., McGavern D. et al. A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devic's neuromyelitis optica // Brain. -2002.-V. 12.-N7.-P. 1450-1461. :

162. Luomala M., Lehtimaki Т., Huhtala H. et al. Promoter polymorphism of IL-10 and severity of multiple sclerosis // Acta Neurol Scand. — 2003. V. 108. -P. 396-400.

163. Lurie G., Wilkens L.R., Thompson P.J. Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms and Epithelial Ovarian Cancer Risk // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2007. - V. 16. - P. 2566 - 2571.

164. Lutton D., Winston R., Rodman T.C. Multiple Sclerosis: Etiological Mechanisms and Future Directions // Experimental Biology and Medicine. -2004.-V. 229.-P. 12-20.

165. Mahon B.D., Gordon S.A., Cruz J. et al. Cytokine profile in patients with multiple sclerosis following vitamin D supplementation // J. Neuroimmunol. -2003.-V. 134.-P. 128-132.

166. Mahon B.D., Wittke A., Weaver V., Cantorna M.T. The targets of vitamin D depend on the differentiation and activation status of CD4-positive T cells // J Cell Biochem. 2003. - V.89. - P. 922 - 932.

167. Maimone D., Reder A.T., Gregory S. T-cell lymphokine-induced secretion of cytokines from patients with multiple sclerosis // Cell Immunol. — 1993. — V. 146.-P. 96-106.

168. Makhlouf K., Weiner H.L., Khoury S.J. Increased percentage of IL-12+ monocytes in the blood correlates with the presence of active MRI lesions in MS//J. Neuroimmunol.-2001.-V. 119.-P. 145- 149.

169. Manuel A. Friese and Lars Fugger Autoreactive CD8+ T cells in multiple sclerosis: a new target for therapy? // Brain. 2005. - V. 128. - P. 17471763.

170. Martinez-Forero I., Garcia-Munoz R., Martinez-Pasamar S. et al. IL-10 suppressor activity and ex vivo Trl cell function are impaired in multiple sclerosis // Eur J Immunol. 2008. - V. 38(2). - P. 576 - 586.

171. Martino G., Adorini L., Rieckmann P., Hillert J., Kallmann B., Comi G., Filippi M. Inflammation in multiple sclerosis: the good, the bad, and the complex // Lancet Neurology. 2002. - V. 1. - P. 499 - 509.

172. Martino G. How the brain repairs itself: hew therapeutic strategies in inflammatory and degenerative CNS disorders // Lancet Neurology. 2004. -V. 3.-P. 372-378.

173. Matejuk A., Dwyer J., Zamora A. et al. Evaluation of the effects of 17beta-estradiol (17beta-e2) on gene expression in experimental autoimmune encephalomyelitis using DNA microarray // Endocrinology. 2002. - V. 143. -P. 313 -319.

174. Maurer M., Kruse N., Giess R. et al. Gene polymorphism at position -308 of the tumor necrosis factor alpha promotor is not associated with disease progression in multiple sclerosis patients // J Neurol. 1999. - V. 246. - P.949.954.

175. McCormack R.M., Maxwell A.P., Carson D.J. et al. The IL12B untranslayed region DNA polymorphism is not associated with early-onset type 1 diabetes // Genes and immunity. 2002. - № 3. - P. 433 - 435.

176. McDonald W.I., Compston A., Edan G. et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis // Ann. Neurol. 2000. - V. 5. - P. 121-127.

177. McElroy J.P., Oksenberg J.R. Multiple sclerosis genetics // Curr Top Microbiol Immunol. 2008. - V. 318. - P. 45-72.

178. Mihailova S., Ivanova M., Mihaylova A. et al. Pro- and anti-inflammatory cytokine gene polymorphism profiles in Bulgarian multiple sclerosis patients // Journal of Neuroimmunology. 2005. - V. 168. - P. 138 - 143.

179. Mikhak B., Hunter D.J., Spiegelman D. Vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms and haplotypes, interactions with plasma 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D, and prostate cancer risk // The Prostate. -2007. V. 67. - N 9. - P. 911 - 923.

180. Mira J.P., Cariou A., Grail F. et al. Association of TNF2, a TNF alpha promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality: a multicenter study // JAMA. 1999. - V. 282. -1 P. 561-568.

181. Moore K.W., O'Garra A., de Waal Malefyt R. et al. Interleukin 10 // Annu Rev Immunol. 1993.-V. 11.-P. 165-190.

182. Morahan G., Huang D.X., Ymer S.I. et al. Linkage disequilibrium of a type 1 diabetes susceptibility locus with a regulatory IL12B allele // Nature Genet. -2001. -V. 27. P. 218 -221.

183. Morahan G., Boutlis C.S., Huang D. et al. A promoter polymorphism in the gene encoding interleukin-12 p40 (IL12B) is associated with mortality from cerebral malaria and with reduced nitric oxide production // Genes Immun. -2002.-V. 3.-P. 414-418.

184. Morahan G., Kaur G., Singh M. et al. Association of variants in the IL12B gene with leprosy and tuberculosis // Tissue Antigens. 2007. - V. 69. -Suppl l.-P. 234-236.

185. Morganti-Kossman M.C., Lenzlinger P.M., Hans V. et al. Production of cytokines following brain injury: beneficial and deleterious for the damaged tissue//Mol Psychiatry. 1997. -V. 2. - P. 133 - 136.

186. Morrison N.A., Qi J.C., Tokita A. et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles // Nature. 1994. - V. 367. - P. 284 - 287.

187. Moynagh P.N. The interleukin-1 signalling pathway in astrocytes: a key contributor to inflammation in the brain // J Anat, September. 2005. - V. 207(3).-P. 265-269.

188. Muhr K., Vagnes K.S., Maroy T.H. et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms in patienta with multiple sclerosis // J Nerol Sci. 2002. -V. 202.-P. 93-97.

189. Munger K.L., Levin L.I., Hollis B.W. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis // JAMA. 2006. - V. 296. - P. 28322838.

190. Munthe-Kaas M.C., Carlsen K.L., Carlsen K.H. et al. HLA Dr-Dq haplotypes and the TNFA-308 polymorphism: associations with asthma and allergy // Allergy. 2007. - V. 62 (9). - P. 991 - 998.

191. Murray T.J. Diagnosis and treatment of multiple sclerosis // BMJ. 2006. -V. 332.-P. 525-527.

192. Naito M., Miyalci K., Naito T. et al. Association between vitamin D receptor gene haplotypes and chronic periodontitis among Japanese men // Int J Med Sci. 2007. - V. 4. - P. 216 - 222.

193. Navikas V., He B., Link J. Augmented expression of tumour necrosis factor-alpha and lymphotoxin in mononuclear cells in multiple sclerosis and optic neuritis // Brain. 1996. - V. 119.-P. 1213- 1223.

194. Navikas V., Link H. Review: cytokines and the pathogenesis of multiple sclerosis // J Neurosci Res. 1996. - V. 45. - P. 322 - 333.

195. Nei M. Molecular evolutionary genetics. — New York: Columbia University Press, 1987.-580 p.

196. Niino M., Fukazawa T., Yabe I. et al. Vitamin D receptor gene polymorphism in multiple sclerosis and the association with HLA class II alleles // J Neurol Sci. 2000. - V. 177(1). -P. 65 - 71.

197. Niino M., Kikuchi S., Fukazawa T. et al. Genetic polymorphisms of IL-lbeta and IL-1 receptor antagonist in association with multiple sclerosis in Japanese patients // J Neuroimmunol. 2001. - V. 118 (2). - P. 295 - 299.

198. Noseworthy J.H., Lucchinetti C.F., Rodriguez M., Weinshekner B.G. Multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. 2000. - V. 343. - P. 938 - 952.

199. Nossal G.J.V. Negative selection of lymphocytes. // Cell. 1994. - V. 76. -P. 229-239.

200. Oksenberg J.R., Baranzini S.E., Sawser S., Hauser S.L. The genetics of multiple sclerosis: SNPs to pathways to pathogenesis // Nature Rev. Genet. -2008.-V. 9.-P. 516-526.

201. Oppmann B., Lesley R., Blom B. et al. Novel pl9 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12 // Immunity. 2000. - V. 13. - P. 715-725.

202. Ozencia V., Pashenkova M., Kouwenhovena M. et al. IL-12/IL-12R system in multiple sclerosis // Journal of Neuroimmunology. 2001. - V. 114. - P. 242-252.

203. Partridge M., Woolmore J.A., Weatherby S.J.M. et al. Susceptibility and outcome in MS. Associations with polymorphisms in pigmentation-related genes // Neurology. 2004. - V. 62. - P. 2323 - 2325.

204. Peltonen L. Old Suspects Found Guilty The First Genome Profile of Multiple Sclerosis // NEJM. - 2007. - V. 357. - P. 927 - 929.

205. Petereit H.F. Low interleukin-10 production is associated with higher disability and MRI lesion loadin secondary progressive multiple sclerosis // Journal of the Neurological Sciences. 2003. - V. 206. - P. 209 - 214.

206. Pickard C., Mann C., Sinnott P. et al. Interleukin-10 (IL-10) promoter polymorphisms and multiple sclerosis // J Neuroimmunol. 1999. - V. 101. P. 207-210.

207. Pickering M., Cumiskey D., O'Connor J.J. Actions of TNFa on glutamatergic synaptic transmission in the central nervous system // Experimental Physiology. 2005. - V. 90 (5). - P. 663 - 670.

208. Imitola J., Chitnis T., Khoury S.J. Cytokines in multiple sclerosis: from bench to bedside // Pharmacology & Therapeutics. 2005. - V. 106. - P. 163 - 177.

209. Poser C.M. The epidemiology of MS: a general overview. // Ann Neurol.1994.-V. 36.-P. 180- 193.

210. Pozzilli C., Falaschi P., Mainero C. et al. MRI in multiple sclerosis during the menstrual cycle: relationship with sex hormone patterns // Neurology. — 1999.-V. 53.-P. 622-624.

211. Pravica V., Brogan I.J., Hutchinson I.V. Rare polymorphisms in the promoter regions of the human interleukin-12 p35 and interleukin-12 p40 subunit genes // Eur J Immunogenet. 2000. - V. 27. - P. 35 - 36.

212. Probert L., Akassoglou K., Pasparakis M. et al Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha // Proc Natl Acad Sci. —1995. V. 92. - P. 11294 - 11298.

213. Provvedini D.M., Tsoukas C.D., Deftos L.J., Manolagas S.C. 1,25-Dihydroxyvitamin D receptors in human leukocytes // Science. 1983. - V. 3221.-P. 1181 - 1183.

214. Qin Y., Duquette P. B-cell immunity in MS // The International MS Journal. — 2003. — V. 10.-P. 110-120.

215. Ramos-Lopes E. Protection from type 1 diabetes by vitamin D receptor haplotypes // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. - V. 1079. - P. 327-334.

216. Reich D., Patterson N., De Jager P.L., McDonald G.J. et al. A whole-genome admixture scan finds a candidate locus for multiple sclerosis susceptibility // Nature Genet. 2005. - V. 37. - P. 1113 - 1118.

217. Rinker J.R., Trinkaus K., Naismith R., Cross A.H. Higher IgG index found in African Americans versus Caucasians with multiple sclerosis // Neurology. 2007. - V. 69. - P. 68 - 72.

218. Ristic S., Lovrecic L., Starcevic-Cizmarevic N. et al. Tumor necrosis factor-alpha-308 gene polymorphism in Croatian and Slovenian multiple sclerosis patients // Eur Neurol. 2007. - V. 57 (4). - P. 203 - 227.

219. Ristori G., Cannoni S., Stazi M.A. et al. Multiple sclerosis in twins from continental Italy and Sardinia: a nationwide study // Ann. Neurol. 2006. -V. 59. - P. 27-34.

220. Roach E.S. Is Multiple Sclerosis an Autoimmune Disorder? // Arch Neurol. -2004.-V. 61.-P. 1615-1616.

221. Robertson N.P., Fraser M., Deans J. et al. Age adjusted reccurence risks for relatives of patients with multiple sclerosis // Brain. - 1996. - V. 119.-P. 449-455.

222. Rohowsky-Kochan C., Molinarol D., Choudhry A. et al. Impaired interleukin-12 production in multiple sclerosis patients // Multiple Sclerosis. 1999. -V.5.-P. 327-334.

223. Rood M.J., van Krugten M.V., Zanelli E. et al. TNF-308A and HLA-DR3 alleles contribute independently to susceptibility to systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2000. - V. 43. - P. 129 - 134.

224. Rudick R.R., Cohen A.J. et al. Management of multiple sclerosis // New Engl J Med. 1997. -V. 337. -N 22. - P. 1604- 1611.

225. Rumbley C.A., Sugaya H., Zekavat S.A. et al. Activated eosinophils are the major source of Th2-associated cytokines in the schistosome granuloma // J Immunol. 1999. -V. 162. - 1003 - 1009.

226. Sadovnick A.D., Ebers G.C. Epidemiology of multiple sclerosis: a critical overview// Can. J. Neurol. Sei. 1993. -V. 20. -N 1. - P. 17-29.

227. Sadovnick A.D., Ebers G.C., Dyment D.A. et al. Evidence for genetic basis of multiple sclerosis // Lancet. 1996. - V. 347. - P. 1728.

228. Sadovnick A.D., Duquette P., Herrera B., Yee I.M.L., Ebers G.C. Timing-of-birth effect on multiple sclerosis clinical phenotype // Neurology. 2007. -V. 69. - P.60-62.

229. Salemi G., Ragonese P., Aridon P. et al. Is season of birth associated with multiple sclerosis? // Acta Neurologica Scandinavica. 2000. - V. 101. - N 6.-P. 381.

230. Sanchez E., Morales S., Pacol L. et al. Interleukin 12 (IL12B), interleukin 12 receptor (IL12RB1) and interleukin 23 (IL23A) gene polymorphism in systemic lupus erythematosus // Rheumatology. 2005. - V. 44. - P. 1136— 1139.

231. Sarial S., Shokrgozar M.A., Amirzargar A. et al. IL-1, IL-1R and TNFalpha Gene Polymorphisms in Iranian Patients with Multiple Sclerosis // Iran J Allergy Asthma Immunol. 2008. - V. 7(1). - P. 37 - 40.

232. Sawcer S., Jones H.B., Feakes R. et al. A genome screen in multiple sclerosis reveals susceptibility loci on chromosome 6p21 and 17q22 // Nat Genet. 1996. - V. 13. - P. 464 - 468.

233. Sawcer S., Ban M., Maranian M. et al. A high-density screen for linkage in multiple sclerosis // Am J Hum Genet. 2005. - V. 77. - P. 454 - 467.

234. Sawcer S The complex genetics of multiple sclerosis: pitfalls and prospects //Brain.-2008.-P. 1-14.

235. Schadendorf D., Ugurel S., Paschen A. et al. Impact of a functional polymorphism in the IL12B promoter region on survival in patients with malignant melanoma // Journal of Clinical Oncology. 2006. - V. 24. - N 18.-P. 8001.

236. Schrijver H.M., Crusius J.B.A., Uitdehaag B.M.J, et al. Assocoiation of interleukin-ip and interleukin-1 receptor antagonist genes with disease severity in MS. // Neurology. 1999. - V'. 52. - P. 595.

237. Schrijver H.M., van As J., Crusius B.A. et al. Interleukin (IL)-l gene polymorphisms: relevance of disease severity associated alleles with IL-lb and IL-Ira production in multiple sclerosis // Mediators of Inflammation. — 2003.-V. 12(2).-P. 89-94.

238. Schroder M., Meisel C., Buhl K. et al. Different Modes of IL-10 and TGF-fi to inhibit cytokine-dependent IFN-7 production: consequences for reversal of lipopolysaccharide desensitization // J. Immunol. — 2003. — V. 170. P. 5260-5267. ;

239. Schwarz S., Leweling H. Multiple sclerosis and nutrition // Multiple Sclerosis.-2005.-V. 11.-N 1.-P. 24-32.

240. Sciacca F.L., Ferri C., Vandenbroeck K. et al. Relevance of interleukin 1 receptor antagonist intron 2 polymorphism in Italian MS patients // Neurology. 1999.-V. 10.-P. 1896- 1898.

241. Sciacca F.L., Canal N., Grimaldi L.M. Induction of IL-1 receptor antagonist by interferon beta: implication for the treatment, of multiple sclerosis // J Neurovirol. 2000. - V.6. - Suppl 2. - P. 33-37.

242. Seegers D., Zwiers A., Strober W. et al. A TaqI polymorphism in the 3'UTR of the IL-12p40 gene correlates with increased IL-12 secretion // Genes and immunity. 2002. - № 3. - P. 419 - 423.

243. Selmaj R., Raine C. TNF mediates myelin and oligodendrocytes damage in vitro // Ann.Neurol. 1989. -V 23. - P. 339 - 346.

244. Seyhan S., Yavascaoglu I., Kilicarslan H. et al. Association of vitamin D receptor gene Taq I polymorphism with recurrent urolithiasis in children // Int J Urol.'- 2007. V. 14 (12).-P. 1060- 1062.

245. Sheng W.S., Hu S., Ni H.T. et al. TNF-induced chemokine production and apoptosis in human neural precursor cells // Journal of Leukocyte Biology. — 2005. V.78. - P. 1233 - 1241.

246. Shibata Y., Foster L.A., Kurimoto M. et al. Immunoregulatory roles of IL-10 in innate immunity: IL-10 inhibits macrophage production of IFN-t-inducing factors but enhances NK cell production of IFN-7 // J. Immunol. -1998.-V. 161.-P. 4283-4288.

247. Skeie G.O., Pandey J.P., BS, Aarli J.A., Gilhus N.E. TNF A and TNFB Polymorphisms in Myasthenia Gravis // Arch Neurol. 1999. - V.56. - P. 457-461.

248. Schmidt H., Williamson D., Ashley-Koch A. HLA-DR15 Haplotype and Multiple Sclerosis: A HuGE Review // Am J Epidemiol. 2007. -V. 165. -№ 10.-P. 1097-1109.

249. Soldanetal S.S. Dysregulation of IL-10 and IL-12p40 in secondary progressive Multiple sclerosis // Journal of Neuroimmunology. 2004. - V. 146. - P. 209-215.

250. Sotgiu S., Pugliatti M., Fois M.L. et al. Genes, environment, and susceptibility to multiple sclerosis // Neurobiology of Disease. 2004. - V. 17.-P. 131-143.

251. Spach K.M., Nashold F.E., Dittel B.N., Hayes C.E. IL-10 Signaling is essential for 1,25-Dihydroxyvitamin D3 mediated inhibition of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis // J Immunol. - 2006. - V. 177.-P. 6030-6037.

252. Steckley J.L., Dyment D.A., Sadovnick A.D. et al. Canadian collaborative study group. Genetic analysis of vitamin D related genes in Canadian multiple sclerosis // Neurology. 2000. - V. 54. - P. 729 - 732.

253. Stefaniae M., Karner I., Glavas L. et al. Association of Vitamin D Receptor Gene Polymorphism with Susceptibility to Graves Disease in Eastern Croatian Population: Case-control Study // Croat Med J. 2005. - V. 46(4). -P. 639-646.

254. Sun D., Whitaker J.N., Huang Z. et al. Myelin antigen-specific CD8+ T cells are encephalitogenic and produce severe disease in C57BL/6 mice // J Immunol.-2001.-V. 166 (12).-P. 7579-7587.

255. Swank R.L. Treatment of multiple sclerosis with low-fat diet // Arch. Neurol. Psych. 1953.-V. 69.-P. 91-103.

256. Sweeney K., Curtin K., Murtaugh M.A. et al. Haplotype Analysis of Common Vitamin D Receptor Variants and Colon and Rectal Cancers // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2006. - V. 15. - P. 744749.

257. Tabone T., Morahan G. Definition of polymorphisms in the gene encoding the interleukin-12 receptor B1 subunit: testing linkage disequilibrium with Type I diabetes susceptibility // Genes Immun. 2003. - V.4 - P. 222 - 227.

258. Tagore A., Gonsalkorale W.M., Pravica V.1 et al. Interleukin-10 (IL-10) genotypes in inflammatory bowel disease // Tissue Antigens. 1999. - V. 54.-P. 386-390.

259. Tajouri L., Ovcaric M., Curtain R. et al. Variation in The Vitamin D Receptor Gene is Associated With Multiple Sclerosis in an Australian Population // Journal of Neurogenetics. 2005. - V. 19 (1). - V. 25 - 38.

260. Takahashi N., Akahoshi M., Matsuda A. et al. Association of the IL12RB1 promoter polymorphisms with increased risk of atopic dermatitis and other allergic phenotypes // Human Molecular Genetics. 2005. - V. 14. - N 21.

261. Tanaka A., Quaranta S., Mattalia A. et al. The tumor necrosis factor-alpha promoter correlates with progression of primary biliary cirrhosis // J Hepatol. 1999.-V. 30.-P. 826-829.

262. Tarlow J.K., Blakemore I.F., Lennard A. et al. Polymorphism in human IL-1 receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable number of an 86-bp tandem repeat // Human Genetics. 1993. - V. 91. - P. 403 - 404.

263. Thakkinstian A., D'Este C., Attia J. Haplotype analysis of VDR gene polymorphisms: a meta-analysis // Osteoporos Int. 2004. - V. 15 (9). - P. 729-734.

264. The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study // N Engl J Med. -2007.-V. 357.-P. 851 -862.

265. Trinchieri G. Interleukin-12: a proinflammatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specific adaptive immunity. // Annu Rev Immunol. 1995. - V.13. — P.251— 276.

266. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity // Nature Reviews. 2003. - V. 3. - P. 133 -146.

267. TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA; TNFA // http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/seachchromim.html

268. Turner D.M., Williams D.M., Sankaran D. et al. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter // Eur J Immunogenet. -1997.-V. 24(1).-P. 1-8.

269. Uitterlinden A.G., Fang Y., Van Meurs J.B. et al. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms // Gene. 2004. - V. 338(2). - P. 143— 156.

270. Uitterlinden A.G., Ralston S.H., Brandi M.L. et al. The Association between Common Vitamin D Receptor Gene Variations and Osteoporosis: A Participant-Level Meta-Analysis // Ann Intern Med. 2006. - V. 145. - P. 255-264.

271. Ukaji M., Saito Y., Fukushima-Uesaka H. Genetic variations of VDR/NR1I1 encoding vitamin D receptor in a Japanese population // Drug Metab Pharmacokinet. 2007. - V. 22 (6). - P. 462 - 467.

272. Valdivielso J.M., Fernandez E. Vitamin D receptor polymorphisms and diseases // Clin Chim Acta. 2006. - V. 371 (1-2). - P. 1 - 12.

273. Vamvakopoulos J., Green C., Metcalfe S.'Genetic control of IL-lbeta bioactivity through differential regulation of the IL-1 receptor antagonist // Eur J Immunol. 2002. - V. 32(10).-P. 2988-2996.

274. Van Amerongen B.M., Dijkstral C.D., Lips P., Polman C.H. Multiple sclerosis and vitamin D: an update // European Journal of Clinical Nutrition. -2004.-P. 1 15.

275. Van Boxel-Dezaire A.H., Smits M., van Trigt-Hoff S.C. et al. mRNA discriminate between different clinical subtypes in multiple sclerosis // J Neuroimmunol. — 2001. — V. 120 (1-2).-P. 152- 160.

276. Van Veen T., Crusius J.B.A., Schrijver H.M. et al. Interleukin 12p40 genotype plays a role in the susceptibility to multiple, sclerosis. // Ann Neurol. —2001. — V. 50.-P.275.

277. Vishnoi M., Pandey S.N., Choudhury G.et al. Do TNF A -308 G/A and IL6 -174 G/C Gene Polymorphisms Modulate Risk of Gallbladder Cancer in the North Indian Population? // Asian Pac J Cancer Prev. 2007. - V. 8(4). - P. 567-572.

278. Vitale E., Cook S., Sun R. et al. Linkage analysis conditional on HLA status in a large North American pedigree supports the presence of a multiplesclerosis susceptibility locus on chromosome 12pl2 // Hum. Molec. Genet. -2002.-V. 11.-P. 295-300.

279. Vyshkina T., Kalman B. Linkage disequilibrium analyses within chromosome 19p in multiple sclerosis // Multiple Sclerosis. 2008. - SAGE publications http://online.sagepub.com

280. Walley A.J., Aucan C., Kwiatkowski D., Hill A.V.S. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms and susceptibility to clinical malaria in a Gambian case-control study // Eur J Hum Genet. 2004. - №12. - P. 132 - 138.

281. Walley K.R., Wattanathum A., Manocha S. et al. Interleukin-10 Haplotype associated with increased mortality in critically ill Patients with Sepsis from pneumonia but not in patients with extrapulmonary sepsis // Chest. 2005. -V. 128.-V. 1690-1698.

282. Wansen K., Pastinen T., Kuokkanen S. et al. Immune system genes in multiple sclerosis: genetic association and linkage analyses on TCR beta, IGH, IFN-gamma and IL-lra/IL-1 beta loci // J. Neuroimmunol. 1997. -V. 79.-P. 29-36.

283. Wasay M., Khatri I., Khealani B., Sheerani M. Multiple sclerosis in Asian Countries // The International MS Journal. 2006. - V.13. - P. 58-65.

284. Waxman S.G. Ion Channels and Neuronal Dysfunction in Multiple Sclerosis //Arch Neurol.-2002.-V. 59.-P. 1377-1380.

285. Werner P., Pitt D., Raine C.S. Glutamate exitotoxicity a mechnism for axonal damage and oligodendrocyte death in multiple sclerosis? // Journal of neural transmission. Suppl. - 2000. - V. 60. - P. 375-385.

286. Whitacre C. Sex differences in autoimmune diseases // Nat Immunol. -2001.-V. 2.-P. 777-780.

287. Whitfield G.K., Remus L.S., Jurutka P.W: et al. Functionally relevant polymorphisms in the human nuclear vitamin D receptor gene // Mol Cell Endocrinol.-2001.-V. 177 (1-2).-P. 145 -159.

288. Wilbur A.K., Kubatko L.S., Hurtado A.M. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and susceptibility M. tuberculosis in native Paraguayans // Tuberculosis (Edinb). 2007. - V. 87 (4). - P. 329 - 337.

289. Wilkinson R.J., Patel P., Llewelyn M., et al. Influence of polymorphism in the genes for the interleukin (IL)-l receptor antagonist and IL-ip on tuberculosis//J. Exp. Med. 1999.-V. 189.-№ 12.-P. 1863- 1873.

290. Wilkinson R.J., Liewelyn M., Toossi Z., et al. Influence of vitamin D deficiency and vitamin D receptor polymorphisms on tuberculosis among Gujarati Asians in west London: a case-control study // The Lancet. 2000. -V.355.-P. 618-621.

291. Wilier C.J., Dyment D.A., Risch N.J., Sadovnick A.D., Ebers G.C.; The Canadian Collaborative Study Group. Twin concordance and sibling recurrence rates in multiple sclerosis // Proc. Nat. Acad. Sci. — 2003. V. 100.-P. 12877-12882.

292. Wilier С J., Dyment D.A., Sadovnick, A. et al. Timing of birth and risk of multiple sclerosis: population based study // BMJ. -2005. V. 330. - P. 120.

293. Williams L.M., Ricceretti G., Sarma U.et al. Interleukin-10 suppression of myeloid cell activation — a continuing puzzle // Immunology. 2004. — V. 113.-P. 281 -292.

294. Winderchuk D.M. et al. A population-based case-control study of the tumor necrosis factor alpha-308 polymorphism in multiple sclerosis // Neurology. 1997. - V. 49. - P. 626 - 628.

295. Wingerchuk D.M., Lucchinetti C.F., Noseworthy J.H. Multiple sclerosis: current pathophysiological concepts // Laboratory investigation. 2001. - V. 81.-P. 263-281.

296. Wingerchuk D.M., Lesaux J., Rice G.P.A. et al. A pilot study of oral calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D3) for relapsing-remitting multiple sclerosis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005. - V. 76. - P. 1294-1296.

297. Wise L.H., Lanchbury J.S., Lewis C.M. Meta-analysis of genome searches // Ann. Hum. Genet. 1999. -V. 63. - P. 263-272.

298. Yaylim-Eraltan I., Arzu Ergen H., Arikan S. Investigation of the VDR gene polymorphisms association with susceptibility to colorectal cancer // Cell Biochem Funct. 2007. - V. 25(6). - P. 731 - 737.

299. Yeo T.W., De Jager P.L., Gregory S.G. et al. A second major histocompatibility complex susceptibility locus for multiple sclerosis // Ann Neurol. 2007. - V. 61. - P. 228 - 236.

300. Yua L., Yanga M., Zhaoa J. et al. An association between polymorphisms of the interleukin-10 gene promoter and schizophrenia in the Chinese population // Schizophrenia Research. 2004. - V. 71. - P. 179 - 183.

301. Zafra G., Morillo C., Martin J. et al. Polymorphism in the 3' UTR of the IL12B gene is associated with Chagas1 disease cardiomyopathy // Microbes Infect. 2007. - V. 9(9). - P. 1049 - 1052.

302. Zhang G.X., Hei P., Deng L., Linl J. Interleukin-10 gene promoter polymorphisms and their protein production in peritoneal fluid in patients with endometriosis // Molecular Human Reproduction. 2006. - V.12. - P. 1-6.

303. Zmuda J.M., Cauley J.A., Ferrell R.E. Molecular Epidemiology of Vitamin D Receptor Gene Variants // Epidemiol Rev. 2000. - V. 22. - N 2 - P. 203-217.145