Роль аллогенных гепатоцитов, гептрала, мексикора в коррекции иммунных и метаболических нарушений при экспериментальной гипоксии печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Терехова, Светлана Владимировна

• Терехова, Светлана Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Терехова, Светлана Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Перспективы и сложности использования клеточных технологий в медицине

2. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний в эксперименте и клинике

РАЗДЕЛ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. Материалы и методы исследования

4. Иммунные и метаболические показатели здоровых крыс при введении аллогенных гепатоцитов, их культуральной жидкости интактных доноров, гептрала и мексикора

5. Влияние введения гепатоцитов интактных крыс, гептрала и мексикора аллогенным реципиентам с экспериментальной гипоксией печени на иммунную реактивность и метаболический статус

6. Эффективность культуральной жидкости аллогенных гепатоцитов, гептрала и мексикора при экспериментальной гипоксии печени

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГП - ацилгидроперекиси, усл. ед.

AJIT - аланинаминотрансфераза, ммоль/(ч*л)

АОК - антителообразующие клетки, 10 /селезенка

ACT - аспартатаминотрансфераза, ммоль/(ч*л)

ГГТ - у-глутамилтранспептидаза, кат/л

ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа

ГИО - гуморальный иммунный ответ

КЖАГ - культуральная жидкость аллогенных гепатоцитов

МДА - малоновый диальдегид, мкмоль/л

МСК - мезенхемальные стволовые клетки

н/з; о/з — неопсонизированный или опсонизированный зимозаном НСТ-тест, mOD

НСТ - тест восстановления нитросинего тетразолия, %

НСТ-сп. - НСТ-тест спонтанный, %

НСТ-ст. - НСТ-тест стимулированный, %

ОБ - общий билирубин, мкмоль/л

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПТИ - протромбиновый индекс, %

РКЛ - разница количества кариоцитов в регионарных и контрлатеральных лимфатических узлах,

РМЛ - разница массы регионарных и контрлатеральных лимфатических

узлов, мг

Т1

СЕГ - сорбционная емкость гликокаликса,

10 г/эр.

CMNo - стабильные метаболиты оксида азота, мкмоль/л ССЭ - сорбционная способность эритроцитов, % СОД - супероксиддисмутаза, ЕД/мл

ТП - тимоловая проба

ФИ - фагоцитарный индекс, %

ФМА - функционально-метаболическая активность

ФЧ - фагоцитарное число

ЩФ - щелочная фосфатаза, моль/(ч*л)

ЭБ - эритроциты барана

ЭГП - экспериментальная гипоксия печени

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль аллогенных гепатоцитов, гептрала, мексикора в коррекции иммунных и метаболических нарушений при экспериментальной гипоксии печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Несмотря на достижения современной медицины, фармакотерапия острых, особенно хронических заболеваний печени остается актуальной проблемой, так как использование стандартных схем лечения оказывается достаточно часто малоэффективным при сохранении высокой летальности у данной категории больных (Сыч В.Ф. и др., 2009; Ла-зебник Л.Б. и др., 2012; Петракова О.С. и др., 2012). Основным способом лечения тяжелых заболеваний печени все еще остается пересадка органа или его части (Федорова H.H., Сентюрова Л.Г., 2009; Арешидзе Д.А. и др., 2012). В связи с недостатком донорского материала и проблемами, возникающими после операции, разрабатываются методики заместительной клеточной терапии заболеваний печени. Большой экспериментальный и клинический материал, накопленный за последние годы, показывает, что клеточную терапию можно рассматривать как одно из приоритетных направлений в современной биомедицине и биотехнологии (Урываева И.В., 2009; Conigliaro А. et al., 2010).

Гепатоциты стали первым типом клеток, использованных для клинических целей - клеточной терапии больных с врожденными и приобретенными дефектами печени (Судаков Н.П., 2004; Бенеманский В.В. и др., 2005; Пальцев А.И. и др., 2006). По сравнению с клетками-предшественниками и стволовыми клетками, культуры гепатоцитов обладают очень ограниченной способностью к делению, что является серьезным лимитирующим фактором для их практического использования, но в стрессовых условиях (например, при острых поражениях печени) они впадают в состояние гиперплазии и приобретают способность к массовому размножению. Данное свойство гепатоцитов легло в основу их использования для восстановительных процессов при заболеваниях печени (Ohashi К. et al., 2007).

Эффективность замещения дефектов тканей, способность стимулировать собственную регенерацию органа, отсутствие опасностей возникновения фиброзов зависят главным образом от используемых клеток. В ряде исследований показано, что при определенных условиях культивирования клетки различного типа способны экспрессировать специфичные для гепатоцитов маркеры (Пальцев А.И. и др., 2006). Однако истинная функциональность тех или иных клеток остается недоказанной, поэтому актуальными являются исследования по изучению метаболической активности аллогенных гепатоцитов (Онищенко H.A., 2004; Yokoyama Т. et al., 2006).

Для более широкого внедрения заместительной клеточной терапии в клиническую практику необходимы дальнейшие экспериментальные исследования, направленные на определение иммунометаболических эффектов различных вариантов регенеративной клеточной терапии (использование аллогенных гепатоцитов и их культуральной жидкости), а также сочетанное применение аллогенных гепатоцитов и фармакологических препаратов при патологии печени.

Цель работы: установить эффективность фармакологической коррекции иммунных и метаболических нарушений в условиях экспериментальной гипоксии печени с использованием гептрала, мексикора, аллогенных гепатоцитов и их культуральной жидкости.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние введения аллогенных гепатоцитов, их культуральной жидкости, гептрала и мексикора на иммунные, оксидантные показатели и функцию гепатоцитов у интактных животных.

2. Определить метаболическую активность и сорбционные свойства мембран эритроцитов интактных реципиентов при введении им аллогенных гепатоцитов, их культуральной жидкости, гептрала и мексикора.

3. Оценить влияние аллогенных гепатоцитов, их культуральной жидкости, гептрала и мексикора на иммунометаболические показатели животных с экспериментальной гипоксией печени.

4. Изучить воздействие аллогенных гепатоцитов, их культуральной жидкости, гептрала и мексикора на метаболическую активность и сорбционные свойства мембран эритроцитов при экспериментальной гипоксии печени.

5. Провести сравнительную оценку иммунокорригирующего, антиоксидантного и мембранопротекторного эффектов аллогенных гепатоцитов, их культуральной жидкости, гептрала и мексикора при экспериментальной гипоксии печени.

Научная новизна. Получены новые данные о взаимосвязи иммунных, оксидантных нарушений, функционально-метаболической активности гепатоцитов и эритроцитов при экспериментальной гипоксии печени.

Впервые представлены иммунные и метаболические эффекты воздействия на интактных животных аллогенных гепатоцитов, их культуральной жидкости, гептрала, мексикора при раздельном введении и в различных сочетаниях.

Доказано, что в коррекции иммунометаболических нарушений, вызванных экспериментальной гипоксией печени, наиболее эффективно соче-танное введение культуральной жидкости аллогенных гепатоцитов, гептрала и мексикора. Полученные данные впервые подтверждены морфологическими методами исследования.

Практическая значимость. Экспериментально обоснована фармакологическая эффективность использования аллогенных гепатоцитов, их куль-туральной жидкости, гептрала и мексикора у животных с гипоксией печени на иммунные и метаболические показатели.

Определены степени эффективности различных комбинаций аллогенных гепатоцитов, их культуральной жидкости, гептрала и мексикора в коррекции нарушений врожденных и адаптивных форм иммунитета, состояния перекисного окисления липидов, функционально-метаболической активности гепатоцитов и эритроцитов в условиях экспериментальной гипоксии печени.

Доказаны выраженные мембранопротекторные, антиоксидантные и иммунокорригирующие свойства аллогенных гепатоцитов, их культуральной жидкости, гептрала и мексикора, что предопределяет необходимость дальнейшего изучения их механизма действия и обосновывает перспективы клинического применения при патологии печени.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Самарского, Смоленского государственных медицинских университетов и академий, медицинского института Орловского государственного университета.

Положения, выносимые на защиту.

1. Введение интактным реципиентам аллогенных гепатоцитов, их культуральной жидкости, гептрала и мексикора не вызывает существенных изменений иммунных и метаболических показателей, функционально-метаболической активности гепатоцитов и эритроцитов.

2. Гепатоциты, их культуральная жидкость интактных крыс, гептрал и мексикор при введении раздельно или в сочетании аллогенным донорам с экспериментальной гипоксией печени в различной степени нормализует нарушенные иммунометаболические показатели и функционально-

метаболическую активность гепатоцитов и эритроцитов.

3. Наиболее эффективно совместное введение культуральной жидкости аллогенных гепатоцитов здоровых доноров, гептрала и мексикора животным с гипоксией печени.

4. Различная корригирующая эффективность аллогенных гепатоцитов, их культуральной жидкости, гептрала и мексикора при экспериментальной гипоксии печени доказана морфологическими методами.

Степень достоверности и апробация работы. Статистическую обработку результатов исследования проводили путем вычисления средних арифметических (М), стандартных ошибок (а) и стандартных ошибок средних (ш) (ЛакинГ.Ф., 1980). Существенность различий средних величин оценивали, используя непараметрические методы, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия с р<0,05 (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973).

Основные положения диссертации представлены на межвузовской научной конференции, посвященной памяти проф. В.В. Пичугина, «Актуальные вопросы фармакологии и фармации» (Курск, 2009), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск,

2010), Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: Взгляд в будущее» (Курск, 2011), 76-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск,

2011), совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии,

хирургических болезней № 2 Курского государственного медицинского университета (2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, 6 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК Минобрнауки РФ; в работах отражено основное содержание диссертации.

Личный вклад автора. Автором составлены план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проводились экспериментальные исследования, анализировались биохимические и иммунологические показатели. Диссертантом самостоятельно выполнялся анализ и обобщение результатов, сопоставление с литературными данными, составление таблиц и графиков, написание диссертации и автореферата. Доля автора в совместных публикациях составила 75-95%.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 таблицами и 9 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 113 отечественных и 72 иностранных источника.

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Перспективы и сложности использования клеточных технологий в медицине

Благодаря клинической эффективности трансплантационные методы восстановительного лечения получили всеобщее признание, однако, в последние десятилетия продолжали изучаться и совершенствоваться преимущественно методы клеточной трансплантации (Муслимов CA., 2000; Они-щенко H.A., 2004).

Разработке методов клеточной терапии способствовали: повсеместно усиливающийся дефицит донорских органов и высокая себестоимость трансплантации, опасность развития осложнений, сопутствующих большой хирургии, а также чрезвычайно высокий процент инвалидизации и гибели больных от хронических заболеваний жизненно важных органов (Лазебник Л.Б. и др., 2010).

Установлено, что клеточная трансплантация имеет даже ряд преимуществ по сравнению с органными трансплантациями: метод имеет более низкую себестоимость, безопасен, позволяет обеспечить медицинской помощью большее число больных, а также отказаться полностью или использовать слабые иммуносупрессивные препараты (Муслимов С.А., 2000; Батанов А.Н., 2001).

Стало очевидным, что с помощью метода клеточной трансплантации появляется возможность возмещения отсутствующих клонов специализированных клеток в поврежденных органах, возможность увеличения пула функционирующих клеток, а также активизации в сохранившихся клетках поврежденного органа собственного резерва регенерации и пролиферации (Онищенко H.A., 2004).

В процессе изучения терапевтических возможностей метода клеточной трансплантации стало очевидным, что главным препятствием на пути внедрения клеточных технологий в широкую клиническую практику служат ограничения в получении достаточных количеств биоматериала - специализированных (дифференцированных) клеток с высокой биологической активностью, которой, как известно, обладают клетки из тканей молодых развивающихся организмов (Онищенко Н.А., 2004).

Для целей терапии авторами использовались клетки из тканей поздних эмбрионов человека со сроками развития 5-8 недель гестации, когда заканчивается закладка эмбриональных зачатков тканей и органов; клетки феталь-ных тканей человека со сроком развития плода свыше 8-12 недель гестации, а также клетки из тканей органов новорожденных или неполовозрелых животных (при необходимости получения больших объемов клеточной массы). Клеткам из тканей развивающихся организмов отдается особое предпочтение, так как эти специализированные клетки имеют очевидное биологическое преимущество перед специализированными клетками взрослых доноров. Во-первых, большинство фетальных клеток имеют слабо экспресированные комплексы главных антигенов гистосовместимости (МНС-1 и МНС-2). Во-вторых, фетальные органы содержат наряду с уже дифференцированными клетками - бластные и региональные стволовые клетки, наделенные мощным потенциалом пролиферации; в-третьих, фетальные клетки за счет стволовых и бластных популяций, секретируют в организме реципиента уникальный комплекс цитокинов и ростовых тканеспецифических факторов, которые стимулируют регенерацию поврежденных тканей человека (Муслимов С.А., 2000; Буравкова Л.В., Анохина Е.Б., 2007).

Чтобы уйти от проблем острого дефицита аллогенного донорского материала и от проблем биоэтики, возникающих при использовании человеческого абортивного материала, в 80-х годах прошлого столетия для клеточной

терапии клиницисты стали широко использовать ксеногенный биоматериал (Онищенко H.A., 2004).

Для лечения острой и хронической печеночной недостаточности различного генеза в экстракорпоральных контурах систем «Вспомогательной печени» стали использовать гепатоциты свиней препубертатного возраста (до 2 месяцев развития), так как эти клетки обладают не только высоким регене-рационным потенциалом, но и способностью к выполнению органоспецифи-ческих детоксикационных функций (Тимербулатов В.М. и др., 2001; Гаври-лов И.В. и др., 2009).

Между тем, сохраняющийся дефицит донорского материала для лечения больных методами клеточных трансплантаций, призыв к ограничению использования ксеногенных источников из-за их более высокой антигенно-сти, опасности заражения прионами и другими инфекциями, а также необходимость стандартизации используемых клеток и приготовления из них клеточных препаратов обусловили в последние 3-5 лет пробуждение необычайного интереса исследователей всего мира к проблеме стволовых клеток и к их так называемому «терапевтическому клонированию» (Жижина Г.П., 2002).

Терапия специализированными донорскими клетками, выделенными из растущих организмов, по сути представляет собой дальнейший этап развития метода тканевой терапии, учитывающий достижения современной клеточной биологии и трансплантационной иммунологии (Онищенко H.A., 2004).

Метод провозглашает отказ от медикаментозной коррекции биохимического беспорядка в пораженных клетках и нацелен на возмещение в органах отсутствующих клонов специализированных клеток, а также участие трансплантированных клеток в восстановлении гомеостатических функций сохранившихся клеток пораженного органа (Козлова М.А., 2010).

Технически этот метод клеточной терапии в клинике стали выполнять

двумя способами: путем непосредственной трансплантации донорских клеток в строго заданные участки тканей поврежденных органов (например, доставка нейрональных клеток с помощью стереотаксической техники) или доставки клеток в соответствующие органы током крови (например, при интра-портальном введении клеток островковой ткани поджелудочной железы), а также путем дистанционного управления процессами регенерации и пролиферации в поврежденных органах за счет временного размещения донорских клеток в экстракорпоральном контуре перфузионных систем, осуществляющих инкубацию донорских клеток в потоке крови или плазмы больного (например, клеток печени, селезенки) (Мингазов P.C., 1998; Муслимов С.А., 2000).

Изучение корригирующих возможностей этих двух технически различающихся методов клеточной терапии позволило установить ряд общих закономерностей реализации их воздействия на организм. Было констатировано, что стабильность, выраженность и длительность лечебного эффекта при использовании клеточных технологий находится в прямой зависимости от количества паренхимы, сохранившейся в пораженном органе и способной отвечать на регуляторные сигналы, а также от суммарной массы биологической активности используемого материала. Кроме того, определяющее значение для выраженности и длительности функционирования пересаженных клеток имеет степень биологической (биохимической) адекватности микроокружения, так как именно физиологически активные вещества микроокружения или, как их называют, сигнальные молекулы определяют реализацию генетической программы пересаженных клеток. Наиболее выраженный клинический эффект отмечался при пересадках клеток в органы с аналогичным фенотипом клеток (Онищенко H.A., 2004).

Современное развитие биотехнологии, молекулярной и клеточной биологии позволяет рассматривать стволовую клетку как одно из средств лече-

ния многих заболеваний. Открытие в 60-е годы XX века А. Фриденштейном мезенхимальных стромальных клеток положило начало исследованиям роли этих клеток в регенерации поврежденных тканей взрослого организма (Ивашкин В.Т. и др., 2008).

Сведения о биологии мезенхимальных стволовых клеток значительно расширилось за эти годы. Многолетние исследования показали, что эти клетки обладают способностью дифференцироваться в костную, хрящевую и соединительную ткани, костномозговые элементы, миобласты, кардиомиоциты, эндотелиальные и нервные клетки. Существует ряд работ, демонстрирующих дифференцировку стволовых клеток в слизистой оболочки кишечника в зрелые энтероциты (Чеснокова Н.П. и др., 2006).

Мезенхимальные стромальные клетки костного мозга человека характеризуются отсутствием антигена гистосовместимости II класса и низким уровнем экспрессии антигена гистосовместимости I класса (Ма]итс1аг М.Х. е1 а1., 2003), эти клетки предотвращают Т-клеточный ответ как непрямым путем через модуляцию дендритных клеток, так и непосредственно, нарушая функцию МС-клеток, а также С08+- и С04+-Т-клеток (БойгороЫои Р.А. а1., 2006; Spaggiari в.М. е1 а1., 2006). Следовательно мезенхимальные стволовые клетки могут рассматриваться как кандидаты не только для аутологичной, но и для аллогенной клеточной терапии, что может быть более предпочтительно именно при аутоиммунных заболеваниях, так как мезенхимальные стволовые клетки собственного организма не всегда способны купировать иммунопатологический процесс.

Мезенхимальные стволовые клетки также обладают иммуномодулиру-ющим и противовоспалительным эффектом путем продукции простагланди-нов и интерлейкина-10, которые и создают иммуносупрессивную среду в ткани, подвергшейся иммунной агрессии (А§§агша1 Б. е1 а1., 2006). Все эти данные расширяют возможности клинического применения мезенхимальных

стволовых клеток костного мозга человека.

Воспалительные заболевания кишечника, к которым относятся язвенный колит и болезнь Крона, представляют одну из наиболее серьезных и нерешенных проблем в современной гастроэнтерологии (Лазебник Л.Б. и др., 2010). Благодаря внедрению в медицинскую практику достижений фундаментальных исследований в области молекулярной и клеточной биологии стало возможным разрабатывать новые способы лечения с использованием костномозговых стволовых клеток, которое получило название «регенеративная медицина», целью которой является замещение, регенерация и обновление поврежденных клеток и тканей, восстановление их функции путем дифференциации клеток-предшественников и/ или путем активации эндогенных резидентных стволовых клеток. Данная триада признана в настоящее время парадигмой регенеративной медицины (Nelson T.J. et al., 2008). Клеточная трансплантация как наиболее физиологичный вариант заместительной терапии получает все большее распространение. Этот метод рассматривается как возможный дополнительный либо самостоятельный способ коррекции функциональной несостоятельности некоторых органов и тканей. Многие исследователи расценивают в перспективе имплантацию культур клеток как метод, в определенной степени альтернативный органной трансплантации (Лазебник Л.Б. и др., 2010).

Развитие организма и его отдельных частей в онтогенезе, нормальное функционирование и поддержание тканевого гомеостаза, патологические изменения — все эти процессы протекают на тканевом уровне за счет двух основных механизмов - пролиферации и апоптоза (Duffield J.S. et al., 2001). Собственно тканевая организация систем предусматривает возможность структурного обновления, адаптационной перестройки и репарации в случае повреждения. Соотношение митотической и апоптической активности в ткани определяет её регенераторные способности, т. е. по сути, определяет её

адаптационный потенциал. Благодаря физиологической регенерации поддерживается структурный гомеостаз и обеспечивается возможность постоянного выполнения органами их функций. Репаративная регенерация является реакцией организма, которая вовлекается в течение патологического процесса почти одновременно с началом действия патогенного фактора и сосуществует с дистрофическими и некротическими изменениями в качестве «противовеса» на всем протяжении болезни (Арешидзе Д.А. и др., 2012).

Однако успешность протекания регенерации любого типа, иными словами, успешность поддержания тканевого гомеостаза зависит от пролифера-тивной активности. Регенерационная способность может изменяться на различных этапах онтогенеза не только в степени своего проявления, но и в характере или форме, что зависит от изменений интенсивности пролифератив-ной и апоптической активности в разные периоды онтогенеза (Козлова М.А., 2010). Компенсаторно-приспособительные процессы в органах обеспечиваются на основе увеличения количества функционирующих структур - пролиферации. Пролиферация как клеток, так и неклеточных структур является частым процессом, наблюдаемым при функционировании клеток как в норме, так и при патологии (Арешидзе Д.А. и др., 2012).

Печень - своеобразная «лаборатория», где осуществляется сложнейший синтез ряда жизненно важных веществ. Несмотря на слабую физиологическую регенерацию, печень обладает очень высокой потенцией к репара-тивной регенерации. Функционирование печени в норме и при патологии определяется сложным взаимодействием гетерогенных субпопуляций клеток, формирующих печень (Подымова С.Д., 1993).

Они включают в себя клетки печени (гепатоциты), эндотелиальные клетки сосудов, макрофаги-резиденты (клетки Купфера), клетки желчных каналов и тучные клетки (клетки Ито). Печень представляет собой центральный орган химического гомеостаза организма, где создается единый обмен-

ный и энергетический пул для метаболизма белков, жиров и углеводов. Кроме того, она является не только «фабрикой», но и «складом», депо, где накапливаются многие вещества, необходимые для поддержания жизненных функций организма. Печень, участвуя в большинстве физиологических и патологических процессов в организме, пропускает через себя огромное количество крови. В эмбриональном периоде является органом кроветворения (Арешидзе Д.А. и др., 2012). Столь многочисленные и важные функции печени определяют ее значение для организма как жизненно необходимого органа. Поэтому особую важность имеет морфофункциональная полноценность и высокая регенерационная способность печени, испытывающей в современных условиях на протяжении постнатального онтогенеза значительные перегрузки (Подымова С.Д., 1993; Калинская Н.С., 2009). Сведения, полученные о нарушении гепатобилиарной системы у крыс, важны, поскольку данное животное является очень удобной биологической моделью для изучения многочисленных показателей, в том числе и при изучении морфофункцио-нальных показателей печени (Арешидзе Д.А., 2009).

На клеточном уровне восстановление клеток печени при повреждении происходит как за счет пополнения количества клеток (путем их митотиче-ского деления), так и за счет гипертрофии, последние клеточные преобразования сопровождаются сложнейшими биохимическими изменениями, направленными как на подготовку клеток к делению, так и на восстановление функции печени. При повреждении печени гистологические изменения, прежде всего, обнаруживаются в клетках паренхимы (Арешидзе Д.А. и др., 2012). В течение нескольких часов клетки теряют запасы гликогена и накапливают липидные капли. Затем в клетках выявляются характерные признаки активации к развитию - увеличиваются размеры ядер и ядрышек, в цитоплазме появляются рибосомы и полирибосомы. Один из наиболее ярко выраженных признаков клеток регенерирующей печени - это высокая степень

их полиплоидии. Даже в нормальном развитии полиплоидия этих клеток является скорее правилом, чем исключением. Регенерация стимулирует процесс полиплоидизации, что выражается в появлении в печени возрастающего числа клеток с более высоким значением плоидности. В настоящее время также получены доказательства того, что апоптоз - очень частое проявление патологически измененной печени (Арешидзе Д.А. и др., 2012). Считается, что апоптоз, являясь одним из важнейших механизмов развития, в норме имеет значение в процессе физиологического обновления гепатоцитов. Одним из критериев интенсивности гибели клеток в органе являются некроз. Считается, что некроз часто сопровождает апоптоз на завершающих его стадиях. Интересно, что зоны некроза могут быть окружены зонами апоптоза, и это позволяет считать, что речь идет об ассоциированном феномене (Лушни-ковЕ.Ф., 2011; Жижина Г.П., 2002). Таким образом, регенерация печени -это комплекс жестко регулируемых физиологических процессов правильной пролиферации гепатоцитов, непаренхиматозных клеток и восстановления нарушенной функции органа после его повреждения (Арешидзе Д.А. и др., 2012).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Терехова, Светлана Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллаев, Х.Т. Гемодинамика и кислородный баланс у больных с острой кровопотерей. Обоснование для использования перфторана / Х.Т. Абдуллаев, Р.В. Хажалиев, В.Д. Слепушкин // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т.10, № 1. - С. 122-123.

2. Авдеева, Е.В. Противоишемическая, иммунотропная активность новых производных 5-гидроксиникотиновой кислоты и 3-гидроксипиридина и анализ механизма их действия: дис. ... д-ра мед. наук / Е.В. Авдеева. - Старая Купавна, 2007. - 240 с.

3. Адаптация к гипоксии предупреждает нарушения мозгового кровообращения при нейродегенеративном повреждении: роль оксида азота / С.Ю. Машина, В.В. Александрии, A.B. Горячева и др. // Бюл. экспер. биологии и медицины. - 2006. - Т.142, №8. - С.132-135.

4. Аллогенные мезенхимальные стромальные клетки в лечении больных язвенным колитом: два года наблюдения / Л.Б. Лазебник, О.В. Князев, А.Г. Коноплянников и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №11. - С. 3-15.

5. Андрейчук, К.А. Применение перфторана для коррекции системной воспалительной реакции при критической ишемии нижних конечностей: дис. ... канд. мед. наук / К.А. Андрейчук; ГОУ ВПО "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет". -СПб., 2007.-167 с.

6. Антигипоксическая активность спиртовых извлечений из клубней и листьев Helianthus tuberosus (Asteraceae) на фоне физической нагрузки и гипоксической гипоксии у мышей / К.Л. Зеленская, С.Г. Аксиненко, Ю.В. Нестерова и др. // Растительные ресурсы. - 2005. -Т.41, №2. - С. 122-129.

7. Антиоксидантное действие милдроната и Ь-карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга / З.А. Сус-лина, Т.Н. Федорова, М.Ю. Максимова, Е.К. Ким // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2003. - Т. 66, № 3. - С. 32-35.

8. Арешидзе, Д.А. Влияние ферментативного гидролизата Хлорофи-тума хохлатого на морф о функциональную целостность печени при токсическом поражении у крыс в возрасте трёх месяцев / Д.А. Арешидзе, Козлова М.А., Снисаренко Т.А., Мутыгуллина Ю.Р. // Вестник МГОУ. - М., 2009. - № 4. - С. 80-84.

9. Арешидзе, Д.А. Особенности пролиферативной, апоптической и некротической активности в печени крыс разного возраста при регенерации / Д.А. Арешидзе, Л.Д. Тимченко, Т.А. Снисаренко, М.А. Козлова // Вестник МГОУ. Серия «Естественные науки». - 2012. -№2.-С. 5-10.

10. Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза и новые пути его лечения / А.Н. Климов, В.А. Нагорнев, А.Д. Денисенко, В.О. Константинов // Вестн. РАМН. - 2003. - №12. - С.29-34.

11. Базарная, Т.В. Иммуномодулирующая активность производных ок-синикотиновой кислоты : Автореф. ... дисс. канд. мед. наук. / Т. В. Базарная. - Курск, 1996. - 20 с.

12. Байбурин, Ф.Я. Коррекция иммунометаболических последствий нарушений липидного обмена / Ф.Я. Байбурин, И.Л. Бровкина, Л.Г. Прокопенко. - Курск: КГМУ, 2000. - 140 с.

13. Баринов, Э.Ф. Агрегационная активность тромбоцитов при кровотечении из язв гастродуоденальной зоны / Э.Ф. Баринов, О.Н. Сула-ева // Мед. вестн. Башкортостана. - 2009. - Т.4, №2. - С.41-44.

14. Батанов, А.Н. Влияние трансплантации фетальной ткани печени на репаративные процессы при экспериментальном циррозе печени

(экспериментальное исследование): автореф. дис.... канд. мед. наук. -Челябинск, 2001.-25 с.

15. Башкирова, С.Н. Фармакологическое изучение композиции на основе витаминов, микроэлементов и фитокомпонентов с иммуномо-дулирующей направленностью действия / С.Н. Башкирова, Э.Ф. Степанова, P.A. Ханферян // Вестн. новых мед. технологий. - 2005. -Т. XII, №3-4. -С.92-93.

16. Бочкарев, Е.Г. Влияние на иммунную систему препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипоксантными свойствами / Е.Г. Бочкарев, Ю.В. Сергеев // Иммунопатология, аллергология, инфек-тология. - 2000. - № 4. - С. 8-14.

17. Бровкина, И.Л. Иммунометаболические эффекты, вызываемые ли-зоцимом при острой кровопотере / И.Л. Бровкина, В.Н. Рыбников // Патолог, физиология и эксперим. терапия. - 2004. - №2. - С.14-16.

18. Бровкина, И.Л. Иммуномодулирующее действие активаторов энергетического обмена при физических нагрузках различной интенсивности / И.Л. Бровкина, А.П. Агронин // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2003. - № 4. - С. 3-7.

19. Бровкина, И.Л. Иммуномодулирующее действие пиридоксина, фо-лата, кобаламина и гликозаминогликанов при кровопотере / И.Л. Бровкина, В.Н. Рыбников // Курский науч.-практ. вестн. "Человек и его здоровье". - 2002. - №4. - С. 12-19.

20. Буравкова, Л.В. Влияние гипоксии на стромальные клетки-предшественники из костного мозга крыс на ранних этапах культивирования / Л.В. Буравкова, Е.Б. Анохина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - Т.143, №4. - С.386-389.

21. Бухарин, О.В. Роль тромбоцитарного катионного белка (ТКБ) - бета-лизина в противоинфекционной защите / О.В. Бухарин, К.Г. Су-

лейманов // Микробиология, эпидемиология и иммунобиология. -1997. -Ш.-С.З-7.

Быстрова, Н.А. Тепловая модуляция иммуностимулирующего действия мембранопротекторов и лазерного облучения при остром хо-лодовом стрессе: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.А. Быстрова; КГМУ. - Курск, 2003. - 46 с.

Быстрова, Н.А. Тепловая модуляция иммуностимулирующего действия мембранопротекторов и лазерного облучения при остром хо-лодовом стрессе: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.А. Быстрова; КГМУ. - Курск, 2003. - 46 с.

Васильев, К.Ю. Влияние комбинации янтарной и глутаминовой кислот на энергетический обмен печени мышей при гипоксии / К.Ю. Васильев, А.А. Киселева, В.А. Хазанов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2009. - Т.147, №3. - С.307-310. Васильев, К.Ю. Влияние церебронорма на энергетический обмен и перекисное окисление липидов в головном мозге крыс при гипоксии. / К.Ю. Васильев, В.А. Хазанов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - Т.144, №11. - С.538-541.

Влияние внутриутробной гипоксии на формирование иммунодефи-цитного состояния у новорожденных мышей / В.Ю. Матросова, И.А. Орловская, Д.В. Козлова, В.А. Козлов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2000. - Т. 149, №6. - С.453-456. Влияние вытяжек из Inula helenium и Taraxacum officinale (Asterace-ae) на течение острой и повторной гипоксии / Ю.В. Нестерова, K.J1. Зеленская, С.Г. Аксиненко, В.Г. Пашинский // Растительные ресурсы. -2005. -Т.41, №1 .-С. 117-121.

28. Влияние дефицита серотонина на развитие иммунной системы крыс / М.А. Афанасьева, М.С. Извольская, С.Н. Воронова и др. // Докл. Акад. наук высш. шк. России. - 2009. - Т.427, №4. - С.563-565.

29. Влияние изменения метаболического и антиоксидантного статуса миокарда на выраженность его ишемического и реперфузионного повреждения / A.B. Сыренский, М.М. Галагудза, Е.И. Егорова и др. // Рос. физиолог, журн. им. И. И. Сеченова. - 2008. - №10. - С. 11711180.

30. Влияние интерлейкина-2 на морфологические показатели печени старых крыс в условиях хронической кровопотери / И.В. Гаврилов, О.М. Бубеныциков, В.Н. Мещанинов, И.Е. Валамина // Аллергология и иммунология. -2009. -Т.10, №1. - С.149.

31. Влияние ишемической и гипоксической тренировки на состояние митохондрий и функцию ишемизированных почек / В.И. Кирпатов-ский, A.B. Казаченко, Е.Ю. Плотников и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - Т. 143, №1. - С. 112-116.

32. Влияние милдроната на динамику регионарной сократимости левого желудочка у больных инфарктом миокарда / О.Н. Зуева, JI.A. Гушлевская, В.Ф. Субботина, A.A. Петрухина // Соврем, наукоемкие технологии. - 2004. - № 5. - С. 61-62.

33. Влияние препарата на основе водорастворимого убихинона (куде-сан) на активность внутриклеточных ферментов у детей с пиелонефритом / H.A. Коровина, И.Н. Захарова, Э.Б. Мумладзе, Е.Г. Обы-ночная // Тез. X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 226.

34. Влияние хронического стресса и мексидола на экспрессию изоформ NO-синтаз в миокарде мышей / Н.Г. Герасимова, П.П. Кругляков, В.П. Балашов и др. // Морфолог, ведомости. - 2005. - №1-2. - С. 810.

35. Влияние хронической ишемии на энергетический обмен мозга крыс с различной чувствительностью к кислородной недостаточности / В.Е. Романова, Г.Н. Чернобаева, В.В. Дудченко и др. // Гипоксия в медицине. - 1996. - №3. - С.58.

36. Воздействие экзогенного серотонина на системные реакции живого организма / A.A. Горячева, В.Н. Морозов, Е.М. Пальцева и др. // Вестн. новых мед. технологий. - 2007. - T.XIV, №3. - С. 28-30.

37. Возможности пересадки эмбриональной печеночной ткани при де-компенсированных формах цирроза печени / В.М. Тимербулатов, А.Г. Хасанов, С.И. Рахматуллин и др. // Анналы хирургической ге-патологии: материалы пленума правления Ассоциации хирургов-гепатологов России и стран СНГ. - Пермь, 2001. - С. 170-171.

38. Возможности эффективного использования антиоксидантов и анти-гипоксантов в экспериментальной и клинической медицине / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова, Г.А. Афанасьева // Успехи соврем, естествознания. - 2006. - №8. - С.18-25.

39. Волкова, О.В. Эндогенное ауторозеткообразование в периферической крови при экспериментальных острых постгеморрагической и гемолитической анемиях / О.В. Волкова, Д.И. Бельченко // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1994. - № 2. - С. 10-12.

40. Гавриленко, A.B. Прогнозирование результатов реконструктивных операций на сосудах нижних конечностей / A.B. Гавриленко, Д.А. Лисицкий. - М.: изд-во «МНПИ», 2001. - 75 с.

41. Гавриленко, A.B. Реперфузионный синдром у больных с хронической ишемией нижних конечностей / A.B. Гавриленко, И.И. Дементьева, Д.А. Майтесян // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2002.

- Т.8, №3. - С.90-95.

42. Гаврилов, И.В. Использование интерлейкина-2 в качестве геропро-тектора при кровопотере / И.В. Гаврилов, О.М. Бубеныциков, В.Н. Мещанинов // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, №1. -С.149-150.

43. Гемореологическая и клиническая эффективность нового фосфоли-пидного гепатопротекторного препарата "Фосфоглив" у больных псориатическим артритом / О.М. Ипатова, E.JI. Насонов, Т.В. Коро-таева и др. // Биомед. химия. - 2003. - Т.49, №5. - С.484-490.

44. Генинг, Т.П. Метаболические пути утилизации кислорода и продукция АТФ в ткани печени при острой циркуляторной гипоксии / Т.П. Генинг, H.H. Иванская // Вестн. новых мед. технологий. - 2006.

- T.XIII, №3. - С.32-34.

45. Гергесова, Е.Е. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия, тромбоци-тарно-лейкоцитарные, тромбоцитарно-лимфоцитарные отношения и агрегация тромбоцитов у мужчин и женщин в зависимости от групповой принадлежности крови / Е.Е. Гергесова // Кубанский научный медицинский вестник - 2009. - №.7. - С.38-41

46. Гипоксия как модель язвообразования и ее коррекция растительными препаратами / К.Л. Зеленская, Т.Н. Поветьева, Ю.В. Нестерова и др. // Сибирский журн. гастроэнтерологии и гепатологии. - 2000. -№10/11 (продолжение). - С. 79-82.

47. Гольдберг, Е.Д. Роль ТЬ-1,2+-клеток в регуляции гемопоэза при гипоксии / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, Г.Н. Зюзьков // Бюл. экспе-рим. биологии и медицины. - 2006. - Т.141, №5. - С.491-494.

48. Давыдовский, А.Г. Комплексная фармакологическая коррекция метаболических нарушений при гипоксических и токсико-септических состояниях / А.Г. Давыдовский, И.Е. Гурманчук // Весщ Нац. АН Беларусь Сер. мед. навук. - 2008. - №3 - С. 115120.

49. Девяткина, Т.А. Влияние мексидола на процессы гликолиза при остром стрессе / Т.А. Девяткина, Е.М. Важничая, Р.В. Луценко // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2004. - Т. 67, № 4. - С. 47-49.

50. Девяткина, Т.А. Фармакологическая активность мексидола при стрессорных повреждениях печени / Т.А. Девяткина, Р.В. Луценко, Е.М. Важничая // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2003. - Т. 66, №3.-С. 56-58.

51. Жижина, Г.П. Роль апоптоза в нормальном онтогенезе, патогенезе и старении / Г.П. Жижина// Клиническая геронтология. - 2002. - Т. 8. - №4. - С. 4-10.

52. Забродский, П.Ф. Влияние этанола и 4-метилпиразола на изменение иммунотоксичности этиленгликоля / П.Ф. Забродский, В.Г. Герман-чук, В.Т. Лим // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2005. - Т. 68, № 1.-С. 53-55.

53. Загребельная, Г.В. Модуляция опухолетоксического действия свободных радикалов оксидом азота / Г.В. Загребельная, И. В. Кондакова // Сибирский онколог, журн. - 2002. - №4. - С. 142-145.

54. Зарубина, Е.Г. Изменения мембран эритроцитов у больных инфарктом миокарда / Е.Г. Зарубина, М.Н. Милякова // Казанский мед. журн. - 2002. - Т.83, №1. - С.20-22.

55. Зарубина, И.В. Принципы фармакотерапии гипоксических состояний антигипоксантами - быстродействующими корректорами мета-

болизма / И.В. Зарубина // Обзоры по клинич. фармакологии и лек. терапии. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 19-28. 56. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота / Е.Б. Манухина, Х.Ф. Дауни, Р.Т. Маллет, И.Ю. Малышев // Вестн. Рос. АМН. - 2007. - №2. - С. 25-33. 51. Земсков, A.M. Иммунные нарушения и их коррекция у оперированных больных облитерирующим атеросклерозом / A.M. Земсков,

B.Г. Самодай // Хирургия. Журн. им. Н.И. Пирогова. - 2006. - №6. -

C.38-41.

58. Земсков, A.M. Клиническая иммунология / A.M. Земсков, В.М. Земсков, A.B. Караулов - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008 - 432 с.

59. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. -М.: Наука / Интерпериодика, 2001. - 343с.

60. Изучение эффективности применения натрия селенита и токоферола ацетата в условиях гипоксии / Буй Тхи Минь Тху, Г.В. Маслико-ва, Чан Ван Зьен, М.Н. Ивашев // Аллергология и иммунология. -2009. -Т.10, №1. -С.153.

61. Иммунологические методы / под ред. Г. Фримеля. - М., 1987. - 472 с.

62. Иммунометаболические эффекты регуляторов энергетического обмена при нарушении гомеостаза / Г.А. Лазарева и др. - Курск, 2006. -329 с.

63. Ипатова, О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике / под ред. А.И. Арчакова. - М.: Изд. ГУ НИИ Биомед. химии РАМН, 2005.-318 с.

64. Использование карнитина и инсулина при повреждении миокарда / Т.В. Кременецкая, Л.Г. Хвойницкая, В.Г. Макарова, К.В. Савилов // Тез. IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2002. - С. 638.

65. Использование эссенциале в лечении психических расстройств при радиационной энцефалопатии / Д.Б. Цыганков, А.И. Тюнева, Л.С. Шамов, A.B. Лукашова // Тез. XI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2004. - С. 493.

66. Исследование активации лимфоидных клеток эритроцитами, нарушенными интерлейкином-2 / В.П. Лесков, Н.С. Прозоровский, В.М. Писарев и др. // II Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: тез. докл. -М., 1995.-С.22.

67. Калинская, Н.С. Особенности физиологической и репаративной регенерации печени крыс в репродуктивном периоде онтогенеза под влиянием биопрепаратов на основе Каллизии душистой. Автореф. дисс. ... канд. биол. наук / Н.С. Калинская. - Ставрополь, 2009. -22 с.

68. Козлова, М.А. Морфофункциональная характеристика печени трёхмесячных крыс при экспериментальном токсическом повреждении печени и его коррекции ферментативным гидролизатом Хлорофитума хохлатого / М.А. Козлова // Вестник Московского государственного областного университета. - 2010. - № 2. - С. 6974.

69. Лазарева, Г.А. Иммунометаболические эффекты взаимодействия регуляторов энергетического обмена и эссенциале при токсическом нарушении гомеостаза: дис. ... д-ра мед. наук / Г.А. Лазарева. - М., 2006.-253 с.

70. Левитина, Е.В. Эффективность мексидола в лечении перинатальных гипоксических повреждений мозга у новорожденных детей / Е.В.

Левитина, E.B. Шантарина // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». -М., 2003.-С. 244.

71. Лосенок, С.А. Гепатопротекторные и иммунометаболические эффекты, вызываемые этанолом в сочетании с энергизаторами и анти-оксидантами при различных формах нарушения гомеостаза: авто-реф. дис. ... д-ра мед. наук / С.А. Лосенок. - Курск, КГМУ, 2009. -46 с.

72. Лукьянова, Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия - молекулярный механизм тканевой гипоксии и адаптации организма / Л.Д. Лукьянова // Физиол. укр. журн. - 2003. - Т.49, №3. - С. 17-35.

73. Медикаментозные технологии с регуляторами энергетического обмена способствуют сбережению ресурсов здравоохранения / Н.К. Мазина, В.А. Хазанов, В.В. Воробьева, С.А. Куковякин // Соврем, наукоемкие технологии. - 2004. - № 1. - С. 62.

74. Метаболические эффекты цитофлавина и реамберина при острой экспериментальной гипоксической гипоксии / М.Н. Бизенкова, Н.П. Чеснокова, М.Г. Романцов, Т.А. Невважай // Клинич. и эксперим. исследования. - 2007. - №4. - С. 134-139.

75. Мингазов, P.C. Внутрипеченочная стимуляция регенерации в комплексе хирургического лечения больных с хроническими диффузными заболеваниями печени (эксперим.-клинич. исслед.): автореф. дис.... канд. мед. наук. - Уфа, 1998. - 31 с.

76. Миокардиальная цитопротекция: применение милдроната у больных с ишемической дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с сердечной недостаточностью / А.Т. Тепляков, Т.В. Санкевич, Т.А. Степачева, P.C. Карпов // Тез. IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2002. - С. 372.

77. Мотовилов, К.А. Реакции гидрофильных аналогов коэнзима Q в дыхательной цепи митохондрий: автореф. дис. ... канд. хим. наук / К.А. Мотовилов; МГУ им. М.В. Ломоносова. - М., 2009. - 24 с.

78. Мусина, Л А. Цирроз печени и его коррекция с применением биоматериала Аллоплант (эксперим.-морфол. исслед.): автореф. дис. ... канд. биолог, наук. - Оренбург, 1999. - 22 с.

79. Муслимов, С.А. Морфологические аспекты регенеративной хирургии / С.А. Муслимов. - Уфа, 2000. - 165 с.

80. Нелимфоидные механизмы иммунопатологии / A.M. Земсков, В.М. Земсков, В.А. Козлов и др. - М., 2007. - 450 с.

81. Сыч, В.Ф. Гистоморф о логические особенности околоушной слюной железы белых крыс при длительном питании диспергированной пищей / В.Ф. Сыч, М.А. Семенова // Морфологические ведомости. -2009. -№ 1-2.-С. 51-53.

82. Николаева, Е.А. Принципы фармакологической коррекции мито-хондриальной недостаточности у детей / Е.А. Николаева // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2003. - С.320.

83. Новиков, В.Е. Влияние гипоксена на стресс-индуцированный уль-церогенез / В.Е. Новиков, С.О. Лосенкова, A.C. Новиков // Экспе-рим. и клинич. фармакология. - 2005. - Т. 68, № 4. - С. 23-25.

84. Новицкий, В.В. Поверхностная архитектоника эритроцитов периферической крови у психических больных / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, И.Р. Семин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2000.-№ 10.-С. 429^132.

85. Онищенко, H.A. Клеточные технологии и современная медицина / H.A. Онищенко // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2004. - № 4. - С. 2-11.

86. Парастаев, С.А. Применение препарата «Гипоксен» в спортивной и реабилитационной медицине: метод, рекомендации / С.А. Парастаев, Б.А. Поляев. - М., 2003. - 16 с.

87. Подымова, С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей / Д.С. Подымова. - М.: Медицина, 1993. - 544 с.

88. Предуктал и милдронат: влияние на реологические свойства крови и агрегационную активность тромбоцитов / Е.В. Филиппова, А.Ю. Коняхин, Т.Р. Каменева, А.Э. Радзевич // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство».- М., 2003. - С. 476.

89. Применение антиоксиданта мексидола в лечении острого панкреатита и его осложнений / Н.А. Соловьев, С.М. Чудных, Ю.В. Иванов и др. // Тез. IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2002. -С. 580.

90. Савилов, К.В. Метаболизм миокарда при острой гипоксии и повреждении изопреналином / К.В. Савилов, Т.В. Кременецкая, В.Г. Макарова // Тез. IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2002. -С. 689.

91. Скулачев, В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В.П. Скулачев // Соросовский образовательный журн. - 2001. - Т.7. - С. 410.

92. Современные подходы к фармакологической коррекции гипоксиче-ских состояний / И.В. Коваль, Н. В. Вдовенко, В. А. Козловский, В.П. Кутняк // Спортивна медицина. - 2008. - №1. - С.35-41.

93. Современные подходы к фармакологической коррекции гипоксиче-ских состояний / И.В. Коваль, Н.В. Вдовенко, В. А. Козловский, В.П. Кутняк // Спортивна медицина. - 2008. - №1. - С.35-41.

94. Сравнительная оценка фармакологических эффектов некоторых ан-тиоксидантов при сочетании сахарного диабета и алкогольной интоксикации / O.A. Васильева, В.И. Инчина, Л.Д. Смирнов и др. // Тез. X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 589.

95. Сравнительная характеристика церебровазопротекторных эффектов милдроната, рибоксина и их комбинации при моделировании нарушений мозговой гемодинамики / И.А. Бекетов, А.Н. Маметова, И.В. Полевик, И.Д. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2000. -Т. 63, №6.-С. 18-21.

96. Суняйкина, O.A. Иммунометаболические эффекты вызываемые регуляторами энергетического обмена при температурном нарушении гомеостаза: дис. ... канд. мед. наук / O.A. Суняйкина. - Курск: КГМУ, 2007. - 128 с.

97. Сфера применения эссенциальных фосфолипидов / В.Т. Ивашкин, Е.А. Федосьина, М.В. Маевская и др. // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - № 5. - С.3-8.

98. Туркина, Т.И. Эссенциальные фосфолипиды в комплексном лечении детей больных сахарным диабетом 1-го типа / Т.И. Туркина, Л.Ф. Марченко, Л.В. Сапелкина и др. // Мед. науч. и учеб.-метод. журн. - 2002. - №9. - С.82-87.

99. Федорова, С.Н. Опыт применения мексидола в педиатрической практике / С.Н. Федорова, Л.Г. Хачатрян, Н.Д. Макулова // Тез. IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2002. - С. 470.

100. Фосфоглив: механизм действия и эффективность применения в клинике / А.И. Арчаков, Ф.П. Сельцовский, О.М. Ипатова и др. // Вопр. мед. химии. -2002. - Т.48, №2. - С. 139-151.

101. Пальцев, А.И. Болевой синдром при заболеваниях гепатобилиарной системы, роль дюспаталина в комплексном лечении / А.И. Пальцев // Современные наукоёмкие технологии. - 2007. - №1. - С. 24-25.

102. Черненко, Е.Г. Иммунологическая характеристика и коррекция иммунных нарушений у больных неспецифическим паротитом препаратом милдронат: дис. ... канд. мед. наук / Е.Г. Черненко. - М.: МГМСУ, 2004. - 107 с.

103. Чернобаева, Г.Н. Принципы коррекции энергосинтезирующей функции дыхательной цепи при биоэнергетической гипоксии / Г.Н. Чернобаева, В.Е. Романова, Л.Д. Лукьянова // Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция: материалы Всерос. конф. (2-4 декабря 1997 г.; г. Москва). -М., 1997. - С. 132.

104. Чеснокова, Н.П. Современные представления о патогенезе гипо-ксий. Классификация гипоксий и пусковые механизмы их развития / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - №5 - С.23-27.

105. Шах, Б.Н. Влияние олифена на эффективность комплексной терапии перитонита и анализ некоторых сторон его действия / Б.Н. Шах, Н.Г. Болдина, В.Г. Мидовский // Хирургия острого холициста и панкреатита. - Л., 1999. - С. 105-110.

106. Шевантаева, О.Н. Влияние острой гипобарической гипоксии на сперматогенез и уровень лактата в ткани семенников самцов белых крыс / О.Н. Шевантаева, Ю.И. Косюга // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2006. - Т. 141, №1. - С.24-26.

107. Шейбак, В.М. Регуляция внутриклеточной структуры фонда КоА как один из подходов в коррекции метаболических нарушений / В.М. Шейбак // Вопр. мед. химии. - 1999. - Т. 45, вып. 2. - С. 97104.

108. Шумаков В. И., Казаков Э. Н., Онищенко Н. А. и др. Первый опыт клинического применения аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга для восстановления сократительной функции миокарда // Рос. кардиол. журн. - 2003. - Т. 5. - С. 42 - 50.

109. Экспериментальное обоснование использования новых лекарственных форм доксорубицина для коррекции его гепатотоксического, прооксидантного и иммуносупрессорного действия / Л.Г. Прокопенко, А.И. Лазарев, Г.В. Сипливый и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 2004. - Т. 49, № 4. - С. 16-20.

110. Экспериментальное обоснование стимуляции регенерации печени фетальной тканью и аллогенным диспергированным биоматериалом / М.А. Нартайлаков, P.C. Мингазов, И.В. Янгиров и др. // Медицинский вестник Башкортостана. - 2007. Т. 2, № 5. - С. 60-65.

111. Эффективность препарата карнитина в комплексной терапии больных с корсаковским синдромом алкогольного генеза / И.В. Москаль, С.А. Шамов, Б.Д. Цыганков и др. // Тез. IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2002. - С. 306.

112. Эффективность применения карнитина хлорида при кетоацитозе у беременных сахарным диабетом I типа / Т.В. Себко, О.В. Макаров, Е.А. Бояр и др. // Тез. X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». -М., 2003.-С. 342.

113. Эффективность цитопротектора мексикора в неотложной кардиологии / А.П. Голиков, В.П. Михин, В.Ю. Полумисков и др. // Терапевт. арх. - 2004. - Т.76, №4. _ С.60-65.

114. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential / K.P. Shay, R.F. Moreau, EJ. Smith et al. // Bio-chim Biophys Acta. - 2009. - V.1790, №10. - P.l 149-1160.

115. Alves Pereira, I. The role of inflammation, humoral and cell mediated autoimmunity in the pathogenesis of atherosclerosis / I. Alves Pereira, Ferreira E. Borba // Swiss Med Wkly. - 2008. - V. 138 (37-38). - P. 534-539.

116. An, X. Disorders of red cell membrane / X. An, N. Mohandas // Br. J. Haematol. - 2008. - V.141, №3. - P.367-375.

117. Antioxidant and prooxidant action of nitric oxide donors and metabolites / L.L. Gudkov, K.B. Shumaev, E.I. Kalenikova et al. // Biofizika. - 2007. - V.52, №3. - P.503-509.

118. Arend, A. Lipoic acid prevents suppression of connective tissue proliferation in the rat liver induced by n-3 PUFAs. A pilot study / A. Arend, M. Zilmer, T. Vihalemm et al. // Ann. Nutr. Metab. - 2000. - V.44, №5-6. -P.217-222.

119. Arivazhagan, P. Effect of DL-alpha-lipoic acid on mitochondrial enzymes in aged rats / P. Arivazhagan, K. Ramanathan, C. Panneerselvam // Chem. Biol. Interact. - 2001. - V.138, №2. - P.189-198.

120. Arivazhagan, P. Effect of DL-alpha-lipoic acid on the status of lipid peroxidation and lipids in aged rats. / P. Arivazhagan, S.R. Panneerselvam, C. Panneerselvam // J. Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2003. - V.58, №9. - P.788-791.

121. Aviram, M. Review of human studies on oxidative damage and antioxidant protection related to cardiovascular disease / M. Aviram // Free Radie. Res. - 2000. - V.33. - P.85-97.

122. Balaban, R.S. Modeling mitochondrial function / R.S. Balaban // Am. J. Physiol. Cell Physiol.-2006.-V.291, №6.-P.l 107-1113.

123. Bennett, V. Organizing the fluid membrane bilayer: diseases linked to spectrin and ankyrin / V. Bennett, J. Healy // Trends Mol Med. - 2008. -V.14, №1. -P.28-36.

124. Berry M.N., Friend D.S. High-yield preparation of isolated rat liver parenchymal cells: a biochemical and fine structural study. J Cell Biol. 1969; 43: 506-520.

125. Beutler, E. How do red cell enzymes age? A new perspective / E. Beutler // Brit. J. Haemat. - 1985. - V.61. - P.377-384.

126. Bilir B.M., Guinette D., Karrer F., Kumpe D.A., Krysl J.5 Stephens J., McGavran L., Ostrowska A., Durham J. Hepatocyte transplantation in acute liver failure. Liver Transpl. 2000; 6: 32-40.

127. Bilska, A. Biologic properties of lipoic acid / A. Bilska, L. Wlodek // Postepy Hig Med Dosw. - 2002. - V.56, №2 - P.201-219.

128. Bok, E. The interactions of actin cell and membrane skeleton proteins with lipids / E. Bok, A. Hryniewicz-Jankowska, A.F. Sikorski // Postepy Biochem. - 2009. - V.55, №2. - P.207-222.

129. Boo, Y.C. Flow-dependent regulation of endothelial nitric oxide synthase: role of protein kinases / Y.C. Boo, H. Jo // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2003. - V.285, №3. - P.499-508.

130. Boukour, S. Platelet interaction with bacteria / S. Boukour, E. Cramer // Platelets. -2005. -V. 16, №3. -P.215-217.

131. Brown, G.C. Inhibition of mitochondrial respiratory complex I by nitric oxide, peroxynitrite and S-nitrosothiols / G.C. Brown, V. Borutaite // Bi-ochim. Biophys. Acta. - 2004. - V.1658, №1-2. -P.44-49.

132. Brown, G.C. Nitric oxide inhibition of mitochondrial respiration and its role in cell death / G.C. Brown, V. Borutaite // Free Radie. Biol. Med. -2002. - V.33, №11. - P.1440-1450.

133. Bruick, R.K. A conserved family of prolyl-4-hydrohilases that modify HIF / R.K. Bruick, S.L. McKnight // Science. - 2001. - V.294. - P.2445-2453.

134. Brune, B. The role of nitric oxide (NO) in stability regulation of hypoxia inducible factor-la (HIF-la) / B. Brune, J. Zhou // Curr. Med. Chem. -

2003. - V.10. - P.845-855.

135. Brune, B. Transcription factors p53 and HIF-1 alpha as targets of nitric oxide / B. Brune, A. von Knethen, K.B. Sandau // Cell Signal. - 2001. -V.13. -P.525-533.

136. Brzeszczynska, J. Nitric oxide induced oxidative changes in erythrocyte membrane components / J. Brzeszczynska, K. Gwozdzinski // Cell Biol Int. - 2008. - V.32, №1. - P. 114-20.

137. Ca2+/calmodulin kinase-dependent activation of hypoxia inducible factor 1 transcriptional activity in cells subjected to intermittent hypoxia / G. Yuan, J. Nanduri, C.R. Bhasker et al. // J. Biol. Chem. - 2005. -V.280. -P.4321-4328.

138. Calpain (Ca2+-depend thiol protease) in erythrocyte of young and old individuals / T. Glaser, N. Schwartz-Benmeir, S. Barnoy et al. // Prpc. Natl. Acad. Sc. USA. - 1994. - V. 91, № 17. - P. 7879-7883.

139. Can adaptation to hypoxia help combating Alzheimer's disease? / E.B. Manukhina, S.Yu. Mashina, V.I. Torshin et al. // Hypoxia Med. J. -

2004.-V.12, №1-2.-P.2-14.

140. Cardioprotective effect of succinate against ischemia / reperfusion injury / M. Sakamoto, K. Takeshige, H. Yasui, K. Tokunaga // Surg. Today. -1998. - V.28. - P.522-528.

141. Chandel, N.S. Mitochondrial regulation of oxygen sensing / N.S. Chan-del // Adv Exp Med Biol. - 2010. - V.661. - P.339-354.

142. Changes in Band 3 oligomeric state precede cell membrane phospholipid loss during blood bank storage of red blood cells / B.S. Karon, J.D. Hoyer, J.R. Stubbs, D.D. Thomas // Transfusion. - 2009 - V.49, №7. -P. 1435-42.

143. Characterization of glycolytic enzyme interactions with murine erythrocyte membranes in wild-type and membrane protein knockout mice / M.E. Campanella, H. Chu, N.J. Wandersee et al. - Blood. - 2008. -V.12, №9. -P.3900-3906.

144. Coenzyme Q10 in human blood: native levels and determinants of oxidation during processing and storage / A.A. Franke, C.M. Morrison, J.L. Bakke et al. // Free Radic Biol Med. - 2010. - V.48, №12. - P.1610-1607.

145. Colombo, M.L. An update on vitamin E, tocopherol and tocotrienol-perspectives / M.L. Colombo // Molecules. - 2010. - V.15, №4. -P.2103-2113.

146. Defining hepatocellular chimerism in a liver failure patient bridged with hepatocyte infusion / R.A. Fisher, D. Bu, M. Thompson et al. // Transplantation. - 2000. - № 69. - P. 303-307.

147. Dietary modulation of age-related changes in cerebral pro-oxidant status / S.C. Bondy, Y.E. Yang, T.J. Walsh et al. // Neurochem. Int. - 2002. -V.40, №2 - P.123-130.

148. Downregulation of endothelial nitric oxide synthase in rat aorta after prolonged hypoxia in vivo / M. Toporsian, K. Govindaraju, M. Nagi et al. // Circ. Res. 2000. -V.86. -P.671-675.

149. Duffield, J.S. Suppression by apoptotic cells defines tumor necrosis factor-mediated induction of glomerular mesangial cell apoptosis by activated macrophages / J.S. Duffield, C.F. Ware, B. Ryffel, J. Savill // Am. J. Pathol. - 2001-Vol. 159. - P. 1397-1404.

150. Dulak, J. Regulation of vascular endothelial growth factor synthesis by nitric oxide: facts and controversies / J. Dulak, A. Jozkowicz // Antioxid. Redox. Signal. -2003. - V.5. - P. 123-132.

151. Durán, W.N. The NO cascade, eNOS location, and microvascular permeability / W.N. Durán, J.W. Breslin, F.A. Sánchez // Cardiovasc. Res. -2010. - V.87, №2. - P.254-261.

152. Early effects of hypoxia/reoxygenation on VEGF, ang-1, ang-2 and their receptors in the rat myocardium: implications for myocardial angiogene-sis / P.S. Ray, T. Estrada-Hernandez, H. Sasaki et al. // Mol. Cell. Bio-chem. - 2000. - V.213. - P. 145-153.

153. Effect of alpha-lipoic acid supplementation on oxidative protein damage in the streptozotocin-diabetic rat / U. Cakatay, A. Telci, R. Kayali et al. // Res. Exp. Med. (Berl) - 2000. - V. 199, №4 - P.243-251.

154. Effect of DL-alpha-lipoic acid on the status of lipid peroxidation and antioxidant enzymes in various brain regions of aged rats / P. Arivazhagan, S. Shila, S. Kumaran, C. Panneerselvam // Exp. Gerontol. - 2002. -V.37, №6. - P.803-811.

155. Exogenous NO triggers preconditioning via a cGMP- and mitoKATP-dependent mechanism / Q. Qin, X.M. Yang, L. Cut et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2004. - V.287. -P.712-718.

156. Fabiano, G. Traumatic shock - physiopathologic aspects / G. Fabiano, A. Pezzolla, M.A. Filograna, F.G. Ferrarese // G Chir. - 2008. - V.29, №12. -P.51-57.

157. Fisher, R.A. Human hepatocyte transplantation: worldwide results / R.A. Fisher, S.C. Strom // Transplantation. - 2006. - №82. - P. 441-449.

158. Formation and role of nitric oxide stores in adaptation to hypoxia. / E.B. Manukhina, A.F. Vanin, K.M. Markov, I.Y. Malyshev // Adv. Exp. Med. Biol. - 2006. - V.578. - P.35-40.

159. Galkin, A. Nitric oxide and hypoxia / A. Galkin, A. Higgs, S. Moneada // Essays Biochem. - 2007. - V.43. - P.29-42.

160. Glutathione system in erythrocytes and blood plasma in strokes and dyscirculatory encephalopathy / L.S. Kolesnichenko, V.l. Kulinski, V.V. Shprakh et al. // Biomed Khim. - 2007. - V.53, №4. - P.454-460.

161. Griffith, H.W. Vitamin, Herb, Minerals and Supplements / H.W. Griffith. - London: Fisher books, 2002. - 1052 p.

162. Hafeman, D.G. Polymorphonuclear leukocyte-mediated, antibody-dependent, cellular cytotoxicity against tumor cells: dependence on oxygen and the respiratory burst / D.G. Hafeman, Z.J.Lucas // J. Immunol. -1979. - V.123, №1. - P.55-62.

163. HSP70 protects against TNF-induced lethal inflammatory shock / W. Van Molle, B. Wielockx, T. Mahieu et al. // Immunity. - 2002. - V.16, №5. - V.685-695.

164. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses / S. Aggarwal, M.F. Pittinger // Blood. - 2005. - Vol. 105, № 4. -P. 1815-1822.

165. Hypoxia but not cigarette smoke modulates VEGF secretion from human T-cells / M. Mikko, J. Wahlstrom, J. Grunewald, C. Magnus Skold // Growth Factors. - 2009. - V.27, №6. -P.352-361.

166. Hypoxia controls CD4+CD25+ regulatory T-cell homeostasis via hypoxia-inducible factor-1 alpha / J. Ben-Shoshan, S. Maysel-Auslender, A. Mor et al. // Eur J Immunol. - 2008. - V.38, №9. - P.2412-2418.

167. Hypoxia-induced apoptosis in endothelial cells and embryonic stem cells. / C.N. Lee, W.F. Cheng, M.C. Chang et al. // Apoptosis. - 2005. -V. 10, №4. - P.887-894.

168. Hypoxia-induced long-term increase of dopamine and tyrosine hydroxylase mRNA levels / N. Leclere, N. Andreeva, J. Fuchs et al. // Prague Med. Rep. - 2004. - V.105, №3. - P.291-300.

169. Hypoxia-inducible factor lalpha is essential for cell cycle arrest during hypoxia / N. Goda, H.E. Ryan, B. Khadivi et al. // Mol Cell Biol. - 2003. - V.23, №1. -P.359-369.

170. Hypoxia-mediated Na-K-ATPase degradation requires von Hippel Lindau protein / G. Zhou, L.A. Dada, N.S. Chandel et al. // FASEB J. -2008. -V.22, №5. - P.1335-1342.

171. Influence of plasma and erythrocyte factors on red blood cell aggregation in survivors of acute myocardial infarction. / A. Vaya, C. Falco, E. Reganon et al. // Thromb Haemost. - 2004. - V.91, №2. - P.354-359.

172. James, A.M. Antioxidant and prooxidant properties of mitochondrial Coenzyme Q. / A.M. James, R.A. Smith, M.P. Murphy // Arch Biochem Biophys. - 2004. - V.423, №1. - P.47-56.

173. Jin, R. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: role of inflammatory cells / R. Jin, G. Yang, G. Li // J Leukoc Biol. - 2010. - V.87, №5. -P.779-789.

174. Kiang, J.G. Biology of hypoxia / J.G. Kiang, K.T. Tsen // Chin J Physiol. - 2006. - V.49, №5. - P.223-233.

175. Linnane, A.W. Coenzyme Q(10) - its role as a prooxidant in the formation of superoxide anion/hydrogen peroxide and the regulation of the metabolome / A.W. Linnane, M. Kios, L. Vitetta // Mitochondrion. -2007. -№7. -P.51-61.

176. Matrix protein glycation impairs agonist-induced intracellular Ca2+ signaling in endothelial cells / N.B. Bishara, M.E. Dunlop, T.V. Murphy et al. // J. Cell Physiol. - 2002. - V.193, №1 - P.80-92.

177. Mel'nikov, A.A. Lipid profile and the deformability of the erythrocytes in athletes / A.A. Mel'nikov, A.D. Vikulov // Patol. Fiziol. Eksp. Ter. -2004. -№1. - P. 13-15.

178. Motawi, T.M. Cytoprotective effects of DL-alpha-lipoic acid or squalene on cyclophosphamide-induced oxidative injury: an experimental study on rat myocardium, testicles and urinary bladder / Motawi T.M., Sadik N.A., Refaat A. // Food Chem. Toxicol. - 2010. - V.48, №8-9. - P.2326-2336.

179. Nicholls, D. Mitochondrial and neuronal survival / D. Nicholls, S. Budd // Phys. Rev. - 2000. - V. 80. - P. 315-360.

180. Regenerative Medicine: On the Vanguard of Health Care / T. Andre, D.F. Clifford, M.F. Almudena, B.Atta // Mayo Clin Proc. - 2011. - Vol. 86(7).-P. 600-602.

181. Role of oxidative stress and nitric oxide in the protective effects of al-pha-lipoic acid and aminoguanidine against isoniazid-rifampicin-induced hepatotoxicity in rats / E.I. Saad, S.M. El-Gowilly, M.O. Sherhaa, A.E. Bistawroos // Food Chem Toxicol. - 2010. - V.48, №7. - P. 1869-1875.

182. Rooney, J.P. The role of thiols, dithiols, nutritional factors and interacting ligands in the toxicology of mercury / J.P. Rooney // Toxicology. -2007. - V.234, №3. - P. 145-56.

183. Selvaraj, N. Effect of lipid peroxides and antioxidants on glycation of hemoglobin: an in vitro study on human erythrocytes / N. Selvaraj, Z. Bobby, V. Sathiyapriya // Clin Chim Acta. - 2006. - V.366, №1-2. -P.190-195.

184. Successful ex vivo gene therapy directed to liver in a patient with familial hypercholesterolaemia / M. Grossman, S.E. Raper, K .Kozarsky et al. //Nat Genet. - 1994.-№6.-P. 335-341.

Walsh, M.P. The early effects of chronic hypoxia on the cardiovascular system in the rat: role of nitric oxide / M.P. Walsh, J.M. Marshall // J. Physiol. - 2006. - V.575, №1. - P.263-275.