Роль аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей и подростков с саркомой Юинга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Юхта Татьяна Валерьевна

• Юхта Татьяна Валерьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Юхта Татьяна Валерьевна

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

1.1 Введение

1.2 Эпидемиологические и биологические особенности СЮ

1.3 Саркома Юинга: стадирование, факторы риска и прогноз заболевания

1.4 Тактика лечения больных СЮ

1.5 Значение лечения первичного очага у больных

1.6 Использование высокодозной консолидации с ауто-ТГСК в терапии

СЮ

1.7 Алло-ТГСК в лечении больных с СЮ

1.8 Использование посттрансплантационной таргетной и иммуноадоптивной терапии в лечении пациентов с СЮ

1.9 Тактика терапии у пациентов с первично-резистентной опухолью и рецидивом СЮ

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика больных и опухолевого процесса

2.2 Оценка факторов прогноза и эффективности лечения

2.3 Методы лечения первичного очага

2.4 Методы получения и источники трансплантата гемопоэтических стволовых клеток

2.5 Режимы высокодозной полихимиотерапии

2.6 Критерии оценки токсичности ВДПХТ

2.7 Клеточность трансплантата и критерии восстановления кроветворения

2.8 Особенности лечения в зависимости от распространенности опухолевого процесса

2.8.1 Лечение пациентов с локализованной формой опухоли

2.8.2 Лечение пациентов с первичным метастатическим поражением легких

2.8.3 Лечение пациентов с метастатическим поражением костей и костного мозга

2.8.4 Лечение пациентов с рецидивом или рефрактерным течением заболевания

2.9 Математическая обработка результатов исследования

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С САРКОМОЙ ЮИНГА ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА

3.1 Эффективность высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с саркомой Юинга

3.2 Восстановление кроветворения после ВДПХТ с ауто-ТГСК у пациентов с СЮ группы высокого риска

3.3 Токсические осложнения и причины смерти пациентов с СЮ после ВДПХТ

с ауто-ТГСК

Глава 4. АНАЛИЗ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЫСОКОДОЗНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С САРКОМОЙ ЮИНГА ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1 Возрастная структура и характеристики исследованной когорты

5.2 Эффективность и токсичность ВДПХТ с ауто-ТГСК

5.3 Место ВДПХТ с ауто-ТГСК в рамках тактики лечения, роль локального контроля

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Саркома Юинга (СЮ) - это группа опухолей, с общим биологическим механизмом в виде образования химерного гена, объединяющего ген EWSR1, реже FUS, с генами семейства ETS (чаще всего FLI1) [46, 86]. СЮ в детской популяции занимает второе место по частоте среди сарком костной ткани, после остеосаркомы. При общей частоте костных сарком в 6,7 случаев на один миллион детского населения СЮ выявляется счастотой 2,9 случаев на миллион, а пик заболеваемости приходится на возраст 13-17 лет [6, 58]. В Российской Федерации саркомы костей находятся на четвертом месте среди причин смерти от онкологических заболеваний у детей, смертность составляет 0,3 на 1.000000 детского населения [8]. Таким образом, на основании данных Федеральной службы государственной статистики можно сделать вывод о том, что каждый год в Российской Федерации умирает 40-50 детей с СЮ и в подавляющем большинстве случаев причиной смерти становится прогрессирование заболевания.

Агрессивное течение СЮ приводит к быстрой генерализации опухолевого процесса, в связи с чем даже пациенты с локализованными формами нуждаются в проведении интенсивной химиотерапии. При лечении больных с СЮ одинаково важную роль играют как меры локального контроля (радикальное удаление опухолевого очага и/или проведение лучевой терапии), так и системная химиотерапия. Особенную сложность для проведения адекватного локального контроля первичного очага составляют пациенты с осевой локализацией опухоли, что существенно увеличивает риск развития рецидива заболевания [31, 42]. Использование интенсивных схем терапии, содержащих винкристин, антрациклины, циклофосфамид, в которые последовательно включались дополнительные химиопрепараты (ифосфамид, этопозид), позволило повысить общую выживаемость пациентов с локализованными формами заболевания с

58% в 1975-77 годы до 83% в 2002-2008 гг [68]. Тем не менее, до сих пор низкие отдаленные результаты имеют дети с неоперабельными опухолями осевой локализации, для которых характерна большая частота как локальных [14], так и системных рецидивов [21]. Кроме того, прогноз заболевания коррелирует с такими факторами как возраст на момент заболевания, локализация и объем первичного очага, наличие, количество и локализация метастазов, химиочувствительность опухоли [85, 93]. У пациентов с неблагоприятными факторами прогноза, в зависимости от их количества и комбинации, показатели пятилетней бессобытийной выживаемости (БСВ) могут колебаться от 5 до 40%.

Учитывая химиочувствительность саркомы Юинга, высокодозная полихимиотерапия (ВДПХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) рассматривается как метод потенциально способный улучшить результаты лечения у пациентов прогностически неблагоприятных групп. В первую очередь это относится к больным, у которых сложно добиться адекватного локального контроля (крупный неоперабельный первичный очаг, осевая локализация опухоли, метастатические очаги). Тем не менее, несмотря на то, что с течением времени наблюдается улучшение результатов лечения, в том числе в прогностически неблагоприятных группах больных [11], роль ВДПХТ с ауто-ТГСК окончательно не ясна. Улучшение может быть связано как с применением дозоинтенсивной консолидации, так и с совершенствованием стандартных схем полихимиотерапии и сопроводительной терапии. Организация крупномасштабных рандомизированных исследований, направленных на сравнение эффективности ВДПХТ и поддерживающей терапии, затрудняется сравнительной редкостью СЮ, обусловливающей необходимость многоцентровой кооперации.

До настоящего времени не достигнут консенсус относительно показаний к использованию ВДПХТ с ауто-ТГСК. Остается неясной роль ВДПХТ у пациентов с метастатическим поражением костей и/или костного мозга, хотя известно, что для отдельных подгрупп прогноз остается крайне неблагоприятным даже при использовании дозоинтенсивной консолидации [93].

Несмотря на применение комплексного терапевтического подхода к лечению, у четверти пациентов с локализованными СЮ развивается рецидив. Частота рецидивов выше у больных с первично-генерализованными формами, она может достигать 50-80% [140]. Оценить эффективность ВДПХТ с ауто-ТГСК у пациентов с рецидивом заболевания сложно из-за малого объема доступной информации и гетерогенности когорт пациентов.

В России также отсутствует единый подход к применению ВДПХТ с ауто-ТГСК у пациентов с СЮ. Следует отметить крайне малое число исследований в стране, а опубликованные результаты основаны на относительно небольших когортах пациентов [4, 7, 9, 10], гетерогенность которых отчасти обусловливается различиями в трактовке критериев принадлежности к группе высокого риска. Данное одноцентровое исследование направлено на определение и уточнение показаний к применению высокодозной консолидации у пациентов с СЮ, а также выявление основных факторов риска, влияющих на эффективность терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей и подростков с саркомой Юинга»

Цель работы

Изучить эффективность применения высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков с саркомой Юинга группы высокого риска.

Задачи исследования

1. Оценить ОВ, БСВ и кумулятивную частоту рецидивов после ауто-ТГСК в проспективной когорте пациентов с СЮ группы высокого риска.

2. Выявить факторы влияющие на эффективность ВДПХТ с ауто-ТГСК у пациентов с СЮ группы высокого риска.

3. Уточнить показания к проведению ВДПХТ с ауто-ТГСК у пациентов с СЮ группы высокого риска.

4. Оценить токсичность ВДПХТ с ауто-ТГСК у пациентов с СЮ группы высокого риска.

5. Определить оптимальный вид и сроки местного лечения первичной опухоли у больных с СЮ группы высокого риска.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ВДПХТ с ауто-ТГСК является эффективным методом лечения не только у первичных пациентов с СЮ группы высокого риска, но и в отдельных подгруппах больных с рецидивом заболевания.

2. ВДПХТ с ауто-ТГСК эффективна в группах пациентов с осевой локализацией первичного очага поражения, единичными метастатическими очагами и химиочувствительным локализованным рецидивом заболевания.

3. В группе пациентов со множественными метастазами опухоли Юинга в кости и поражением костного мозга ВДПХТ с ауто-ТГСК неэффективна.

4. Неблагоприятное влияние на эффективность ВДПХТ с ауто-ТГСК оказывают объем первичного опухолевого очага превышающий 200 мл, наличие поражения костей и костного мозга, плохой ответ на индукционную ПХТ.

Научная новизна

В ходе одноцентрового проспективного исследования проведена оценка эффективности и токсичности высокодозной консолидации с последующей аутологичной ТГСК с учетом факторов неблагоприятного прогноза у больных СЮ группы высокого риска. Определены роль и место методов локального контроля первичного опухолевого очага на большой когорте пациентов с СЮ группы высокого риска. Определены факторы, оказывающие влияние на общую и бессобытийную выживаемость пациентов СЮ после ауто-ТГСК.

Практическая значимость исследования

На примере большой когорты пациентов продемонстрирована возможность эффективного использования ВДПХТ с ауто-ТГСК у детей и подростков с СЮ. Уточнены показания к проведению ауто-ТГСК у детей с саркомой Юинга. Этот метод лечения должен использоваться у больных неблагоприятной прогностической группы. Показано, что среди больных с СЮ группы высокого риска можно выделить пациентов «крайне неблагоприятного прогноза», у которых проведение ВДПХТ с ауто-ТГСК неэффективно. Данную когорту пациентов следует рассматривать как кандидатов на использование дополнительных, альтернативных методов терапии.

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно -исследовательскую работу отделения трансплантации костного мозга для детей №2 клиники НИИДОГиТ им. Р.М. Горбачевой, кафедры гематологии, трансфузиологии, трансплантологии с курсом детской онкологии факультета послевузовского образования имени профессора Б.В. Афанасьева ПСПбГМУ им. И.П. Павлова МЗ РФ.

Научные положения диссертации используются в лекциях и практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, слушателями факультета послевузовского образования и аспирантами ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова МЗ РФ, в научно-исследовательской работе кафедры гематологии, трансфузиологии с курсом детской онкологии факультета послевузовского образования имени профессора Б.В. Афанасьева ПСПбГМУ им. И.П. Павлова МЗ РФ. Основные результаты, полученные в процессе выполнения исследования, внедрены в научно-исследовательскую и клиническую деятельность НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-

Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», ГУ Республиканской детской клинической больницы Министерства Здравоохранения Республики Коми, онкогематологического отделения ГБУЗ «Самарской областной детской клинической больницы им. Н.Н. Ивановой».

Объем и структура диссертации

Работа выполнена в клинике «Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой» ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова

МЗ РФ (директор - засл. врач РФ, д.м.н., профессор Афанасьев Б.В.| в 2007 -2020гг., д.м.н. Кулагин А.Д. с 2020г. - по настоящее время), в отделении трансплантации костного мозга для детей с онкологическими заболеваниями (зав. отд. к.м.н., Геворгян А.Г.). Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы анализирующей характеристики пациентов исследования, глав, посвященных анализу результатов, и их обсуждению, выводов, списка литературы. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 14 таблицами, 39 рисунками. Библиографический указатель включает в себя 145 литературный источника, из них 134 зарубежных автора.

Апробация и реализация работы

Основные теоретические и практические положения диссертации представлены на научно-практических конференциях и съездах: на I научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России, «Инновационные технологии в детской онкологии» (Санкт-Петербург, 21 сентября 2011г.), II конференции детских онкологов Северо-Западного региона России, «Современные проблемы и достижения детской онкологии» Санкт-Петербург 3 октября 2014 г.), V Межрегиональном совещании Национального

общества детских гематологов и онкологов «Достижения и перспективы детской гематологии-онкологии» (Москва, 5-8 июня 2014 г.), конгрессе НОДГО 2018 (Санкт-Петербург, 28 апреля 2018 г.), VII Съезде детских онкологов России (Москва, 26 октября 2018 г.), Х конгрессе НОДГО «Актуальные проблемы и перспективы развития детской гематологии-онкологии в Российской Федерации» (Сочи, 26 апреля 2019 г.), Петербургском Международном Онкологическом Форуме «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 21 июня 2019 г.), Международном конгрессе SIOP Asia (Абу-Даби, 3-6 апреля 2019 г.), Научно-практической конференции «Инновационные методы лечения онкологических и гематологических заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 29 февраля 2020 г.), Петербургском Международном Онкологическом Форуме «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 26 июня 2020 г.), I Объединенном конгрессе НОДГО и РОДО (23-25 ноября 2020 г.). Результаты также были представлены в постерных докладах на конгрессе SIOP Asia (Москва 2016 г.), 43-м ежегодном симпозиуме Европейской группы по трансплантации костного мозга (EBMT) (Валенсия, 2016 г.), SIOP 2018 (Киото, 2018 г.), 46-м ежегодном симпозиуме Европейской группы по трансплантации костного мозга (EBMT) (Франкфурт-на-Майне, 2019 г.), виртуальном конгрессе SIOP 2020 (2020 г.).

По теме диссертации опубликованы 20 научных работ, из них 3 статьи в журналах рекомендованных ВАК.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ 1.1 Введение

Первый опыт успешного применения химиотерапии в миелоаблативных дозах с трансплантацией аутологичного костного мозга инфузии был описан в 1977 году у 16 пациентов с острым миелобластным лейкозом [70]. На сегодняшний день трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) стала общепринятым методом терапии при целом ряде врожденных и приобретенных заболеваний, в том числе заболеваниях системы гемопоэза, иммунной системы, метаболических нарушениях и солидных опухолях [72, 96]. По данным Европейской группы по трансплантации костного мозга (EBMT) в 2013 году в Европе было выполнено 39209 ТГСК: 16 211 из них аллогенных (41%) и 22998 аутологичных (59%), что на 26% больше по сравнению с данными 2003 года и на 88% больше по сравнению с данными 1998 года [113]. В исследование вошли пациенты с солидными опухолями, у которых выполнена 851 аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), большая часть этой группы представлена пациентами с нейробластомой (575 трансплантаций) и саркомой Юинга (382 трансплантации). Аллогенные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у больных с солидными опухолями выполнялись сравнительно редко (0,4% от общего числа алло-ТГСК у пациентов всех возрастных категорий).

Роль ВДПХТ с ауто-ТГСК при солидных опухолях у детей и взрослых в значительной степени остается предметом обсуждения. При создании «идеального» протокола терапии с применением ВДПХТ необходимо обеспечить его соответствие наиболее важным критериям. К основным относятся: достаточная химиочувствительность опухоли (определяется на основании ответа на индукционную терапию), неблагоприятный или крайне неблагоприятный долгосрочный прогноз заболевания при использовании химиотерапии

стандартными дозами, возможность использования дозоэскалированного миелоаблативного режима высокодозной полихимиотерапии (ВДПХТ) у конкретного пациента с учетом профиля токсичности режима. Необходимо использование режима ВДПХТ с препаратами, эффективность которых у данной группы пациентов доказана в рамках клинических исследований (в идеале, эти препараты не должны использоваться в индукционной терапии), а также возможность применения оптимальных методик сопроводительной терапии в рамках трансплантационного центра. Кроме того, при выборе препаратов для ВДПХТ принято руководствоваться следующими основными требованиями: повышение эффективности препаратов при эскалации дозы, синергический (или аддитивный) эффект химиопрепаратов против конкретной опухоли, различный профиль токсичности препаратов и приемлемая общая органная токсичность режима (за исключением гемопоэтической токсичности), отсутствие общих механизмов резистентности к используемым препаратам. Данным критериям более всего соответствуют алкилирующие препараты, карбоплатин и этопозид. Следует отметить, что использование ВДПХТ с ауто-ТГСК сопряжено с рядом проблем. Основная связана с тем фактом, что большая часть реципиентов ВДПХТ ранее уже получали терапию стандартными дозами препаратов, используемых в режимах кондиционирования, что делает вероятным появление химиорезистентных клеток вне фазы активной пролиферации и развитие рецидива заболевания. Кроме того, не следует исключать возможности различного ответа на ВДПХТ за счет индивидуальных особенностей метаболизма химиопрепаратов. Все это обусловливает необходимость исследования возможностей посттрансплантационной терапии, либо принципиально других методов, ориентированных на иммуноопосредованное уничтожение остаточных опухолевых клеток, в частности ВДПХТ с алло-ТГСК.

При алло-ТГСК режим кондиционирования выполняет несколько иные функции. Кроме непосредственного уменьшения опухолевой массы его задача состоит в обеспечении возможности приживления аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), создав, таким образом, «основу» для возникновения

иммунной агрессии, направленной на уничтожение остаточных опухолевых клеток - реакции «трансплантат-против-опухоли» (РТПО). Этот эффект можно усилить за счет применения ряда методик посттрансплантационной адоптивной иммунотерапии (инфузии лимфоцитов донора или отдельных клеточных популяций), либо таргетной терапии (использование опухоль-специфичных моноклональных антител, низкомолекулярных ингибиторов специфических белков). В рамках режима кондиционирования могут использоваться препараты с выраженным иммуносупрессивным эффектом (например, флударабин или циклофосфамид), основная роль которых состоит в подавлении иммунной системы реципиента с целью обеспечения приживления аллогенных ГСК.

1.2 Эпидемиологические и биологические особенности СЮ

До недавнего времени широко использовался термин опухоли семейства саркомы Юинга (ОССЮ), который объединял саркому Юинга, примитивную нейроэктодермальную опухоль (ПНЭО) и опухоль Аскина, имеющих общий молекулярный механизм канцерогенеза. Однако, в классификации ВОЗ 2013 эти опухоли были определены как «саркома Юинга» [16, 53]. Данная группа биологически характеризуется перестройкой генов семейств FET и ETS. В 85% случаев у пациентов с СЮ выявляются характерные транслокации t(11;22)(q24;q12) с образованием химерного транскрипта, включающего в себя ген EWS и транскрипционный фактор FLI1 (Friend leukemia virus integration-!) [47], в оставшихся 15% случаев происходит формирование других реципрокных хромосомных транслокаций с вовлечением EWS [123]. Онкогенность химерного белка EWS-FLI1 доказана в ряде исследований [76, 102, 120].

Происхождение клеток СЮ до сих пор остается не вполне ясным. При анализе экспрессии промежуточных филаментов клетки СЮ демонстрируют признаки эпителиальной дифференцировки [48], в то время как профиль экспрессии генов СЮ частично совпадает с профилем экспрессии как эпителиальных, так и нейрональных клеток-предшественников [129]. В то же

время, образование транскрипта EWS-FLI1 приводит к формированию опухолевого клона только при его внедрении в мезенхимные стволовые клетки [120]. Таким образом, можно привести аргументы в пользу нейронального, эпителиального и мезенхимального происхождения клеток СЮ.

Степень дифференцировки СЮ в значительной степени варьирует: наименее дифференцирована классическая СЮ, в то время как периферические ПНЭО демонстрируют цитологические и ультраструктурные признаки нейрональной дифференцировки [139].

Таким образом, эти опухоли остаются единым семейством в силу общих эпидемиологических, морфологических и клинических проявлений, несмотря на свою биологическую гетерогенность. Морфологически СЮ характеризуется как мелкокруглоклеточная саркома, которая состоит из мономорфных мелких клеток с округлыми ядрами. Обычно в цитоплазме наблюдаются обширные отложения гликогена. Важным иммуногистохимическим маркером саркомы Юинга является экспрессия гликопротеина клеточной мембраны CD99, которая встречается в 95% случаев [76].

СЮ стоит на втором месте по частоте среди опухолей костей у детей, уступая только остеосаркоме. В Европейской популяции частота выявления новых пациентов с СЮ составляет 3,3 случая на 1 млн детей до 15 лет в год [43]. У молодых взрослых, по данным канцер-регистра госпиталя M.D. Anderson Cancer Center, СЮ составляет 25% от всех костных сарком [79]. Большинство случаев заболевания СЮ приходится на второе десятилетие жизни (64% по сравнению с 27% у детей до десяти лет), а к 30 годам частота снижается. Заболевание СЮ ассоциировано с экспрессией антигена HLA-A24, который встречается у большинства европейских пациентов с СЮ [135].

Для этой опухоли характерно агрессивное клиническое течение с ранним метастазированием, что значительно ухудшает прогноз заболевания. Наиболее часто наблюдается метастазирование в легкие (50%), кости (25%) и костный мозг (20%) [74]. Долгосрочная ОВ пациентов с локализованными формами СЮ составляет около 60- 70%. В группе высокого риска прогноз крайне

неблагоприятен. Несмотря на использование интенсивной мультимодальной терапии, включающей в себя радикальную хирургическую резекцию, локальное облучение и дозоинтенсивную полихимиотерапию (ПХТ), а также использование более совершенных методов визуализации и стадирования [69], долгосрочная ОВ в группе пациентов максимального риска не превышает 15% [37, 134]. Согласно имеющимся отечественным литературным данным смертность среди пациентов детского возраста с саркомами костей и мягких тканей в Российской Федерации более, чем в два раза выше аналогичного показателя в Европейской популяции [6], что может свидетельствовать о необходимости в нашей стране более интенсивного комплексного подхода к терапии, в том числе с применением ВДПХТ.

1.3 Саркома Юинга: стадирование, факторы риска и прогноз заболевания

При определении стадии СЮ чаще всего используется, построенная на критериях TNM, система AJCC (American Joint Committee on Cancer) [73], в основе которой лежит система Enneking для стадирования злокачественных опухолей костно-мышечной системы [57]. Учитывая, что на определение стадии дополнительно влияет степень морфологической злокачественности опухоли, минимально возможной для СЮ стадией является IIA (T1M0N0). Дополнительно выделяют стадии IIB (T2N0M0), III (T3N0M0), IVA (T0-3N0M1a) и IVB (T0-3N1M1a-1b).

В настоящее время не существует единой концепции определения групп риска. Как правило, используется подразделение на локализованные и генерализованные формы, так как степень распространения опухоли является наиболее важным прогностическим фактором. При генерализованных формах дополнительно учитывается локализация метастазов (прогноз при поражении костей или костного мозга хуже, чем при поражении легких). Кроме того, на прогноз влияет локализация первичной опухоли. Так, в исследовании группы POG (Pediatric Oncology Group) продемонстрированы различия в пятилетней ОВ у

пациентов с локальным поражением крестца или костей таза (44%), проксимальных отделов конечностей (69%), дистальных отделов конечностей (80%) и других центральных локализаций (82%), р = 0.023 [52]. В рамках других исследований различия были еще более выраженными, что зачастую связано с большим объемом опухолей костей таза и их более частым метастазированием. В исследовании немецкой группы CESS (Cooperative Ewing's Sarcoma Study) продемонстрировано прогностическое значение объема первичной опухоли [15]. В качестве порогового значения был принят объем в 100 мл, хотя Европейские группы используют пороговое значение в 200 мл, выше которого результаты лечения ухудшаются.

Риск локального рецидива и выбор тактики терапии также зависит от результатов послеоперационного морфологического исследования краев резекции. Нерадикальная резекция кости с опухолью связана с менее благоприятным прогнозом и требует дополнительной лучевой терапии на область вмешательства [126].

Прогноз заболевания также в значительной степени зависит от степени ответа на индукционную ПХТ. Гистопатологическая оценка некроза опухоли после терапии коррелирует с показателями выживаемости, что было показано на примере пациентов, получивших хирургическое лечение [63, 117]. Прогностически неблагоприятное значение имеет сохранение более 10% остаточных жизнеспособных опухолевых клеток в удаленном препарате. В случае отсутствия оперативного этапа терапии, оценка эффекта проводится при помощи лучевых методов диагностики. Радиологически определяемое сокращение мягкотканного компонента менее, чем на 50% характеризует рефрактерность опухоли к проводимому лечению и относится к статистически значимым факторам неблагоприятного прогноза [98, 142].

Исследователи COG выделяет три группы риска: пациенты с локализованными формами СЮ, больные с метастатическим поражением легких и пациенты с любой другой локализацией метастазов. В рамках протокола Euro-E.W.I.N.G.99 используется более сложная система стратификации на группы

риска, учитывающая наличие и локализацию метастазов, объем первичного очага (с пороговым значением в 200 мл), возможность радикальной резекции и степень ответа на терапию. При анализе результатов исследовательского протокола Еиго-Е^.1.М0.99 была предложена дополнительная балльная система стратификации пациентов с первично-метастатическим поражением [93]. В рамках этой системы учитываются возраст пациента (менее 14 лет - 0 баллов, более 14 лет - 1 балл), метастатическое поражение костей (отсутствие поражения - 0, один очаг - 1 балл, два и более очага - 1,5 балла), поражение костного мозга (отсутствие поражения -0, поражение - 1 балл), объем первичного очага (менее 200 мл - 0, более 200 мл -1,5 балла) и метастатическое поражение легких (отсутствие - 0, поражение - 1 балл). На основании определения суммы баллов пациенты делятся на дополнительные группы риска: низкий риск (менее 2 баллов), средний риск (2-5 баллов) и высокий риск (более 5 баллов). Результаты лечения в группах имели статистическую достоверность (трехлетняя БСВ составила 40%, 25% и 8% соответственно (р<0.01).

Рецидив СЮ ассоциируется с крайне плохим прогнозом исхода заболевания. В случае развития рецидива, к благоприятным прогностическими факторам можно отнести наличие только местного рецидива, возраст пациентов младше 14 лет, изолированный легочный рецидив и нормальный уровень ЛДГ [62]. Пятилетняя ОВ при развитии только местного рецидива составила 24% по сравнению с 4 % при системном рецидиве заболевания. Важную прогностическую роль показали такие факторы, как время до возникновения рецидива и его чувствительность к проведению противорецидивной ПХТ, а показатели 5-летней ОВ для пациентов с ранними и поздними рецидивами не превысили 7% и 29% соответственно [118, 130].

1.4 Тактика лечения больных СЮ

Впервые СЮ была описана Джеймсом Юингом в 1921 году, как новообразование, отличное от остеосаркомы и чувствительное к радиотерапии [60]. Вскоре стала очевидна необходимость дополнительных методов лечения. В отличие от остеогенной саркомы, локальная терапия (ампутация, лучевая терапия) при СЮ позволяла добиться длительной ремиссии у крайне небольшого (около 5%) числа пациентов [141]. Остальные пациенты погибали от прогрессирования заболевания, из-за появления и увеличения размеров отдаленных метастазов. С конца 60х годов прошлого века, появление первых схем химиотерапии позволило увеличить ОВ при локализованных формах СЮ с 5% до почти 50%. На основании первых описаний серий пациентов в 1973-1978 годах организовано рандомизированное кооперативное исследование Intergroup Ewing's Sarcoma Study (IESS) для проверки эффективности полихимиотерапии и облучения легких [109]. Дизайн исследования вскоре пересмотрен в связи с крайне высокой ранней смертностью в группе пациентов, не получавших химиотерапию. Несмотря на дефекты рандомизации, выявленные при анализе отдаленных результатов [110], полученные данные позволили определить наиболее эффективную схему терапии, включающую в себя винкристин, антрациклины и циклофосфамид, а также подтвердить эффективность лучевой терапии. Пятилетняя ОВ у пациентов с локализованными формами СЮ составила около 60%, что лишь на 10% ниже, чем результаты, которых позволяют достигать современные методы терапии.

Дальнейшие исследования были направлены на выяснение роли дозоинтенсивности индукции в сочетании с агрессивным локальным контролем [38], а также добавления к схеме терапии этопозида с заменой циклофосфамида на менее токсичный ифосфамид [75, 114]. Стандартная дозоинтенсивная индукционная терапия в настоящий момент подразумевает использование винкристина, ифосфамида или циклофосфамида, антрациклинов и этопозида (режимы VIDE, VAC-IE). Хотя этот подход продемонстрировал преимущество у пациентов с локализованными формами СЮ (увеличение долгосрочной ОВ с 50%

до 70%), но он оказался гораздо менее эффективным у больных с первично-диссеминированными формами, долгосрочная ОВ которых не превышала 15-20% [107]. В настоящее время, несмотря на использование интенсивной мультимодальной терапии, включающей в себя максимально радикальную хирургическую резекцию, локальное облучение и дозоинтенсивную ПХТ, а также использование более совершенных методов визуализации и стадирования [69], долгосрочная ОВ в группе пациентов высокого риска, при использовании стандартной индукционной терапии, не превышает 15% [93]. Текущие направления исследований связаны с дальнейшей интенсификацией индукционной терапии и использованием в первой линии ингибиторов топоизомеразы I, показавших эффективность в рамках исследования II фазы у пациентов с первично-диссеминированной формой СЮ [26].

1.5 Значение лечения первичного очага у больных СЮ

Местный контроль первичного очага включает хирургическое вмешательство и / или лучевую терапию. Оперативное лечение может состоять из широкой резекции опухоли с последующим замещением удаленной кости эндопротезом или аутологичным костным имплантом. В случае невозможности радикальной операции с эндопротезированием, проводится калечащая операция (ампутация, экзартикуляция).

В ряде случаев, преимущественно при поражении ребра, малоберцовой кости, лопатки возможно выполнение широкой резекции или экстирпации кости без замещения дефекта. Радикальное удаление опухоли, при гистологическом отсутствии опухолевых клеток (или опухолевой ткани) в крае резекции ассоциируется с низким риском рецидива заболевания [106]. Лучевая терапия может предшествовать оперативному этапу, но чаще следует за ним в качестве дополнения после нерадикальной операции. Объем и последовательность локального лечения остается предметом дискуссии и зависит как от технической возможности реконструкции пораженного участка, так и от клинической

ситуации в целом. Ряд ретроспективных исследований показывают преимущество радикального оперативного лечения перед использованием циторедуктивной дозы дистанционного облучения. Однако, следует отметить, что пациенты, получившие в качестве локального контроля только лучевую терапию, как правило, имели такие неблагоприятные факторы, как аксиальное расположение и значительный объем первичного очага, что не позволяло провести радикальную операцию [56, 126].

Послеоперационное использование лучевой терапии у пациентов с центральной локализацией очага, когда радикальная резекция невозможна, а также у больных с плохим гистологическим ответом после неоадьювантной ПХТ может улучшить эффективность локального контроля, в то время, как консолидирующая ПХТ играет роль и в предотвращении метастатических рецидивов [18, 64].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юхта Татьяна Валерьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова, Г.А. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей: основные показатели в 2011-2016 гг. / Г.А. Александрова, Е.П. Какорина, Л.В. Караваева [и др.]; под ред. М.Ю. Рыкова, В.Г. Полякова. - М.: Изд -во Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, 2017. — 208 с.

2. Гланц, С. Медикобиологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц. -М.: Практика, 1998.

3. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 году / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. — 2009. - Т. 20, № 3 (прил.1) — С. 1-156.

4. Иванова, Н.М. Особенности лечения детей с опухолями семейства саркомы Юинга грудной стенки, относящихся к группе высокого риска / Н.М. Иванова // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина. — 2009. — Vol. 20. — N 3. — P. 42—50.

5. Менткевич, Г.Л. Аллогенная трансплантация от родственных частично совместимых доноров на фоне режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью в онкологии / Г.Л. Менткевич, И.С. Долгополов, Л.Ю. Андреева [и др.] // Детская онкология. — 2003. — № 3. — С. 32-40.

6. Мень, Т.Х. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России / Т.Х. Мень, В.Г. Поляков, М.Д. Алиев // Онкопедиатрия. — 2014. — № 1. — С. 7-13.

7. Нисиченко, О.А. Лечение детей с опухолью саркомы Юинга костей таза: опыт Восточно-Европейской группы по изучению сарком / О.А. Нисиченко, А.З. Дзампаев, Д.В. Нисиченко [и др.] // Онкопедиатрия. — 2015. — Vol. 2, N 3. — P. 313—314.

8. Рыков, М.Ю. Смертность детей от злокачественных новообразований в Российской Федерации / М.Ю. Рыков // Онкопедиатрия. — 2017. — Vol. 4, N 4. — Р. 234—245.

9. Субботина, Н.Н. Роль высокодозной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в преодолении терапевтической

резистентности при злокачественных опухолях крайне неблагоприятного прогноза у детей: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук: 14.01.12/Субботина Наталья Николаевна. - М., 2019. - 47 с.

10. Тихонова, М.В. Саркома Юинга у детей: мультидисциплинарный подход в диагностике и лечении / М.В. Тихонова, О.И. Быданов, А.С. Слинин [и др.] // Педиатрия. - 2018. - №4. - С. 37-50.

11. Юхта, Т.В. Результаты лечения детей и подростков с опухолями семейства саркомы Юинга (25-летний опыт) / Т.В. Юхта, Ю.А. Пунанов, И.В. Казанцев [и др.] // Вопросы Онкологии. - 2015. - Vol. 61, N 2. - P. 233-238.

12. Abate, M.E. Sinusoidal obstruction syndrome/veno-oclusive disease after high-dose intravenous busulfan/melphalan conditioning therapy in high-risk Ewing Sarcoma / M.E. Abate, A. Paioli, S. Cammelli [et al.] // Bone Marrow Transplant. -2018. - Vol. 53, N 5. - P. 591-599.

13. Abate, M.E. Toxicity and efficacy of busulfan-melphalan (Bu-Mel) compared to treosulfan-melphalan (TreoMel) high dose chemotherapy (HDCT) consolidation in high-risk Ewing sarcoma (ES): A 12-year monoinstitutional experience / M.E. Abate, A. Paioli, M. Cesari [et al.] // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37, N 15s. - P. 22507.

14. Ahmed, S.K. Identification of Patients With Localized Ewing Sarcoma at Higher Risk for Local Failure: A Report From the Children's Oncology Group / S.K. Ahmed, R.L. Randall, S.G. DuBois [et al.] // Int J Radiat Biol Phys. - 2017. - Vol. 99, N 5. - P. 1286-1294.

15. Ahrens, S. Evaluation of prognostic factors in a tumor volume-adapted treatment strategy for localized Ewing sarcoma of bone: the CESS 86 experience. Cooperative Ewing Sarcoma Study / S. Ahrens, C. Hoffmann, S. Jabar [et al.] // Med Pediatr Oncol. - 1999. - Vol. 32, N 3. - P. 186-195.

16. de Alava, E. WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone / E. de Alava, L. S. Lessnik, P. H. Sorensen [et al.] - Lyon: IARC, 2013. - P. 305-309.

17. Alvarez, E.M. Mortality in young adults with Ewing sarcoma treated at specialized cancer centers in California / E.M. Alvarez, M.H. Malogolowkin, B. Pollock [et al.] // J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 35, N 15s. - P. 10538.

18. Andreou, D. Prognostic factors for local control in Ewing sarcoma (ES) in the Euro-EWING99 trial / D. Andreou, A. Ranft, D. Baumhoer [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 34 (15 suppl.), Abstr. 11026.

19. Andreou, D. Which Factors Are Associated with Local Control and Survival of Patients with Localized Pelvic Ewing's Sarcoma? A Retrospective Analysis of Data from the Euro-EWING99 Trial / D. Andreou, A. Ranft, G. Gosheger [et al.] // Clin Orthop Relat Res. - 2020. - Vol. 478, N 2. - P. 290-302.

20. Atra, A. High-dose busulphan/melphalan with autologous stem cell rescue in Ewing's sarcoma / A. Atra, J.S. Whelan, V. Calvagna [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 1997. - Vol. 20, N 10. - P. 843-846.

21. Bacci, G. Pattern of relapse in 290 patients with nonmetastatic Ewing's sarcoma family tumors treated at a single institution with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy between 1972 and 1999 / G. Bacci, A. Longhi, S. Ferrari S. [et al.] // Eur J Surg Oncol. - 2006. - Vol. 32, N 9. - P. 974-979.

22. Bagatell, R. Phase 1 trial of temsirolimus in combination with irinotecan and temozolomide in children, adolescents and young adults with relapsed or refractory solid tumors: a Children's Oncology Group Study / R. Bagatell, R. Norris, A.M. Ingle [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2014. - Vol. 61, N 5. - P. 833-839.

23. Barker, L.M. Survival after recurrence of Ewing's sarcoma family of tumors / L.M. Barker, T.W. Pendergrass, J.E. Sanders [et al.] // J Clin Oncol. - 2005. -Vol. 23, N 19. - P. 4354-4362.

24. Berghuis, D. Reduced human leukocyte antigen expression in advanced-stage Ewing sarcoma: implications for immune recognition / D. Berghuis, A.S. de Hooge, S.J. Santos [et al.] // J Pathol. - 2009. - Vol. 218. - P. 222-231.

25. Berghuis, D. Pro-inflammatory chemokine-chemokine receptor interactions within the Ewing sarcoma microenvironment determine CD8(+) T-lymphocyte

infiltration and affect tumour progression / D. Berghuis, S.J. Santos, H.J. Baelde [et al.] // J Pathol. - 2010. - Vol. 223, N 3. - P. 347-357.

26. Bernstein, M.L. Intensive therapy with growth factor support for patients with Ewing tumor metastatic at diagnosis: Pediatric Oncology Group/Children's Cancer Group Phase II Study 9457--a report from the Children's Oncology Group / M.L. Bernstein, M. Devidas, D. Lafreniere [et al.] // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 1. - P. 152-159.

27. Biermann, J.S. NCCN Guidelines Insights: Bone Cancer, Version 2.2017 / J.S. Biermann, W. Chow, D.R. Reed [et al.] // J Natl Compr Canc Netw. - 2017. - Vol. 15, N 2. - P. 155-167.

28. Biswas, B. Management of Ewing sarcoma family of tumors: Current scenario and unmet need / B. Biswas, S. Bakhshi // World J. Orthop. - 2016. - Vol. 7, № 9. - P. 527-538.

29. Bolling, T. Radiation toxicity following busulfan/melphalan high-dose chemotherapy in the EURO-EWING-99-trial: Review of the GPOH data / T. Bolling, U. Dirksen, A. Ranft [et al.] // Strahlenther Onkol. - 2009. - Vol. 185, N S2. - P. 21-22.

30. Bond, M. A phase II study of imatinib mesylate in children with refractory or relapsed solid tumors: a Children's Oncology Group study / M. Bond, M.L. Bernstein, A. Pappo [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2008. - Vol. 50, N 2. - P. 254258.

31. Bosma, S.E. Prognostic factors for survival in Ewing sarcoma: A systematic review / S.E. Bosma, O. Ayu, M. Fiocco [et al.] // Surgical oncology. -2018. - Vol. 27. - P. 603-610.

32. Bosma, S.E. Easy-to-use clinical tool for survival estimation in Ewing sarcoma at diagnosis and after surgery / S.E. Bosma, C. Lancia, A.J. Rueten-Budde [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9, N 1. - P. 11000.

33. Brennan, B. Comparison of two chemotherapy regimens in Ewing sarcoma (ES): Overall and subgroup results of the Euro Ewing 2012 randomized trial (EE2012) / B. Brennan, L. Kirton, P. Marec-Berard [et al.] // J Clin Oncol. - 2020. - Vol. 38, N 15s. - P. 11500.

34. Burdach, S. Myeloablative radiochemotherapy and hematopoietic stem-cell rescue in poor-prognosis Ewing's sarcoma / S. Burdach, H. Jürgens, C. Peters [et al.] // J Clin Oncol. - 1993. - Vol. 11, N 8. - P. 1482-1488.

35. Burdach, S. Allogeneic and autologous stem-cell transplantation in advanced Ewing tumors. An update after long-term follow-up from two centers of the European Intergroup study EICESS. Stem-Cell Transplant Programs at Dusseldorf University Medical Center, Germany and St. Anna Kinderspital, Vienna, Austria / S. Burdach, B. van Kaick, H.J. Laws [et al.] // Ann Oncol. - 2000. - Vol. 11, N 11. - P. 1451-1462.

36. Burdach, S. High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing's tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation / S. Burdach, A. Meyer-Bahlburg, H.J. Laws [et al.] // J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 21, N 16. - P. 3072-3078.

37. Burdach, S. Total body MRI-governed involved compartment irradiation combined with high-dose chemotherapy and stem cell rescue improves long-term survival in Ewing tumor patients with multiple primary bone metastases / S. Burdach, U. Thiel, M. Schoniger [et al.] // Bone marrow transplant. - 2010. - Vol. 45, N 3. - P. 483-489.

38. Burgert Jr, E.O. Multimodal therapy for the management of non-pelvic, localized Ewing's sarcoma of bone: intergroup study IESS-II / E.O. Burgert Jr, M.E. Nesbit, L.A. Garnsey [et al.] // J Clin Oncol. - 1990. - Vol. 8, N 9. - P. 1514-1524.

39. Carrie, C. The radiosensitization effect and toxicity of busulfan containing chemotherapy before radiotherapy for Ewing's sarcomas / C. Carrie, M.C. Le Deley, L. Claude [et al.] // Strahlenther Onkol. - 2009. - Vol. 185, N S2. - P. 31.

40. Casali, P.G. Bone sarcomas: ESMO-PaedCan-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / P.G. Casali, S. Bielack, N. Abecassis N [et al.] // Ann Oncol. - 2018. - Vol. 29, N s_4. - P. iv79-iv95.

41. Chao, J. Phase II clinical trial of imatinib mesylate in therapy of KIT and/or PDGFRalpha-expressing Ewing sarcoma family of tumors and desmoplastic small

round cell tumors / J. Chao, J.T. Budd, P. Chu [et al.] // Anticancer Res. - 2010. - Vol. 30, N 2. - P. 547-552.

42. Chen, J. Treatment Outcomes and Prognostic Factors of Patients With Primary Spinal Ewing Sarcoma/Peripheral Primitive Neuroectodermal Tumor / J. Chen, M. Li, Y. Zheng [et al.] // Frontiers in Oncol. - 2019. - Vol. 9. - P. 1-10.

43. Cotterill, S.J. Prognostic factors in Ewing's tumor of bone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing's Sarcoma Study Group / S.J. Cotterill, S. Ahrens, M. Paulussen [et al.] // J Clin Oncol. - 2000. - Vol. 18, N 17. - P. 3108-3114.

44. Danner-Koptik, K.E. Second malignancies after autologous hematopoietic cell transplantation in children / K.E. Danner-Koptik, N.S. Majhail, R. Brazauskas [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2013. - Vol. 48, N 3. - P. 363-368.

45. Davies, S.M. High dose busulfan-based chemotherapy with autologous stem cell transplantation (ASCT) for high risk Ewing's sarcoma family of tumors / S.M. Davies, T.E. DeFor, B.J. Weigel [et al.] // Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. - 2001. - Vol. 20. - P. 364.

46. Delattre, O. Gene fusions with an ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumours / O. Delattre, J. Zucman, B. Plougastel [et al.] // Nature. - 1992. - Vol. 359, N 6391. - P. 162-165.

47. Delattre, O. The Ewing family of tumors - a subgroup of small-round-cell tumors defined by specific chimeric transcripts / O. Delattre, J. Zucman, T. Melot [et al.] // N Engl J Med. - 1994. - Vol. 331, N 5. - P. 294-299.

48. Dellagi, K. Characterization of intermediate filaments expressed by Ewing tumor cell lines / K. Dellagi, M. Lipinski, D. Paulin [et al.] // Cancer Res. - 1987. - Vol. 47, N 4. - P. 1170-1173.

49. Diaz, M.A. High-dose busulfan and melphalan as conditioning regimen for autologous peripheral blood progenitor cell transplantation in high-risk Ewing sarcoma patients: a long-term follow-up single-center study / M.A. Diaz, A. Lassaletta, A. Perez [et al.] // Pediatr Hematol Oncol. - 2010. - Vol. 27, N 4. -P. 272-282.

50. Dirksen, U. High-Dose Chemotherapy Compared With Standard Chemotherapy and Lung Radiation in Ewing Sarcoma With Pulmonary Metastases: Results of the European Ewing Tumour Working Initiative of National Groups, 99 Trial and EWING 2008 / U. Dirksen, B. Brennan, M.C. Le Deley [et al.] // J Clin Oncol. -2019. - Vol. 37, N 34. - P. 3192-3102.

51. Dirksen, U. Efficacy of add-on treosulfan and melphalan high-dose therapy in patients with high-risk metastatic Ewing sarcoma: Reports from the International Ewing 2008R3 trial / U. Dirksen, V. Bhadri, B. Brichard [et al.] // J Clin Oncol. - 2020. - Vol. 38, N 15s. - P. 11501.

52. Donaldson, S.S. A multidisciplinary study investigating radiotherapy in Ewing's sarcoma: end results of POG #8346. Pediatric Oncology Group / S.S. Donaldson, M. Torrey, M.P. Link [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1998. - Vol. 42, N 1. - P. 125-135.

53. Doyle, L.A. Sarcoma classification: an update based on the 2013 World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone / L.A. Doyle // Cancer. - 2014. - Vol. 120, N. 12. - P. 1763-1774.

54. Drabko, K. Consolidation of first-line therapy with busulphan and melphalan, and autologous stem cell rescue in children with Ewing's sarcoma / K. Drabko, A. Raciborska, K. Bilska [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2012. - Vol. 47, N 12. - P. 1530-1534.

55. Duarte, R.F. Indications for haematopoietic stem cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2019 / R.F. Duarte, M. Labopin, G.W. Basak [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2019. - Vol. 54, N 10. - P. 1525-1552.

56. DuBois, S.G. Comparative evaluation of local control strategies in localized Ewing sarcoma of bone: a report from the Children's Oncology Group / S.G. DuBois, M.D. Krailo, M.C. Gebhardt [et al.] // Cancer. - 2014. - Vol. 121. - P. 467475.

57. Enneking, W.F. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma / W.F. Enneking, S.S. Spanier, M.A. Goodman // Clin Orthop Relat Res. -1980. - Vol. 153. - P. 106-120.

58. Esiashvili, N. Changes in incidence and survival of Ewing sarcoma patients over the past 3 decades: Surveilance Epidemiology and End Results data / N. Esiashvili, M. Goodman, R.B. Marcus // J Pediatr Hematol Oncol. - 2008. - Vol. 30, N 6. - P. 425-430.

59. Evans, C.H. EWS-FLI-1-targeted cytotoxic T-cell killing of multiple tumor types belonging to the Ewing Sarcoma Family of Tumors / C.H. Evans, F. Liu, R.M. Porter [et al.] // Clin Cancer Res. - 2012. - Vol. 18, N 19. - P. 5341-5351.

60. Ewing, J. Diffuse Endothelioma of Bone. Proceedings of the New York Pathological Society / J. Ewing // CA Cancer J Clin. - 1921. - Vol. 21. - P. 17-24.

61. Felix, N.J. Specificity of T-cell alloreactivity / N.J. Felix, P.M. Allen // Nat Rev Immunol. - 2007. - Vol. 7, N 12. - P. 942-953.

62. Ferrari, S. Ewing's sarcoma of bone: relation between clinical characteristics and staging / S. Ferrari, F. Bertoni, M. Mercuri [et al.] // Oncol. Rep. -2001. - Vol. 8, N 3. - P. 553-556.

63. Ferrari, S. Nonmetastatic Ewing family tumors: high-dose chemotherapy with stem cell rescue in poor responder patients. Results of the Italian Sarcoma Group/Scandinavian Sarcoma Group III protocol / S. Ferrari, K.S. Hall, R. Luksch [et al.] // Ann Oncol. - 2011. - Vol. 22, N 5. - P. 1221-1227.

64. Foulon, S.Can postoperative radiotherapy be omitted in localised standard-risk Ewing sarcoma? An observational study of the Euro-E.W.I.N.G. Group / S. Foulon, B. Brennan, N. Gaspar [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2016. - Vol. 61. - P. 128-136.

65. Fröhlich, B. Hochdosistherapie bei primär metastasiertem und rezidiviertem Ewing-Sarkom / B. Fröhlich, S. Ahrens, S. Burdach [et al.] // Klin Padiatr. - 1999. - Vol. 211, N 4. - P. 284-290.

66. Gardner, S.L. Myeloablative therapy with autologous stem cell rescue for patients with Ewing sarcoma / S.L. Gardner, J. Carreras, C. Boudreau [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2008. - Vol. 41, N 10. - P. 867-872.

67. Gaspar, N. Risk adapted chemotherapy for localised Ewing's sarcoma of bone: the French EW93 study / N. Gaspar, A. Rey, P.M. Berard [et al.] // Eur J Cancer. - 2012. - Vol. 48, N 9. - P. 1376-1385.

68. Gaspar, N. Ewing Sarcoma: Current Management and Future Approaches Through Collaboration / N. Gaspar, D.S. Hawkins, U. Dirksen [et al.] // J Clin Oncol. -2015. - Vol. 33, N 27. - P. 3036-3046.

69. Gerth, H.U. Significant benefit of multimodal imaging: PET/CT compared with PET alone in staging and follow-up of patients with Ewing tumors / H.U. Gerth, K.U. Juergens, U. Dirksen [et al.] // J Nucl Med. - 2007. - Vol. 48, N 12. - P. 19321939.

70. Gorin, N.C. Autologous bone marrow transplantation in acute myelocytic leukemia / N.C. Gorin, A. Najman, G. Duhamel [et al.] // Lancet. - 1977. - Vol. 1, N 8020. - P. 1050.

71. Granowetter, L. Dose-intensified compared with standard chemotherapy for nonmetastatic Ewing sarcoma family of tumors: a Children's Oncology Groups Study / L. Granowetter, R. Womer, M. Devidas [et al.] // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 15. - P. 2536-2541.

72. Gratwohl, A. Hematopoietic stem cell transplantation: a global perspective / A. Gratwohl, H. Baldomero, M. Aljurf [et al.] // JAMA. - 2010. - Vol. 303, N 16. - P. 1617-1624.

73. Greene, F.L. AJCC Cancer Staging Manual. 6th edn. / F.L. Greene, D.L. Page, I.D. Fleming. - New York: Springer, 2002. - 200 c.

74. Grier, H.E. The Ewing family of tumors: Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumors / H.E. Grier // Pediatr Clin North Am. - 1997. - Vol. 44, N 4. -P. 991-1004.

75. Grier, H.E. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone / H.E. Grier, M.D. Krailo, N.J. Tarbell [et al.] // N Engl J Med. - 2003. - Vol. 348, N 8. - P. 694-701.

76. Grünewald Thomas G. P., Ewing sarcoma // Nature Reviews | Disease Primers | Article citation ID: (2018) 4:5 P- 1-22.

77. Hawkins, D. Busulfan, melphalan, and thiotepa with or without total marrow irradiation with hematopoietic stem cell rescue for poor-risk Ewing-Sarcoma-Family tumors / D. Hawkins, T. Barnett, W. Bensinger [et al.] // Med Pediatr Oncol. -2000. - Vol. 34, N 5. - P. 328-337.

78. Henon, P.R. Comparison of hematopoietic and immune recovery after autologous bone marrow or blood stem cell transplants / P.R. Henon, H. Liang, G. Beck-Wirth [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 1992. - Vol. 9, N 4. - P. 285-291.

79. Herzog, C.E. Overview of sarcomas in the adolescent and young adult population / C.E. Herzog // J Pediatr Hematol Oncol. - 2005. - Vol. 27, N 4. - P. 215218.

80. Hinrichs, C.S. Human effector CD8+ T cells derived from naive rather than memory subsets possess superior traits for adoptive immunotherapy / C.S. Hinrichs, Z.A. Borman, L. Gattinoni [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 117, N 3. - P. 808-814.

81. Horowitz, M.E. Total-body irradiation and autologous bone marrow transplant in the treatment of high-risk Ewing's sarcoma and rhabdomyosarcoma / M.E. Horowitz, T.J. Kinsella, L.H. Wexler [et al.] // J Clin Oncol. - 1993. - Vol. 11, N 10. -P. 1911-1918.

82. Kanate, A.S. Indications for Hematopoietic Cell Transplantation and Immune Effector Cell Therapy: Guidelines from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy / A.S. Kanate, N.S. Majhail, B.N. Savani [et al.] // Biol Blood Marrow Transplant. - 2020. - Vol. 26, N 7. - P. 1247-1256.

83. Kanold, J. Allogeneic or haploidentical HSCT for refractory or relapsed solid tumors in children: toward a neuroblastoma model / J. Kanold, C. Praillard, A. Tchirkov [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2008. - Vol. 42. - Suppl 2. - P. 25-30.

84. Kaplan, E.L. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations / E.L. Kaplan, P. Meier // Journal of the American Statistical Association. - 1958. - Vol. 53, N 282. - P. 457-481.

85. Karski, E.E. Identification of Discrete Prognostic Groups in Ewing Sarcoma / E.E. Karski, E. McIlvaine, M.R. Segal [et al.] // Pediatr Blood Cancer. -2016. - Vol. 63, N 1. - P. 47-53.

86. Kim, S.K. Ewing sarcoma: a chronicle of molecular pathogenesis / S.K. Kim, Y.K. Park // Hum Pathol. - 2016. - Vol. 55. - P. 91-10.

87. Klein, J.P. Statistical methods for the analysis and presentation of the results of bone marrow transplants. Part I: unadjusted analysis / J.P. Klein, J.D. Rizzo, M.J. Zhang [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2001. - Vol. 28, N 10. -P. 909-915.

88. Klein, J.P. Statistical methods for the analysis and presentation of the results of bone marrow transplants. Part 2: Regression modeling / J.P. Klein, J.D. Rizzo, M.J. Zhang [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2001. - Vol. 28, N 11. -P. 1001-1011.

89. Kolb, H.J. Graft-versus-leukemia effects of transplantation and donor lymphocytes / H.J. Kolb // Blood. - 2008. - Vol. 112, N 12. - P. 4371-4383.

90. Koscielniak, E. Graft-versus-Ewing sarcoma effect and long-term remission induced by haploidentical stem-cell transplantation in a patient with relapse of metastatic disease / E. Koscielniak, U. Gross-Wieltsch, J. Treuner [et al.] // J Clin Oncol. - 2005. - Vol 23, N 1. - P. 242-244.

91. Ladenstein, R. Impact of megatherapy in children with high-risk Ewing's tumours in complete remission: a report from the EBMT Solid Tumour Registry / R. Ladenstein, C. Lasset, R. Pinkerton [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 1995. - Vol. 15, N 5. - P. 697-705.

92. Ladenstein, R. A multivariate and matched pair analysis on high-risk Ewing tumor (ET) patients treated by mega-therapy (MGT) and stem cell reinfusion (sCR) in Europe / R. Ladenstein, O. Hartmann, R. Pinkerton [et al.] // Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. - 1999. - Vol. 18. - P. 555.

93. Ladenstein, R. Primary disseminated multifocal Ewing sarcoma: results of the Euro-EWING 99 trial / R. Ladenstein, U. Pötschger, M.C. Le Deley [et al.] // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 20. - P. 3284-3291.

94. Ladenstein, R. Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomized, multi-arm, open-label, phase 3 trial / R. Ladenstein, U. Pötschger, A.D.J. Pearson [et al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18, N 4. - P. 500-514.

95. Lang, P. Haploidentical stem cell transplantation in patients with pediatric solid tumors: preliminary results of a pilot study and analysis of graft versus tumor effects / P. Lang, M. Pfeiffer, I. Mueller [et al.] // Klin Padiatr. - 2006. - Vol. 218, N 6. - P. 321-326.

96. Ljungman, P. European Group for Blood and Marrow. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe 2009 / P. Ljungman, M. Bregni, M. Brune [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2010. - Vol. 45, N 2. - P. 219-234.

97. Lucas, K.G. Allogeneic stem cell transplantation in a patient with relapsed Ewing sarcoma / K.G. Lucas, C. Schwartz, J. Kaplan // Pediatr Blood Cancer. - 2008. -Vol. 51, N 1. - P. 142-144.

98. Luksch, R. Primary metastatic Ewing's family tumors: results of the Italian Sarcoma Group and Scandinavian Sarcoma Group ISG/SSG IV Study including myeloablative chemotherapy and total-lung irradiation / R. Luksch, A. Tienghi, K. Sundby Hall [et al.] // Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. - 2012. - Vol. 23, № 11. - P. 2970-2976.

99. Lin, T.A. Timing of Local Therapy Affects Survival in Ewing Sarcoma / T.A. Lin, E.B. Ludmir, K.P. Liao [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2019. - Vol. 104, N 1. - P. 127-136.

100. Majhail, N.S. Indications for Autologous and Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation /N.S. Majhail, S.H. Farnia, P.A. Carpenter [et al.] // Biol Blood Marrow Transplant. - 2015. - Vol. 21, N 11. - P. 1863-1869.

101. Maschan, A.A. Efficacy of plerixafor in children with malignant tumors failing to mobilize a sufficient number of hematopoietic progenitors with G-CSF / A.A. Maschan, D.N. Balashov, E.E. Kurnikova [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2015. -Vol. 50, N 8. - P. 1089-1091.

102. May, W.A. The Ewing's sarcoma EWS/FLI-1 fusion gene encodes a more potent transcriptional activator and is a more powerful transforming gene than FLI-1 /

W.A. May, S.L. Lessnick, B.S. Braun [et al.] // Mol Cell Biol. - 1993. - Vol. 13, N 12. - P. 7393-7398.

103. McCabe, M. Results of the first interim assessment of rEECur, and international randomized controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing sarcoma / M. McCabe, V. Moroz, M. Khan [et al.] // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37, N 15s. - P. 11007.

104. McCabe, M. Results of the second interim assessment of rEECur, an international randomized controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing sarcoma (RR-ES) / M. McCabe, L. Kirton, M. Khan [et al.] // J Clin Oncol. - 2020. - Vol. 38, N 15s. - P. 11502.

105. McTiernan, A. High dose chemotherapy with bone marrow or peripheral stem cell rescue is an effective treatment option for patients with relapsed or progressive Ewing's sarcoma family of tumours / A. McTiernan, D. Driver, M.P. Michelagnoli [et al.] // Ann Oncol. - 2006. - Vol. 17, N 8. - P. 1301-1305.

106. Miller, B.J. Does surgery or radiation provide the best overall survival in Ewing's sarcoma? A review of the National Cancer Data Base / B.J. Miller, Y.B. Gao, K.R. Duchman // J.Surg. Oncol. - 2017. - Vol. 116, N 3. - P. 384-390.

107. Miser, J.S. Treatment of metastatic Ewing's sarcoma or primitive neuroectodermal tumor of bone: evaluation of combination ifosfamide and etoposide - a Children's Cancer Group and Pediatric Oncology Group study / J.S. Miser, M.D. Krailo, N.J. Tarbell [et al.] // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22, N 14. - P. 2873-2876.

108. Morland, B. Plerixafor combined with standard regimens for hematopoietic stem cell mobilization in pediatric patients with solid tumors eligible for autologous transplants: two-arm phase I/II study (MOZAIC) / B. Morland, T. Kepak, S. Dallorso [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2020. - Vol. 55, N 9. - P. 1744-1753.

109. Nesbit, M.E. Multimodal therapy for the management of primary, nonmetastatic Ewing's sarcoma of bone: an Intergroup Study / M.E. Nesbit, C.A. Perez, M. Tefft // Natl Cancer Inst Monogr. - 1981. - Vol. 56. -P. 255-262.

110. Nesbit, M.E. Multimodal Therapy for the Management of Primary Nonmetastatic Ewing's Sarcoma of Bone: A Long-Term Follow-Up of the First

Intergroup Study / M.E. Nesbit, E.A. Gehan, E.O. Burgert [et al.] // J Clin Oncol. -1990. - Vol 8, N 10. - P. 1664-1674.

111. Oberlin, O. Impact of high-dose busulfan plus melphalan as consolidation in metastatic Ewing tumors: a study by the Société Française des Cancers de l'Enfant / O. Oberlin, A. Rey, A.S. Desfachelles [et al.] // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 24. -P. 3997-4002.

112. Ozaki, T. Diagnosis and treatment of Ewing Sarcoma of the bone: a review article / T. Ozaki // J Orthop Sci. - 2015. - Vol. 28, N 2. - P. 250-263.

113. Passweg, J.R. Hematopoietic SCT in Europe 2013: recent trends in the use of alternative donors showing more haploidentical donors but fewer cord blood transplants / J.R. Passweg, H. Baldomero, P. Bader [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2015. - Vol. 50, N 4. - P. 476-482.

114. Paulussen, M. Results of the EICESS-92 Study: two randomized trials of Ewing's sarcoma treatment - cyclophosphamide compared with ifosfamide in standard-risk patients and assessment of benefit of etoposide added to standard treatment in high-risk patients / M. Paulussen, A.W. Craft, I. Lewis [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26, N. 28. - P. 4385-4393.

115. Perez-Martinez, A. KIR-HLA receptor-ligand mismatch associated with a graft-versus-tumor effect in haploidentical stem cell transplantation for pediatric metastatic solid tumors / A. Perez-Martinez, W. Leung, E. Munoz [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2009. - Vol. 53, N 1. - P. 120-124.

116. Perez-Martinez, A. Natural killer cells can exert a graft-vs-tumor effect in haploidentical stem cell transplantation for pediatric solid tumors / A. Perez-Martinez, I. de Prada Vicente, L. Fernandez [et al.] // Exp Hematol. - 2012. - Vol. 40, N 11. - P. 882-891.

117. Picci, P. Chemotherapy-induced tumor necrosis as a prognostic factor in localized Ewing's sarcoma of the extremities / P. Picci, T. Boehling, G. Bacci [et al.] // J Clin Oncol. - 1997. - Vol. 15, N 4. - P. 1553-1559.

118. Rasper, M. The Value of High-Dose Chemotherapy in Patients With First Relapsed Ewing Sarcoma / M. Rasper, S. Jabar, A. Ranft, H. Jü rgens [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2014. - Vol. 61, N 8. - P. 1382-1386.

119. Richter, G.H. EZH2 is a mediator of EWS/FLI1 driven tumor growth and metastasis blocking endothelial and neuro-ectodermal differentiation / G.H. Richter, S. Plehm, A. Fasan [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2009. - Vol. 106, N 13. - P. 5324-5329.

120. Riggi, N. Development of Ewing's sarcoma from primary bone marrow-derived mesenchymal progenitor cells / N. Riggi, L. Cironi, P. Provero [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65, N 24. - P. 11459-11468.

121. Rodríguez-Galindo, C. Prognostic factors for local and distant control in Ewing sarcoma family of tumors / C. Rodríguez-Galindo, F. Navid, T. Liu [et al.] // Ann Oncol. - 2008. - Vol. 19, N 4. - P. 814-820.

122. Saiz, A.M. Role of Radiation Therapy in Adult Extrasceletal Ewing's Sarcoma Patients Treated with Chemotherapy and Surgery / A.M. Saiz, A.A. Ginrich, R.J. Canter [et al.] // Sarcoma. - 2019. - P. 5413527.

123. Sandberg, A.A. Updates on cytogenetics and molecular genetics of bone and soft tissue tumors: Ewing sarcoma and peripheral primitive neuroectodermal tumors / A.A. Sandberg, J.A. Bridge // Cancer Genet Cytogenet. - 2000. - Vol. 123, N 1. - P. 1-26.

124. Sawada, A. Feasibility of HLA-haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with post-transplantation cyclophosphamide for advanced pediatric malignancies / A. Sawada, M. Shimizu, K. Isaka [et al.] // Pediatr Hematol Oncol. -2014. - Vol. 31, N 8. - P. 754-764.

125. Sevilla, J. Defining "poor mobilizer" in pediatric patients who need an autologous peripheral blood progenitor cell transplant / J. Sevilla, M. Guillén, A. Castillo [et al.] // Cytotherapy. - 2013. - Vol. 15, N 1. - P. 132-137.

126. Schuck, A. Local therapy in localized Ewing tumors: results of 1058 patients treated in the CESS 81, CESS 86, and EICESS 92 trials / A. Schuck, S. Ahrens,

M. Paulussen [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2003. - Vol. 55, N 1. - P. 168177.

127. Scobioala, S. Risk stratification of pulmonary toxicities in the combination of whole lung irradiation and high-dose chemotherapy for Ewing sarcoma patients with lung metastases: a review / S. Scobioala, H.T. Eich // Strahlenther Oncol. - 2020. - Vol. 196, N 6. - P. 495-504.

128. Smith, M.A. Declining childhood and adolescent cancer mortality / M.A. Smith, S.F. Alterkruse, P.C. Adamson [et al.] // Cancer. - 2014. - Vol. 120, N 16. - P. 2497-2506.

129. Staege, M.S. DNA microarrays reveal relationship of Ewing family tumors to both endothelial and fetal neural crest-derived cells and define novel targets / M.S. Staege, C. Hutter, I. Neumann [et al.] // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, N 22. - P. 82138221.

130. Stahl, M. Risk of recurrence an Survival after relapse in patients with Ewing sarcoma / M. Stahl, A. Ranft, M. Paulussen [et al.] // Pediatr Blood Cancer. -2011. - Vol. 57. - P. 549-553.

131. Subbiah, V. Morphoproteomic profiling of the mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway in desmoplastic small round cell tumor (EWS/WT1), Ewing's sarcoma (EWS/FLI1) and Wilms' tumor (WT1) / V. Subbiah, R.E. Brown, Y. Jiang [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 6, N 7.

132. Tenneti, P. Role of High-Dose Chemotherapy and Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for Children and Young Adults with Relapsed Ewing's Sarcoma: A Systematic Review / P. Tenneti, U. Zahid, A. Iftikhar [et al.] // Sarcoma. - 2018. - ID 2640674.

133. Thiel, U. Specific recognition and inhibition of Ewing tumour growth by antigen-specific allo-restricted cytotoxic T cells / U. Thiel, S. Pirson, C. Muller-Spahn [et al.] // Br J Cancer. - 2011. - Vol. 104, N 6. - P. 948-956.

134. Thiel, U. No improvement of survival with reduced- versus high-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplants in Ewing tumor patients / U. Thiel, A. Wawer, P. Wolf [et al.] // Ann Oncol. - 2011. - Vol. 22, N 7. - P. 1614-1621.

135. Thiel, U. Human Leukocyte Antigen Distribution in German Caucasians with Advanced Ewing's Sarcoma / U. Thiel, P. Wolf, A. Wawer [et al.] // Klin Padiatr. -2012. - Vol. 224, N 6. - P. 353-358.

136. Thiel, U. Bone marrow involvement identifies a subgroup of advanced Ewing sarcoma patients with fatal outcome irrespective of therapy in contrast to curable patients with multiple bone metastases but unaffected marrow / U. Thiel, A. Wawer, I. von Luettichau [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, N 43. - P. 70959-70968.

137. Traggiai, E. Development of a human adaptive immune system in cord blood cell-transplanted mice / E. Traggiai, L. Chicha, L. Mazzucchelli [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 304, N 5667. - P. 104-107.

138. Uezono, H. Treatment outcomes after proton therapy for ewing sarcoma of the pelvis / H. Uezono, D.J. Indelicato, R.L. Rotondo [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2020. - Vol. 107, N 5. - P. 974-981.

139. Ushigome, S. Immunocytochemical and ultrastructural studies of the histogenesis of Ewing's sarcoma and putatively related tumors / S. Ushigome, T. Shimoda, K. Takaki [et al.] // Cancer. - 1989. - Vol. 64, N 1. - P. 52-62.

140. Van Mater, D. Management of recurrent Ewing sarcoma: challenges and approaches / D. Van Mater, L. Wagner // Onco Targets Ther. - 2019. - Vol. 12.- P. 2279-2288.

141. Wang, C.C. Ewing's sarcoma; a study of fifty cases treated at the Massachusetts General Hospital, 1930-1952 inclusive / C.C. Wang, M.D. Schulz // N Engl J Med. - 1953. - Vol. 248, N 1. - P. 571-576.

142. Whelan, J. High-dose Chemotherapy and Blood Autologous Stem-Cell Rescue Compared With Standard Chemotherapy in Localized High-Risk Ewing Sarcoma: Results of Eurp-E.W.I.N.G.99 and Ewing-2008 / J. Whelan, M.S. Le Deley, U. Dirksen [et al.] // J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36, N 31. - P. 3110-3119.

143. Williams, L.A. Survival Differences Between Males and Females Diagnosed With Childhood Cancer / L.A. Williams, L.G. Spector // JNCI Cancer Spectr. - 2019. - Vol. 3, N 2. - P. 032.

144. Yock, T.I. Local control in pelvic Ewing sarcoma: analysis from INT-0091—a report from the Children's Oncology group / T.I. Yock, M. Krailo, C.J. Fryer [et al.] // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 24. - P. 3838-3843.

145. Zhu, H. Efficacy of Local Control Strategies for Ewing Sarcoma After Neoadjuvant Chemotherapy: A Network Meta-Analysis / H. Zhu, Y. Li, X. Xie [et al.] // Indian Pediatr. - 2020. - Vol. 57, N 6. - P. 527-532.