Роль дистальной диабетической полинейропатии в развитии кальциноза артерий и остеопороза у пациентов с сахарным диабетом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Молитвословова, Наталья Александровна

• Молитвословова, Наталья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Молитвословова, Наталья Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Медиакальциноз артерий нижних конечностей

1.1.2. Факторы, инициирующие и стимулирующие кальцификацию артерий

1.1.2.1. Клеточные аспекты кальцификации сосудистой стенки

1.1.2.2. Гипергликемия как фактор, стимулирующий артериальный кальциноз при сахарном диабете

1.1.2.3. Роль системы остеопротегерин (ОРО)-лиганд рецептора-активатора фактора каппа В (ИАИКЬ) в развитии кальциноза артерий

1.1.2.4. Механизмы взаимосвязи диабетической периферической и автономной нейропатии с развитием медиакальциноза

1.1.3. Диабетическая дистальная и автономная полинейропатия как независимые факторы риска сердечно-сосудистой заболеваемости

1.2. Остеопороз и сахарный диабет

1.2.1. Патогенетические механизмы повреждения костной ткани при сахарном

диабете

1.2.1.1. Влияние гипергликемии на состояние костной ткани

1.2.1.2. Факторы, обуславливающие различия в поражении костной ткани при сахарном диабете 1 и 2 типа

1.2.1.3. Вегетативная дисфункция и костный обмен

1.2.1.4. Дефицит витамина Б у пациентов с сахарным диабетом

1.2.2. Взаимосвязь дистальной диабетической полинейропатии с нарушениями костного обмена и риском переломов

1.2.3. Методы диагностики остеопороза

1.2.4. Профилактика остеопороза у больных с сахарным диабетом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика групп обследованных пациентов

2.2. Клинические и лабораторные методы исследования

2.3. Инструментальные методы исследования

2.4. Статистический анализ результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп

3.2. Количественная оценка степени кальциноза артерий дистальных отделов нижних конечностей

3.3. Взаимосвязь диабетической дистальной полинейропатии и автономной кардиопатии со степенью выраженности медиакальциноза

3.4. Оценка индекса коронарного кальция у пациентов с сахарным диабетом

3.5. Оценка состояния костной системы у пациентов с сахарным диабетом и дистальной диабетической полинейропатией

3.6. Определение связи между параметрами костного обмена и степенью артериального кальциноза у пациентов с сахарным диабетом и дистальной диабетической полинейропатией

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

104

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НЬАІс Гликированный гемоглобин

ДОАП Диабетическая остеоартропатия

ДР Диабетическая ретинопатия

дпн Дистальная диабетическая полинейропатия

имт Индекс массы тела

лпвп Липопротеиды высокой плотности

лпнп Липопротеиды низкой плотности

мпк Минеральная костная плотность

мскт Мультиспиральная компьютерная томография

охс Общий холестерин

СД1 Сахарный диабет 1 типа

СД2 Сахарный диабет 2 типа

СКФ Скорость клубочковой фильтрации

СРВ Скорость распространения возбуждения по нерву

тг Триглицериды

ХБП Хроническая болезнь почек

чсс Частота сердечных сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль дистальной диабетической полинейропатии в развитии кальциноза артерий и остеопороза у пациентов с сахарным диабетом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Медиакальциноз, или склероз Менкеберга является часто встречаемым поражением дистальных артерий нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом. По данным ряда исследований медиакальциноз ассоциирован с повышенным риском развития диабетической нефропатии, ретинопатии, заболеванием коронарных артерий, ампутациями и высокой смертностью [56,92].

В настоящее время считается, что одним из ведущих факторов в развитии медиакальциноза является дистальная диабетическая полинейропатия. В ряде исследований было показано, что у пациентов с сахарным диабетом, имеющих диабетическую дистальную полинейропатию, гораздо чаще встречается медиакальциноз по сравнению с группой контроля [180]. Также, помимо сенсорной нейропатии важную роль в развитии медиакальциноза играет автономная нейропатия, о чем свидетельствует резкое прогрессирование кальцификации артерий после проведения симпатэктомии [64]. Учитывая, что дистальнальная диабетическая полинейропатия играет роль в развитии медиакальциноза, что обуславливает дистальный тип поражения артерий, она может являться самостоятельным фактором риска сердечно- сосудистых заболеваний. Для подтверждения наличия значимого влияния дистальной полинейропатии на развитие кальциноза артерий нижних конечностей требуется проведение функциональной оценки поражения нервных волокон и сопоставление результатов со степенью кальциноза на различных этапах поражения артерий.

На сегодняшний день основным методом диагностики медиакальциноза является рентгенография нижних конечностей в

стандартных проекциях: боковой и прямой. Данная методика позволяет визуализировать кальцинированные артерии, однако отсутствует возможность количественной оценки степени кальциноза. Применение МСКТ в качестве высокочувствительного метода диагностики позволит выявлять медиакальциноз на начальных этапах развития данной патологии, количественно охарактеризовать степень кальциноза и оценить его прогностическую значимость.

Кальцификация коронарных артерий, обусловленная их

атеросклеротическим поражением, ассоциирована с сердечно-сосудистой летальностью. Определение коронарного индекса кальция при помощи МСКТ позволяет прогнозировать вероятность развития и тяжесть течения сердечно-сосудистых заболеваний [42]. Учитывая то, что медиакальциноз является самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости, представляется крайне важным оценить взаимосвязь кальцификации коронарных и дистальных артерий нижних конечностей.

Учитывая увеличение продолжительности жизни пациентов с сахарным диабетом, проблема остеопороза у данной категории больных в настоящее время является актуальной. Известно, что у пациентов с сахарным диабетом 1 типа отмечается снижение минеральной плотности костной ткани, в то время как у пациентов с сахарным диабетом 2 типа данный показатель в ряде случаев не отличается от здоровой популяции [71,174]. Тем не менее, у обеих категорий больных имеется повышенный риск переломов, в том числе костей стоп [140,116]. Снижение минеральной плотности костной ткани в дистальных отделах нижних конечностей вероятно ассоциировано с дистальной диабетической полинейропатией, на что указывают выраженные изменения в костях стоп у пациентов с диабетической остеоартропатией [181].

В связи с вышеизложенным, представляется актуальным исследовать степень снижения минеральной плотности костной ткани не только в стандартных участках скелета (поясничный отдел позвоночника, проксимальный отдел

бедра и лучевая кость), но и в дистальных отделах нижних конечностей, а также выявить взаимосвязь между медиакальцинозом и снижением минеральной плотности костной ткани у пациентов с различной степенью выраженности диабетической полинейропатии.

Цель работы

Оценить взаимосвязь диабетической дистальной полинейропатии с развитием кальциноза артерий и остеопороза у пациентов с сахарным диабетом.

Задачи исследования

1. Выполнить количественный анализ степени кальциноза артерий нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом и дистальной диабетической полинейропатией различной степени тяжести, используя метод мультиспиральной компьютерной томографии.

2. Провести оценку функционального состояния нервных волокон при помощи ЭНМГ в дистальных отделах нижних конечностей у больных СД, сопоставить данные со степенью выраженности медиакальциноза.

3. Оценить вклад автономной диабетической нейропатии в развитие и прогрессирование медиакальциноза у пациентов с сахарным диабетом.

4. Определить степень кальциноза коронарных артерий, выражаемую в единицах кальциевого индекса с помощью МСКТ; сопоставить полученные результаты со степенью выраженности кальциноза артерий нижних конечностей.

5. Оценить состояние костной системы у пациентов с сахарным диабетом с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и определения маркеров костного метаболизма. Произвести определение минеральной костной плотности дистальных отделов нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом и нейропатией.

6. Провести сравнительный анализ состояния костной ткани у пациентов с сахарным диабетом, имеющих тяжелое и умеренное нарушение периферической нервной системы. Оценить взаимосвязь нарушений костного обмена со степенью выраженности кальциноза артерий нижних конечностей и коронарных артерий.

Научная новизна

Впервые выполнена количественная оценка степени кальциноза артерий дистальных отделов нижних конечностей у пациентов с СД и ДПН различной степени выраженности. Проведена оценка клинической значимости медиакальциноза артерий нижних конечностей на различных этапах развития данной патологии. Установлена ведущая роль дистальной полинейропатии в развитии и прогрессировании медиакальциноза у пациентов с СД. Подтверждена взаимосвязь медиакальциноза с заболеванием коронарных артерий. Впервые при помощи рентгеновской денситометрии произведена оценка показателей МПК стоп у пациентов с СД и ДПН. Изучено влияние диабетической полинейропатии на костный обмен в целом, а также на состояние костных структур стоп у пациентов с СД.

Практическая значимость

Проведение количественной оценки медиакальциноза артерий нижних конечностей позволило сформулировать меры профилактики развития и прогрессирования данной патологии у пациентов с СД. Подтверждено, что дистальная диабетическая полинейропатия является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости, что доказывает необходимость проведения тщательного обследования, соответствующего лечения и дальнейшего наблюдения в группе пациентов с

сахарным диабетом, осложненным нейропатией. Выявлена ассоциация кальциноза коронарных артерий с уровнем общего кальция у пациентов с сахарным диабетом и тяжелой нейропатией, что позволило выдвинуть рекомендации по коррекции терапии, направленной на профилактику переломов у данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Дистальная диабетическая полинейропатия играет ведущую роль в развитии и прогрессировании медиакальциноза артерий нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом

2. Кальциноз артерий нижних конечностей ассоциирован с кальцинозом коронарных артерий у пациентов с сахарным диабетом, что может являться одним из объяснений высокой смертности больных с ме диакал ьцинозом.

3. Дистальная диабетическая нейропатия не оказывает значимого влияния на состояние костного обмена у пациентов с сахарным диабетом. Однако при значительной степени выраженности может быть ассоциирована со снижением минеральной плотности костной ткани в стопах.

Внедрение результатов работы и ее апробация

Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения терапевтических и хирургических методов лечения диабетической стопы ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздрава России.

Основные положения работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций ФГБУ «Эндокринологический Научный центр» Минздрава России 22 апреля 2013 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 4 статьи в журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций. Материалы работы были доложены на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов, Москва, 2012; на 6-ой Международной Конференции по изучению Современных технологий и методов лечения сахарного диабета, Париж, 2013; на VI Всероссийском диабетологическом конгрессе, Москва, 2013.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

На сегодняшний день сахарный диабет является одной из самых значимых медико-социальных проблем. По данным Международной диабетической федерации к концу 2012 года в мире насчитывалось более 371 миллиона пациентов с сахарным диабетом (СД), из них около 12,7 миллиона в Российской Федерации. Крайне важным является неуклонный рост заболеваемости, и, согласно прогнозам, к 2030 году число больных СД достигнет 552 миллиона человек [76].

Диабетическая дистальная полинейропатия (ДИН) является частым осложнением СД. По данным ряда эпидемиологических исследований распространенность ДПН составляет от 12 до 90%, что обусловлено отсутствием единых критериев диагностики [4]. Раннее выявление ДПН имеет крайне важное прогностическое значение, так как в дальнейшем, при отсутствии мер профилактики, ДПН может привести к формированию синдрома диабетической стопы, диабетической остеоартропатии (ДОАП), что влечет за собой инвалидизацию пациента.

В настоящее время имеется ряд данных, указывающих на взаимосвязь ДПН с кальцинозом срединной оболочки артерий, или медиакальцинозом [180], а также с нарушением костного обмена у пациентов с СД [181].

Учитывая, что ДПН играет роль в развитии кальциноза артерий, она может являться самостоятельным фактором риска сердечно- сосудистых заболеваний, что, возможно, является объяснением более высокой смертности больных с сахарным диабетом при наличии полинейропатии [39], однако требует дальнейшего изучения.

1.1. Медиакальциноз артерий нижних конечностей

Кальцификация медии, или медиакальциноз была впервые описана немецким патологом Менкебергом в 1903 году [110] и известна также как склероз Менкеберга. В статье Менкеберга указывалось, что изменения были наиболее распространенными в дистальных артериях нижних конечностей. Медиакальциноз часто встречается у пациентов с диабетом и ассоциирован с повышенным риском развития нефропатии, ретинопатии, заболеванием коронарных артерий, ампутациями и высокой смертностью [56,92].

В отличие от кальцификации интимы, кальцификация срединной оболочки артерий происходит независимо от формирования атеросклеротической бляшки [126], таким образом, при медиакальцинозе не наблюдается сужения просвета артерий. Однако обызвествление стенок артерий делает их ригидными, что приводит к завышению показателей артериального давления, измеряемого на голени, на 20-30% [8]. Потеря эластичности сосудистой стенки и ее выраженная ригидность мешают поддержанию адекватного внутрисосудистого давления, приводя к повышению систолического артериального давления, что может обуславливать связь медиакальциноза с высоким риском сердечнососудистой заболеваемости [47]. Медиакальциноз обладает выраженной протяженностью, носит симметричный характер с тенденцией к поражению артерий дистальных отделов конечности. Имеются также данные о поражении артерий органов брюшной полости, артерий щитовидной и молочных желез [46].

До настоящего времени единственным методом, используемым для диагностики медиакальциноза, являлась рентгенография нижних конечностей в стандартных проекциях: прямой и боковой. В 1989 году коллективом отечественных авторов была предложена классификация стадий кальциноза по рентгенологическим признакам, при этом выраженность

изменений оценивалась в зависимости от длительности СД [2]. Однако данный метод не позволяет провести количественную оценку степени кальциноза и таким образом объективно оценить степень патологических изменений.

В исследовании Guzman и соавт. был успешно применен метод мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) и впервые разработан протокол определения степени кальциноза артерий нижних конечностей у пациентов с облитерирующим атеросклерозом [69]. Расчет степени кальциноза производился по методу Агатстона, традиционно применяемого для расчета индекса коронарного кальция [13]. Учитывая универсальность данного метода, позволяющего оценить степень кальциноза на исследуемом участке вне зависимости от связи данных изменений с атеросклерозом, при помощи МСКТ возможно количественно оценить степень медиакальциноза артерий нижних конечностей.

1.1.2. Факторы, инициирующие и стимулирующие кальцификацию артерий

Следует отметить, что процесс кальцификации сосудистой стенки, как срединной оболочки, так и интимы, является комплексным и не ограничивается пассивной кальцификацией, но включают процесс активной оссификации и формирования костной ткани de novo, что впервые было отмечено Рудольфом Вирховым в 1863 году [166]. Следует отметить, что процесс кальцификации интимы, имеет черты эндохондрального костеобразования, в то время как при медиакальцинозе чаще наблюдается эндесмальный тип формирования костной ткани [162], однако может присутствовать и эндохондральный [115]. В последние годы было выявлено множество различных факторов, инициирующих и стимулирующих процесс артериальной кальцификации [162,35,11,63,73], многие из которых задействованы и в процессе атерогенеза. Они включают в себя: повышение

внутриартериального давления; стимулируемые антигенами иммунные ответы от дендритных клеток; окислительный стресс, сопровождающийся образованием реактивных молекул кислорода и перекисным окислением ЛПНП; гипергликемию с повышением образования конечных продуктов гликирования; инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемию; провоспалительные цитокины и факторы, инициирующие высвобождение ФНО-р.

Дефицит витамина Д, гиперфосфатемия и вторичное повышение уровня ПТГ являются факторами, способствующими развитию кальциноза артерий при хронической болезни почек.

Кроме того, процесс кальцификации находится под влиянием ряда других локальных факторов роста (включая ИРФ-I) и системных гормонов (включая эстрогены и тиреоидные гормоны).

Следует отметить, что механизмы, приводящие к медиакальцинозу при хронической болезни почек, уже хорошо изучены [108], в то время как процесс кальцификации артерий при СД остается до конца не понятым и механизмы, лежащие в основе взаимосвязи медиакальциноза и дистальной симметричной полинейропатии, ранее детально не рассматривались. По данным ряда исследований кальциноз артерий ассоциирован со снижением минеральной плотности костной ткани, в связи с чем, было сделано заключение о наличии схожих факторов риска и регуляторных механизмов, а тот факт, что кальцификация артерий включает в себя формирование костной ткани de novo, указывает на общность клеточных взаимодействий [73].

1.1.2.1. Клеточные аспекты кальцификации сосудистой стенки.

На сегодняшний день проведено много исследований, раскрывающих сложные клеточные механизмы артериальной каьцификации. Одним из важнейших процессов является дифференцировка остеогенных клеток, которые, как полагают, берут свое начало от плюрипотентных стволовых

клеток костного мозга [10]. Процесс днфференцировки инициируется костными морфогенными протеинами, что впервые было показано Воб^ош и коллегами на примере участия костного морфогенного протеина-2 (ВМР-2) в кальцификации атеросклеротической бляшки [22]. Костные морфогенные протеины воздействуют на клетки-мишени, такие как гладкомышечные клетки сосудов, посредством различных белков транскрипции [144]. Под влиянием ВМР-2 и ВМР-4 гладкомышечные сосудистые клетки теряют функцию сократимости и подобно остеобластам способны синтезировать алкалин фосфатазу, костный сиалопротеин, остеокальцин и коллаген I типа [159]. Полагают также, что ВМР-2 и ВМР-4 участвуют в процессе раннего развития автономных и соматических сенсорных нервов и в регуляции уровней различных нейропептидов путем модуляции специфических пептидергичеких систем [122]. Данный факт может быть существенным для предполагаемого участия автономной и соматической нервной системы в регуляции кальцификации артериальной стенки.

В процессе кальцификации артериальной стенки, также как и при нормальном остеогенезе [17], имеет место образование матриксных пузырьков, сходных с лизосомами, которые накапливают в себе фосфат-ионы и ионы кальция. При разрыве пузырьков фосфат кальция вступает в контакт с компонентами экстрацеллюлярного матрикса, инициирую образование кристаллов гидроксиапатита, вызывающего минерализацию межклеточного вещества. Следует отметить, что отпочковывание матриксных пузырьков от сосудистых гладкомышечных клеток происходит посредством их апоптоза [34], следствием чего является кальцификация как самих клеток, так и межклеточного матрикса.

В процессе кальцинирования стенки сосуда наблюдается деградация эластина, что может происходить в результате пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток [34]. Без эластина коллаген становится основным внеклеточным компонентом артериальной стенки, что делает ее жесткой,

особенно, при гликировании коллагена, что имеет место при сахарном диабете [149,67].

Продукты деградации эластина сами могут способствовать кальцификации. Так, фибробласты крысы под воздействием продуктов деградации эластина и ФНО-(3 приобретают остеогенные свойства и продуцируют остеокальцин, алкалин фосфатазу и остеопротегерин [148]. Стоит отметить, что сосудистые гладкомышечные клетки также могут подвергаться кальцификации посредством процесса, несвязанного с апоптозом, который может быть опосредован через внутриклеточную аккумуляцию фосфата посредством работы натрий зависимого фосфатного ко-транспортера [94].

1.1.2.2. Гипергликемия как фактор, стимулирующий артериальный кальциноз при сахарном диабете

Одним из факторов, влияющих на процесс артериальной кальцификации при СД, как уже было упомянуто ранее, является гипергликемия, которая вызывает повреждение тканей посредством ряда механизмов. К ним относятся: активация полиолового пути, приводящего к окислительному стрессу; индукция воспалительного ответа конечными продуктами гликирования; активация протеинкиназы-С, приводящая к снижению уровня оксида азота и повышению уровня эндотелина-1; стимуляция Ы-ацетил глюкозамина через гексозаминный путь, следствием чего является повышение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 типа и ФНО-р [26]. Все вышеперечисленные факторы могут способствовать активации процессов, приводящих к кальцификации сосудистой стенки.

Также, предполагают, что инсулин вовлечен в процесс артериальной кальцификации, и в зависимости от клеточной реактивности, может как усиливать, так и тормозить данный процесс [118,170].

1.1.2.3. Роль системы остеопротегерин (ОРС)-лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) в развитии кальциноза артерий

В настоящее время имеются значительные данные, свидетельствующие об участии системы остеопротегерин (ОРО)-лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) не только в процессах костного ремоделирования [74,132], но и в развитии медиакальциноза [35].

Так, Висау с соавт. [27] обнаружили, что у OPG-дефицитных мышей наблюдался не только остеопороз, но и выраженный медиакальциноз аорты и почечных артерий. Последние данные указывают, что RANKL усиливает кальцификацию сосудистых гладкомышечных клеток in vivo и in vitro, очевидно, посредством пути, связанного с RANK, ядерным фактором каппа В (NFkB) и ВМР-4 [120]. Тем не менее, до настоящего времени роль RANKL в патогенезе артериальной кальцификации точно не установлена.

Большое количество эпидемиологических и клинических исследований указывают на то, что сахарный диабет ассоциирован с повышенным уровнем остеопротегерина в крови. При этом уровень остеопротегерина коррелировал с показателями артериальной кальцификации, сердечнососудистой заболеваемостью и общей смертностью как по данным одномоментных, так и проспективных исследований [25,139,19,128,16]. Также была выявлена корреляция между уровнем сывороточного остеопротегерина и скоростью распространения лодышечно-плечевой пульсовой волны как показателем ригидности сосудистой стенки [87].

В то время, как общепринятым было мнение о том, что повышение концентрации остеопротегерина в крови свидетельствует об активации системы RANKL/остеопротегерин, Secchiero с соавт. [142] выявили, что, несмотря на повышение остеопротегерина в крови у пациентов с сахарным диабетом, уровень общего RANKL повышен не был, а уровень свободного

RANKL был значительно снижен. Сходные данные получены в исследовании Ярославцевой и соавт., указывающие на достоверно более высокие значения остеопротегерина у пациентов с СД по сравнению с контролем при отсутствии достоверных отличий по уровню RANKL между группами [9]. Также было выявлено, что наибольшие значения остеопротегерина наблюдались у пациентов с медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей [9].

В исследовании Knudsen и соавт. было показано, что особенно высокий уровень остеопротегерина наблюдался в крови у пациентов, имеющих микрососудистые осложнения сахарного диабета, такие как ретинопатия и микроальбуминурия [89], что вероятно является отражением генерализованной эндотелиальной дисфункции, лишь частично опосредованной повышением активности системы RANKL/остеопротегерин.

1.1.2.4. Механизмы взаимосвязи диабетической периферической и автономной нейропатии с развитием медиакальциноза

В то время как наличие прямой связи между повышением уровня остеопротегерина и присутствующими микрососудистыми осложнениями вызывает сомнение, имеются убедительные данные о влиянии дистальной симметричной полинейропатии на кальцификацию артериальной стенки.

По данным ряда исследований у 75% пациентов с выраженной диабетической нейропатией выявлялся медиакальциноз артерий нижних конечностей [48] и был более значительным у пациентов с нейропатией по сравнению с группой контроля [180]. При обследовании пациентов с СД диабетическая нейропатия гораздо чаще выявлялась в группе имеющих артериальный кальциноз [105]. По результатам исследования Psyrogiannis с соав. 40% пациентов с ДПН имели медиакальциноз [127]. Кальцификация артерий отмечается и при других состояниях, ассоциированных с дистальной симметричной нейропатией, но гораздо менее выражена, чем при диабете.

Еще одним подтверждением вовлеченности нейропатии в патогенез артериальной кальцификации является тот факт, что у 80-90% пациентов, имеющих диабетическую остеоартропатию как осложнение дистальной нейропатии, по данным рентгенографии выявляется медиакальциноз [151]. Учитывая, что диабетическая остеоартропатия ассоциирована с длительным воспалением, вероятно, стимулирование кальцификации артерий происходит посредством повышения уровня провоспалительных цитокинов и активности системы RANKL/остеопротегерин [79]. Интересным является факт, что кальциноз артерий отмечается и при болезни Педжета, при которой также имеется повышенный уровень RANKL и нарушение костного ремоделирования [91].

Уже длительное время существует мнение, что медиакальциноз является следствием автономной нейропатии. Наиболее убедительные доказательства данной теории представлены в работе Goebel и Fuessel, в которой продемонстрировано выраженное прогрессирование кальцификации артерий после проведения симпатэктомии [64].

По данным ряда других исследований была выявлена связь между клиническими проявлениями автономной дисфункции и кальцинозом артерий. Так, Forst с соавт. [60] выявили достоверную связь между медиакальцинозом и автономной нейропатией, диагностируемой с помощью кардиоваскулярных тестов и оценки функции потоотделения. Однако следует с большой осторожностью интерпретировать результаты тестов на выявление автономной нейропатии у пациентов с кальцинозом артерий, так как с одной стороны нарушение вазоконстрикции может являться следствием структурных изменений стенок артерий, а не признаком симпатической деиннервации, а с другой стороны клинические проявления кальциноза артерий затрудняют диагностику автономной дисфункции. Это возможно объясняет более хорошие диагностические возможности папиллометрии по сравнению с кардиоваскулярными тестами для выявления ранних

проявлений автономной нейропатии у подростков с сахарным диабетом 1 типа [100].

Вероятнее всего, потенцирование кальцификации артерий на фоне дистальной симметричной нейропатии обуславливается дефицитом нейропептидов, особенно, участвующих в регуляции костного метаболизма, к которым относятся кальцитонин ген-связанный пептид (CGRP), островковый амилоидный полипептид (амилин), адреномедуллин и интермедии [114]. Особую роль на уровне периферических нейронов занимает CGRP. Так, при экспериментальном СД у крыс и мышей, осложненном нейропатией, отмечалось нарушение экспрессии CGRP в нейронах [183,80]. Также по данным исследования, проведенного на небольшой группе пациентов с диабетической остеоартропатией, была выявлена ассоциация между нейропатией и снижением уровня эндотелиальной NO-синтетазы и CGRP [90]. CGRP обладает трофическими и вазодилатирующими свойствами [106] и является важным регулятором костного метаболизма на уровне остеобластов, при этом снижение CGRP приводит к замедлению костного ремоделирования [93]. Также CGRP, как и кальцитонин, ингибирует созревание остеокластов [37] и способен, как и субстанция Р, индуцировать образование провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 in vitro [175].

В настоящее время существует мнение о наличии тесной интеграции нейропептидов и симпатической нервной системы в регуляции костного обмена, и возможно предположить наличие подобных взаимодействий, вовлеченных в развитие артериальной кальцификации, учитывая имеющуюся схожесть сигнальных путей.

Так, было выявлено, что надкостница богато иннервирована нервными волокнами, содержащими CGRP [101]. Полагают, что нейроны, содержащие CGRP, субстанцию Р и вазоактивный интестинальный полипептид, могут передавать центральные сигналы, возникающие в результате действия лептина на гипоталамус [93]. Лептин, посредством

стимуляции (32-адренорецепторов, оказывает влияние на процессы костного ремоделирования, способствуя снижению функциональной активности остеобластов и дальнейшей костной резорбции [52]. При воздействии на культуру клеток костного мозга у мышей (32-адреномиметиком изопреналином отмечалось повышение уровня ЯДИКЬ и последующая активация остеокластов [77].

Известно об эффекте нейропептида У, являющегося, как и норадреналин, трансмиттером в симпатических терминалях, который способен ингибировать резорбтивное действие изопреналина на культуру клеток костного мозга [18].

Следует также отметить о возможном участии в развитии медиакальциноза эндоканнабиноидов. Было выявлено, что два эндогенных каннабиноида, анандамид и 2-арахидоноилглицерол, присутствуют в остеобластах и остеокластах и, вероятнее всего, регулируют воздействие симпатической нервной системы на процесс костной резорбции [45].

Вовлеченность нервной системы в развитие и прогрессирование медиакальциноза может являться объяснением дистального характера поражения артерий, как при СД, так и при других патологиях, осложненных дистальной нейропатией.

Таким образом, в настоящее время существуют убедительные данные о влиянии как ДИН, так и автономной нейропатии на развитие медиакальциноза. Однако требуется дальнейшее изучение сложных клеточных механизмов кальцификации сосудистой стенки и также определение ее прогностической значимости.

1.1.3. Диабетическая дистальная и автономная нейропатия как независимые факторы сердечно-сосудистой заболеваемости

Как уже говорилось ранее, медиакальциноз ассоциирован с высоким риском заболевания коронарных артерий и общей смертностью [56,92].

Учитывая наличие связи ДПН и автономной нейропатии с развитием медиакальциноза, возможно предположить, что они являются независимыми факторами кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. Так, по данным ряда исследований была выявлена связь между ДПН и кардиоваскулярной и общей смертностью как у пациентов с СД1, так и СД2 [152,58,36], в то время как по результатам других наблюдений данная ассоциация выявлена не была [133,155,119]. В исследовании Cusick и соавт. было представлено, что пациенты с СД и ДПН имеют меньшую продолжительность жизни, по сравнению с больными без ДПН, что требует дальнейшего изучения [39].

По данным мета-анализа, проведенного Maser в 2005 году кардиоваскулярная автономная нейропатия ассоциирована с более чем 3-х кратным увеличением смертности и внезапной смерти, причинами которой являлись безболевая ишемия миокарда и нарушения ритма [102].

Для оценки степени атеросклеротического поражения коронарных артерий применяется МСКТ с расчетом индекса коронарного кальция. Следует отметить, что медиакальциноз не встречается в коронарных артериях, таким образом, имеет место кальцификация интимы в области формирования атеросклеротических бляшек [46]. Данный метод является неинвазивным, не требует введения контрастного вещества, однако, не позволяет судить о локализации атеросклеротической бляшки и степени сужения коронарных артерий [55]. Индекс коронарного кальция рассчитывается по методу Агатстона [13] и позволяет прогнозировать риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в течение ближайших нескольких лет [66].

Таким образом, проведение количественной оценки кальциноза артерий нижних конечностей и сопоставление результатов с индексом коронарного кальция является перспективным для понимания взаимосвязи медиакальциноза с заболеванием коронарных артерий.

Оценка индекса коронарного кальция у пациентов с СД, ДПН и автономной нейропатией открывает возможности дальнейшего изучения

взаимосвязи нейропатии с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью.

1.2. Остеопороз и сахарный диабет

В связи с увеличением продолжительности жизни пациентов с СД, проблема остеопороза у данной категории больных на сегодняшний день является крайне актуальной.

Впервые предположение о взаимосвязи сахарного диабета с костными нарушениями было выдвинуто более 80 лет назад. В своем исследовании Morrison и соавт. указывал на замедленное развитие костей у детей с сахарным диабетом 1 типа (СД 1) по данным рентгенографического исследования [113].

На сегодняшний день известно, что у пациентов с СД 1, как у женщин, так и мужчин отмечается снижение показателей минеральной плотности кости (МПК), следствием чего является высокий риск переломов [71,103,158]. В то же время у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) данные о состоянии костной ткани и риске переломов являются противоречивыми [174,177].

Во многих исследованиях отмечается снижение МПК, как у взрослых пациентов с сахарным диабетом, так и у детей [161]. Так, в исследовании Selby было продемонстрировано снижение показателей МПК лучевой кости на 20-50% у детей с длительностью СД 4-6 лет по сравнению с контролем [143]. А по данным исследования Ремизова и соавт. у детей с СД 1 при длительности заболевания более 5 лет у 23,8% пациентов наблюдалось отставание "костного" возраста от хронологического на 1,5-2 года, а у 31.3% больных по результатам сцинтиграфии отмечалось повышение метаболической активности в головках бедренных костей и в стопах [6].

По данным ряда проспективных исследований у пациентов с СД 1 выявляются более низкие показатели МПК в области бедра и поясничном отделе позвоночника по сравнению с контролем [71,103,158]. При проведении когортного исследования у женщин с СД 1 было отмечено увеличение риска перелома бедра в 12 раз по сравнению с женщинами без диабета [116].

Данные о риске переломов у пациентов с СД 2, как уже говорилось, неоднозначны. В ряде исследований было выявлено почти 2-х кратное увеличение риска перелома бедра у женщин с СД 2 по сравнению с контролем [116]. В исследовании у женщин с СД 2 старше 65 лет было выявлено повышение риска перелома бедра и плечевой кости, несмотря на высокие показатели МПК у данной группы, а также отмечалась тенденция к увеличению риска перелома позвонков, предплечья и костей стоп [140]. В исследовании Уайшд и соавт. выявили более низкие показатели МПК в проксимальном отделе бедра по сравнению с контролем [177]. А по данным популяционного исследования ЫрзсотЬе и соавт. у пациентов с СД 2 обоих полов достоверно отмечается более высокий риск перелома бедра, по сравнению с контролем [95].

Однако, в ряде других исследований были выявлены высокие показатели МПК в позвонках без существенного увеличения риска переломов у мужчин и женщин с СД 2 [72]. Также, Уагг^исЫ с соавт. при обследовании 187 пациентов с СД 2 отметили более высокие показатели МПК в области шейки бедра и низкий риск перелома позвонков [174]. При проведении популяционного исследования, в котором участвовало 1964 пациента с СД 2, было выявлено возрастание риска переломов только через 10 лет наблюдения, при этом не было выявлено корреляции ни с ожирением, ни с длительностью терапии [107]. Факторами, предрасполагающими к развитию остеопороза у больных с СД 2, были названы: возраст, наличие переломов в анамнезе и длительный прием кортикостеороидных препаратов,

а к протективным факторам были отнесены физическая активность и избыточная масса тела [107].

При сравнении же пациентов с СД 1 и СД 2, было выявлено, что МПК в области проксимального отдела бедра значительно ниже у пациентов с СД 1 [158].

1.2.1. Патогенетические механизмы повреждения костной ткани

при сахарном диабете

1.2.1.1. Влияние гипергликемии на состояние костной ткани

Несмотря на длительное изучение, механизмы лежащие в основе поражения костной ткани при сахарном диабете до конца не поняты. Одним из ведущих факторов, нарушающих костный обмен, признана гипергликемия.

Однако имеется ряд противоречивых данных. Так, в исследовании ACCORD интенсификация гипогликемического контроля не увеличивала и не уменьшала как риск переломов, так и частоту падений у пациентов с СД 2 [141]. По данным ряда исследований, включавших пациенток с СД 2 в постменопаузе [171] и детей с СД 1 без осложнений диабета [131], не было выявлено корреляции между значениями МПК и длительностью заболевания, а также уровнем гликированного гемоглобина (HbAlc) на момент исследования. В другом исследовании у детей с СД 1 была выявлена корреляции между показателями МПК бедра и средним значением HbAlc за весь период заболевания, в то время как с последним на момент исследования показателем HbAlc корреляционной связи получено не было [161]. Схожие данные были получены в исследовании Chobot и соавт., продемонстрировавшие достоверно более выраженные нарушения костного обмена у подростков с уровнем HbAlc за весь период заболевания более 7%, по сравнению с детьми с лучшей компенсацией [32].

Подтверждением тому, что гипергликемия может являться ведущим патогенетическим фактором, служат результаты исследований, показавших стабилизацию и даже улучшение показателей МПК у больных с СД1 при достижении и сохранении в течение длительного времени удовлетворительных показателей гликемии [29].

В настоящее время активно изучается влияние гипергликемии на остеобласты и костный обмен в целом. Так, в исследовании на культуре остеобласт подобных клеток МвбЗ было показано, что высокие концентрации глюкозы замедляют клеточный рост и минерализацию, а также экспрессию различных маркеров, таких как фактор транскрипции Яипх-2, коллаген 1 типа, остеокальцин, остеонектин и, наоборот, стимулируют экспрессию адипогенных факторов, а именно: активированный пролиферацией пероксисом рецептор- у (РРАЛ-у), адипоцит-специфичный белок аР2, резистин и адипсин [169].

При гистоморфометрическом анализе у мышей со стрептозотоцин индуцированным диабетом отмечалось увеличение числа остеокластов и экспрессии остеокластогенных медиаторов, включая фактор некроза опухоли а (ФНО-а), макрофагальный колоний-стимулирующий фактор (МС8Р), лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (КАЫКЬ) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕОР)-А [85]. Более того, в костном мозге у мышей отсутствовала регулировка мРНК резистина, РРАЯ-у и аР2, а так же отмечалось увеличение количества адипоцитов, в то время как в других органах и тканях отмечалось уменьшение жировой ткани [23].

Таким образом, можно сделать вывод, что помимо прямого воздействия на функцию остеобластов, гипергликемия стимулирует накопление адипоцитов в костном мозге длинных трубчатых костей, что способствует уменьшению количества остеобластов, приводя в конечном итоге к истончению кортикального слоя.

Также имеются данные о воздействии гипергликемии на предшественники эндотелиальных клеток (ЕРСб), выстилающих стенки

сосудов. Так, у мышей со стрептозотоцин индуцированным диабетом отмечалось снижение количества циркулирующих EPCs, полученных из костного мозга, по сравнению с контролем [84]. Уменьшение количества циркулирующих EPCs может приводить к замедлению ангиогенеза, являющегося неотъемлемой составляющей восстановительных процессов в местах переломов [ 84]. Более того, при проведении механического теста на сгибание в трех точках выявили, что сахарный диабет приводит к уменьшению ригидности кости, резистентности к сгибанию и слому, т. е. тех параметров, по которым принято оценивать прочность кости, или ее «качество» [137,147].

Одним из возможных механизмов, приводящих к снижению прочности костной ткани, является повреждение волокон коллагена конечные продуктами гликирования [137]. Так, в эксперименте на мышах была установлена обратная корреляционная связь между повышением уровня конечных продуктов гликирования и показателями МПК и прочностью кости [138].

1.2.1.2. Факторы, обуславливающие различия в поражении костной ткани при СД 1 и СД 2 типа

Однако гипергликемия не может являться единственным фактором, объясняющим взаимосвязь сахарного диабета с остеопорозом. В подобной ситуации мы наблюдали бы схожие показатели встречаемости поражения костной ткани при СД 1 и СД 2, в то время как большинство исследований указывают на большую распространенность остеопороза среди пациентов с СД 1 [158].

Многие факторы рассматривались в качестве объяснений данных различий, в том числе инсулинотерапия, уровень эндогенного инсулина, возраст начала заболевания, показатели HbAlc, однако причина так до конца и не установлена.

При сравнении пациентов с СД 1 и СД 2 на инсулинотерапии был сделан вывод, что экзогенный инсулин не является фактором, негативно влияющим на показатель МПК [158]. В то же время, в исследовании ЕПег-Уаіпісіїег и соавт. у пациентов с СД 1 высокие значения суточной дозы инсулина ассоциировались со снижением МПК [53]. В ряде других исследований у пациентов с СД 2 не было выявлено связи между уровнем эндогенного инсулина и МПК [70], что возможно, объясняется изменчивостью функции бета клеток в течение заболевания.

Одним из объяснений различий в поражении костной ткани является более ранний дебют СД 1 при котором, как правило, пациенты не успевают набрать пиковую костную массу, в отличие от СД2 [12]. Однако по сравнению с пациентами с СД 2, пациенты с СД 1 с дебютом заболевания после 30 лет все равно имели более низкие показатели МПК [158].

Также, при СД 1 важным фактором, влияющим на костный обмен, является дефицит ИРФ-І и инсулина, который обладает остеогенным эффектом, стимулируя пролиферацию и дифференцировку остеобластов [176].

Были выдвинуты предположения и об аутоиммунном характере поражения костной ткани при СД 1, основанные на наблюдении значительного снижения МПК уже в первые месяцы и годы после начала заболевания [68].

Нельзя не упомянуть о нарушениях менструального цикла, часто выявляющихся у пациенток с СД 1 [88]. В большинстве исследований фактор гипоэстрогении не рассматривался, однако, в одном исследовании была выявлена положительная корреляция между приемом оральных контрацептивов и показателем МПК у женщин с СД 1 [97].

Свой вклад также может вносить нарушение пищевого поведения, часто встречающееся у пациентов с СД 1 и ассоциированное со снижением МПК [124]. Дефицит массы тела, являющийся одним из факторов риска остеопороза [54], значительно более характерен для пациентов с СД 1, чем с СД 2.

Таким образом, имеется значительное количество факторов, которые могут обуславливать различия в характере и степени костных нарушениях при СД 1 и СД 2. Однако степень их участия и значимость требует дальнейшего изучения.

1.2.1.3. Вегетативная дисфункция и костный обмен

Помимо гипергликемии, вегетативная дисфункция и нарушение в секреции лептина также опосредованно может вносить свой вклад в формирование остеопении при сахарном диабете, так как известно о взаимозависимом влиянии симпатической нервной системы и лептина на костный обмен [51]. Конечный эффект стимулиругцего симпатического воздействия на костную ткань зависит от распределения и активности различных подтипов адренорецепторов, экспрессируемых на поверхности остеобластов [117]. У мышей с модифицированными генами (32-адренорецептора и рецептора лептина отмечалось увеличение костной массы по сравнению с контролем, в связи с чем, было сделано предположение о стимулирующем влиянии (32-агонистов и лептина на костную резорбцию [146]. В эксперименте на остеобласт подобных клетках ЦМШОб было продемонстрировано снижение соотношения экспрессии КА1\ГКЬ и остеопротегерина под воздействием (33-агониста, что указывает на то, что активация (33-рецепторов оказывает протективный эффект в отношении костной резорбции [117]. Однако требуется дальнейшее изучение и подтверждение негативного влияния автономной нейропатии на костный обмен при сахарном диабете.

Ряд данных также указывает, что нарушения в кинин-калликреиновой системе усиливает повреждение костной ткани при сахарном диабете. Так, у диабетических мышей линии «Акка», у которых отсутствовали рецепторы к брадикинину 1 и 2 типа, отмечалось выраженное прогрессирование

осложнений диабета, таких как нефропатия и нейропатия, а также заметное уменьшение минерализации костной ткани [83].

1.2.1.4 Дефицит витамина D у пациентов с сахарным диабетом

Дефицит витамина D, наличие которого у больных с сахарным диабетом в настоящее время активно изучается, несомненно, играет роль в развитии остеопороза у данной группы больных. Известно, что витамин D играет крайне важную роль в поддержании костного метаболизма. Дефицит витамина D приводит к снижению показателей МПК, повышает риск переломов, а также приводит к мышечной слабости, увеличивая тем самым риск падений [182]. В исследовании An и соавт. была выявлена корреляция между уровнем 250Н витамина D и показателями МПК в поясничных позвонках и проксимальном отделе бедра у пациентов с сахарным диабетом [15]. Ряд исследований указывает, что у пациентов с СД1 и СД2 отмечается более низкий уровень витамина D по сравнению с контролем [157,43], причем по данным исследования Di Cesar и соавт. у пациентов с СД2 дефицит витамина D более выраженный [44].

Однако дефицит витамина D оказывает негативное влияние не только на костный обмен. В настоящее время имеется ряд данных, указывающих, что недостаточность витамина D является фактором риска СД 1 [104], а также может приводить к развитию СД 2 [125]. Также обсуждается взаимосвязь дефицита витамина D с осложнениями СД. Так, в исследовании Shehab и соавт. было продемонстрировано, что дефицит витамина D ассоциирован с развитием ДПН у пациентов с СД 2, при этом у 81,5% пациентов с нейропатией отмечался дефицит витамина D [145]. В работе de Boer и соавт. было показано, что уровень витамина D менее 20 нг/мл ассоциирован с развитием микроальбуминурии у пациентов с СД 1, в то время как взаимосвязь со скоростью клубочковой фильтрации не прослеживалась [40].

В настоящее время также изучается взаимосвязь дефицита витамина D с сердечно-сосудистой заболеваемостью. Так, по данным ряда исследований сниженный уровень витамина D ассоциирован с артериальной гипертонией, развитием сердечной недостаточности, инфарктом миокарда [21]. Данный эффект, предположительно обусловлен опосредованным влиянием витамина D на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, сосудистый эндотелиальный фактор роста, продукцию цитокинов, а также прямым воздействием на функцию эндотелиальных клеток и миоцитов [21]. Однако литературные данные, изучающие взаимосвязь дефицита витамина D с кардиоваскулярной заболеваемостью у пациентов с СД, немногочисленны и противоречивы. Так, по данным исследования Young и соавт. уровень витамина D менее 20 нг/мл был ассоциирован с кальцинозом коронарных артерий у пациентов с СД 1 [179]. В то же время результаты работы Sachs и соавт. не продемонстрировали наличие ассоциации между сниженным уровнем витамина D и атеросклерозом коронарных артерий [136] у больных с СД 1, что требует дальнейшего изучения. По данным проспективного исследования Joergensen и соавт. дефицит витамина D был ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистой и общей смертности у пациентов с СД2 [82]. Таким образом, механизмы, посредством которых дефицит витамина D ассоциирован с микрососудистыми осложнениями при СД и сердечно-сосудистой заболеваемостью, а также прогностическая значимость терапии витамином D в настоящее время еще мало изучены, что требует проведения дальнейших исследований.

1.2.2. Взаимосвязь дистальной диабетической полинейропатии с нарушениями костного обмена и риском переломов

Особого внимания заслуживает обсуждение взаимосвязи остеопороза с осложнениями сахарного диабета.

Снижение остроты зрения вследствие диабетической ретинопатии и катаракты значимо увеличивает риск падений у больных с сахарным диабетом, что, вероятнее всего, и объясняет выявленную взаимосвязь ретинопатии и риска переломов у пациентов с СД 1 и СД 2 обоих полов [78].

Диабетическая периферическая нейропатия, особенно осложненная наличием язвенных дефектов и ампутаций в анамнезе, также повышает риск падений вследствие нарушения координации и опорной функции нижних конечностей, а также повышает риск развития остеопороза за счет вынужденного малоподвижного образа жизни [168].

Однако, в исследовании Vestergaard и соавт. было продемострировано, что диабетическая ретинопатия и нейропатия существенно не увеличивают риск переломов у пациентов с СД 1 и СД 2 [163].

В то же время, в ряде других исследований было подтверждено, что периферическая нейропатия является как значимым фактором риска падений [121], так и достоверно повышает риск низкотравматичных переломов у пациентов с СД 2 [86].

Однако, помимо увеличения риска падений диабетическая нейропатия, возможно, оказывает и прямое негативное воздействие на костную ткань. Так, у пациентов с СД 1 наличие тяжелой нейропатии коррелировало со снижением МПК в трех отделах, по сравнению с группой СД 1 без нейропатии и контролем [130]. В другом исследовании Forst и соавт. выявили, что у пациентов с СД 1 периферическая нейропатия ассоциирована со снижением МПК в проксимальном отделе бедра и еще более выраженным снижением МПК в лучевой кости, в то время как взаимосвязь со снижением МПК в поясничном отделе позвоночника была статистически недостоверна [59]. В исследовании Strotmeyer и соавт. было продемонстрировано наличие корреляции между показателем МПК проксимального отдела бедра и снижением периферической чувствительности [156].

Вопрос о влиянии дистальной диабетической нейропатии на костный обмен в целом остается открытым. Однако, учитывая дистальный характер нарушения периферической нервной системы у больных с СД, возможно предположить, что негативное воздействие нейропатии на костный обмен должно в наибольшей степени отражаться на состоянии костей стоп. Имеется лишь ограниченное количество исследований, оценивавших риск переломов и минеральную плотность костных структур стоп у пациентов с СД [140,130,20,123,33], при этом оценивалась степень минерализации только пяточной кости, что требует проведения дальнейших исследований с оценкой костных структур стопы в целом.

Диабетическая остеоартропатия (ДОАП), представляющая собой деструктивную артропатию и являющаяся следствием тяжелой периферической деиннервации, сопровождается по данным ряда авторов локальным остеопорозом в костях стоп [181], что еще раз указывает на взаимосвязь нейропатии с костным обменом. По результатам исследования Jirkovska и соавт. у пациентов с ДОАП отмечалось как снижение МПК в стопах, так и более низкие значения МПК в пояснице и в шейке бедра по сравнению с контролем [81]. Однако в исследовании Christensen и соавт. данные различия не обнаружились [33], что требует дальнейшего изучения.

Клеточные и молекулярные механизмы взаимодействия периферической нервной системы с костным метаболизмом до сих пор мало изучены. Вероятнее всего, негативный эффект диабетической нейропатии опосредован через дефицит нейропептидов, участвующих в регуляции костного обмена, из которых наиболее изученным является кальцитонин ген-связанный пептид (CGRP).

Известно, что CGRP стимулирует пролиферацию остеобластов, синтез факторов роста, цитокинов и волокон коллагена [165]. Также были выдвинуты предположения о возможном влиянии CGRP на функциональную активность и дифференцировку остеокластов, что подтверждается экспериментальными данными об ингибировании CGRP костной резорбции

in vitro [14]. В экспериментах на животных моделях сахарного диабета, осложненного нейропатией, наблюдалось угнетение секреции CGRP в периферических нервных терминалях [80]. В исследовании La Fontaine и соавт. было продемонстрировано снижение уровня CGRP в костной ткани у пациентов с диабетической остеоартропатией [90]. Однако требуется проведение дальнейших исследований для уточнения роли CGRP и других нейропептидов в развитии и прогрессировании остеопороза у больных с сахарным диабетом.

1.2.3. Методы диагностики остеопороза

На сегодняшний день основным методом диагностики нарушений костной ткани является двойная энергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA). Денситометрическое исследование позволяет измерить абсолютное значение МПК, а также рассчитать величины стандартного отклонения, позволяющего различить варианты нормы, остеопению и остеопороз. Современные модели денситометров содержат в себе стандартные автоматические программы для оценки поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедра, костей предплечья и всего тела и позволяют также производить измерение МПК в различных отделах скелета, в том числе стопах [7].

Существует также метод количественной компьютерной томографии, позволяющей пространственно разделять и количественно оценивать кортикальную и трабекулярную костную ткань [7]. Однако точность и воспроизводимость данного метода значительно варьируют и составляют 5—10 и 2—4% соответственно. Данные показатели зависят как от технических характеристик самих компьютерных томографов и типов фантомов, так и от тщательного соблюдения всех рекомендаций производителя, касающихся калибровки и методики проведения исследования [5].

Следует также отметить метод ультразвуковой костной денситометрии, основанный на измерении скорости распространения ультразвуковой волны в кости и ее широкополостном рассеивании. Данный метод позволяет оценить преимущественно поражение кортикальной кости. В зависимости от типа прибора проводится исследование надколенника, средней части большеберцовой кости, пяточной кости, проксимальных фаланг кисти [32,7,57]. Применение данного метода в клинической практике ограничено, так как все еще отсутствуют единые общепринятые стандарты ультразвуковой оценки костной плотности [32].

Проведено большое количество сравнительных исследований, сопоставлявших результаты ультразвуковой и рентгеновской костной денситометрии. Ряд исследований указывает на схожие диагностические возможности данных методов [57]. В то же время, в исследовании Е1-Везоик1 и соавт. при сравнении результатов ультразвуковой денситометрии пяточной кости и рентгеновской денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра был сделан вывод, что хотя показатели МПК достоверно коррелировали с показателями ультразвукового денситометра, однако данный метод обладает более низкими возможностями в диагностике остеопороза [50].

Следует отметить, что исследования, оценивавшие минерализацию костных структур стоп у пациентов с СД и нейропатией, проводились в основном с использованием ультразвуковой денситометрии [130,20,123]. Ряд исследователей, используя рентгеновскую денситометрию, оценивали МПК только пяточной кости у пациентов с СД [33,150].

Таким образом, проведение измерения МПК костных структур всей стопы при помощи рентгеновской денситометрии и сопоставление со значениями МПК других отделов скелета и тяжестью неврологического дефицита открывает возможности дальнейшего всестороннего изучения влияния ДПН на костный обмен.

1.2.4. Профилактика остеопороза у больных с сахарным диабетом

Учитывая, что гипергликемия на сегодняшний день признана основным патогенетическим фактором, негативно воздействующим на костную ткань при сахарном диабете, адекватная сахароснижающая терапия может являться одной из мер профилактики остеопороза у пациентов с сахарным диабетом.

Изучается также и возможное непосредственное воздействие сахароснижающих препаратов на костный метаболизм. Так, в исследовании in vitro на культуре мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (предшественники остеобластов и адипоцитов), находящихся в среде с высоким содержанием глюкозы, введение инсулина вызывало повышение активности алкалин фосфатазы, свидетельствующей о дифференцировке остеобластов [65]. При добавлении же к инсулину 17(3-эстрадиола наблюдалось повышение продукции коллагена I типа [65]. Кроме того, инсулин стимулировал синтез протеогликанов, а так же ингибировал продукцию оксида азота в хрящевой ткани in vitro и in vivo [28].

Имеются данные и о положительном влиянии метформина на костный обмен. Так, в исследовании на мышах со стрептозотоцин индуцированным диабетом терапия метформином вызывала усиление активности алкалин фосфатазы, синтеза коллагена I типа, экспрессии остеокальцина и фактора транскрипции Runx2 [109]. В исследовании на культуре мезензхимальных стволовых клеток метформин частично нивелировал адипогенный эффект росиглитазона [ 109].

Остеогенный эффект выявлен также и у глимепирида, который стимулировал пролиферацию и дифференцировку остеобластов крыс in vitro [98]. Обратный эффект наблюдается у препаратов группы тиазолидиндионов, в частности у росиглитазона, который вызывает снижение активности алкалин фосфатазы, замедление синтеза остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и таким образом негативно воздействует на

костную ткань [41], что требует осторожного назначения препаратов данной группы.

Помимо сахароснижающей терапии, физическая активность, часто рекомендуемая пациентам с сахарным диабетом, особенно с СД 2, возможно также играет роль в профилактике остеопороза. Так, имеются данные об улучшении микроциркуляции костной ткани при физических нагрузках. В исследовании на крысах регулярные физические тренировки привели к значительному увеличению васкуляризации бедренной кости по сравнению с малоподвижным контролем [164]. В исследовании у детей с СД 1 регулярная физическая активность способствовала увеличению МПК в целом и в поясничном отделе позвоночника в частности [99]. Кроме того, регулярные тренировки повышают мышечную силу и улучшают координацию, что снижает риск падений и, как следствие, риск переломов [135].

Терапия остеопороза у пациентов с сахарным диабетом должна проводиться по тем же принципам, что и в общей популяции [24], за исключением пациентов с диабетической нефропатией, требующей специального давно и хорошо изученного подхода [49]. Однако следует отметить, что эффективность существующих схем терапии отдельно не изучалась у больных с сахарным диабетом и остеопорозом [24], кроме исследований, оценивавших эффективность бисфосфонатов при диабетической остеоартропатии [129].

Таким образом, на сегодняшний день патогенетические связи сахарного диабета и остеопороза до конца не установлены. Однако улучшение гликемического контроля, умеренная физическая активность и предупреждение осложнений сахарного диабета несомненно являются профилактическими мерами в отношении переломов у пациентов с СД 1 и

СД 2.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Молитвословова, Наталья Александровна

выводы

1. Наибольшие показатели индекса тибиального кальциноза были выявлены у пациентов с диабетической остеоартропатией и тяжелой ДПН (р<0,005). Выраженный кальциноз (индекс тибиального кальция >1000 единиц) был выявлен у 30% пациентов в группе ДОАП, у 44% в группе тяжелой ДПН, в 3 группе и группе контроля отсутствовали случаи выраженного кальциноза.

2. Установлена отрицательная корреляция между индексом тибиального кальция и двигательным М-ответом, порогом вибрационной чувствительности, скоростью распространения возбуждения по нерву (г=-0,44.-0,53, р<0,0001), что подтверждает ведущую роль дистальной диабетической полинейропатии в развитии и прогрессировании медиакальциноза. Связь кальциноза артерий с автономной кардиопатией не подтверждена.

3. Прогрессирование почечной дисфункции, хроническая гипергликемия, а также наличие язвенно-некротических изменений в стопах, являются факторами, способствующими прогрессированию артериального кальциноза у пациентов с сахарным диабетом.

4. Определена ассоциация кальциноза артерий нижних конечностей с кальцинозом коронарных артерий (г=0,43, р<0,0001), что может обуславливать высокую смертность больных с медиакальцинозом, а также свидетельствовать о том, что диабетическая полинейропатия является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости.

5. У пациентов с СД 1 типа отмечаются более низкие показатели МПК стоп по сравнению с СД 2 типа (р=0,002). Наличие тяжелой дистальной полинейропатии ухудшает состояние костных структур стопы, нивелируя различия между СД 1 и СД 2 типа.

6. Достоверной взаимосвязи между тяжестью диабетической дистальной полинейропатии и показателями МПК поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедра и дистальной трети лучевой кости у пациентов с СД получено не было.

7. Выявлена корреляция между индексом коронарного кальция и уровнем общего кальция крови у пациентов с сахарным диабетом и дистальной полинейропатией (г=0,24, р=0,024).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Достижение индивидуальных целевых показателей углеводного обмена, профилактика снижения функции почек, а также адекватная и своевременная терапия язвенных дефектов нижних конечностей, позволяющая сократить сроки их заживления, являются средствами профилактики развития и прогрессирования медиакальциноза у пациентов с сахарным диабетом.

2. Пациенты с сахарным диабетом и тяжелой дистальной полинейропатией, особенно при наличии кальциноза артерий нижних конечностей, находятся в группе высокого сердечно-сосудистого риска, что требует проведения соответствующих лечебно-диагностических мероприятий, направленных на выявление и коррекцию имеющейся кардиоваскулярной патологии.

3. Пациентам с сахарным диабетом и тяжелой дистальной диабетической полинейропатией, при наличии нормокальциемии с целью профилактики переломов не следует назначать препараты кальция, так как прием данных препаратов может повышать риск сердечнососудистой заболеваемости у данной категории больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Молитвословова, Наталья Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гехт Б. М. Теоретическая и клиническая электромиография. - Л.: Наука, 1990.-230 с.

2. Горелышева В. А., Бухман А. И., Смирнова О. М., Арбузова М. И. Клинико-рентгенологическая характеристика мягких тканей нижних конечностей у больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии.

- 1989.-№6. - С. 15-20.

3. Дедов И.И., Шестакова М. В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. — 5-й выпуск. — М.,2011. - С. 63.

4. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет. - М.: Универсум Паблишинг, 2003. - С. 263.

5. Казначеева Т. В., Осипова А А. Современные методы определения минеральной плотности костной ткани // Проблемы репродукции. — 2007.

- №6. - С. 57-61.

6. Ремизов О. В., Мач Э. С., Пушкова О. В. Состояние костно-суставной системы при сахарном диабете у детей // Остеопороз и остеопатии. — 1999.

- №3. - С. 45-51.

7. Рожинская Л. Я. Системный остеопороз: Практическое руководство. — Издание 2-е, перераб. и доп. - М.: Издатель Мокеев, 2000. - С. 76-85.

8. Удовиченко О. В., Грекова Н. М. Диабетическая стопа. - М.: Практическая медицина, 2010. - С. 47-51.

9. Ярославцева М.В. Состояние системы остеопротегерин (ОРО)-лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (КАЫКЬ) у пациентов с диабетической остеоартропатией и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // Автореф. дис. ...канд. мед. наук. -М.,2009. - С. 10-11.

10. Abedin M., Tintut Y., Demer L.L. Mesenchymal stem cells and the artery wall 11 Circ. Res. - 2004. - Vol.95. - №7 - P. 671-676.

11. Abedin M., Tintut Y., Demer L.L. Vascular calcification: mechanisms and clinical ramifications // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004. - Vol.24. -№7.-P. 1161-1170.

12. Adami S. Bone health in diabetes: considerations for clinical management // Curr. Med. Res. Opin.-2009.-Vol.25.-№5,- P. 1057-1072.

13. Agatston A.S., Janowitz W.R., Hildner F.J., Zusmer N.R., Viamonte M. Jr., Detrano R. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography // J. Am. Coll. Cardiol. - 1990. - Vol.15. - №4. - P. 827-832.

14. Akopian A, Demulder A, Ouriaghli F, Corazza F, Fondu P, Bergmann P. Effects of CGRP on human osteoclast-like cell formation: a possible connection with the bone loss in neurological disorders? // Peptides. - 2000. — Vol.21. -№4. - P.559—564.

15. An Z.M., Huang M.J., Zhang M, Xiong Z.Y., Guo D. Relationship of 25(OH)VD with bone mass and other indicators in male patients with diabetes mellitus // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2009. - Vol.40. - №1 -P.52-54.

16. Anand D.V., Lahiri A., Lim E., Hopkins D., Corder R. The relationship between plasma osteoprotegerin levels and coronary artery calcification in uncomplicated type 2 diabetic subjects // J. Am. Coll. Cardiol. — 2006. -Vol.47.-№9.-P. 1850-1857.

17. Anderson H.C. Molecular biology of matrix vesicles // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1995.-№314.-P. 266-280.

18. Armano S., Atai M., Goto S., Togari A. Inhibitory effect of NPY on isoprenaline-induced osteoclastogenesis in mouse bone marrow cells // Biochim. Biophys.Acta. -2007. - Vol.1770. - №6. - P. 966-973.

19. Avignon A., Sultan A., Piot A. et al. Osteoprotegerin is associated with silent coronary artery disease in high-risk but asymptomatic type 2 diabetic patients // Diabetes Care. - 2005. - Vol.28. -№ 9. - P. 2176-2180.

20. Barbara D., Orsini P., Lapi P., Turco A., Pasquini C. Foot bone mass and analysis of calcium metabolism in diabetic patients affected by severe neuropathy // Minerva Endocrinol. - 2008. - Vol.33. - №4. - P.283-288.

21.Beveridge L.A., Witham M.D. Vitamin D and the cardiovascular system // Osteoporosis Int. - 2013. - Vol.24. - №8. - P.2167-2180.

22. Bostrom K., Watson K.E., Horn S., Wortham C., Hennan I.M., Demer L.L. Bone morphogenetic protein expression in human atherosclerotic lesions // J. Clin. Invest. - 1993.-Vol. 91,-№4.-P. 1800-1809.

23. Botolin S., Faugere M. C., Malluche H., Orth M., Meyer R., McCabe L. R. Increased bone adiposity and peroxisomal proliferator-activated receptor-y2 expression in type I diabetic mice // Endocrinology. - 2005. - Vol.146. - № 8. -P. 3622-3631.

24. Brown S.A., Sharpless JL. Osteoporosis: an under-appreciated complication of diabetes // Clin. Diabetes. - 2004. - №22. - P. 10 -20.

25. Browner W.S., Lui L-Y., Cummings S.R. Associations of serum osteoprotegerin levels with diabetes, stroke, bone density, fractures and mortality in elderly women // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol.86. -№2.-P. 631-637.

26. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. -2005. - Vol.54. - №6. - P. 1615-1625.

27. Bucay N., Safosi I., Dunstan C.R. et al. Osteoprotegerindeficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification // Genes. Dev. - 1998. -Vol. 12,-№9.-P. 1260-1268.

28. Cai L., Okumu F.W., Cleland J.L., Beresini M., Hogue D., Lin Z., Filvaroff E.H. A slow release formulation of insulin as a treatment for osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. - 2002. - Vol.10. - №9. - P.692-706.

29. Campos Pastor M.M., Lopez-Ibarra P.J., Escobar-Jimenez F., Serrano Pardo M.D., Garcia-Cervigon A.G. Intensive insulin therapy and bone mineral density in type 1 diabetes mellitus: a prospective study // Osteoporos Int. — 2000. — Vol.11.-№5.-P. 455-459.

30. Cannata-Andia J.B., Roman-Garcia P., Hruska K. The connection between vascular calcification and bone health // Nephrol. Dial. Transplant. -2011. -Vol.26.-№11.-P. 3429-36.

31. Carr J.J., Register T.C., Hsu F.C., Lohman K., Lenchik L., Bowden D.W., Langefeld C.D., Xu J., Rich S.S., Wagenknecht L.E., Freedman B.I. Calcified atherosclerotic plaque and bone mineral density in type 2 diabetes: the diabetes heart study // Bone. - 2008. - Vol.42. - №1. - P. 43-52.

32. Chobot A.P., Haffke A., Polanska J., Halaba Z.P., Deja G., Jarosz-Chobot P., Pluskiewicz W. Bone status in adolescents with tipe 1 diabetes // Diabetologia. - 2010. - Vol.53. - №8. - P. 1754-1760.

33. Christensen T.M., Bùlow J.,Simonsen L., Holstein P.E.Svendsen O.L. Bone mineral density in diabetes mellitus patients with and without a Charcot foot // Clin. Physiol. Funct. Imaging. -2010. - Vol.30. - №2. - P. 130-4.

34. Clarke M.C., Littlewood T.D., Figg N., Maguire J.J., Davenport A.P., Goddard M. Chronic apoptosis of vascular smooth muscle cells accelerates atherosclerosis and promotes calcification and medial degeneration // Circ. Res. -2008.-Vol.102.-№ 12.-P. 1529-1538.

35. Collin-Osdoby P. Regulation of vascular calcification by osteoclast regulatory factors RANKL and osteoprotegerin // Circ. Res. - 2004. - Vol.95. - №11. - P. 1046-1057.

36. Coppini D.V., Bowtell P.A., Weng C., Young P.J., Sônksen P.H. Showing neuropathy is related to increased mortality in diabetic patients—a survival analysis using an accelerated failure time model // J. Clin. Epidemiol. — 2000. — Vol.53.-№5.-P. 519-523.

37. Cornish J., Callon K.E., Bava U., Kamona S.A., Cooper G.J., Reid I.R. Effects of calcitonin, amylin, and calcitonin gene-related peptide on osteoclast development // Bone. - 2001. - Vol.29. - №2. - P. 162-168.

38. Costacou T., Huskey N.D., Edmundowicz D., Stolk R., Orchard T.J. Lower-extremity arterial calcification as a correlate of coronary artery calcification // Metabolism. - 2006. - Vol.55. - №12. - P. 1689-96.

39. Cusick M., Meleth A.D., Agron E., Fisher M.R, Reed G.F., Knatterud G.L.,

rd

Barton F.B., Davis M.D., Ferris F.L. 3 , Chew E.Y. Association of mortality and diabetes complications in patients with type 1 and type 2 diabetes: early treatment diabetic retinopathy study report no. 27 // Diabetes Care. - 2005. -Vol.28.-№3.-P. 617-625.

40. De Boer I.H.,Sachs M.C., Cleary P.A., Hoofnagle A.N., Lachin J.M., Molitch M.E., Steffes M.W., Sun W., Zinman B., Brunzell J.D. Circulating vitamin D metabolites and kidney disease in type 1 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2012. - Vol.97. - №12. - P.4780-4788.

41. Debiais F. Thiazolidinediones: antidiabetic agents with effects on bone // Joint Bone Spine. - 2009. - Vol.76. - №3. - P. 221-223.

42. Detrano R.C., Doherty T.M., Davies M.J., Stary H.C. Predicting coronary events with coronary calcium: pathophysiologic and clinical problems // Curr. Probl. Cardiol. - 2000. - Vol.25. - №6. - P. 374^102.

43. Devaraj S., Yun J.M., Duncan-Staley C.R., Jialal I. Low vitamin D levels correlate with the proinflammatory state in type 1 diabetic subjects with and without microvascular complications // Am. J. Clin. Pathol. - 2011. - Vol. 135. - № 3. — P. 429-433.

44. Di Cesar D.J., Ploutz-Snyder R., Weinstock R.S., Moses A.M. Vitamin D deficiency is more common in type 2 than in type 1 diabetes // Diabetes Care. -2006.-Vol.29.-№1.-P. 174.

45. Do Y., McKallip R.J., Nagarkatti M., Nagarkatti P.S. Activation through cannabinoid receptors 1 and 2 on dendritic cells triggers NF-kappa-B-dependent apoptosis: novel role for endogenous and exogenous cannabinoids in immunoregulation // J. Immunol. - 2004. - Vol.173. - №4. - P. 2373-2382.

46. Doherty T.M, Fitzpatrick L.A., Inoue D., Qiao J., Fishbein M.C., Detrano R.C., Shah P.K., Rajavashisth T.B. Molecular, Endocrine, and Genetic Mechanisms of Arterial Calcification // Endocrine Reviews. - 2004. - Vol.25. — №4. - P. 629-672.

47. Edmonds M.E. Medial arterial calcification and diabetes mellitus // Z. Kardiol. - 2000. - Vol.89. -№2. - P. 101-104.

48. Edmonds M.E., Morrison N., Laws J.W., Watkins P.J. Medial arterial calcification and diabetic neuropathy // BMJ. - 1982. - Vol.284. - №6320. - P. 928-930.

49. Elder G. Pathophysiology and recent advances in the management of renal osteodystrophy // J. Bone Miner. Res. - 2002. - Vol.17. - №12. - P. 20942105.

50. El-Desouki M.I., Sherafzal M.S., Othman S.A. Comparison of bone mineral density with dual energy x-ray absorptiometry, quantitative ultrasound and single energy x-ray absorptiometry // Saudi.Med. J. - 2005. - Vol.26. - №9. -P. 1346-50.

51.Elefteriou F. Regulation of bone remodeling by the central and peripheral nervous system // Arch. Biochem. Biophys. - 2008. - Vol.473. - №2. - P.231-236.

52. Elefteriou F., Ahn J.D., Takeda S. et al. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system // Nature. - 2005. - Vol.434. - №7032. - P. 514-520.

53. Eller-Vainicher C., Zhukouskaya V.V., Tolkachev Y.V., Koritko S.S., Cairoli E., Grossi E., Beck-Peccoz P., Chiodini L., Shepelkevich A.P. Low Bone Mineral Density and Its Predictors in Type 1 Diabetic Patients Evaluated by the Classic Statistics and Artificial Neural Network Analysis // Diabetes Care. -2011,-Vol.34.-№10.-P. 2186-2191.

54. Ensrud K.E., Lipschutz R.C., Cauley J.A., Seeley D., Nevitt M.C., Scott J., Orwoll E.S., Genant H.K., Cummings S.R. Body size and hip fracture risk in older women: a prospective study: Study of Osteoporotic Fractures Research Group//Am. J. Med. - 1997. -Vol.103. -№4. - P.274-280.

55. Erbel R., Mohlenkamp S., Budde T., Schmermund A. Non-invasive screening for coronary artery disease: calcium scoring // Heart. - 2007. - Vol.93. — №12. -P. 1620-1629.

56. Everhart J.E., Pettit D.J., Knowler W.C., Rose F.A., Bennett P.H. Medial artery calcification and its association with mortality and complications of diabetes //Diabetologia. - 1988,- Vol.31. -№1.- P. 16-23.

57. Fielding K.T., Nix D.A., Bachrach L.K. Comparison of calcaneus ultrasound and dual X-ray absorptiometry in children at risk of osteopenia // J. Clin. Densitom. - 2003. - Vol.6. - №1. - P.7-15.

58. Forsblom C.M., Sane T., Groop P.H. et al. Risk factors for mortality in Type II (non-insulin dependent) diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4 // Diabetologia. - 1998. - Vol.41. - №11. - P. 1253-1262.

59. Forst T., Pfutzner A., Kann P., Schehler B., Lobmann R., Schafer H., Andreas J., Bockisch A., Beyer J. Peripheral osteopenia in adult patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Diabet Med. - 1995. - Vol.12. - № 10. P. 874879.

60. Forst T., Pfutzner A., Kann P., Lobmann R., Schäfer H., Beyer J. Association between diabetic-autonomic-C-fibre-neuropathy and medial wall calcification in the outcome of trophic foot lesions // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. -1995. -Vol.103.- №2. -P. 94-98.

61. Gal-Moscovici A., Sprague S.M. Use of vitamin D in chronic kidney disease patients // Kidney Int. - 2010. - Vol.78. -№2. - P. 146-51.

62. Gentile S., Bizzarro A., Marmo R., de Bellis A., Orlando C. Medial arterial calcification and diabetic neuropathy // Acta. Diabetol. Lat. -1990. - Vol.27. -№3. - P. 243-53.

63. Giachelli C.M., Speer M.Y., Li X., Rajachar R.M., Yang H. Regulation of vascular calcification: roles of phosphate and osteopontin // Circ. Res. — 2005. -Vol.96.- №7. -P. 717-722.

64. Goebel F.D., Füessel H.S. Mönckeberg's sclerosis after sympathetic denervation in diabetic and non-diabetic subjects // Diabetologia. — 1983. -Vol.24. -№5. - P. 347-350.

65. Gopalakrishnan V., Vignesh R.C., Arunakaran J., Aruldhas M.M., Srinivasan N. Effects of glucose and its modulation by insulin and estradiol on BMSC differentiation into osteoblastic lineages // Biochem. Cell Biol. - 2006. - Vol. 84. - №1. - P.93-101.

66. Greenland P., Bonow R.O., Brundage B.H., Budoff M.J., Eisenberg M.J., Grundy S.M., Lauer M.S., Post W.S., Raggi P., Redberg R.F., Rodgers G.P., Shaw L.J., Taylor A.J., Weintraub W.S. ACCF/AHA 2007 clinical expert consensus document on coronary artery calcium scoring by computed tomography in global cardiovascular risk assessment and in evaluation of patients with chest pain // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol.49. - №3. - P. 378-402.

67. Greenwald S.E. Ageing of the conduit arteries // J. Pathol. - 2007. - Vol.211. - №2. - P. 157-172.

68. Gunczler P., Lanes R., Paoli M., Martinis R., Villaroel O., Weisinger J.R. Decreased bone mineral density and bone formation markers shortly after diagnosis of clinical type 1 diabetes mellitus // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2001. - Vol.14. - №5. - P.525-528.

69. Guzman R.J., Brinkley D.M., Schumacher P.M., Donahue R.M., Beavers H., Qin X. Tibial artery calcification as a marker of amputation risk in patients with PAD//J. Am. Coll. Cardiol. -2008. -Vol.51. -№20. -P. 1967-1974.

70. Haffner S.M., Bauer R.L. The association of obesity and glucose and insulin concentrations with bone density in premenopausal and postmenopausal women // Metabolism. - 1993. - Vol.42. - №6. - P. 735-738.

71. Hamilton E.J., Rakic V., Davis W.A., Chubb S.A., Kamber N., Prince R.L., Davis T.M. Prevalence and predictors of osteopenia and osteoporosis in adults with type 1 diabetes // Diabet Med. - 2009. - Vol.26 - №1 - P. 45-52.

72. Hirano Y., Kishimoto H., Hagino H., Teshima R. The change of bone mineral density in secondary osteoporosis and vertebral fracture incidence // J. Bone Miner Metab. - 1999,- Vol.17. - №2. - P. 119-124.

73. Hofbauer L.C., Brueck C.C., Sanahan C.M., Schoppet M., Dobnig H. Vascular calcification and osteoporosis—from clinical observation towards molecular understanding // Osteoporos Int. - 2007. - Vol. 18. - №3. - P.251-259.

74. Hofbauer L.C., Schoppet M. Osteoprotegerin: a link between osteoporosis and arterial calcification? // Lancet. - 2001. - Vol.358. - №9278. - P. 257-259.

75. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P., Murad M.H., Weaver C.M. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline//The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2011. - Vol.96. - №7 - P. 1911-1930.

th

76. International Diabetes Federation, Diabetes Atlas, 5 ed. International Diabetes Federation; 2012.

77. Ishizuka K., Hirukawa K., Nakamura H., Togari A. Inhibitory effect of CGRP on osteoclast formation by mouse bone marrow cells treated with isoproterenol // Neurosci. Lett. - 2005. - Vol.379. - №1 — P. 47-51.

78. Ivers R.Q., Cumming R.G., Mitchell P., Peduto A.J. Diabetes and risk of fracture: the Blue Mountains Eye Study // Diabetes Care. - 2001. - Vol.24 -№7.-P.l 198-1203.

79. Jeffcoate W.J., Game F., Cavanagh P.R. The role of proinflammatory cytokines in the cause of neuropathic osteoarthropathy (acute Charcot foot) in diabetes // Lancet. - 2005. - Vol.366. - №9502. - P. 2058-2061.

80. Jiang Y., Nyengaard J.G., Zhang J.S., Jakobsen J. Selective loss of calcitonin gene-related peptide-expressing primary sensory neurons of the a-cell phenotype in early and experimental diabetes // Diabetes. — 2004. - Vol.53. -№10.-P. 2669-2675.

81.Jirkovska A., Kasalicky P., Boucek P., Hosova J., Skibova J. Calcaneal ultrasonometry in patients with Charcot osteoarthropathy and its relation with densitometry in the lumbar spine and femoral neck and with markers of bone turnover // Diabet. Med. - 2001. - Vol. 18. - №6. - P.495-500.

82. Joergensen C., Gall M.A., Schmedes A., Tarnow L., Parving H.H.,Rössing P. Vitamin D levels and mortality in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2010. -Vol.33.-№10.-P. 2238-43.

83. Kakoki M., Sullivan K.A., Backus C., Hayes J.M., Oh S.S., Hua K., Gasim A.M., Tomita H., Grant R., Nossov S.B., et al. Lack of both bradykinin B1 and B2 receptors enhances nephropathy, neuropathy, and bone mineral loss in Akita diabetic mice // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2010. - Vol.107. - №22. -P.10190-10195.

84. Kang L., Chen Q., Wang L., Gao L., Meng K., Chen J., Ferro A., Xu B. Decreased mobilization of endothelial progenitor cells contributes to impaired neovascularization in diabetes // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2009. -Vol.36.-№10.- P. 47-56.

85. Kayal R.A., Tsatsas D., Bauer M.A., Allen B., Al-Sebaei M.O., Kakar S., Leone C.W., Morgan E.F., Gerstenfeld L.C., Einhorn T.A., et al. Diminished bone formation during diabetic fracture healing is related to the premature resorption of cartilage associated with increased osteoclast activity // J. Bone Miner. Res. - 2007. - Vol.22. - №4. - P. 560-568.

86. Kim J.H., Jung M.H., Lee J.M., Son H.S., Cha B.Y., Chang S.A. Diabetic peripheral neuropathy is highly associated with nontraumatic fractures in Korean patients with type 2 diabetes mellitus // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2012. -Vol.77.-№1.-P. 51-5.

87. Kim S.M., Lee J., Ryu O.H. et al. Serum osteoprotegerin levels are associated with inflammation and pulse wave velocity // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2005.

- Vol.63. - №5. - P. 594-598.

88. Kjaer K., Hagen C., Sando S.H., Eshoj O. Epidemiology of menarche and menstrual disturbances in an unselected group of women with insulin-dependent diabetes mellitus compared to controls // J. Clin. Endocrinol. Metab.

- 1992. - Vol.75. -№2. - P. 524-529.

89. Knudsen S.T., Foss C.H., Poulsen P.L., Andersen N.H., Mogensen C.E., Rasmussen L.M. Increased plasma concentrations of osteoprotegerin in type 2

diabetic patients with microvascular complications // Eur. J. Endocrinol. -2006,-Vol.149.-№1.-P. 39-42.

90. La Fontaine J., Harkless L.B., Sylvia V.L., Carnes D., Heim-Hall J., Jude E. Levels of endothelial nitric oxide synthase and calcitonin gene-related peptide in the Charcot foot: a pilot study // J. Foot Ankle Surg. - 2008. - Vol.47. - №5.

- P. 424-429.

91. Laroche M., Delmotte A. Increased arterial calcification in Paget's disease of bone // Calcif. Tissue. Int. - 2005. - Vol.77. - №3. - P. 129-133.

92. Lehto S., Niskanen L., Suhonen M., Ronnemaa T., Laakso M. Medial artery calcification: a neglected harbinger of cardiovascular complications in noninsulin dependent diabetes mellitus // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1996.

- Vol.16.-№8-P. 978-983.

93. Lerner U.H. Deletions of genes encoding calcitonin/alpha- CGRP, amylin and calcitonin receptor have given new and unexpected insights into the function of calcitonin receptors and calcitonin receptor-like receptors in bone // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. - 2006. - Vol.6. - №1. - P.87-95.

94. Li X., Hsueh-Ying Y., Giachelli C.M. Role of the sodiumdependent cotransporter, Pit-1, in vascular smooth muscle cell calcification // Circ. Res. -2006. - Vol.98. - №7. - P.905-912.

95. Lipscombe L.L., Jamal S.A., Booth G.L., Hawker G.A. The Risk of Hip Fractures in Older Individuals With Diabetes: A population-based study // Diabetes Care. - 2007. - Vol.30. - №4 - P. 835-841.

96. Liu K.H., Chu W.C., Kong A.P., Choi Ko G.T., Ma R.C., Chan J.W., Chow L.T., Rasalkar D.D., So W.Y., Tse L.F., Corcoran H.S., Ozaki R., Ahuja A.T., Chan J.C. US assessment of medial arterial calcification: a sensitive marker of diabetes-related microvascular and macrovascular complications // Radiology. -2012,-Vol.265.-№1.-P. 294-302.

97. Lunt H., Florkowski C.M., Cundy T., Kendall D., Brown L.J., Elliot J.R., Wells J.E., Turner J.G.. A population-based study of bone mineral density in

women with longstanding type 1 (insulin dependent) diabetes 11 Diabetes Res. Clin. Pract.- 1998. -Vol.40. -№1.-P.31-38.

98. Ma P., Gu B., Ma J., E L., Wu X., Cao J., Liu H. Glimepiride induces proliferation and differentiation of rat osteoblasts via the PI3-kinase/Akt pathway // Metabolism. - 2010. - Vol.59. - №3. - P. 359-366.

99. Maggio A.B., Rizzoli R.R., Marchand L.M., Ferrari S., Beghetti M., Farpour-Lambert N.J. Physical activity increases bone mineral density in children with type 1 diabetes // Med. Sci. Sports Exerc. - 2012. - Vol.44. - №:7. - P. 120611.

100. Maguire A. M., Craig M. E., Craighead A. et al. Autonomic nerve testing predicts the development of complications // Diabetes Care. - 2007. - Vol.30. -№1. - P. 77-82.

101. Martin C.D., Jimenez-Andrade J.M., Ghilardi J.R., Mantyh P.W. Organization of a unique net-like meshwork of CGRP+ sensory fibers in the mouse periosteum: implications for the generation and maintenance of bone fracture pain // Neurosci. Lett. - 2007. - Vol.427. - №3. - P. 148-152.

102. Maser R.E., Mitchell B.D., Vinik A.I., Freeman R. The assosiation between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis // Diabetes Care. - 2003. - Vol.26. - №6. - P. 18951901.

103. Mastrandrea L.D., Wactawski-Wende J., Donahue R.P., Hovey K.M., Clark A., Quattrin T. Young women with type 1 diabetes have lower bone mineral density that persists over time // Diabetes Care. - 2008. - Vol.31. - №9-P. 1729-1735.

104. Mathieu C., Badenhoop K. Vitamin D and type 1 diabetes mellitus: state of the art // Trends Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol.16. -№6. - P. 261-266.

105. Mayfield J.A., Caps M.T., Boyko E.J., Ahroni J.H., Smith D.G. Relationship of medial arterial calcinosis to autonomic neuropathy and adverse outcomes in a diabetic veteran population//J. Diabet. Compl. — 2002. - Vol.16. — №2. -P.165—171.

106. McDougall J.J., Yeung G., Leonard C.A., Bray R.C. A role for calcitonin gene-related peptide in rabbit knee joint ligament healing // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2000. -Vol.78. - №7. - P.535-540.

107. Melton L.J. 3rd, Leibson C.L., Achenbach S.J., Therneau T.M., Khosla S. Fracture risk in type 2 diabetes: update of a population-based study // J. Bone Miner Res. - 2008. - Vol.23. - №8. - P. 1334-1342.

108. Moe S.M., Chen N.X. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease // Circ. Res. - 2004. - Vol.95. - №6. - P.560-567.

109. Molinuevo M.S., Schurman L., McCarthy A.D., Cortizo A.M., Tolosa M.J., Gangoiti M.V., Arnol V., Sedlinsky C. Effect of metformin on bone marrow progenitor cell differentiation: in vivo and in vitro studies // J. Bone Miner. Res. 2010. - Vol.25. - №2. - P.211-221.

110. Monckeberg J.G. Uber die reine Mediaverkalkung der Exrtremitatenarterien und ihr Verhalten zur Arteriosklerose // Virchows Arch. (Pathol. Anat.). - 1903. -№171.-P. 141-167.

111. Moon J.S., Clark V.M., Beabout J.W., Swee R.G., Dyck P.J. A controlled study of medial arterial calcification of legs: implications for diabetic polyneuropathy // Arch. Neurol. - 2011. - Vol.68. - №10. - P. 1290-4.

112. Moon S.S., Choi Y.K., Seo H.A., Jeon J.H., Lee J.E., Jeong J.Y., Lee J.Y., Lee D.H., Park W.J., Kim J.G., Kim B.W., Lee I.K. Relationship between cardiovascular autonomic neuropathy and coronary artery calcification in patients with type 2 diabetes // Endocr. J. - 2010. - Vol.57. -№5. - P.445-54.

113. Morrison L.B., Bogan I.K. Bone development in diabetic children: a roentgen study //Am. J. Med.Sci. -1927. - Vol.174. -P.313-318.

114. Naot D., Cornish J. The role of peptides and receptors of the calcitonin family in the regulation of bone metabolism // Bone. - 2008. - Vol.43. - №5. -P. 813-818.

115. Neven E., Dauwe S., De Broe M.E., D'Hause P.C., Persy V. Endochondral bone formation is involved in media calcification in rats and in men // Kidney Int. - 2007. - Vol.72. - № 5. - P.574-581.

116. Nicodemus K.K., Folsom A.R. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women// Diabetes Care. - 2001. - Vol.24. - №7. -P. 1192- 1197.

117. Nuntapornsak A., Wongdee K, Thongbunchoo J, Krishnamra N, Charoenphandhu N. Changes in the mRNA expression of osteoblast-related genes in response to (33-adrenergic agonist in UMR106 cells// Cell Biochem. Funct. - 2010. - Vol.28. - №: 1. - P.45-51.

118. Olesen P., Ledet T., Rasmussen L.M. Arterial osteoprotegerin: increased amounts in diabetes and modifiable synthesis from vascular smooth muscle cells by insulin and TNF-alpha // Diabetologia. - 2005. - Vol.48. - №3. -P.561—568.

119. Olson J.C., Erbey J.R., Williams K.V. et al. Subclinical atherosclerosis and estimated glucose disposal rate as predictors of mortality in type 1 diabetes // Ann. Epidemiol. - 2002. - Vol.12. - №5. - P.331-337.

120. Panizo S., Cardus A., Encinas M. et al. RANKL increases vascular smooth muscle cell calcification through a RANK-BMP4- dependent pathway // Circ. Res. - 2009. - Vol.104. - №9. - P. 1041-1048.

121. Patel S., Hyer S., Tweed K., Kerry S., Allan K., Rodin A., Barron J. Risk factors for fractures and falls in older women with type 2 diabetes mellitus// Calcif. Tissue Int. - 2008.-Vol.82.-№:2.-P. 87-91.

122. Pavelock K.A., Girard B.M., Schutz K.C., Braas K.M., May V. Bone morphogenetic protein down-regulation of neuronal pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide and reciprocal effects on vasoactive intestinal peptide expression // J. Neurochem. - 2007. - Vol.100. - №3. - P.603-616.

123. Petrova N.L., Edmonds M.E. A prospective study of calcaneal bone mineral density in acute Charcot osteoarthropathy // Diabetes Care. - 2010. — Vol.33. — №10.-P. 2254-2256.

124. Peveler R.C., Fairburn C.G., Boiler I., Dunger D. Eating disorders in adolescents with IDDM: a controlled study // Diabetes Care. -1992 - Vol.15. -№10.-P. 1356-1360.

125. Pittas A.G., Lau J., Hu F., Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol.92. - №6. - P.2017-2029.

126. Proudfoot D., Shanahan C.M. Biology of calcification in vascular cells: intima versus media // Herz. - 2001. - Vol.26. - №4. - P. 245-251.

127. Psyrogiannis A., Kyriazopoulou V., Vagenakis A.G. Medial arterial calcification is frequently found in patients with microalbuminuria // Angiology.- 1999. -Vol.50. -№ 12. - P.971-975.

128. Rasmussen L.M., Tarnow L., Hansen T.K., Parving H-H., Flyvbjerg A. Plasma osteoprotegerin levels are associated with glycaemic status, systolic blood pressure, kidney function and cardiovascular morbidity in type 1 diabetic patients // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 154. - № 1. - P. 75-81.

129. Richard J.L., Almasri M., Schuldiner S. Treatment of acute Charcot foot with bisphosphonates: a systematic review of the literature // Diabetologia. -2012. - Vol.55. - №5. - P. 1258-64.

130. Rix M., Andreassen H., Eskildsen P. Impact of peripheral neuropathy on bone density in patients with type 1 diabetes // Diabetes Care. - 1999. - Vol.22. - №5. - P. 827-831.

131. Roe T.F., Mora S., Costin G., Kaufman F., Carlson M.E., Gilsanz V. Vertebral bone density in insulin-dependent diabetic children // Metabolism. -1991.-Vol.40.-39,- P.96 7-971.

132. Rogers A., Eastell R. Circulating osteoprotegerin and receptor activator for nuclear factor kappaB ligand: clinical utility in metabolic bone disease assessment // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol.90. - №11. - P. 63236331.

133. Rossing P., Hougaard P., Borch-Johnsen K., Parving H-H. Predictors of mortality in insulin-dependent diabetes: 10 year observational follow-up study // BMJ. - 1996. - Vol.313. - 7060. - P.779-784.

134. Rumberger J.A., Brundage B.H., Rader D.J., Kondos G. Electron beam tomographic coronary calcium scanning: a review and guidelines for use in

asymptomatic individuals // Mayo Clin. Proc. - 1999. - Vol.74. - №3. - P. 243252.

135. Russo C.R. The effects of exercise on bone. Basic concepts and implications for the prevention of fractures // Clin. Cases Miner. Bone Metab. - 2009. -Vol.6. - №:3. - P. 223-228.

136. Sachs M.C., Brunzell J.D., Cleary P.A., Hoofnagle A.N., Lachin J.M., Molitch M.E., Steffes M.W., Zinman B., de Boer I.H. Circulating vitamin D metabolites and subclinical atherosclerosis in type 1 diabetes // Diabetes Care. -2013 Mar. 25. [Epub. Ahead of print],

137. Saito M., Marumo K. Collagen cross-links as a determinant of bone quality: a possible explanation for bone fragility in aging, osteoporosis, and diabetes mellitus // Osteoporos Int. - 2010. - Vol.21. - №2. - P. 195-214.

138. Saito M., Fujii K., Mori Y., Marumo K. Role of collagen enzymatic and glycation induced cross-links as a determinant of bone quality in spontaneously diabetic WBN/Kob rats // Osteoporos Int. - 2006. - Vol.17 - №10 - P. 15141523.

139. Schoppett M., Sattler A.M., Schaefer J.R., Herzum M., Maisch B., Hofbauer L.C. Increased osteoprotegerin serum levels in men with coronary artery disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol.88. - №3. - P. 1024-1028.

140. Schwartz A.V., Sellmeyer D.E., Ensrud K.E., Cauley J.A., Tabor H.K., Schreiner P.J., Jamal S.A., Black D.M., Cummings S.R. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001,-Vol.86.-№ 1.-P.32-38.

141. Schwartz A.V. ,Margolis K.L., Sellmeyer D.E, Vittinghoff E, Ambrosius WT, Bonds DE, Josse RG, Schnall AM, Simmons DL, Hue TF, Palermo L, Hamilton BP, Green JB, Atkinson HH, O'Connor PJ, Force RW, Bauer DC. Intensive Glycemic Control Is Not Associated With Fractures or Falls in the ACCORD Randomized Trial // Diabetes Care. - 2012. - Vol.35. - №7. - P. 1525-1531.

142. Secchiero P., Corallini F., Pandolfi A. et al. An increased osteoprotegerin serum release characterizes the early onset of diabetes mellitus and may contribute to endothelial cell dysfunction // Am. J. Pathol. - 2006. -Vol.169. -№6.-P. 2236-2244.

143. Selby P.L. Osteopenia and diabetes // Diabet Med. - 1988. -Vol.5. - №5 -P.423-428.

144. Shao J.S., Cai J., Towler D.J. Molecular mechanisms of vascular calcification: lessons learned from the aorta // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2006. - Vol.26. - №7. - P. 1423-1430.

145. Shehab D., Al-Jarallah K., Mojiminiyi O.A., Al Mohamedy H., Abdella N.A. Does vitamin D deficiency play a role in peripheral neuropathy in type 2 diabetes? // Diabet.Med. - 2012. - Vol.29. - №1. - P.43-9.

146. Shi Y., Yadav V.K., Suda N., Liu X.S., Guo X.E., Myers M.G. Jr, Karsenty G. Dissociation of the neuronal regulation of bone mass and energy metabolism by leptin in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol.105. - №51. - P. 20529-20533.

147. Silva M.J., Brodt M.D., Lynch M.A., McKenzie J.A., Tanouye K.M., Nyman J.S., Wang X. Type 1 diabetes in young rats leads to progressive trabecular bone loss, cessation of cortical bone growth, and diminished whole bone strength and fatigue life // J Bone Miner Res. - 2009. - Vol.24. - № 9. -P.1618-1627.

148. Simionescu A., Simionescu D.T., Vyavahare N.R. Osteogenic responses in fibroblasts activated by elastin degradation products and transforming growth factor-pl //Am. J. Pathol. - 2007. - Vol.171. - № 1.-P. 116-123.

149. Sims T.J., Rasmussen L.M., Oxlund H., Bailey A.J. The role of glycation cross-links in diabetic vascular stiffening // Diabetologia. - 1996. - Vol.39. -№8. - P.946—951.

150. Singh D.K., Winocour P., Summerhayes B., Kaniyur S., Viljoen A., Sivakumar G., Farrington K. The foot in type 2 diabetes: is there a link between

vascular calcification and bone mineral density? // Diabetes Res. Clin. Pract. -2011. - Vol.94. - №3. - P. 410-6.

151. Sinha S., Munichoodappa C.S., Kozak G.P. Neuroarthropathy (Charcot joints) in diabetes mellitus (clinical study of 101 cases) // Medicine (Baltimore). - 1972.-Vol.51.-№3.-P. 191-210.

152. Soedamah-Muthu S.S., Chaturvedi N., Witte D.R., Stevens L.K., Porta M., Fuller J.P. Relationship between risk factors and mortality in type 1 diabetic patients in Europe // Diabetes Care. - 2008. - Vol.31. - №7. - P. 1360-1366.

153. Sosnowski M., Parma Z., Czekaj A., Tendera M. Traditional risk factors and coronary artery calcium in young adults // Cardiol. J. - 2012. - Vol.19. - №4. -P. 402-407.

154. Starup-Linde J. Diabetes, biochemical markers of bone turnover, diabetes control, and bone // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2013. - Vol.4. — P. 21.

155. Stephenson J.M., Kenny S., Stevens L.K., Fuller J.H., Lee E. Proteinuria and mortality in diabetes: the WHO multinational study of vascular disease in diabetes//Diabet. Med. - 1995. - Vol.12. - №2. - P. 149-155.

156. Strotmeyer E.S., Cauley J.A., Schwartz A.V., de Rekeneire N., Resnick H.E., Zmuda J.M., Shorr R.I., Tylavsky F.A., Vinik A.I., Harris T.B., Newman A.B. Reduced peripheral nerve function is related to lower hip BMD and calcaneal QUS in older white and black adults: the Health, Aging, and Body Composition Study // J. Bone Miner. Res. - 2006. - Vol.21. - №11. - P. 180310.

157. Svoren B.M., Volkening L.K., Wood J.R., Laffel L.M. Significant vitamin D deficiency in youth with type 1 diabetes mellitus // J. Pediatr. - 2009. - Vol. 154.-№1.-P. 132-4.

158. Tuominen J.T., Impivaara O., Puukka P., Ronnemaa T. Bone mineral density in patients with type 1 and type 2 diabetes // Diabetes Care. - 1999. -Vol.22.-№7.-P. 1196-1200.

159. Tyson K.L., Reynolds J.L., McNair R., Zhang Q., Weissberg P.L., Shanahan C.M. Osteochondrocytic transcription factors and their target genes exhibit

distinct patterns of expression in human arterial calcification // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - Vol.23. - №3. - P. 489-494.

160. Urena-Torres P., Metzger M., Haymann J.P., Karras A., Boffa J.J., Flamant M., Vrtovsnik F., Gauci C., Froissart M., Houillier P., Stengel B. Association of kidney function, vitamin D deficiency, and circulating markers of mineral and bone disorders in CKD // Am.J.Kidney Dis. - 2011. - Vol.58 - №4. - P. 544-53.

161. Valerio G., del Puente A., Esposito-del Puente A., Buono P., Mozzillo E., Franzese A. The lumbar bone mineral density is affected by long-term poor metabolic control in adolescents with type 1 diabetes mellitus // Horm Res. -2002. - Vol.58. - №6. - P.266-272.

162. Vattikuti R., Towler D.A. Osteogenic regulation of vascular calcification: an early perspective // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol.286. -№5.-P. 686-696.

163. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1 and type 2 diabetes // Calcif. Tissue Int. - 2009. - Vol.84. - №1. - P.45-55.

164. Viboolvorakul S., Niimi H., Wongeak-in N., Eksakulkla S., Patumraj S. Increased capillary vascularity in the femur of aged rats by exercise training // Microvasc Res. - 2009. - Vol.78. - №3. - P. 459-463.

165. Vignery A., McCarthy T.L. The neuropeptide calcitonin gene-related peptide stimulates insulin-like growth factor I production by primary fetal rat osteoblasts// Bone. - 1996. - Vol. 18. - №4. - P.331-335.

166. Virchow R. Cellular pathology as based upon physiological and pathological histology // New York: Dover. - 1863.

167. Wacker M., Holick M.F. Vitamin D- effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation // Nutrients. - 2013. - Vol.5. - №1. -P.111-148.

168. Wallace C., Reiber G.E., LeMaster J., Smith D.G., Sullivan K., Hayes S., Vath C. Incidence of falls, risk factors for falls, and fall-related fractures in

individuals with diabetes and a prior foot ulcer// Diabetes Care. - 2002. -Vol.25. - №11 - P. 1983-1986.

169. Wang W., Zhang X., Zheng J., Yang J. High glucose stimulates adipogenic and inhibits osteogenic differentiation in MG-63 cells through cAMP/protein kinase A/extracellular signal-regulated kinase pathway// Mol. Cell Biochem. -2010. - Vol.338. - №1-2. - P. 115-122.

170. Wang C.C., Sorribas V., Sharma G., Levi M., Draznin B. Insulin attenuates vascular smooth muscle calcification but increases vascular smooth muscle cell phosphate transport // Atherosclerosis. - 2007. - Vol.195. - №1. - P. 65—75.

171. Weinstock R.S, Goland R.S., Shane E., Clemens T.L., Lindsay R., Bilezikian J.P. Bone mineral density in women with type II diabetes mellitus //J. Bone Miner. Res. - 1989. -Vol.4. -№1 - P. 97-101.

172. World Health Organisation: Prevention and management of osteoporosis: report of a WHO Scientific group. - WHO Technical Report Series. - №921. -Geneva: WHO,2003.

173. www.iscd.org/official-positions/2007-iscd-official-positionts-adult

174. Yamaguchi T., Kanazawa I., Yamamoto M., Kurioka S., Yamauchi M., Yano S., Sugimoto T. Associations between components of the metabolic syndrome versus bone mineral density and vertebral fractures in patients with type 2 diabetes// Bone. - 2009. - Vol.45. - №2. - P. 174-179.

175. Yamaguchi M., Kojima T., Kanekawa M., Alhara N., Nogimura A., Kasai K. Neuropeptides stimulate production of interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha in human dental pulp cells // Inflamm. Res. - 2004. - Vol.53. -№5.-P. 199-204.

176. Yang J., Zhang X., Wang W., Liu J. Insulin stimulates osteoblast proliferation and differentiation through ERK and PI3K in MG-63 cells// Cell Biochem Funct. - 2010. - Vol.28. - №4. - P.334-341.

177. Yaturu S., Humphrey S., Landry C., Jain S.K. Decreased bone mineral density in men with metabolic syndrome alone and with type 2 diabetes// Med. Sci. Monit. - 2009. - Vol.15. - №1. - P.5-9.

178. Yilmaz H., Kaya M., Sahin M., Delibasi T. Is vitamin D status a predictor glycaemic regulation and cardiac complication in type 2 diabetes mellitus patients? // Diabetes Metab. Syndr. - 2012. - Vol.6. - №1. - P.28-31.

179. Young K.A., Snell-Bergeon J.K., Naik R.G., Hokanson J.E., Tarullo D., Gottlieb P.A., Garg S.K., Rewers M. Vitamin D deficiency and coronary artery calcification in subjects with type 1 diabetes // Diabetes Care. - 2011. - Vol.34. - №2. - P.454-8.

180. Young M.J., Adams J.E., Anderson G.F., Boulton A.J., Cavanagh P.R. Medial artery calcification in the feet of diabetic patients and matched non-diabetic controls // Diabetologia. - 1993. - Vol.36. - №7. - P. 615-621.

181. Young M.J., Marshall A, Adams JE, Selby PL, Boulton AJ. Osteopenia, neurological dysfunction, and the development of Charcot neuroarthropathy// Diabetes Care. - 1995.-Vol.18.-31.-P. 34-38.

182. Zhang R., Naughton D.P. Vitamin D in health and disease: Current perspectives// Nutr. J. - 2010. - № 9. - P. 65.

183. Zochodne D.W., Verge V.M., Cheng C., Sun H., Johnston J. Does diabetes target ganglion neurones? Progressive sensory neurone involvement in long-term experimental diabetes // Brain. - 2001. - Vol.124. - №11. - P. 2319— 2334.