Роль эндотелиальных и плазменных факторов свертывания крови и факторов ангиогенеза в развитии сосудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Северина, Анастасия Сергеевна

• Северина, Анастасия Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Северина, Анастасия Сергеевна

Введение.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1. Система гемостаза при сахарном диабете.

1.1. Механизм гемостаза.

1.2. Нарушения системы гемостаза при сахарном диабете 2 типа.

1.2.1. РАН.

1.2.2. Фактор VII.

1.2.3. Фибриноген.

1.2.4. Другие компоненты каскада коагуляции.

1.2.5. Ингибиторы коагуляции.

1.2.6. Компоненты системы фибринолиза.

1.2.7. Ингибиторы фибринолиза.

1.2.8. Тромбоциты и тромбоцитарные лиганды.

1.2.9. Возможности медикаментозной коррекции нарушений гемостаза при сахарном диабете.

2. Система ангиогенеза при сахарном диабете.

2.1. Физиологический ангиогенез.

2.2. Система ангиогенеза при сахарном диабете.

2.2.1. Роль VEGF в развитии диабетической ретинопатии.

2.2.2. Роль VEGF в развитии диабетической нефропатии.

2.2.3. Роль VEGF в развитии диабетической полинейропатии.

2.2.4. Роль VEGF в развитии макрососудистых осложнений при СД.

2.2.5. Возможности терапевтического воздействия на систему ангиогенеза при сахарном диабете.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Клиническая характеристика больных.

2. Коагулограмма.

3. Определение факторов и ингибиторов свертывания крови - VII, VIII, X, vWf, протеина С, протеина S.

4. Оценка системы ангиогенеза.

4.1. Выделение мононуклеарных лейкоцитов из периферической крови

4.2. Выделение тотальной клеточной РНК.

4.3. Анализ экспрессии мРНК фактора роста сосудов УЕвР и рецепторов к фактору роста сосудов РЬТ-1 и К1Ж методом ОТ/ПЦР.

5. Статистический анализ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2. Оценка состояния свертывающей системы крови у больных с различной степенью выраженности нарушений углеводного обмена и микро- и макрососудистых осложнений.

2.1. Оценка состояния свертывающей системы крови по параметрам рутинной коагулограммы.

2.2. Факторы свертывания.

2.3. Ингибиторы коагуляции.

3. Система ангиогенеза.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1. Исследование состояния системы свертывания крови.

2. Система ангиогенеза.

ВЫВОДЫ:.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль эндотелиальных и плазменных факторов свертывания крови и факторов ангиогенеза в развитии сосудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа»

Актуальность работы.

В настоящее время врачи всего мира говорят об эпидемии сахарного диабета, т.к. число больных уже составляет около 150 млн. человек и продолжает неуклонно расти. Основной причиной повышенной инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом являются его микро- и макрососудистые осложнения, приводящие к развитию сосудистых катастроф.

В последнее время большое внимание уделяется сахарному диабету типа 2 в связи с его высокой распространенностью и большой частотой развития сосудистых осложнений, что способствует высокой смертности таких больных от сердечно-сосудистых катастроф. Накопленный к настоящему моменту опыт свидетельствует о том, что минимальное повышение уровня сахара крови, ранее считавшееся безопасным, ассоциировано с нарушениями сердечно-сосудистой функции и повышенной смертностью от ИБС, о чем свидетельствуют результаты многочисленных исследований, таких как, например, Honolulu Heart Study, Bedford Study и др. При анализе результатов Фрамингемского исследования было показано, что частота сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом по сравнению с людьми без диабета в два раза выше у мужчин и в три раза выше у женщин. Относительно других сосудистых состояний у больных СД имеются данные о сходной заболеваемости и смертности. В исследовании Honolulu Heart Study было показано, что СД ассоциирован с повышением риска развития инсульта в 2 раза, в других исследованиях было получено подтверждение того, что мужчины и женщины всех возрастов с СД имели риск развития инсульта в 2 раза выше по сравнению с людьми без СД. Во Фрамингемском исследовании также было обнаружено увеличение риска развития заболеваний периферических сосудов в 4 раза, ассоциированное с СД, с большим риском среди женщин. Таким образом, нарушение метаболизма глюкозы ассоциировано с заметным повышением частоты атеросклероза и тромботических расстройств.

Известно, что одним из факторов, лежащих в основе сосудистых нарушений при сахарном диабете является развитие эндотелиальной дисфункции в условиях постоянной гипергликемии. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что нарушение функции эндотелиальной выстилки сосудов играет центральную роль в развитии атеросклероза. Клетки эндотелия являются ключевым звеном в регуляции сосудистого тонуса, участвуют в процессах свертывания крови, поддержания гомеостаза сосудистой стенки, новообразования сосудов, и др. Таким образом, при нарушении функции клеток эндотелия происходит разбалансировка различных процессов, что способствует развитию, как 1 микро-, так и макрососудистых осложнений.

Имеются многочисленные данные о том, что сахарный диабет характеризуется разнообразными нарушениями коагуляции, фибринолиза и функции тромбоцитов [141,148]. В общих словах, при сахарном диабете имеет место нарушенный баланс между коагуляцией и фибринолизом, что повышает риск развития протромботического состояния, а, следовательно, тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом, особенно при наличии микроангиопатий [183]. Возможная выраженность степени повышения гемостатического ответа при СД — это результат взаимодействия нарушения системы коагуляции с другими установленными ФР такими, как дислипидемия, нарушение реакций окисления и наличие артериальной бляшки. Это подтверждается тем фактом, что к моменту образования бляшки и тромбоза должны развиться и поддерживаться метаболические нарушения, а, следовательно, для развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений необходимы множественные взаимодействия ФР сердечно-сосудистых заболеваний. Однако полученные данные о состоянии системы коагуляции и фибринолиза зачастую являются противоречивыми, вследствие чего не представляется возможным четко сформулировать критерии диагностики развивающихся протромботических нарушений и дать рекомендации по их коррекции.

Другим компонентом эндотелиальной дисфункции является нарушение процессов ангиогенеза. В результате запускающегося каскада реакций с конечной активацией протеинкиназы С, происходит стимуляция экспрессии факторов роста (особенно сосудистого эндотелиалыюго фактора роста, VEGF), что, в свою очередь, помимо активации ангиогенеза способствует прогрессированию сосудистой дисфункции [185], а именно, развитию микрососудистых осложнений (наиболее этот процесс изучен при диабетической ретинопатии, однако имеются данные о диабетической нефропатии и диабетической нейропатии) и макрососудистых осложнений (атеросклероз) [193]. Однако роль факторов роста в развитии сосудистых осложнений остается недостаточно изученной, а имеющиеся данные — противоречивыми.

Таким образом, в основе повышения риска развития сосудистых осложнений при сахарном диабете лежит процесс эндотелиальной дисфункции, в частности, такие его компоненты, как нарушение свертывания крови и нарушение ангиогенеза. В настоящее время ведется активный поиск четких показателей для оценки этих нарушений и новых терапевтических возможностей с целью их коррекции и, соответственно, снижения риска развития и прогрессировать сосудистых осложнений при сахарном диабете.

Цель работы:

Оценить роль нарушений свертывающей системы крови и системы ангиогенеза в развитии сосудистых осложнений при сахарном диабете типа 2.

Задачи:

1. Определить показатели системы коагуляции и фибринолиза у больных с НТГ, впервые выявленным сахарным диабетом типа 2, сахарным диабетом типа 2 без сосудистых осложнений и сахарным диабетом типа 2 с сосудистыми осложнениями.

2. Оценить уровень экспрессии мРНК сосудистого эндотелиального фактора роста и его рецепторов у больных с НТГ, впервые выявленным сахарным диабетом типа 2, сахарным диабетом типа 2 без сосудистых осложнений и сахарным диабетом типа 2 с сосудистыми осложнениями.

3. Выявить корреляционные взаимосвязи показателей свертываемости крови и ангиогенеза со степенью выраженности сосудистых осложнений при сахарном диабете типа 2.

4. Проследить развитие изменений показателей свертываемости крови и ангиогенеза при прогрессировании нарушений углеводного обмена.

Научная новнзна:

Впервые в настоящей работе проведена комплексная оценка состояния свертывающей системы крови и системы ангиогенеза у больных с различной степенью нарушения углеводного обмена и различной . степенью выраженности сосудистых осложнений. Показана взаимосвязь повышенного уровня фибриногена со степенью выраженности нарушений углеводного обмена и сосудистых осложнений, а также его ассоциация с известными факторами риска ССЗ. Полученные данные подтверждают возможность использования уровня фибриногена в качестве одного из важнейших факторов риска сосудистых осложнений СД 2. Показано наличие нарушений при СД как внешнего пути свертывания крови (отражением чего является изменения интегрального показателя, протромбинового индекса), и в меньшей степени внутреннего пути. Обнаружена роль в развитии сосудистых осложнений факторов, отражающих функцию эндотелия (фактора VIII и у\У1). Обнаружены значительные изменения показателей противосвертывающей системы, ингибиторов свертывания крови в большей степени, чем прокоагулянтных факторов, со снижением их концентрации и смещением равновесия в сторону гиперкоагуляции при развитии сосудистых осложнений. Впервые было оценено состояние системы ангиогенеза у больных СД с наличием или отсутствием сосудистых осложнений. Для этого использовалась новая методика, использующая доступный источник определения факторов ангиогенеза. Несмотря на отсутствие выраженных различий в обследованных группах больных, что может быть обусловлено тем, что используемые в настоящей методике для анализа мононуклеарные клетки не являются основным источником УЕвР, обнаружены некоторые различия в экспрессии мРНК этого фактора и его рецепторов, что может определять различную выраженность ответа на действие УЕвР.

Практическая значимость:

Полученные результаты подтверждают существование выраженных нарушений свертывающей системы крови у больных СД 2 с различной степенью выраженности сосудистых осложнений. Имеющиеся нарушения подтверждают необходимость применения профилактических мероприятий с назначением антитромбоцитарных препаратов для снижения риска развития сосудистых катастроф у больных СД. Полученные результаты относительно системы ангиогенеза подтверждают определенную роль нарушений этой системы в развитии сосудистых осложнений СД. Однако полученные недостаточные данные диктуют необходимость поиска новых возможностей диагностики нарушений системы ангиогенеза в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений при сахарном диабете типа 2 с целью поиска новых возможностей для терапевтического воздействия для снижения риска их развития.

Реализация работы и сс апробация:

Работа выполнена на базе отделения диабетической нефропатии и гемодиализа (зав. отд. проф. д.м.н. Шестакова М.В.) Института диабета ГУ ЭНЦ РАМН (дир. - проф., д.м.н. Балаболкин М.И.) и лаборатории молекулярной биологии МНИИМЭ (зав. лаб. д.б.н. Глухов А.И.). Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции ГУ ЭНЦ РАМН 19.02.2006г.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Северина, Анастасия Сергеевна

ВЫВОДЫ:

1. Дисбаланс в системе прокоагулянтных факторов и ингибиторов коагуляции отмечается у 10,5% больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и 24,7% больных с сахарным диабетом типа 2.

2. Прогрсссирование сосудистых осложнений сахарного диабета типа 2 ассоциировано с повышением активности прокоагулянтных факторов (фибриногена, фактора фон Виллебраида, протромбинового индекса) и снижением активности факторов антикоагуляции (протеина С).

3. Изменения в системе коагуляции при сахарном диабете типа 2 -зависят от активности маркеров дисфункции эндотелия (фактора фон Виллебранда, фактора VIII, сосудистого эндотелиального фактора роста) и маркеров воспалительного процесса (С-реактивного белка, фибриногена) и не связаны со степенью компенсации нарушений углеводного обмена (HbAlc).

4. У больных сахарным диабетом типа 2 с сосудистыми осложнениями имеются нарушения в системе ангиогенеза, проявляющиеся снижением экспрессии мРНК как эндотелиального сосудистого фактора роста, так и его рецептора KDR, и повышением уровня экспрессии мРНК рецептора flt-1 у женщин, больных СД 2.

5. Выявленные положительные корреляционные связи уровня экспрессии мРНК сосудистого эндотелиалыюго фактора роста и его рецепторов в мононуклеарных клетках периферической крови при использовании методики ОТ-ПЦР подтверждают тот факт, что данная методика отражает реальное состояние системы ангиогенеза, однако является недостаточно чувствительной для выявления более четких закономерностей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Всем больным сахарным диабетом типа 2 необходимо проводить исследование состояния свертывающей системы крови, оценивая как параметры рутинной коагулограммы, так и уровень факторов, отражающих дисфункцию эндотелия (vWf, фактор VIII) и ингибиторов коагуляции (протеина С и S).

2. Учитывая тесную взаимосвязь факторов коагуляции и маркера воспаления - высокочувствительного С-реактивного белка в комплексное обследование больных сахарным диабетом типа 2 целесообразно включить определение hs-СРБ для более четкой оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Определение состояния свертывающей системы крови и маркера воспаления высокочувствительного С-реактивного белка целесообразно проводить уже на ранних стадиях нарушения углеводного обмена (при нарушенной толерантности к глюкозе), учитывая отсутствие статистически значимых отличий по большинству показателей от больных сахарным диабетом типа 2 с сосудистыми осложнениями.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Северина, Анастасия Сергеевна, 2006 год

1. Александрова И.Т., Ильин В.Н. и соавт. Гемореология и гемостаз при остром тромбозе магистральных вен.// Сов. Медицина 1985 №7, сс. 82-86.

2. Балаболкин М.И. Патогенез и механизм развития ангиопатий при сахарном диабете // Кардиология -2000 №10. сс. 74-87.

3. Балаболкин М.И Диабетология. М., Медицина, 2000.

4. Балуда М.В. Медикаментозная коррекция антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, М., 1993

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдберг А.П., Салманов П.Л., J.W. ten Cate Претромботическое состояние тромбоцитов и его профилактика // М. -Амстердам 1999, сс. 213-216.

6. Балуда В.П., Деянов И.И. Балаболкин М.И. и соавт. Сосудисто-тромбоцитарное звено системы гемостаза больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии 1986 - №2, сс. 32-35.

7. Вавилова Т.В. Гемостазиология в клинической практике. // С-Пб, 2005 -с. 60-63.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика // М. Практика, 1999.

9. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М., Универсум Паблишинг, 2003.

10. Клиническая биохимия. Под ред. акад РАМН Ткачука В.А., М., Гэотар медицина, 2002.

11. Коломеец М.Ю., Хухлина О.С., Воевидка О.С. Состояние системы гемостаза у больных с хроническим холециститом и сопутствующим сахарным диабетом. Укр. Мед. Журнал. -2004 №4 (42).

12. Лапотников В.А., Моисеев С.И. Роль системы гемостаза в развитии сосудистых поражения при сахарном диабете // Тер. Архив 1988 -№9, сс. 31-35.

13. Луценко С.В., Киселев С.М., Северин С.Е. Достижения и перспективы онкологии. Гомель., УО «Гомельский государственный университет им. Франциска Скорины», 2003 г.

14. Мамедгасанов P.M., Мазовецкий А.Г., Семавин И.Е. и соавт. Особенности нарушений в системе гемостаза у больных инсулиннезависимым типом сахарного диабета с ангиопатиями сосудов нижних конечностей //Тер. Архив 1989 - №9, сс. 35-40.

15. Михайлова Е.В., Чиркова Л.Д., Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Применение пиявита при сахарном диабете // Сахарный диабет 1999-№2, сс. 27-30.

16. Нелаева Л.А., Бышевский A.M., Трошина И.А., Журавлева Г.Д. Перекисное окисление липидов и гемостаз у больных инсулинозависимым сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии1998, 44 №5, сс. 10-14.

17. Соколов Е.И., Балаболкин М.И., Балуда М.В. и соавт. Система гемостаза в течении диабетической ретинопатии // Сов. Медицина -1985 -№11, сс. 13-16.

18. Степанян М.Л. Значение нарушений микроциркуляции и гемостаза в патогенезе диабетических ангиопатий // Учен. Записки СПГМУ им. Акад. И.П. Павлова, 1999 №1- сс. 30-37.

19. Степанян М.Л. Структурные изменения тромбоцитов при аллоксановом диабете, как показатели их активации в сосудистом русле и особенностей морфообразования // Цитология, том41 №21999, сс. 122-131.

20. Abaci A., Yilmaz Y., Caliskan M. ct al. Effect of increasing doses of aspirin on platelet function as measured by PFA-100 in patients with diabetes // Throm Res. 2005; 116(6): 465-70.

21. Abrahamian H. Platelet aggregation inhibitors in diabetes mellitus. // Acta Med Austriaca 1999; 26(5): 137-141.

22. Acang N., Jalil F.D. Hypercoagulation in diabetes mellitus. // Southeast Asian J Trop Med Public Health 1993; 24 Suppl 1: 263-266.

23. Aiello L.P., Wong J.S. Role of vascular endothelial growth factor in diabetic vascular complications. // Kidney Int. Suppl. 2000 Sep; 77: SI 13-9.

24. Alakhverdian R., Koev D. Fibrinogen-fibrin degradation products in diabetes mellitus. // Vutr Boles 1987; 26(6) : 74-76.

25. Altunbas H., Karayalcin U., Undara L. Glycemic control and coagulation inhibitors in diabetic patients. // Haemostasis 1998 Nov-Dec; 28(6): 307312.

26. Aoki I., Shimoyama K., Aoki N. et al. Platelet-dependent thrombin generation in patients with diabetes mellitus: effects of glycemic control on coagulability in diabetes. // J Am Coll Cardiol 1996 Mar 1; 27(3): 560-566.

27. Aso Y., Fujiwara Y., Tayama K et al. Relationship between soluble thrombomodulin in plasma and coagulation or fibrinolysis in type 2 diabetes. // Clin Chim Acta 2000 Nov; 301(1-2): 135-145.

28. Aso Y., Matsumoto S., Fujiwara Y. et al. Impared fibrinolytic compensation for hypercoagulability in obese patients with type 2 diabetes: association with increased plasminogen activator inhibitor-1. // Metabolism 2002 Apr; 51(4): 471-476.

29. Avellone G., di Garbo V., Cordova R., Rotolo G. et al. Effects of heparin treatment on hemostatic abnormalities in obese non-insulin-dependent diabetic patients. // Metabolism 1997 Aug; 46(8): 930-934.

30. Barleon B., Sozzani S., Zhou D., Weich H., Mantovani A. et al. Migration of human monocytes in response to vascular endothelial growth factor (VEGF)is mediated via the VEGF receptor flt-1. // Blood. 1996 Apr 15;87(8) 333643.

31. Bellart J., Gilabert R., Fontcuberta J. et al. Coagulation and fibrinolysis parameters in normal pregnancy and in gestational diabetes. // Am J Perinatol 1998 Aug; 15(8): 479-486.

32. Bendl J., Kvasnicka J., Umfaulova A. et al. Hemostasis and levels of cytoadhesion molecules in gestational diabetes.// Ceska Gynekol 1999 Apr; 64(2): 83-86.

33. Bortoloso E., Del Prete D., Dalla Vestra M. et al Quantative and qualitative changes in vascular endothelial growth factor gene expression in glomeruli of patients with type 2 diabetes // Eur J Endocrinol. 2004 Jun; 150(6): 799807.

34. Boyum A. (1968) Scan. J. Clin. Lab. Invest., 21, Suppl, 97, p. 77.

35. Bruno G., Merletti F., Biggeri A. et al. Fibrinogen and AER are major independent predictors of 11-year cardiovascular mortality in type 2 diabetes: the Casale Monferrato Study//Diabetologia 2005 Mar; 48(3):437-34.

36. Carr M. Diabetes mellitus: a hypercoagulable state. // J Diabetes Complications 2001 Jan-Feb; 15(1): 44-54.

37. Cefalu W., Schneider D., Carlson H., Migdal P., Lim L. et al. Effect of combination Glipizide GITS/ Metformin on fibrinolytic and metabolic parameters in poorly controlled type 2 diabetic subjects. // Diabetes Care 25:2123-2128, 2002.

38. Ceriello A., Giugliano D., Quatraro A.et al. Heparin preserves antitrombin III biological activity from hyperglycaemia-induced alterations in insulin-dependent diabetes. // Haemostasis 1986 ; 16(6) : 458-464.

39. Ceriello A., Giacomello R., Stel G. et al. Hyperglycemia-induced thrombin formation in diabetes. The possible role of oxidative stress. // Diabetes 1995 Aug; 44(8): 924-928.

40. Ceriello A., Taboga C., Tonutti L. et al. Post-meal coagulation activation in diabetes mellitus: the effect of acarbose. // Diabetologia 1996 Apr; 39(4): 469-473.

41. Cha D.R., Kim N.H., Yoon J.W., Jo S.K., Cho W.Y., Kim H.K., Won N.H. Role of vascular endothelial growth factor in diabetic nephropathy. // Kidney Int Suppl 2000 Sep; 77: S104-12.

42. Chan NN., Fuller JH., Rubens M. et al. Von Willebrand factor in type 1 diabetes: its production and coronary artery calcification //Med Sei Monit 2003 Jul; 9(7): CR297-303.

43. Chelly J., Kahn A. RT-PCR and mRNA quantification. In: The Polymerase Chain Reaction. Mullis K.B., Ferre F., Gibbs R.A., ed. Birkhauser: Boston -Basel Berlin, 1994.

44. Chomszynski P. and Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal. Biochem., 1987, 162, pp. 156-159.

45. Christe M., Fritschi J., Lammle B. et al. Fifteen coagulation and fibrinolysis parameters in diabetes mellitus and in patients with vasculopathy. // Thromb Haemost 1984 Oct 31 ; 52(2) :138-143.

46. Coban E., Sari R., Ozdogan M. et al. Levels of plasma fibrinogen and d-dimer in patients with impaired fasting glucose // Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005 Jan; 113(1): 35-7.

47. Colwell J. Treatment for the procoagulant state in type 2 diabetes. // Endocrinol Metab Clin North Am 2001 Dec; 30(4): 1011-1030.

48. Cooper M.E., Vranes D., Youssef S., Stacker S.A., Cox A.J., Rizkalla B. et al. Increased renal expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor VEGFR-2 in experimental diabetes. // Diabetes. 1999 Nov; 48(11): 2229-39.

49. Coppola G., Corrado E., Muratori I. et al. Increased levels of C-reactive protein and fibrinogen influence the risk of vascular events in patients with NIDDM // Int J Cardiol. 2006 Jan 4; 106(1): 16-20.

50. Corbella E., Miragliotta G., Masperi R. et al. Platelet aggregation and antithrombin III levels in diabetic children. // Haemostasis 1979 ; 8(1): 3037.

51. Cross M.5 Claesson-Welsh L. FGF and VEGF function in angiogenesis: signaling pathways, biological responses and therapeutic inhibition. // TRENDS in Pharmacological Sciences, Vol.22, No 4, April, 2001.

52. Dallinger K., Jennings P., Toop M., Gyde O., Barnett A. Platelet aggregation and coagulation factors in insulin dependent diabetics with and without microangiopathy. // Diabet Med 1987 Jan-Feb; 4(1): 44-48.

53. Davi G., Ciabattoni G., Consoli A. et al. In vivo formation of 8-iso-prostaglandin f2alpha and platelet activation in diabetes mellitus: effects of improved metabolic control and vitamin E supplementation. // Circulation 1999 Jan 19; 99(2): 224-229.

54. De Taeye B., Smith LH., Vaughan DE. Plasminogen activator inhibitor-1: a common denominator in obesity, diabetes and cardiovascular disease // Curr Opin Pharmacol 2005 Apr; 5(2): 149-54.

55. Donders S., Lustermans F., van Wersch J. The effect of microalbuminuria on glycaemic control, serum lipids and haemostasis parameters in non-insulin-dependent diabetes mellitus. //Ann Clin Biochem 1993 Sep ; 30(Pt5) : 439-444.

56. Duh E., Aiello L.P. Vascular endothelial growth factor and diabetes: the agonist versus antagonist paradox. // Diabetes. 1999 Oct; 48(10): 1899-906.

57. Duncan B., Schmidt M., Offenbacher S. et al. Factor VIII and other hemostatic variables are related to incident diabetes in adults. Tha Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. // Diabetes Care 1999 May; 22(5): 767-772.

58. Dunn EJ., Ariens RA., Grant PJ. The influence of type 2 diabetes on fibrin structure and function // Diabetologia 2005 Jun; 48(6): 1198-206. Epub 2005 Apr 29.

59. Dunn EJ., Grant PJ. Type 2 diabetes: an atherothrombotic syndrome // Curr Mol Med 2005 May; 5(3): 323-32.

60. Elder G., Mayne E., Daly J. et al. Antithrombin III activity and other coagulation changes in proliferative diabetic retinopathy. // Haemostasis 1980; 9(5): 288-296.

61. Erem C., Hacihasanoglu A., Celik S. et al. Coagulation and fibrinolysis parameters in type 2 diabetic patients with and without diabetic vascular complications // Med Princ Pract 2005 Jan-Feb; 14(1): 22-30.

62. Esser P., Weller M., Heimann K., Wiedemann P. Thrombospondin and its importance in proliferative retinal diseases. // Fortschr Ophthalmol 1991; 88(4): 337-340.

63. Fattah MA., Shaheen MH., Mahfouz MH. Disturbances of haemostasis in diabetes mellitus // Dis Markers 2003-2004; 19(6): 251-8.

64. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in the regulation of angiogenesis. // Kidney Int, Vol 56 (1999): 794-814.

65. Fisher B., Quin J., Rumeley A. et al. Effects of acute insulin-induced hypoglycaemia on haemostasis, fibrinolysis and haemorheology in insulin-dependent diabetic patients and control subjects. // Clin Sci (Lond) 1991 May; 80(5): 525-531.

66. Ford I., Singh T., Kitchen S., Makris M., Preston F. Activation of coagulation in diabetes mellitus in relation to the presence of vascular complications. // Diabet Med 1991 May; 8(4): 322-329.

67. Funatsu H., Yamashita H., Ikeda T., Mimura T., Eguchi S., Hon S. Vitreous levels of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor are related to diabetic macular edema. // Ophthalmology. 2003 Sep; 110(9): 1690-6.

68. Gabazza E., Takeya H., Deguchi H. et al. Protein C activation in NIDDM patients. // Diabetologia 1996 Dec; 39(12): 1455-1461.

69. Galajda P., Martinka E., Kubisz P. et al. Hemostasis in patients with diabetes mellitus. Markers of endothelial dysfunction. // Vnitr Lek 1996 Oct; 42(10) : 676-679.

70. Ganda O., Arkin C. Hyperfibrinogenemia. An important risk factor for vascular complications in diabetes.// Diabetes Care, Vol 15, Issue 10 12451250.

71. Gandolfo G., De Angelis A., Torresi M. Determination of antitrombin III activities by different methods in diabetic patients. // Haemostasis 1980; 9(1): 15-19.

72. Gomes MB., Nogueira VG. Acute-phase proteins and microalbuminuria among patients with type 2 diabetes // Diabetes Res Clin Pract 2004 Oct; 66(1): 31-9.

73. Gosk-Bierska I., Adamiec R., Alexewicz P., Wysokinski W. Coagulation in diabetic and non-diabetic claudicants.// Int Angiol 2002 Jun; 21(2): 128-133.

74. Graeven U., Fiedler W., Karpinski S., Ergun S. et al. Melanoma-associated expression of vascular endothelia growth factor and its receptors FLT-1 and KDR. // J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1999, 125, pp. 621-629.

75. Grant P., Stickland M., Davies J., Prentice C. Effect of controlled hyperglycaemia on factor VIII concentrations in insulin dependent diabetes mellitus. //Thromb Res 1988 Apr 1; 50(1): 157-162.

76. Grant P., Stickland M., Wiles P.et al. Hormonal control of haemostasis during hypoglycaemia in diabetes mellitus. // Thromb. Haemost. 1987 Jun 3 ; 57(3): 341-344.

77. Griffioen A.W., Molema G. Angiogenesis: potentials for pharmacologic intervention in the treatment of cancer, cardiovascular disease, and chronic inflammation. // Pharmacological Reviews, Vol. 52 N2: 237-268.

78. Grone H.J., Simon M., Grone E.F. Expression of vascular endothelial growth factor in renal vascular disease and renal allografts. // J. Pathol. 1995 Nov; 177(3): 259-67.

79. Gruden G., Olivetti C., Cavallo-Perin P. et al. Activated protein C resistance in type I diabetes. // Diabetes Care Vol.20, Issue 3 424-425.

80. Guillausseau P., Dupuy E. Antithrombotic agent and diabetes. Benefits and recommendations for use.// Arch Mai Coeur Vaiss 1996 Nov; 89(11 Suppl): 1557-1561.

81. Guisti C., Schiaffmi R., Brufani C. et al. Coagulation pathways and diabetic retinopathy: abnormal modulation in a selected group of insulin dependent diabetic patients. // Br J Ophthalmol 2000 Jun; 84(6): 591-595.

82. Hahn L., Mattsson L., Andersson B., Tengborn L. The effects of oestrogen replacement therapy on haemostatic variables in postmenopausal women with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Blood Coagul Fibrinolysis 1999 Mar; 10(2): 81-86.

83. Harbarchuk O. The coagulogram characteristics of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Lik. Sprava 1999 Jan-Feb; (1): 62-64.

84. Hariawala M., Sellke F. Angiogenesis and the heart: therapeutic implications. // J. R. Soc. Med 1997, 90: 307-311.

85. Ho C.H., Jap T.S. Do smoking and diabetes change the hemostatic parameters? a study in the Chinese people. // Thromb Res 1994 Dec 15; 76(6): 569-576.

86. Hogemann B., Balleisen L., Rauteberg J., Voss B., Gerlach U. Basement membrane components (7S collagen, laminin PI) are increased in sera ofndiabetics and activate platelets in vitro. // Haemostasis 1986; 16(6): 428432.

87. Hong KH, Ryu J., Han KH. Monocyte chemoattractant protein-1 induced angiogenesis is mediated by vascular endothelial growth factor-A.// Blood. 2005 Feb 15; 105(4): 1405-7. Epub 2004 Oct

88. Hornsby W., Boggess K., Lyons T. et al. Hemostatic alterations with exercise conditioning in NIDDM. // Diabetes Care Vol.13, Issue 2 87-92.

89. Hovind P., Tarnow L., Oestergaadr P.B., Parving H.H. Elevated vascular endothelial growth factor in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy. // Kidney Int. Suppl. 2000 Apr; 75: S56-61.

90. Hu J., Wei W., Din G., Yuan L., Liu Z. Variations and clinical significance of coagulation and fibrinolysis parameters with diabetes mellitus.//J Tongji Med Univ 1998; 18(4): 233-235.

91. Ibrahim HA., El-Meligi AA., Abdel-Hamid M. et al Relations between von Willebrand factor, markers of oxidative stress and microalbuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus // Med Sei Monit 2004 Mar; 10(3): CR85-9.

92. Ioannidis I., Tsoukala C., Panayotopoulou C. et al. Effects of glibenclamide on postprandial coagulation activation. // Nutr Metab Cardiovasc Dis 1999 Aug; 9(4): 204-207.

93. Ishida S., Usui T., Yamashiro K., Kaji Y., Ahmed E., Carrasquillo K.G., Amano S. et al. VEGF164 is proinflammatory in the diabetic retina. // Invest Ophthalmol Vis Sei. 2003 May; 44(5): 2155-62.

94. Isner J.M., Ropper A., Hirst K. VEGF gene transfer for diabetic neuropathy. // Hum Gene Ther. 2001 Aug 10; 12(12): 1593-4.

95. Iwase E., Tawata M., Aida K. et al. a cross-sectional evaluation of spontaneous platelet aggregation in relation to complications in patients with type II diabetes mellitus. // Metabolism 1998 Jun; 47(6): 699-705.

96. Juhan-Vague I., Alessi M., Vague P. Thrombogenic and fibrinolytic factors and cardiovascular risk in non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Ann Med 1996 Aug; 28(4): 371-380.

97. Kajita K., Ishizuka T., Miura A. et al. Increased platelet aggregation in diabetic patients with microangiopathy despite good glycemic control. // Platelets 2001 Sep; 12(6): 343-351.

98. Kang D.H., Johnson R.J. Vascular endothelial factor: a new player in the pathogenesis of renal fibrosis. // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2003 Jan; 12(1): 43-9.

99. Kato K., Yamada D., Midorikawa S. et al. Improvement by the insulin-sensitizing, troglitazone, of abnormal fibrinolysis in type 2 diabetes mellitus. // Metabolism 2000 May; 49(5): 662-665.

100. Kimura I., Honda R., Okai H., Okabe M. Vascular endothelial growth factor promotes cell-cycle transition from GO to Gl phase in subcultured endothelial cells of diabetic rat thoracic aorta. // Jpn. J. Pharmacol. 2000 May; 83(l):47-55.

101. Knobl P., Schernthaner G., Schnack C. et al. Thrombogenic factors are related to urinary albumin excretion rate in type 1 (insulin-dependent) and type (non-insulin-dependent) diabetic patients. // Diabetologia 1993 Oct; 36(10): 1045-1050.

102. Knobler II., Savion N., Shenkman B. et al. Shear-induced platelet adhesion and aggregation on subendothelium are increased in diabetic patients. // Thromb Res 1998 May 15; 90(4): 181-190.

103. Krugluger W., Kopp H.P., Schernthaner G., Hopmeier P. Enhanced anticoagulant response to activated protein C in patients with IDDM. // Diabetes Vol. 44, Issue 9 1033-1037.

104. Kruszynska Y., Yu J., Olefsky J., Spbel B. Effects of troglitazone on blood concentrations of plasminogen activator inhibitor 1 in patients with type 2 diabetes and in lean and obese normal subjects. // Diabetes 2000 Apr; 49(4): 633-639.

105. Kubisz P., Parizek M., Cronberg S. Apolipoprotein B and platelet function in diabetes mellitus. // Haemostasis 1986; 16(6): 424-427.

106. Kvasnicka J., Skriha J., Perusicova J. et al. Haemostasis, cytoadhesive molecules (sE-selectin and sICAM-1) and inflammatory markers in noninsulin dependent diabetes mellitus (NIDDM).// Sb Lek 1998; 99(2): 97101.

107. Lee HB., Ha H. Plasminogen activator inhibitor-1 and diabetic nephropathy //Nephrology (Carlton) 2005 Oct; 10 Suppl: SI 1-3.

108. Lengyel Z., Voros P., Toth LK. et al. Urinary albumin excretion is correlated to fibrinogen levels and protein S activity in patients with type 1 diabetes mellitus without overt diabetic nephropathy //Wein Klin Wochenschr 2004 Apr 30; 116(7-8): 240-5.

109. Lenz T., Haak T., Malek J., Grone H.J., Geiger H., Gossmann J. Vascular endothelial growth factor in diabetic nephropathy. // Kidney Blood Press. Res. 2003; 26(5-6):338-43.

110. Leurs P., Stolk R., Hamulyak K. et al. Tissue factor pathway inhibitor and other endothelium-dependent hemostatic factors in elderly individuals with normal or impared glucose tolerance and type 2 diabetes. // Diabetes Care 2002 Aug; 25(8): 1340-1345.

111. Li Y., Woo V., Bose R. Platelet hyperactivity and abnormal Ca(2+) homeostasis in diabetes mellitus. // Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001 Apr; 280(4): H1480-489.

112. Lin H., Huang S., Mi X., Sha Z. Effects of Cilazapril on the expression of vascular endothelial growth factor and intercellular adhesion molecule-1 in diabetic rat glomeruli. // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Ban 2003 Oct; 34(4): 694-7.

113. Lowe G., Ghafour I., Belch J. et al. Increased blood viscosity in diabetic proliferative retinopathy. // Diabetes Res 1986 Feb; 3(2): 67-70.

114. Lu M., Adamis A.P. Vascular endothelial growth factor gene regulation and action in diabetic retinopathy. // Ophthalmol Clin North Am. 2002 Mar; 15(1): 69-79.

115. Lupu C., Calb M., Ionescu M., Lupu F. Enchanced protrombin and intrinsic factor X activation on blood platelets from diabetic patients // Thromb Haemost. 1993 Oct 18; 70(4): 579-83.

116. Mansfield M., Heywood D., Grant P. Sex differences in coagulation and fibrinolysis in white subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1996; 16:160-164.

117. Martin A., Komada M.R., Sane D.C. Abnormal angiogenesis in diabetes mellitus. // Med. Res. Rev. 2003 Mar; 23(2): 117-45.

118. McGill J., Schneider D., Arfken C. et al. Factors responsible for impared fibrinolysis in obese subjects and NIDDM patients. // Diabetes, Vol 43, Issue 1 104-109.

119. Melidonis A., Stefanidis A., Tournis S. et al. The role of strict metabolic control by insulin infusion on fibrinolytic profile during an acute coronary event in diabetic patients. // Clin Cardiol 2000 Mar; 23(3): 160164.

120. Metcalf P.A., Folsom A.R., Davis C.E., Wu K.K., Heiss G. Haemostasis and carotid artery wall thickness in non-insulin dependent diabetes mellitus. // Diabetes Res Clin Pract 2000 Jan; 47(1): 25-35.

121. Missov R., Stolk R., van der Bom et al. Plasma fibrinogen in NIDDM: the Rotterdam study.//Diabetes Care 1996; 19:157-8211; 159.

122. Misz M., Beck P., Udvardy M., Rak K. Haemostasis in diabetics. // Acta Med Hung 1984; 41(2-3): 93-102.

123. Mojto V. Fibrinogen and diabetic microangiopathy. // Vnitr Lek 1997 Feb; 43(2): 81-86.

124. Mormile A., Veglio M., Gruden G. et al. Physiological inhibitors of blood coagulation and prothrombin fragment F 1+2 in type 2 diabeticpatients with normoalbuminuria and incipient nephropathy. // Acta Diabetol 1996 Sep; 33(3): 241-245.

125. Nenci G., Paliani U. Diabetes, coagulation and vascular events. // Recenti Prog Med 2000 Feb; 91(2): 86-90.

126. Nordt T., Bode C. Impared endogenous fibrinolysis in diabetes mellitus: mechanisms and therapeutic approaches. // Semin Thromb Hemost 2000; 26(5): 495-501.

127. O'Donnel M., Le Guen C., Lawson N., Gyde O., Barnett A. Platelet behavior and haemostatic variables in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with and without albuminuria. // Diabet Med 1991 Aug-Sep; 8(7): 624-628.

128. Ostermann H., van de Loo J. Factors of the hemostatic system in diabetic patients. A survey of controlled studies. // Haemostasis 1986; 16(6): 386-416.

129. Ouvina S., La Greca R., Zanaro N. et al. Endothelial dysfunction, nitric oxide and platelet activation in hypertensive and diabetic type II patients. // Thromb Res 2001 Apr; 102(2): 107-114.

130. Pandolfi A., Cetrullo D., Polishuk R. et al. Plasminogen activator inhibitor type 1 is increased in the arterial wall of type II diabetic subjects. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2001; 21 : 1378-1382.

131. Panutsopulos D., Papalambros E., Sigala F., Zafiropoulos A. et al. Protein and mRNA expression levels of VEGF-A and TGF-betal in different types of human coronary atherosclerotic lesions // Int J Mol Med. 2005 Apr; 15(4):603-10

132. Panutsopulos D., Zafiropoulos A, Krambovitis E. et al. Periferal monocytes from diabetic patients with coronary disease display increased bFGF and VEGF mRNA expression. // J Transl Med. 2003 Oct 6;1(1):6.

133. Potter van Loon B., Kluft C., Radder J., Blankenstein M., Meinders A. The cardiovascular risk factor plasminogen activator inhibitor type 1 is related to insulin-resistance. //Metabolism 1993 Aug; 42(8):945-949.

134. Rauch U., Ziegler D., Piolot R. et al. Platelet activation in diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. // Diabet Med 1999 Oct; 16(10): 848852.

135. Reid H., Vigilance J., Wright-Pascoe R., Choo-Kang E. The influence of persistent hyperglycaemia on hyperfibrinogenaemia and hyperviscosity in diabetes mellitus. // West Indian Med J 2000 Dec; 49(4): 281-284.

136. Renner W., Pilger E. Simultaneous in vivo quantitation of vascular endothelial growth factor mRNA splice variants. // J Vase Res. 1999 Mar-Apr; 36(2): 133-8.

137. Rigla M., Fontcuberta J., Mateo J. et al. Physical training decreases plasma thrombomodulin in type I and type II diabetic patients. // Diabetologia 2001 Jun; 44(6): 693-699.

138. Rigla M., Mateo J., Fontcuberta J. et al. Normalisation of tissue factor pathway inhibitor activity after glycaemic control optimization in type I diabetic patients. // Thromb Haemost 2000 Aug; 84(2): 223-227.

139. Rose D., Drewniak W., Kotschy M. et al. Plasminogen tissue activator and plasminogen tissue inhibitor in type II diabetes. // Pol Merkuriusz Lek 1997 Jan; 2(7): 24-25.

140. Roshan B., Toiler G., Weinrauch L. et al. Improved glycemic control and platelet function abnormalities in diabetic patients with microvascular disease. //Metabolism2000 Jan; 49(1): 88-91.

141. Saishin Y., Saishin Y., Takahashi K., Lima e Silva R., Hylton D., Rudge J.S. et al. VEGF-TRAP(R1R2) suppresses choroidalneovascularisation and VEGF-induced breakdown of the blood-retinal barrier. //J Cell Physiol. 2003 May; 195(2): 241-8.

142. Sagcan A., Nalbantgil S., Omay S., Akin M. The effect of type II diabetes mellitus on platelet aggregation in patients who underwent percutaneous transluminal coronary angioplasty. // Coron Artery Dis 2002 Feb; 13(1): 45-48.

143. Sakamoto T., Ito S., Yoshikawa H. et al. Tissue factor increases in the aqueous humor of proliferative diabetic retinopathy. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2001 Nov; 239(11): 865-871.

144. Sasso F.C., Carbonara O., Pérsico E., D'Ambrosio R., Coppola L. et al. Increased vascular endothelial growth factor mRNA expression in the heart of streptozotocin-induced diabetic rats. // Metabolism. 2003 Jun; 52(6): 675-8.

145. Schaeffer G., Wascher T., Kostner G.,Graier W. Alterations in platelet Ca2+ signaling in diabetic patients is due to increased formation of superoxide anions and reduced nitric oxide production. // Diabetologia 1999 Feb; 42(2): 167-176.

146. Siluk D., Kaliszan R., Haber P. et al. Antiaggregatory activity of hypoglycaemic sulphonylureas. // Diabetologia 2002 Jul; 45(7): 1034-1037.

147. Small M., Douglas J., Lowe G., MacCuish A., Forbes C. Effect of insulin therapy on coagulation and platelet function in type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. // Haemostasis 1986 ; 16(6): 417-423.

148. Small M., Lowe G., MacCuish A., Forbes C. Thrombin and plasmin activity in diabetes mellitus and their association with glycaemic control. // Q J Med 1987 Dec; 65(248) : 1025-1031.

149. Smolensky V., Bokarev I., Velikov V. et al. Detection of solublefibrin monomer complexes and of platelet factor 4 in the plasma of patients with diabetes mellitus. // Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch 1979 ; 106(5-6): 879-884.

150. Sobel B.E., Tilton L., Neimane D. et al. Increased tissue-type plasminogen activator: a façade in the fibrinolytic system in type 2 diabetes // Coron Artery Dis 2005 Feb; 16(1): 31-5.

151. Sobel B. Effects of glycemic control and other determinants on vascular disease in type 2 diabetes. // Am J Med 2002 Oct 28; 113 Suppl 6A: 12S-22S.

152. Sobel B. The potential influence of insulin and plasminogen activator inhibitor type 1 on the formation of vulnerable atherosclerotic plaques associated with type 2 diabetes. // Proc Assoc Am Physicians 1999 Jul-Aug; 111(4): 313-318.

153. Sroczynski J., Krupa G., Chelmecka E., .Galwas B., Matyszczyk B. Some parameters of hemostasis in diabetic patients. // Pol Tyg Lek 1989 May 1-8;44(18-19): 420-422.

154. Standeven K., Ariens R., Whitaker P. et al. The effect of dimethylbiguanide on thrombin activity, FXIII activation, fibrin polymerization, and fibrin clot formation. // Diabetes 2002 Jan; 51(1): 189197.

155. Sueishi K., Hata Y., Murata T., Nakagawa K., Ishibashi T., Inomata H. Endothelial and glial cell interaction in diabetic retinopathy via the function of vascular endothelial growth factor (VEGF). // Pol. J. Pharmacol. 1996 May-Jun; 48(3):307-16.

156. Sun X., Zhou X., Yan H. Hypercoagulation aggravates renal dysfunction in patient with diabetic nephropathy. // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 2001 Sep; 22(9): 476-477.

157. Takebayashi K., Suetsugu M., Matsumoto R. Correlation of high-sensitivity C-reactive protein and plasma fibrinogen with individual complications in patients with type 2 diabetes // South Med J. 2006 Jan; 99(l):23-7.

158. Telejko B., Tomasiak M., Stelmach H., Kinalska I. Platelet sodium-proton exchanger and phospholipid-dependent procoagulant activity in patients with type 2 diabetes. // Metabolism 2003 Jan; 52(1): 102-106.

159. Telejko B., Tomasiak M., Stelmach H., Kinalska I. Sodium-proton exchanges and platelet procoagulant activity in type 1 diabetic patients. // Pol Arch Med Wewn 2002 Jun; 107(6): 533-537.

160. Telejko B., Zonenberg A., Borejszo I., Kinalska I. Some parameters of hemostasis and fibrinolysis in diabetic patients. // Pol Arch Med Wewn 1998 Aug; 100(2): 133-138.

161. Testa R., Bonfigli A., Pieri C. et al. A significant relationship between plasminogen activator inhibitor type-1 and lipoprotein(a) in non-insulin-dependent diabetes mellitus without complications. // Int J Clin Lab Res 1998; 28(3): 187-191.

162. Tilton R.G. Diabetic vascular dysfunction: links to glucose-induced reductive stress and VEGF. // Microsc Res Tech. 2002 Jun 1; 57(5): 390407.

163. Tomanek R., Schatteman B.C. Angiogenesis: new insights and therapeutic potential. // The anatomical record (new ANAT.) 261: 126-135.

164. Toth L., Szenasi P., Varsanyi-Nagy M. et al. Relatioship between platelet hyperactivation and dyslipoproteinemia in diabetic nephropathy. // Orv Hetil 1992 Apr 26; 133(17): 1037-1040.

165. Toth L., Szenasi P., Varsanyi M. et al. Elevated levels of plasma and urine beta-thromboglobulin or thromboxane-B2 as markers of real platelet hyperactivation in diabetic nephropathy. // Haemostasis 1992; 22(6): 334339.

166. Tschoepe D., Ostermann H., Huebinger A. et al. Elevated platelet activation in type I diabetics with chronic complications under long-term near-normoglycemic control.//Haemostasis 1990; 20(2): 93-98.

167. Tsilibary E.C. Microvascular basement membranes in diabetes mellitus. // J Pathol. 2003 Jul; 200(4): 537-46.

168. Vambergue A., Rugeri L., Gaveriaux V. et al. Factor VII, tissue factor pathway inhibitor, and monocyte tissue factor in diabetes mellitus: influence of type of diabetes, obesity index and age // Thromb Res 2001 Mar 1; 101(5) 367-75.

169. Veikkola T., Alitalo K. VEGFs, receptors and angiogenesis. // Seminars in Cancer biology, Vol. 9, 1999: 211-220.

170. Vinik A., Erbas T., Park T., Nolan R., Pittenger G. Platelet dysfunction in type 2 diabetes. // Diabetes Care 2001 Aug; 24(8) : 14761485.'

171. Vukovich T., Proidl S., Knobl P. et al. The effect of insulin treatment on the balance between tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in type 2 diabetic patients. // Thromb Haemost 1992 Sep 7; 68(3): 253-256.

172. Vukovich T,, Schernthaner G. Decreased protein C levels in patients with insulin-dependent type I diabetes mellitus. // Diabetes Vol.35, Issue 5 617-619.

173. Waltenberger J. Impaired collateral vessel development in diabetes: potential cellular mechanisms and therapeutic implications. // Cardiovasc. Res. 2001 Feb 16; 49(3): 554-60.

174. Wang Z., Zhang J., Zhang B. Vascular endothelial growth factor gene expression in patients' ischemic skeletal muscle with diabetic foot. // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2002 Nov; 36(7): 505-7.

175. Watala C., Boncer M., Golanski J. et al. Platelet membrane lipid fluidity and intraplatelet calcium mobilization in type 2 diabetes mellitus. // Eur J Haematol 1998 Nov; 61(5): 319-326.

176. Watala C., Gwozdzinski K., Pluskota E. et al. Diabetes mellitus alters the effect of peptide and protein ligands on membrane fluidity of blood platelets. //Thromb Haemost 1996 Jan ; 75(1): 147-153.

177. Wattanakit K., Folsom AR., Selvin E. et al. Risk factors for peripheral arterial disease incidence in persons with diabete: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study//Atherosclerosis 2005 Jun; 180(2): 389-97. Epub 2005 Jan 25.

178. Watze H., Schernthaner G., Schnack C. et al. Coagulation factors of contact phase of haemostasis are normal in well-controlled type-I diabetic patients despite presence of diabetic retinopathy. // Diabetes Res 1988 Apr; 7(4) : 197-200.

179. Webb NJ., Myers CR., Watson CJ., Bottomley MJ., Brenchley PE. Activated human neutrophils express vascular endothelial growth factor (VEGF) // Cytokine. 1998 Apr; 10(4): 254-7

180. Williams B. A potential role for angiotensin II-induced vascular endothelial growth factor expression in the pathogenesis of diabetic nephropathy? // Miner Electrolyte Metab. 1998; 24(6): 400-5.

181. Yang B., Cross DF., Ollerenshaw M. et al. // J Diabetes Complications. 2003 Jan-Feb; 17(1): 1-6.

182. Zaslavskaia R., Tulemisov E., Teiblium M. Effects of aspirin standard therapy and chronotherapy on circadian organization of hemocoagulation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. // Klin Med (Mosk) 2002;80(2): 43-46.