Роль энтерального и парентерального питания при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Кучер, Максим Анатольевич

• Кучер, Максим Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кучер, Максим Анатольевич

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ.

1.1. Современные представления о трансплантации гемопоэтических' стволовых клеток и осложнениях терапии оказывающих негативное влияние на нутритивный статус.

1.1.1. Синдромы желудочно-кишечной токсичности.

1.1.2. Мукозит ротовой полости.

1.1.3. Веноокклюзионная болезнь печени.

1.1.4. Метаболические нарушения.

1.1.5. Инфекционные осложнения.

1.1.6. Реакция «трансплантат против хозяина».

1.2. Нутриционная поддержка у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

1.2.1. Показания и противопоказания к проведению нутриционной поддержки.

1.2.2. Основные субстраты нутриционной поддержки и их метаболизм.

1.2.3. Оценка нутритивного статуса.

1.2.4. Расчет энергетических потребностей.

1.2.5. Методы и виды нутриционной поддержки.

1.2.6. Мониторинг эффективности и осложнений искусственного питания.

1.2.7. Современные тенденции в нутриционной поддержке.

1.2.7.1. Омега-3 жирные кислоты.х.

1.2.7.2. Глутамин.

1.2.7.3. Антиоксиданты.

1.2.7.4. Макро- и микроэлементы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль энтерального и парентерального питания при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых и подростков»

Актуальность темы

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) - это один из наиболее эффективных ' методов лечения- гематологических и онкологических заболеваний, основанный на проведении высокодозной химиолучевой терапии и последующей инфузии гемопоэтических стволовых клеток (Ога1\УоЫ А. е1 а1., 2010).

Главным фактором, ограничивающим широкое использование ТГСК, является развитие тяжелых осложнений — мукозита желудочно-кишечного тракта, инфекций, реакции «трансплантат против * хозяина», полиорганной недостаточности (Ыркт А.С. е1?а1., 2005). Вышеуказанные осложнения ведут к снижению качества жизни у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, высокой летальности и провоцируют развитие белково-энергетической недостаточности, дефицита и дисбаланса нутриентов, которые необходимы для репаративных процессов, восстановления кроветворения и иммунитета (Рараёорои1ои А. е1 а1., 1997). Эти изменения в виде недостаточности питания- приводят к более медленному выздоровлению, угрозе развития- различных осложнений, увеличению летальности, увеличению расходов на лечение и сроков госпитализации (Методические рекомендации министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 2006; Агепск I. е! а1., 2009).

Недостаточность питания - отягощающий фактор при проведении ТГСК - способствовала внедрению искусственного питания в виде энтерального и парентерального*питания с 1980-х годов (\¥е1зс1ог£ 8.А. а1., 1987). По данным зарубежных авторов, потребность в применении нутриционной поддержки у пациентов с аутологичной ТГСК составляет 37%, а у больных с аллогенной ТГСК достигает 92% (Веагшап БТ., 2000).

В настоящее время современные методы энтерального и парентерального питания неотъемлемая часть лечения больных при ТГСК, цель которых не только восполнение энергетических потребностей организма, но и минимизация осложнений полихимиотерапии в рамках режима кондиционирования и осложнений на фоне иммунологического конфликта между клетками донора и организма реципиента (МшсагкоИ М. е! а1., 2002; 1Лркш А.С. & а1., 2005).

Однако актуальной проблемой остается недостаточная эффективность существующей нутриционной терапии в предотвращении развития белково-энергетической недостаточности. Известно, что белково-синтетическая дисфункция печени, патогенез которой связан с дисбалансом эссенциальных нутриентов - является фактором, определяющим общую выживаемость (КЬаг£ап-БаЬа]а М.А. & а1., 2010).

Нерешенной на данный момент задачей остается мониторинг нутриционной поддержки, так как на данном этапе не существует патогномоничного маркера для' определения1 ее- эффективности и только оценка комплекса антропометрических и лабораторных показателей более или менее способна дать четкую картину проводимой терапии.

Иммунологические показатели не адекватны из-за особенностей основного заболевания и> проведения полихимиотерапии, биохимические (общий белок, альбумин, трансферрин) недостаточно точно отражают изменения нутритивного статуса, антропометрические показатели могут подвергаться воздействию нарушений водно-электролитного баланса. Оценка азотистого баланса затруднена в связи частым наличием рвоты и диареи. Белки преальбумин и ретинол-связывающий белок могут рассматриваться как мониторы нутритивного статуса, однако следует учитывать нестабильность концентраций последних при стрессе, воспалении, печеночной и почечной недостаточности (МшсагкоН М. еЬ а1., 2002).

Наиболее информативным методом является непрямая калориметрия, которая позволяет объективно и точно оценить энергетические потребности организма, однако внедрение в общую практику этого метода диагностики проблематично из-за дороговизны оборудования и расходных материалов (Ш1^\уа1с1-8тШ1 К.А., 2002).

Часто при ТГСК выявляется нарушение метаболизма макро- и микроэлементов из-за сниженного поступления, повышенного расхода и потерь. Доказано, что недостаток цинка и меди ухудшает общую выживаемость, иммунологический статус у пациентов с ТГСК и увеличивает вероятность развития различных осложнений (МшсагкоИ М. е1 а1., 1998; Рарас1орои1ои А. Qt а1., 1996; Во§с1еп Л), ег а1., 1987; Aggett РЛ.А., 1984; МшсагйоИ М. ег а1., 2002; Искал Б. а1., 2003).

Усилия исследователей направлены на повышение эффективности схем нутриционной поддержки за счет использования' фармаконутрицевтиков -питательных веществ, которые обладают специфическими свойствами, к ним относятся глутамин, омега-3 жирные кислоты, аргинин, таурин и ряд других (Ziegler Т.Я., 2002).

Однако, несмотря на значительное количество научных работ в области клинического питания у пациентов, с ТГСК, в современной литературе не представлены данные о применении искусственного питания, сопровождающегося комплексной оценкой биологически важных макро- и микроэлементов и аминокислот. Анализ содержания кальция, магния, натрия, калия, цинка и меди в различных биологических средах, в частности в плазме и эритроцитах и динамический мониторинг метаболизма расширенного спектра аминокислот, включая, цитруллин, орнитин, гомоцистеин, позволит представить более полную картину обмена нутриентов и создаст основы для выбора оптимальных программ нутриционной поддержки.

Цель исследования

Оценить роль нутритивного статуса и влияния различных схем нутриционной поддержки на развитие осложнений и выживаемость после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Задачи исследования

1. Изучить нутритивный статус у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток.

2. Определить оптимальные показания и схемы нутриционной поддержки у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

3. Определить влияние схем искусственного, питания на показатели нутритивного статуса и переносимость трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

4. Усовершенствовать существующую технологию "Agilent" анализа 16 кодируемых аминокислот, включив в анализ аспарагин, глутамин, триптофан и некодируемые аминокислоты орнитин и цитруллин.

5. Изучить влияние высокодозной полихимиотерапии на обмен белков, изменения в группах серосодержащих, основных и разветвленных аминокислот в группе пациентов с острым миелобластным лейкозом.

6. Определить содержание кальция; магния, натрия, калия, цинка и меди в плазме и эритроцитах и оценить их влияние на частоту осложнений при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна исследования.

Использованные впервые у пациентов с- ТГСК модифицированные схемы нутриционной поддержки, включавшие повышенные дозы дипептида глутамина, комплексы витаминов и микроэлементов, привели к снижению выраженности процессов катаболизма и ' белково-энергетической недостаточности и уменьшению частоты развития» таких осложнений как тяжелые формы мукозита и* острая реакция «трансплантат против хозяина» III-IV степени. У больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями обнаружены выраженные нарушения гомеостаза макроэлементов (кальций) на внутриклеточном уровне и микроэлементов (цинк и медь) на плазменном и внутриклеточном уровнях, существенно нарастающих на фоне высокодозной полихимиотерапии. Для больных острым миелобластным лейкозом характерен выраженный аминокислотный дисбаланс, рсобенности которого ассоциированы с состоянием питания, а тяжесть усиливается при проведении высокодозной полихимиотерапии. Впервые показано, что у больных с гипотрофией уровень треонина может служить маркером мальабсорбции, либо ускоренного пассажа пищевого содержимого.

Научно-практическая ценность работы

Определены наиболее эффективные протоколы нутриционной поддержки у пациентов с ТГСК, которые позволяют снизить развитие клинических симптомов недостаточности питания, тяжелых форм мукозита и реакции «трансплантат против хозяина». Обнаруженные нарушения обмена макро- и микронутриентов на плазменном и внутриклеточном уровнях и результаты анализа аминокислотного состава, характеризуют метаболические и гомеостатические реакции, ведущие, в> том числе, к развитию белково-энергетической недостаточности, что служит обоснованием для выработки индивидуальных режимов коррекции* выявленных метаболических изменений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Осложнения режима кондиционирования при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток оказывают выраженное негативное влияние на показатели нутритивного статуса.

2. Применение схем искусственного питания, включающих дипептид глутамина, витамины, макро- и микроэлементы, оказывает более эффективное влияние на нутритивный статус и переносимость трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по сравнению со стандартными схемами нутриционной поддержки.

3. Комплексное использование мониторинга гомеостаза кальция; магния, натрия, калия, цинка, меди, определение расширенного спектра аминокислот плазмы крови, общего белка и мочевины в сыворотке крови позволяет существенно повысить информативность оценки нутритивного статуса у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Личный вклад диссертанта в проведенном исследовании

Исследования, проведенные в диссертации, выполнены автором лично на кафедре гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П.Павлова Минздравсоцразвития России. Личное участие автора в получении научных результатов подтверждено научными руководителями, заключением членов проблемной комиссии, ознакомившейся с первичной документацией проведенных исследований.

Апробация и реализация работы

Результаты работы доложены на Х1-ой межрегиональной научно-практической конференции- «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (СПб., 2011); 36-ом и 37-ом Ежегодных симпозиумах Европейской рабочей группы по трансплантации костного мозга (Австрия, Вена, 2010; Франция, Париж, 2011); в рамках ЬХХП-ой научной конференции- молодых ученых «Аналитика как инструмент клинической.химии»(СПб., 2011). '

Основные положения диссертации внедрены в практическую работу ГУЗ «Городская клиническая- больница №31» отделение' трансплантации костного мозга и интенсивной химиотерапии; Ленинградской областной клинической больницы, отделение.онкогематологии №1.

По теме диссертации опубликовано> 12 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, приложения, заключения, выводов,.практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 24 рисунками и 34 таблицами. Список литературы содержит 139 источников: 12 на русском и 127 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Кучер, Максим Анатольевич

выводы

1. Нутритивный статус пациента оказывает влияние на течение раннего посттрансплантационного периода - снижение его значений, достоверно' коррелирует с большим количеством осложнений ТГСК. Применение ТГСК в качестве метода лечения? онкологических и гематологических заболеваний приводит к снижению; показателей нутритивного статуса;, независимо от схем нутриционной поддержки:

2.ГГСК является показанием к своевременному - до развития клинических и лабораторных признаков недостаточности» питания — применению нутриционной: поддержки. Модифицированные: схемы нутриционной: поддержки, дополнительно включающие дипептид глутамина, комплексы^ витаминов, макро- и микроэлементов, по сравнению со стандартными;методиками, позволяют эффективнее корригировать; показатели нутритивного статуса.,

3; Использование модифицированных схем нутриционной поддержки, по сравнению со стандартными« методиками; достоверно приводит к менее значимому снижению антропометрических показателей, позволяет . снизить вероятность возникновения: тяжелых форм мукозита ITI-IV степени? (р<0,04) и острой реакции «трансплантат против хозяина» III-IV степени (р<0,04); но не влияет на общую однолетнюю; выживаемость после ТГСК (р=0,26).

4. У пациентов с ТГСК. обоснованно- применение модифицированной технологии «Agilent» высокоэффективной жидкостной хроматографии, для оценки аминокислотного профиля плазмы крови, позволяющей дополнительно контролировать содержание: аспарагина, глутамина, триптофана; орнитина и, цитруллина.

5. Аминокислотный профиль плазмы крови у пациентов в состоянии эйтрофии характеризуется признаками низкой скорости катаболизма белков, и дефицита фолиевой кислоты. Проведение курса высокодозной полихимиотерапии при ТГСК сопровождается усугублением аминокислотного дисбаланса и активизацией катаболизма аминокислот. В оценке нутритивного статуса имеет значение понижение в крови уровней глутамина, метионина, треонина и аминокислот с разветвленной цепью.

6. У пациентов с высокодозной полихимиотерапией и ТГСК в плазме и на клеточном уровне выявлен выраженный дефицит цинка и меди, отмечаются повышенные уровни кальция в эритроцитах, что может указывать на активную роль изученных химических элементов в каскаде патофизиологических реакций у пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Превентивное с Д+1 после ТГСК применение схем нутриционной поддержки с использованием комплекса витаминов, макро- и микроэлементов в стандартных суточных дозах, дипептида глутамина в дозе 0,57 г/кг/сутки в виде внутривенной инфузии, рекомендовано пациентам с аллогенной ТГСК.

2. Выявленные изменения обмена магния, кальция, цинка, меди в плазме крови и эритроцитах у больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями требуют мониторинга и коррекции нарушений гомеостаза макро- и микроэлементов.

3. Изменение спектра аминокислот плазмы крови является информативным маркером катаболических процессов в организме, поэтому динамический мониторинг аминокислотного состава плазмы целесообразен при ТГСК для выбора оптимальной нутриционной поддержки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кучер, Максим Анатольевич, 2011 год

1. Австрийское общество клинического питания // Рекомендации по парентеральному и энтеральному питанию для взрослых. 2003. — С.37-57.

2. Долгодворов А.Ф. Роль макро- и микроэлементов^ в патогенезе бронхиальной астмы и хронического бронхита: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук // Долгодворов А.Ф. 2001. - 37 с.

3. Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах // Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. М., 2001. - Гл.33. — С.479-494.

4. Клиническая оценка лабораторных тестов // Под ред. Н.У. Тица: Пер. с нем. М.: Медицина, 1986. - 480 с.

5. Кучер А.Г., Каюков И.Г., Есаян A.M., Ермаков Ю.А. Настольная книга по питанию для больных с хронической почечной недостаточностью // СПб.: 2004. С.3-16.

6. Луфт В.М., Костюченко А.Л. Клиническое питание в интенсивной медицине: практическое руководство // СПб.:2002 173 с.

7. Макаров К.А. Медицинская химия. Часть 3: пособие для слушателей малой медицинской академии и студентов 1 курса // СПб.: 1997. — С.61-86.

8. Методические рекомендации министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Парентеральное питание в интенсивной терапии и хирургии. М.: 2006. - С.3-45.

9. Прайс В. Аналитическая атомно-абсорбционная спектрофотометрия. -М.: Мир, 1976. 355 с.

10. Фаучи Э., Браунвальд Ю., Иссельбахер К. Внутренние болезни по Тинсли Р.Харрисону. М.: Практика, 2005. - С.2590-2603.

11. Хавезов И., Цалев Д. Атомно-абсорбционный анализ. Л.: Химия. — 1983. -144 с.

12. Шестакова С.А. Нарушения обмена микроэлементов. Микроэлементозы: учеб. пособие // С.А. Шестакова, В.Ф. Митрейкин, А.Ф. Долго дворов, В.Ю. Крылова; под ред. Т.Д. Власова, А.И. Кирсанова. СПб.: СПбГМУ, 2010. - 67 с.

13. Aggett P. J. A. Trace elements in «human health // Practitioner. 1984. -Vol.228.-P.935-938.

14. Aker S.N., Lenssen P., Darbinian J. Nutritional assessment in the marrow transplant patients // Nutr Support Serv. 1983. - Vol.3. - P.22-37.

15. Anderson P.M., Ramsay N.K., Shu X.O. Effect of low-dose oral'glutamine on painful stomatitis during bone marrow transplantation,// Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol.22. - P.339^344.

16. Antila H.M., Salo M.S., Kirvela O., Nanto V., Rajamaki A., Toivanen A. Serum trace element concentrations and iron metabolism in allogeneic bone marrow transplant recipients // Ann Med. 1992. - Vol.24. - P.55-59:

17. Apperley J., Carreras E., Gluckman E., Gratwohl A., Masszi T. Haematopoietic stem cell transplantation // The EBMT handbook revised edition. 2008. - P.165-171.

18. Arends J., Zuercher G., Dossettet A. Non-surgical«oncology guidelines on parenteral nutrition // German Medical Science: - 2009. - Vol.7, № 4. -P.l-14.

19. Armitage J.O. Bone marrow transplantation: review article // N Engl J Med (Waltham MA). 1994. - Vol.330, № 12. - P.827-838.

20. Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P. Risk factors for chronic graft-versus-host disease- after HLA-identical sibling bone marrow transplantation // Blood. 1990. - Vol.75. - P.2459-2464.

21. Baker J.P., Detsky A.S., Wesson E.D. Nutritional assessment: a comparison of clinical judgment and objective measurements // N Engl J Med. 1982. - Vol.306. - P.969-972.

22. Bearman S.I. Toxicity of drugs used in stem cell transplantation regimens. In: Atkinson K, ed. // Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation. Boston, MA: Cambridge University Press; 2000. P.829.

23. Beguin Y., Weber G., Delbrouk J.M. Serum trace elements during chemotherapy for acute myelogenous leukemia // Acta Pharmacol Toxicol. 1985. - Vol.59. - P.270-273.

24. Blijlevens N.M., Donnelly J.P., De Pauw B.E. Mucosal barrier injury: biology, pathology, Clinical counterparts and consequences of intensive treatment for haematological malignancy: an overview // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol.25. - P.1269-1278.

25. Bogden J.D, Oleske J.M, Munves E. Zinc and immunocompetence in the elderly: baseline data on zinc nutriture and immunity in unsupplemented subjects // Am J Clin Nutr. 1987. - Vol.46. - P. 101-109.

26. Bonham M. The immune system as a physiological^ indicator of marginal copper status? // British Journal of Nutrition. 2002. - Vol.87. - P.393-403.

27. Brenner D.A., Buck M., Feitelberg S.P., et al. Tumor necrosis factor-alpha inhibits albumin gene expression1 in a murine model of cachexia // J Clin Invest. 1990. - Vol.85. - P.248-255.

28. Buehman A. The role of glutamine: counterpoint // Nutr Clin Pract. -2003. Vol.18. - P.391-396.

29. Calder P.C. Immunonutrition in surgical and critically, ill patients // British Journal of Nutrition. 2007. - Vol.98, № 1. - P.133-139.

30. Calder P.C. Symposium 4: hot topics in parenteral nutrition rationale for using new lipid emulsions in parenteral nutrition and a review of the trials performed in adults // Proceedings of the Nutrition^ Society. 2009. -Vol.68.-P.252-260.

31. Carpentier V.A., Brujns J., Barthel J. Plasma protein concentration in nutritional assessment // Proc Nutr Soc. 1982. - Vol.41. - P.405-417.

32. Chandra R.K. Immunocompetence as a functional index of nutritional status // Br Med Bull. 1981. - Vol.37. - P.89-94.

33. Chen M.K., Salloum R.M., Austgen T. Tumor regulation of hepatic glutamine metabolism // J Parenter Enteral Nutr. 1991. - Vol.15. - P. 159164.

34. Cheney C.L., Abson K.G., Aker S.N. Body composition changes in marrow transplant recipients receiving total parenteral nutrition // Cancer. -1987. Vol.59. - P.1515-1519.

35. CIBMTR Summary Slides, 2010. http://www.cibmtr.org/ReferenceCenter/SlidesReports/SummarySlides/pag es/index.aspx

36. Coghlin-Dickson T.M., Wong R.M., Negrin R.S. Effect of oral glutamine supplementation during bone marrow transplantation // J Parenter Enter Nutr. 2000. - Vol.24. - P.352-356.

37. Copeman M.C. Use of total parenteral nutrition in children with cancer: a review and some recommendations // Pediatr Hematol Oncol. 1994. -Vol.11.-P.463-470.

38. Crowther M., Avenell A., Culligan D.J. Systematic review and metaanalyses of studies of glutamine supplementation in haematopoietic stem cell transplantation // Bone Marrow Transplantation. 2009. - Vol.44. -P.413-425.

39. Cynober L., Furst P., Lawin P. Pharmacological nutrition, immune nutrition // New York: W.Zuckschwerdt Verlag, 1995.

40. Deeg H.J., Storb R. Graft versus host disease: patho-physiological and clinical aspects // Annu Rev Med. 1984. - Vol.35. - P. 11-24.

41. DeLeve L.D. Dacarbazine toxicity in murine liver cells. A model of hepatic endothelial injury and glutathione defense // J Pharmacol Exp Ther. 1994. - Vol.268.- P.1261-1270.

42. Delvis H.T., Alexander F.W., Lay H. Copper and zinc concentrations in the plasma of leukaemic children // Hematology. 1973. - Vol.24. - P;525-531.

43. Diploch A.T. Trace elements in human health with special reference to selenium // Am J Clin Nutr. 1987. - Vol.45. - P. 1313-1322.

44. Fan B.G., Axel son J., Sternby B. Total parenteral nutrition' affects the trophic effect of cholecystokinin on the exocrine pancreas // Scand J Gastroenterol. 1997. - Vol.32. - P.380-386.

45. Ferrara JL., Levine J.E., Reddy P:, Holler E. Graft-versus-host-disease // Lancet. 2009. - Vol.373, jY» 9674. - P. 1550-1561.

46. Gitlitz P H., Sunderman F.W. J., Hohnadel D.C. Ion-exchange chromatography of amino acids in sweat collected from healthy subjects during sauna bathing // Clin. Chem; 1974.- Vol;20, N10. - P.1305-1312.

47. Gratwohl A., et al. Hematopoietic stem: cell' transplantation: a global perspective // JAMA. 2010. - Vol;303i №46: - P. 1617-1624.

48. Gratzfeld-Huesgen A. Sensitive and reliable amino acid analysis in protein hydrolysates using the HP 1100 Series HPLC//Agilent Technical Note. -1998.

49. Guiot H.F.L., Biemond J., Klasen E. Protein loss during acute graft versus host disease: diagnostic and clinical significance // Eur J Haematol. 1987. - Vol.24. -P.55-67.

50. Harris K.P.G., Russel G.I., Parvin S.D., Veitch P.S., Walls J. Alterations in lipid and carbohydrate metabolism attributable to cyclosporin A in. renal transplant patients // Br Med J (Clin Res Ed). 1986. - P.292-316.

51. Herrmann V.M., Petruska PJ. Nutrition support in,bone marrow transplant recipients // Nutr Clin Pract. 1993. - Vol.8. - P. 19-27.

52. Imataki O., Nakatani S., Hasegawa T. Nutritional support for patients suffering from intestinal graft-versus-host disease after allogeneichematopoietic stem cell transplantation // Am J Hematol. 2006. - Vol.81. -P.747-752.

53. Jaffe H.S., Abrams D.I., Ammann A J. Complications of co-trimoxazole in treatment of AIDS-associated Pneumocystis carinii pneumonia in homosexual men // Lancet. 1983. - Vol.322, №8359 - P.l 109.

54. Jones R.J., Lee K.S., Beschorner W.E. Venoocclusive disease of the liver following bone marrow transplantation- // Transplantation. 1987. -Vol.44.-P.778-783.

55. Just B., Messing B., Darmaun D. Oral nutrition in patients receiving home cyclic parenteral nutrition: pattern of substrate utilization!// Am J Clin Nutr 1991.-Vol.54.-P.560-564.

56. Karnofsky D.A., Burchenal J.H. The clinical' evaluation of chemotherapeutic agents» in cancer. In: MacLeod« CM (Ed), Evaluation of chemotherapeutic agents // Columbia Univ Press, 1949: P.196:

57. Keenan A.M. Nutritional support of the bone marrow transplant patient // Nurs Clin North Am. 1989. - Vol.24. - P.383-393.

58. Kimura T, Noguchi Y, Shikata N, Takahashi M. Plasma amino acid analysis for diagnosis and amino acid-based metabolic networks // Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2009. - N12. - P.4953.

59. Lansky S.B., List M.A., Lansky L.L., Ritter-Sterr C., Miller D.R. The measurement of performance in childhood cancer, patients // Cancer. -1987. Vol.60, №7. - P.1651-1660.

60. Laviano A, Meguid M.M., Preziosa I., Rossi F.F. Oxidative stress and wasting in cancer // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007. - Vol.10, № 4. - P.449-456.

61. Lensenn P.L., Cheney C.L., Aker S.N. Intravenous branched chain amino* acid trial in marrow transplant*recipients // J Parenter Enteral Nutr. 1987. -Vol.11.-P.112-118.

62. Lipkin A.C., Lenssen P., Dickson B.S. Nutrition issues in hematopoietic stem cell transplantation: state of the art: invited' Review // Nutrition in clinicalpractice. 2005. - Vol.20. - P.423-439. •

63. Lipman T.O. Grains or veins: is enteral' nutrition really better than parenterals nutrition? A look at the evidence // J' Parenter Enter. Nutr. -1998. Vol.22. - P.167-168.

64. Lough M., Watkins R., Campbell M. Parenteral nutrition in bone marrow transplantation // Clin Nutr. 1990. - Vol.9. - P.97-101.

65. Luger S.M., Stadmauer E.A. Noninfectious complications of bone marrow transplantation. In: Mandell BF, ed // Acute rheumatic and immunological diseases. Management of the critically ill patient. New York: Marcel Dekker, 1994. - P.239-256.

66. McDonald G.B, Sale G.E. The human gastrointestinal tract after allogeneic marrow transplantation. In: Sale G.E., Shulman H.M., eds // The pathology of bone marrow transplantation. New York: Masson, 1984. - P.77-103.

67. McDonald G.B., Shulman H.M., Wolford J.L. Liver disease after human marrow transplantation // Semin Liver Dis. 1987. - Vol.7. - P.210-229.

68. McDonald G.B., Slattery J.T., Bouvier M.E. Cyclophosphamide metabolism, liver toxicity, and. mortality following hematopoietic cell transplantation // Blood: 2003. - Vol.101, № 5. - P.2043-2048.

69. Meister A. Glutathione deficiency produced by inhibition of its synthesis and its reversal: applications in-research and therapy // Pharmacol* Yher. -1991. Vol.51'. - P. 155-194.

70. Meister A. On the antioxidant effects of ascorbic acid and glutathione // Biochem Pharmacol. 1991. - Vol.44. -P.1905-1915.

71. Milligan D.W., Quick A., Barnard D.L. Vitamin* B12 absorption after allogeneic bone marrow transplantation // J Clin Pathol. 1987. - Vol.40. -P. 1472-1474.

72. Mohty M., Gaugler B. Mechanisms of action5 of antithymocyte globulin: old dogs with new tricks! // Leukemia Lymphoma. 2008. - Vol.49. -P. 1664-1667.

73. Morimoto T., Yano M., Tsujinaka T. Cyclic parenteral nutrition improves albumin- synthesis in contrast to continuous // JPEN. 1996. - Vol.20. -P.28.

74. Mosby T.T., Barr R.D., Pencharz P.B. Nutritional assessment of children with cancer // Journal of Pediatric Oncology Nursing. 2009. - Vol.26, № 4. -P.186-197.

75. Murray S.M, Pindoria S. Nutrition support for bone marrow transplant patients // Cochrane Database Syst Rev. 2002. - Vol.2. - CD002920.

76. Muscaritoli M., Conversano L., Cangiano C. Biochemical indices may not accurately reflect changes in nutritional status after allogeneic bone marrow transplantation // Nutrition. 1995. - Vol.11. - P.433-436.

77. Muscaritoli M., Conversano L., Petti M.C. et al. Plasma amino acid concentrations in patients with acute myelogenous leukemia // Nutrition. -1999. Vol.15, N3. -P.195-199.

78. Muscaritoli M., Conversano L., Torelli G.F. Clinical and metabolic effects of different parenteral nutrition regimens in patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation // Transplantation. 1998. - Vol.66. - P.610-616.

79. Muscaritoli M., Gricco G., Capria S. Nutritional and metabolic support on patients undergoing bone marrow transplantation: review article // American Journal of Clinical Nutrition (Bethesda MD). 2002. - Vol.75, N 2. -P.183-190.

80. Nemunaitis J., Deeg H J., Yee G.C. High cyclosporin concentrations after bone marrow transplantation associated with hypertriglyceri-daemia // Lancet. 1986. - Vol.2: - P.744-745.

81. Neu J., DeMarco V., Li N. Glutamine: Clinical applications and mechanisms of action // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002. - Vol.5.- P.69-75.

82. NIH'Clinical Center. Office of dietary supplements. Dietary supplement fact sheet, 2007.

83. Papadopoulou A., MacDonald A., Williams MD. Enteral nutrition after bone-marrow transplantation.// Archives of disease in childhood (London).- 1997. Vol.77, №>2. - P.131-136.

84. Papadopoulou A., Nathavitharana K.A:, Williams M.D. Diagnosis and clinical associations of zinc depletion following bone marrow transplantation // Arch Dis Child. - 1996. - Vol.74. - P.328-331.

85. Perwitasari D.A., Gelderblom H., Atthobari J. et al. Anti-emetic drugs in oncology: pharmacology and individualization by pharmacogenetics // In J Clin Pharm. 2011. - Vol.33, № 1. - P.33-43.

86. Piccirillo N. et al. Glutamine-enriched parenteral nutrition after autologous peripheral blood stem cell transplantation: effect on immune reconstitution and mucositis // Hematologica. 2003. - Vol.88. - P. 192200.

87. Przepiorka D., Weisdorf D., Martin PI 1994 consensus conference on acute GVHD grading // Bone Marrow Transplant. 1995. - Vol.15. - P.825.

88. Raine A.E.G., Carter R., Mann J.r. Increased plasma LDL cholesterol after renal transplantation associated with cyclosporin immunosuppression // Transplant Proc. 1987. - Vol.19. - P.1820-1821.

89. Ringwald-Smith K.A. Transplantation in children. Energy expenditure in children undergoing hematopoietic stem cell) transplantation // Bone Marrow Transplantation (Basingstoke). 2002. - Vol.30, №2. - P. 125130.

90. Rouse K., Nwokedi E., Woodliff J. Glutamine enhances selectivity of chemotherapy through changes in glutathione metabolism // Ann Surg 1995. Vol.221. - P.420-426.

91. Rovelli A., Bonomi M., Murano A. Severe lactic acidosis.due to thiamine deficiency after bone marrow transplantation- in a child' with- acute monocytic leukemia // Hàematologica. 1989. - Vol.7. - P.227-232.

92. Sangeetha P., Das U.K. Et al. Increase in free radical generation and lipid peroxidation following chemotherapy in patients with cancer // Free Radie Biol-Med. 1990. - Vol.8. - P. 15-19.

93. Schloerb P.R., Amare M. Total parenteral nutrition with glutamine in bone marrow transplantation and other clinical applications (a randomized' double blind study) // J Parenter Enteral Nutr. 1993. - Vol.17. - P.407-413.

94. Schloerb P.R., Skikne B.S. Oral and parenteral glutamine in bone marrow transplantation: a randomized, double-blind study // J Parenter Enteral Nutr. 1999. - Vol.23. - P.l 17-122.

95. Seashore J.H. Nutritional support of children in the intensive care unit // Yale J Biol Med. 1984. - Vol.57. - P.l 11-134.

96. Shetty P.S., Jung R.T., Watrasiewicz K.E., James W.P.T. Rapid turn-over transport proteins: an index of subclinical protein-energy malnutrition // Lancet. 1979. - P.230-232.

97. Smith F.R., De Witt Goodman S. The effect of disease of the liver, thyroid and kidneys on the transport-of vitamin A in human plasma // J Clin Invest 1971. Vol.50. - P.2426-2435.

98. Smith L.H., Besser S.G. Dietary restrictions for patients with neutropenia: a survey of institutional practices // Oncol Nurs Forum. 2000. - Vol.27. -P.515-520.

99. Snover D.C. Graft-versus-host disease of the gastrointestinal tract // Am J Surg Pathol. 1990. - Vol.14, № 1. - P.101.

100. Sonis S.T., Oster G., Fuchs H. Oral' mucositis and the clinical' and economic outcomes of hematopoietic stem-cell transplantation // J Clin Oncol. 2001. - Vol.19. - P.2201-2205.

101. Souba W.W. Intestinal glutamine metabolism and nutrition // J Nutr Biochem. 1993. - Vol.4. - P.2-9.

102. Spielberger R., Stiff P., Bensinger W. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers // N Engl J Med. 2004. -Vol.351.-P.2590-2598.

103. Stableforth W.D., Thomas S., Lewis S.J. A systematic review of the role of immunonutrition in patients undergoing surgery for head and neck cancer // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009. - Vol.38. - P.103-110.

104. Stiff P. Mucositis associated with stem cell transplantation: current status and innovative approaches to management // Bone Marrow Transplantation. 2001. - Vol.27, № 2. - P.3-11.

105. Strasser S.I., McDonald GB. Gastrointestinal and hepatic complications // In: Blume K.G., Forman S.J., Applebaum F.R., eds. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation. 3rd ed. Oxford, England Blackwell Publishing Ltd, 2004. -P.769-810.

106. Suchner U., Kuhn K.S., Furst P. Thé scientific basis of immunonutrition // Proc Nutr Soc. 2000. - Vol.59: - P.553-563.

107. Szeluga D.J., Stuart R:K., Brookmeyer R., Utermohlen V., Santos G.W. Energy requirements of parenterally fed bone marrow transplant recipients // J Patenter Enteral Nutr. 1985. - Vol.9. - P. 139-143.

108. Takatsuka H., Takemoto Y., Iwata N. Oral eicosapentaenoic acid for complications of bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplantation. 2001. - Vol.28! - P.769-774.

109. Ubbink JiB:~ Metabolic markers of vitamin nutritional status // American^ Journal of Clinical Nutrition. 1999. - Vol.70, №5. - P.789^790.

110. Uckan D., Getin Mi, Dincer N. Serum zinc and alkaline phosphatase values in pediatric bone marrow transplantation patients // Pediatr Hematol Oncol. 2003. - Vol.20, № 4. - P.265-271.

111. Uderzo C., Rovelli A., Bonomi M. Total parenteral nutrition and nutritional assessment in leukaemic children undergoing bone marrow transplantation // Eur J Cancer. 1991. - Vol.27. - P.758-762.

112. Van-Leeuwen P.A., Boermeester M.A., Houdijk A.P. Clinical significance of translocation // Gut. 1994. - Vol.35; - P.528-534.

113. Wardley A.M;, Jayson A.C., Swindell R. Prospective evaluation of oral mucositis in patients receiving myeloablative conditioning regimens and haematopoietic progenitor cells // Br J Haematol. 2000. - Vol. 110. - P.292-299.

114. Weijl N.I., Letón F.J., Osanto S. Free radicals and- antioxidants in chemotherapy-induced toxicity // Cancer Treat Rev. 1997. - Vol.23: -P.209-240.

115. Weisdorf S., Hofland C., Sharp H.L. Total parenteral nutrition in bone marrow transplantation: a clinical? evaluation // J' Pediatr Gastroenterol Nutr. 1984. - Vol.3. - P.95-100.

116. Weisdorf S.A., Lysne J., Wind D. Positive effect of prophylactic total parenteral nutrition on long-term outcome of bone marrow transplantation // Transplantation. 1987. - Vol.43; - P.833-838.

117. Weisdorf S.A., Salati L.M., Longsdorf J.A. Graft versus host disease of the intestine: a protein losing, enterophathy characterized by fecal alpha-1-antitrypsin// Gastroenterology. 1983. - Vol.85. - P.1076-1081.i

118. Weisdorf S.S., Schwarzenborg S.J. Hemapoietic cell transplantation, 2 ed; Nutritional support of hematopoietic stem cell recipients // Oxford: Blackwell;1999. P.723.

119. Zhloba A.A., Blashko E.L. Liquid chromatographic determination of total homocysteine in blood plasma with photometric detection//J. Chromatogr. B. 2004. - Vol.800. - P.275-280.

120. Ziegler T.R. Glutamine supplementation in bone marrow transplantation // Br J Nutr. 2002. - Vol.87, № 1. - P.9-15.