Роль генов метаболизма антрациклинов в прогнозе токсического действия химиотерапии у больных раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ратиева Анастасия Сергеевна

• Ратиева Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Ратиева Анастасия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТРАЦИКЛИНОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТАХ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Функциональные и лабораторные методы исследования

2.3. Генотипирование полиморфизмов

2.3.1. Проведение НЯМ-РСЯ

2.3.2. Секвенирование по Сэнгеру

2.4. Статистический анализ

Глава 3. ОЦЕНКА ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ОТВЕТА И РОЛЬ ГЕНОВ МЕТАБОЛИЗМА АНТРАЦИКЛИНОВ В СТЕПЕНИ РЕГРЕССА ОПУХОЛИ НА ФОНЕ ПРОВОДИМОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ

3.1. Оценка патоморфологического регресса опухоли на фоне проводимой полихимиотерапии с включением антрациклиновых антибиотиков

3.2. Поиск ассоциативных связей между исследуемыми полиморфизмами

и предрасположенностью к различным противоопухолевым ответам

Глава 4. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ДОКСОРУБИЦИНА И РОЛЬ ГЕНОВ МЕТАБОЛИЗМА АНТРАЦИКЛИНОВ В ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ИХ ВОЗНИКНОВЕНИЮ

4.1. Клиническая характеристика нежелательных явлений химиотерапии у обследованных пациенток

4.2. Поиск ассоциативных связей между исследуемыми полиморфизмами и предрасположенностью к возникновению основных нежелательных явлений при применении схемы АС

Глава 5. СЕРДЕЧНАЯ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ДОКСОРУБИЦИНА И РОЛЬ ГЕНОВ МЕТАБОЛИЗМА АНТРАЦИКЛИНОВ

В ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЕЕ ВОЗНИКНОВЕНИЮ

5.1. Клинико-демографическая характеристика обследованных пациентов

5.2. Анализ клинических проявлений сердечной дисфункции во время наблюдения в исследуемых группах

5.3. Анализ ЭКГ-динамики в исследуемых группах

5.4. Анализ сократительной способности миокарда в исследуемых группах

во время проведения курсов полихимиотерапии

5.5. Анализ сократительной способности миокарда в исследуемых группах

через 6 месяцев после окончания противоопухолевой терапии

Глава 6. ПОЛИМОРФНЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНОВ, ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИЕ К РАЗВИТИЮ АНТРАЦИКЛИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ КАРДИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

6.1. Оценка частот генотипов и аллелей исследуемых локусов в группах пациенток с диагнозом рак молочной железы

6.2. Поиск ассоциативных связей между исследуемыми полиморфизмами и предрасположенностью к кардиальной дисфункции

6.3. Поиск ассоциативных связей между исследуемыми полиморфизмами и

предрасположенностью к отрицательной динамики на ЭКГ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Рак молочной железы является наиболее частым онкологическим заболеванием во многих странах, включая развитые, и по-прежнему остается лидирующей причиной смерти от онкологических заболеваний среди женщин. В структуре заболеваемости женского населения в России РМЖ находится на первом месте среди злокачественных новообразований, составляя 21,7% (Каприн А.Д., Старинский В.В., 2021).

Антрациклины успешно используются в течение нескольких десятилетий для лечения широкого спектра злокачественных новообразований и в настоящее время играют ключевую роль в лечении как солидных опухолей, в частности РМЖ. Открытие семейства антрациклиновых препаратов относится к 1950-м годам с идентификацией даунорубицина из почвенной бактерии Streptomyces peucetius. С тех пор антрациклины стали использоваться в комбинации с другими химиотерапевтическими и таргетными препаратами в лечении злокачественных новообразований, включая лимфомы, саркомы, рак молочной железы и лейкоз у детей (Agunbiade T.A. at al., 2019).

Доксорубицин обладает лучшим терапевтическим потенциалом против РМЖ, о чем свидетельствуют многие исследования (Malik J.A. et al., 2022).

Противоопухолевые свойства доксорубицина, позволяющие эффективно уничтожать опухолевые клетки, основаны на нескольких механизмах: нарушение синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путем интеркалирования (встраивания) между парами азотистых оснований, ингибирования топоизомеразы II, образования свободных радикалов (активных форм кислорода), что ведет к повреждению ДНК и клеточных мембран и, в итоге, к гибели атипичной клетки (Чаулин А.М. и соавт. 2020).

Механизмы действия доксорубицина - митохондриальная дисфункция, повреждение ДНК, дефекты в метаболизме железа, апоптоз и нарушение

регуляции аутофагии - воздействуя на нормальные клетки организма, приводят к побочным эффектам, имеющим фатальные последствия (Russo M. et al., 2021).

Часто побочными эффектами, сопровождающими схему АС, являются кардиотоксичность, гепатотоксичность, токсическое воздействие на костный мозг и лейкемия (Anber Z. et al., 2018).

Доксорубицин метаболизируется CYP2D6, CYP3A4, и Р-гликопротеином в метаболит доксорубицинол, который быстро метаболизируется цитоплазматической НАДФН-зависимой альдокето-редуктазой в доксол. Ранние исследования показали, что доксол способствует возникновению кардиотоксичности у пациентов, получающих терапию доксорубицином. Это было связано со способностью доксола образовывать свободные радикалы и нарушать функцию ионного насоса в саркоплазматическом ретикулуме кардиомиоцитов (Harahap Y. et al., 2020).

Степень разработанности темы

Результаты некоторых исследований показывают, что несколько полиморфизмов генов являются предикторами для антрациклиновой токсичности. Однако доказательства ограничены и слишком не однозначны. Необходимы дальнейшие исследования для достижения цели индивидуализации антрациклиновой терапии (Leong S.L., Chaiyakunapruk N., Lee S.W., 2017).

На основании поиска фармакогенетического портала GWAS catalog (онлайн-база данных, в которой собраны данные общегеномных ассоциативных исследований) и PharmGKB (база знаний по фармакогеномике) мы выделили несколько полиморфизмов в генах АВСС2, CYBA, HIF1A, CDKN2A и rs28714259, которые с большей вероятностью могут быть ассоциированы с риском возникновения токсических явлений доксорубицина. Также ввиду того, что данные гены являются генами метаболизма антрациклинов, есть необходимость изучить связь между полиморфизмами в АВСС2, CYBA, HIF1A, CDKN2A и rs28714259 и степенью противоопухолевого ответа на химитерапию с включением антрациклинов.

Цель исследования

Определение молекулярно-генетических маркеров для прогнозирования риска развития токсических явлений у больных раком молочной железы, перенесших антрациклин-содержащую химиотерапию, и оценка их значимости в качестве триггеров противоопухолевой эффективности антрациклино-содержащей химиотерапии.

Задачи исследования

1) Определить в проспективной группе больных раком молочной железы частоту встречаемости полиморфизмов в генах АВСС2, СУБЛ, ИШ1Л, СБКШЛ и г828714259, а также сравнить их частоту встречаемости с Европейской популяцией (по данным литературы) и изучаемой выборкой, проживающей на территории России (пациентки, получавшие лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ РФ).

2) Выявить возможные ассоциации между полиморфизмами в генах метаболизма антрациклинов АВСС2, СУБЛ, ИШЛ, СБКШЛ и т28714259 и степенью противоопухолевого ответа на химитерапию с включением антибиотиков антрациклинового ряда у больных раком молочной железы.

3) Изучить возможные ассоциации между полиморфизмами в генах АВСС2, СУБЛ, ИШЛ, СБКШЛ и т28714259 и риском возникновения антрациклин-опосредованных токсических явлений у больных раком молочной железы.

4) Изучить ЭКГ-динамику, изменения фракции выброса левого желудочка (по данным УЗИ сердца) у больных раком молочной железы в ходе химиотерапии с включением препаратов антрациклинового ряда и через 6 месяцев после окончания лечения; сопоставить их с данными о наличии полиморфизмов в генах

АВСС2, СУБЛ, ИШЛ, СБКШЛ и т28714259.

Научная новизна

Впервые у российских пациентов с диагнозом рак молочной железы определены наличие и частота встречаемости полиморфизмов в генах АВСС2, CYBA, HIF1A, CDKN2A и rs28714259, которая соответствует частоте встречаемости данных полиморфизмов в европейской популяции.

Впервые обнаружена взаимосвязь между полиморфизмами в генах CYBA, ABCC2 и rs28714259 с предрасположенностью к полному регрессу опухоли (по системе RCB) при НАПХТ с включением антрациклинов.

На основе исследований генетических факторов риска развития побочных эффектов (таких как лейкопеня, нейтропения, тромбоцимтопения, нарушение менструальной функции, токсического воздействия на миокард) со стороны антрациклиновых антибиотиков впервые выработана стратегия персонификации прогнозирования развития данных осложнений при полихимиотерапии рака молочной железы с включением антрациклиновых антибиотиков.

Впервые показано, что полиморфизм в гене ABCC2 повышает риск возникновения гематологических побочных эффектов таких как тромбоцитопения, лейкопения и анемия; а полиморфизмы в гене HIF1A повышает риск возникновения лейкопении.

Впервые выявлено, что к побочным эффектам со стороны органов женской репродуктивной системы (аменорея, дисменорея) и желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) приводил полиморфизм в гене CDKN2A/B.

Впервые получены новые данные свидетельствующие о том, что высокий риск развития антрациклин-индуцированных токсических явлений на миокард ассоциирован с носительством генотипов CT (OR=1,826) гена CYBA (rs4673), AA (OR=22,347), генотипа GA (OR=2,266) гена ABCC2 (rs8187710) и генотипа GA (OR =1,731) межгенного пространства rs28714259.

Впервые была обнаружена взаимосвязь между полиморфизмом rs4673 (CYBA) и предрасположенностью к снижению восстановительных процессов в миокарде при регистрации ЭКГ.

Была впервые обнаружена взаимосвязь между rs11549465 (ИШ1Л) и предрасположенностью к возникновению диффузных изменений в миокарде при регистрации ЭКГ.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные данные свидетельствуют о том, что наличие полиморфизмов в генах СУБЛ, ЛБСС2 и ю28714259 усиливает противоопухолевую эффективность полихимиотерапии с включением препаратов антрациклинового ряда.

Получены новые данные о предрасположенности пациентов к таким токсическим явлениям при применении антрациклин-содержащей химиотерапии как нарушение кроветворной функции, нарушения со стороны пищеварительной системы и нарушение менструальной функции, у больных раком молочной железы, что позволит прогнозировать и предотвращать данные явления.

На основе анализа этиологических и патогенетических факторов развития антрациклин-индуцированной кардиальной дисфункции получены новые данные, которые открывают широкие возможности для разработки современных подходов к ранней диагностике и первичной профилактике поражения миокарда при терапии антрациклиновыми антибиотиками как рака молочной железы, так и других онкологических заболеваний. Полученные данные позволят выделять группы пациентов с повышенным риском развития токсических эффектов, в том числе антрациклин-индуцированного поражения сердца для осуществления профилактических мероприятий, направленных на предотвращение или уменьшения негативного влияния антрациклинов.

Методология и методы диссертационного исследования

Клиническая часть работы выполнена в дизайне открытого сравнительного проспективного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, лабораторных, инструментальных, статистических методов исследования.

Молекулярно-генетическая часть работы выполнена с использованием лабораторных и статистических методов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных раком молочной железы, которым проведена полихимиотерапия с включением антрациклинов (доксорубицин, кумулятивная

л

доза 240 мг/м ), предрасположенность к кардиомиопатии возникает при наличии полиморфизмов в генах CYBA, ABCC2 и rs28714259.

2. Противоопухолевую эффективность антрациклин-содержащей полихимиотерапии у больных раком молочной железы усиливает наличие полиморфизмов в генах CYBA, ABCC2 и rs28714259.

Степень достоверности результатов исследования

Определена достаточным количеством больных, включенных в исследование, формированием групп сравнения, сопоставимых по своим характеристикам, современными и разнообразными методами исследования, корректно подобранными вариантами статистической обработки. Сформулированные положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации обоснованы, аргументированы и становятся логическим заключением комплексного анализа полученных результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль генов метаболизма антрациклинов в прогнозе токсического действия химиотерапии у больных раком молочной железы»

Апробация работы

Основные результаты диссертационного исследования доложены на Внеочередном XII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии имени Н.Н. Трапезникова; на съезде ASCO в 2020 году.

Апробация работы состоялась 07.04.2022 на заседании ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

10

Публикации

Материалы исследования опубликованы в 9 печатных работах, из них 1 статья - в журнале, рекомендованном Перечнем ВАК Российской Федерации для публикации основных положений диссертации, 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 11 отечественных и 107 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 11 рисунками.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТРАЦИКЛИНОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ ПОБОЧНЫХ

ЭФФЕКТАХ

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частым онкологическим заболеванием во многих странах, включая развитые, и по-прежнему остается лидирующей причиной смерти среди всех онкологических заболеваний у женщин (Deepa P. Budh et al., 2021). Несмотря на улучшения в выявлении, профилактике и лечении рака молочной железы, во всем мире ежегодно регистрируется более 2,3 миллиона новых случаев заболевания, что, по оценкам, приводит к более чем 650 000 смертей в год. (Sung H. et al., 2021)

При этом наиболее часто рак молочной железы выявляется у относительно молодых, трудоспособных пациенток - в возрасте от 40 до 54 лет, при этом являясь наиболее распространенной причиной смерти в этой возрастной группе. Ежегодно в мире выявляется более 1 млн. 300 тыс. новых случаев заболевания, из них более 60 тысяч регистрируется в Российской Федерации (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2020).

Россия не является исключением: первое место среди контингента больных со злокачественными новообразованиями, состоящими на учете в онкологических учреждениях, так же занимают пациенты с раком молочной железы (18,4%). Удельный вес пациентов среди больных, наблюдающихся 5 лет и более, 20,6% составляют больные со злокачественными новообразованиями молочной железы. Так в 2018 г. РМЖ впервые выявлен у 70 376 пациенток. По мере улучшения диагностики растет доля ранних форм заболевания - в 2008 г. больные с I-II стадией заболевания составили 62,7% среди пациенток с впервые выявленным диагнозом РМЖ, в 2018 году эта цифра составила 71,2%. В структуре смертности женского населения в России РМЖ так же находится на первом месте, составляя 17% (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2019).

Молекулярные классификации необходимы для обеспечения персонализированной медицины и, таким образом, помогают в выборе более специфического препарата в соответствии с молекулярными сигнатурными маркерами опухоли (Криворотько П.В. и соавт., 2022).

Примерно 10-15% всех случаев рака молочной железы определяются как тройной негативный рак молочной железы. (Dominick Salerno and Stavroula Sofou, 2021 год).

Тройной негативный рак молочной железы характеризуется такими иммуногистохимическими показателями как отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена (ER), рецепторов прогестерона (PR) и HER2 (также определяется отсутствием усиления HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), классифицируются как высокоагрессивный. Он имеет раннее начало, больший метастатический потенциал и худшую клиническую картину, поскольку наблюдается больше рецидивов и более низкие показатели выживаемости (Garrido-Castro A.C. et al., 2019; Liu Q. et al., 2020). Несмотря на относительно низкую заболеваемость, ТНРМЖ ассоциируется с более высокой частотой рецидивов и более низкой общей выживаемостью, чем рецептор-положительные опухоли (Bianchini G. et al., 2018). В частности, у пациентов с диагнозом ТНРМЖ общая пятилетняя выживаемость составляет 77% по сравнению с 93% для других подтипов рака молочной железы, а у пациентов с метастатическим заболеванием пятилетняя выживаемость составляет 22%, а частота рецидивов - 80% (Kassam F. et al., 2009). Молекулярные механизмы, участвующие в рецидиве тройного негативного рака молочной железы, еще недостаточно изучены (Garrido-Castro A.C. et al., 2019).

Рак молочной железы - это системное заболевание.

В первой половине ХХ в. существовало 3 теории развития метастазов при РМЖ. Согласно первой теории, известной как теория Холстеда, РМЖ - это локальная болезнь, и опухолевые клетки, отделяясь от первичного очага, следуют в подмышечные ЛУ и только потом в другие органы. Эта теория оправдывает

агрессивность местного лечения первичной опухоли молочной железы и регионарных ЛУ (Reddy S. et al., 2019).

Вторая, теория Фишера, утверждает, что РМЖ является системным заболеванием, и опухоль метастазирует уже до постановки диагноза, что оправдывает агрессивную системную терапию, нацеленную на элиминацию микрометастазов. Локальная терапия, согласно этой теории, не оказывает существенного влияния на общую выживаемость.

Третья теория, описанная как теория Спектрума, в основе представляет совокупность первых двух теорий и предполагает, что ко времени постановки диагноза точный момент метастазирования опухоли неизвестен. Это свидетельствует о важности проведения локорегионарного и системного лечения на протяжении всего периода наблюдения больного.

Однако в современной онкологии появляются новые молекулярно-основанные гипотезы относительно развития метастазов РМЖ. Так, J.E. Lang и G.V. Babiera сообщают о 3 новых гипотезах. Первая, известная как модель параллельного развития, предполагает, что циркулирующие опухолевые клетки обнаруживаются почти с самого начала канцерогенеза и существуют автономно от первичной опухоли. Эта теория оправдывает хирургическое лечение больных РМЖ IV стадии с интактной первичной опухолью и минимальным количеством метастазов. Согласно второй модели, основанной на профиле генной экспрессии первичной опухоли, способность к метастазированию является генетически предопределенным признаком, который проявляется достаточно рано - еще во время развития опухоли.

Метастатический потенциал опухолевых клеток зависит от «микроокружения». Эта модель оправдывает локальное и системное лечение, нацеленное на элиминацию циркулирующих опухолевых клеток.

Третья гипотеза, описанная как модель стволовых клеток РМЖ, заключается в том, что способность к метастазированию имеют специализированные опухоль-инициирующие клетки, что оправдывает терапию,

направленную на стволовые клеточные популяции в опухоли, в том числе хирургическое лечение первичного очага. (Peng Xin-Yi, et al., 2021).

Данные теории позволяют сделать вывод о необходимости как локальной, так и системной терапии рака молочной железы. Химиотерапия, являясь методом системного лечения, - одно из основных направлений лечения рака молочной железы наряду с хирургическим лечением и лучевой терапией (Burstein H.J., 2021).

Одним из основных групп препаратов, используемых в химиотерапии рака молочной железы являются антрациклины (Novais M.V.M. et al., 2021).

Химиотерапия остается стандартом лечения первичного тройного негативного рака молочной железы (Loibl S. et al., 2019).

Ценность адъювантной химиотерапии для снижения риска рецидива путем искоренения микрометастатических заболеваний получила признание в 1970-х годах (Shaha A.N., Gradishar W.J., 2018).

Исследования, демонстрирующие, что схемы адъювантной терапии, содержащие антрациклин, дополнительно улучшили безрецидивную выживаемость и общую выживаемость по сравнению с другими схемами химиотерапии, привели к их использованию в качестве стандартной адъювантной химиотерапии при раке молочной железы (Shaha A.N., Gradishar W.J., 2018).

Антрациклины.

Антрациклины являются краеугольным камнем стандарта лечения химиотерапии первой линии рака молочной железы, поскольку они обеспечивают преимущество в выживаемости по сравнению с адъювантными схемами, не содержащими антрациклин. Два антрациклина - доксорубицин (Адриамицин®; Bedford Laboratories, Бедфорд, Огайо) и эпирубицин (Ellence®; Pfizer Pharmaceuticals, Нью-Йорк), составили основу большинства схем комбинированной химиотерапии в ранних клинических испытаниях рака молочной железы и, следовательно, являются двумя наиболее часто используемыми антрациклинами в клинической практике. (Khasraw M. et al., 2017 г.; Гвалдин Д.Ю. и соавт. 2019).

Доксорубицин является одним из основных представителей класса сильнодействующих химиотерапевтических препаратов, известных как антрациклины, и используется для лечения различных онкологических заболеваний: злокачественных опухолей печени, желудка, поджелудочной железы, легких, молочной железы, шейки матки, яичников и гематологических новообразований (острые лимфобластный и миелобластный лейкозы, миеломная болезнь) и др. (Gäman A.M. et al., 2020). Противоопухолевые свойства доксорубицина, позволяющие эффективно уничтожать опухолевые клетки, основаны на нескольких механизмах: нарушение синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путем интеркалирования (встраивания) между парами азотистых оснований, ингибирования топоизомеразы II, образования свободных радикалов (активных форм кислорода), что ведет к повреждению ДНК и клеточных мембран и, в итоге, к гибели атипичной клетки (Kumar A. et al., 2017). Тем не менее использование доксорубицина сопряжено не только с эффективным воздействием на опухолевые клетки, но и с неблагоприятными эффектами на сердечно-сосудистую систему и с развитием ишемии миокарда, эндомиокардиального фиброза, антрациклиновой кардиомиопатии, сердечной недостаточности и различных видов аритмий (Sobczuk P. et al., 2022). Во многих работах сообщается, что выжившие пациенты с онкологическими заболеваниями имеют высокую смертность от сердечно -сосудистых осложнений, вызванных химиотерапевтическим лечением (Каприн А.Д. и соавт., 2019 год). Так, например, в крупном когортном ретроспективном исследовании Childhood Cancer Survivor Study, посвященном изучению выживаемости пациентов с раком, было выявлено, что поздняя смертность от рака снижается, тогда как смертность, связанная с лечением, увеличивается: доксорубицин ассоциировался с более высокой частотой сердечно-сосудистой смерти (OR 3,1%; 95% ДИ 1,6-5,8). При использовании кумулятивных доз 400 и 550 мг частота развития доксорубицин-индицированной хронической сердечной недостаточности составила 5 и 26 % соответственно. Неблагоприятные сердечно-

сосудистые события могут также возникать и при более низких кумулятивных дозах (Suh E. et al., 2021).

Выраженная токсичность антрациклиновых препаратов по отношению к сердечно-сосудистой системе является одним из факторов, лимитирующих их использование для терапии онкологических заболеваний (Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., 2020).

В то же время чрезмерная настороженность по поводу сердечно-сосудистой токсичности, которая у определенных групп пациентов не возникает, может подвергнуть онкологических больных риску недостаточного лечения опухолей и неблагоприятного исхода со стороны онкологического заболевания (Ващенко Л.Н. и соавт., 2020).

В своей неизмененной форме доксорубицин продемонстрировал большой лечебный потенциал, считаясь одним из самых мощных химиотерапевтических препаратов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами. Способность бороться с быстро делящимися клетками и замедлять прогрессирование заболевания была широко признана в течение нескольких десятилетий, ограниченная только его токсичностью для нераковых клеток в организме человека (Christidi E. et al., 2021). Препарат представляет собой неселективный антрациклин I класса, обладающий агликоновыми и сахарными фрагментами (Chong E.G. et al., 2021). Агликон состоит из тетрациклического кольца с хинин-гидрохиноновыми смежными группами, короткой боковой цепью метокси-заместителя, за которой следует карбонильная группа. Сахарный компонент (также известный как даунозамин) присоединен к одному из колец гликозидной связью. Он состоит из 3-амино-2,3,4-тридеокси^-фукозильной части (Shandilya M. et al., 2020).

Было проведено множество исследований фармакокинетики доксорубицина с оценкой диапазона лечения от одно- или многоагентной терапии против различных типов опухолей (Артамонова Е.В., 2019). Большинство из этих исследований показали, что расположение доксорубицина является многофазным после внутривенной инъекции. При внутривенном введении за ним часто следует

трехфазный плазменный клиренс. Период полураспада распределения доксорубицина 3-5 мин, что указывает на быстрое усвоение препарата клетками. Конечный период полураспада доксорубицина, составляющий 24-36 ч, предполагает, что выведение доксорубицина из ткани занимает гораздо больше времени, чем его поглощение (Todorova V.K. et al., 2020). Устойчивое распределение препарата крайне важно для снижения риска токсичности.

Л

Диапазон устойчивого распределения колеблется в пределах 500-800 л/м , и это позволяет тканям организма поглощать значительное количество доксорубицина. (Wang L. et al., 2022). Доксорубицин и его основной метаболит доксорубицинол связываются с белками плазмы (Alderuccio J.P. et al., 2021). Как и большинство лекарств, доксорубицин проникает в клетку путем пассивной диффузии, обычно накапливаясь во внутриклеточных концентрациях, превышающих внеклеточные концентрации в 10-500 раз. Содержание доксорубицина в ядерных компартментах выше, чем в цитоплазме клетки, в 50 раз. Более конкретно, количество доксорубицина в ядре может достигать уровня насыщения 340 мкм, это может быть представлено в виде одной молекулы доксорубицина, интеркалированной на каждой пятой паре оснований в цепи ДНК (Chaulin A.M. et al., 2019). Оставшийся свободный внутриклеточный доксорубицин (2% от общего внутриклеточного препарата) равномерно распределен без разбора среди других органелл (аппарат Гольджи, лизосомы и митохондрии) (Chaulin A.M. et al., 2019).

Доксорубицин, по-видимому, накапливается в основном в печени, скорее всего, из-за роли этого органа в метаболизме (Martina Daga et al., 2020). В совокупности концентрация доксорубицина в костном мозге и лейкоцитах в 200500 раз выше, чем в плазме (Tacar O. et al., 2018). Поскольку доксорубицин быстро распределяется в тканях, этой скорости распределения соответствует быстрое падение уровня доксорубицина в крови. Доксорубицин обладает способностью очень эффективно проникать в ткани, в то время как его способность оставаться внутри ядросодержащих клеток обусловлена его липофильными характеристиками и свойствами интеркалирования/связывания ДНК. Интересно, что, несмотря на высокую проникающую способность

доксорубицина, он не может проходить через гематоэнцефалический барьер (Yao M. et al., 2019).

Химическая модификация доксорубицина в организме (биотрансформация) происходит в печени. Кетон молекулы С-13, образующей доксорубицинол, подвергается стереоспецифическому восстановлению. Для этого процесса необходимы два метаболизирующих фермента: альдо-кето-редуктаза и цитоплазматическая карбонилредуктаза. Для метаболизма как доксорубицина, так и доксорубицинола оба должны пройти ряд реакций, таких как гидролитическое гликозидное и восстановительное расщепление, О-сульфатирование, О-деметилирование и О-глюкуронирование. Сахарные компоненты как доксорубицина, так и доксорубицинола удаляются, когда гликозидные связи сахара подвергаются кислотно-катализируемому гидролизу (Spears N. et al., 2017). Гидролиз гликозидной связи приводит к получению доксорубицинона из доксорубицина и доксорубицинолона из доксорубицинола.

Полухиноновый промежуточный продукт и последующее протонирование радикала С7-агликона удаляет связанную с C7 сахарную группу даунозамина с образованием 7-дезоксидоксорубицинона из доксорубицина и 7-дезоксидоксорубицинолона из доксорубицинола (Tacar O. et al, 2013; Kitakata H. et al. 2022). Для того чтобы 7-дезоксиагликоны выводились из организма, они должны сначала подвергнуться деметилированию для конъюгации с сульфоновой или глюкуроновой кислотой. Важно отметить, что агликоны доксорубицина были обнаружены только в биологических жидкостях некоторых пациентов, причем в незначительных концентрациях по сравнению с доксорубицином и доксорубицинолом (Spears N. et al., 2013, Nicoletto R.E. et al., 2022).

Плазменный клиренс доксорубицина обычно находится в диапазоне 324-809 мл/мин/м2 (Drugs.com, 2011) и опосредуется гепатобилиарным путем. Половина выделяемого препарата находится в желчи, обычно выводится в течение 5-7 дней лечения, в то время, как только 5-12% препарата появляется в моче пациента в течение того же периода времени, при этом 3% препарата обнаруживается в моче в форме доксорубицинола. Через 24 ч 10-20% препарата выводится с калом, а 50%

- через 150 ч. У женщин с ожирением скорость системного клиренса заметно снижается. После болюсной инъекции доксорубицина концентрация доксорубицина в плазме крови быстро возрастает и снижается параллельно уровням доксорубицина. Если уровень инфузии препарата будет продолжаться в течение длительного периода времени, концентрация доксорубицинола в конечном итоге превысит доксорубицин (Tacar O. et al., 2013).

Биологические эффекты доксорубицина.

Доксорубицин действует путем связывания с ДНК-ассоциированными ферментами, он может интеркалировать пары оснований двойной спирали ДНК (Zariba N. et al., 2022). Связываясь с несколькими молекулярными мишенями, такими как ферменты топоизомеразы I и II, в сочетании с антипролиферативной активностью возникает ряд цитотоксических эффектов, что приводит к повреждению ДНК. Путь апоптоза запускается, когда восстановить разрывы в ДНК не удается и клеточный рост ингибируется на фазах G1 и G2. (Jankovic J., 2022). Известно также, что доксорубицин проникает в ДНК с ингибированием как ДНК, так и РНК-полимеразы, в конечном счете прекращая репликацию ДНК и транскрипцию РНК (Sokka M., 2017).

Этот процесс происходит, когда доксорубицин проникает в клетку путем диффузии, используя свое более высокое сродство для связывания с протеасомой цитоплазмы. Комплекс протеасомы доксорубицина образуется, когда доксорубицин связывается с 20S-субъединицей протеосомы, где он затем перемещается через комплексы ядерных пор в ядро. Доксорубицин обладает более высоким сродством к ядерной ДНК по сравнению с протеасомой, к которой он прикреплен, что позволяет ему отделяться от протеасомы и связываться с ДНК (Ranek M.J., 2009). Действия доксорубицина также включают образование свободных радикалов, которые вызывают дальнейшее повреждение ДНК, ингибирование образования макромолекул, разделение (раскручивание) ДНК и увеличение алкилирования. Недавнее исследование сообщило о способности доксорубицина интеркалировать не только с ядерной ДНК, но и с митохондриальной ДНК. Кроме того, доксорубицин может воздействовать на

клеточную мембрану непосредственно путем связывания с белками плазмы, вызывая ферментативное восстановление электронов доксорубицина. Это приводит к образованию высокореактивных форм гидроксильных свободных радикалов. Свободные радикалы ответственны за опасные побочные эффекты токсичности, вызванные применением препарата, хотя эти же механизмы делают доксорубицин мощным противоопухолевым препаратом, позволяя ему быть эффективным против различных форм рака (Johnson-Arbor K. et al., 2021).

Результаты также показали, что доксорубицин приводит к аутофагии, являясь цитопротекторным средством в ответ на повреждение ДНК. Активация ядерного фермента (поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1) (PARP-1) является жизненно важным событием, которое решает, будет ли клетка подвергаться аутофагии. Генотоксический стресс может привести к гиперактивации PARP-1, что, в свою очередь, истощает как NAD+, так и АТФ. Затем клетка будет испытывать энергетический сбой, который будет необратимым и приведет к гибели клетки. Роль PARP-1 в аутофагии, индуцированной доксорубицином, стала очевидной при тестировании клеток с дефицитом PARP-1, где умеренно высокие концентрации доксорубицина не смогли вызвать гибель клеток. Обычно, когда доксорубицин гиперактивирует PARP-1, клетка подвергается клеточной гибели, которая проявляет характеристики как аутофагии, так и некроза. Это событие свидетельствует о том, что ключевым событием, которое запускает клетку к аутофагии, является коллапс клеточной энергии в результате гиперактивации PARP-1. Ингибирование PARP-1 предотвращает разрушение клеточной энергии и, таким образом, защищает клетку от некроза и задерживает аутофагию, вызванную доксорубицином, часто приводящую к апоптозу. Это исследование показывает, что активация PARP-1 является важным регулятором деятельности клетки (Munoz-Gamez J.A. et al., 2009).

Апоптоз в результате лечения доксорубицином варьируется в зависимости от концентрации препарата, продолжительности лечения и конкретной формы рака. Путем определения оптимальной концентрации, которая эффективно убивала бы раковые клетки при минимизации токсичности. Кроме того, путем

оценки дальнейших молекулярных путей и белков, участвующих в лекарственной устойчивости, в то же время расширяя наши текущие знания о керамидах и семействе транспортных ABC, будущие лекарственные методы лечения могут быть оптимизированы для эффективного лечения рака (Johnson-Arbor K.; Dubey R., 2021).

Побочные эффекты доксорубицина

Традиционные семейства химиотерапевтических препаратов, такие как антрациклины являются основной причиной сердечной дисфункции у выживших после рака. Доксорубицин обладает мультимодальным механизмом индуцирования кардиотоксичности, включая нарушение метаболизма митохондрий, выработку активных форм кислорода, нарушение модуляции Ca2+ и прямое повреждение ДНК. Поскольку регенеративный потенциал сердечных клеток, как известно, низок, 5 контроль выживаемости клеток более важен, чем в других типах клеток с большей регенеративной способностью (Berecz T. et al., 2021).

Антрациклины и циклофосфамид, хотя и обладают высокой активностью при лечении рака молочной железы, несут установленные небольшие, но серьезные долгосрочные риски (вторичный лейкоз/миелодиспластический синдром, кардиомиопатия) (Sharma P. et al., 2021).

Шкала индекса RCB (оценка ложа остаточной опухоли).

Существует две главных патоморфологических шкалы резидуального заболевания резецированного препарата: yp-stage (American Joint Comission on Cancer Stage) и «оценка ложа остаточной опухоли (residual cancer burden- [RCB]). Метод RCB использует принципы, необходимых для точного определения наличия опухоли и yp-стадии любого резидуального заболевания после неоадъювантного лечения. Следовательно, эта методика обеспечивает стандартизированную операционную процедуру для проспективной оценки постнеоадъювантных препаратов, требующую для исследования только стандартные гистологические препараты, минимальное время без дополнительных расходов. Публичный web-сайт обеспечивает образовательные

видеоматериалы для патологов, включая онлайн-калькулятор для определения шкалы индекса RCB (RCB index score) и класса RCB (Yau Ch. et al., 2022).

Шкала индекса RCB определяется при анализе наиболее крупных зон, наличия остаточной инвазивной первичной опухоли, числа метастатических лимфоузлов и размера наибольшего метастаза. Полный патоморфологический регресс (ответ) - pCR (стадия- ypT0/is, ypN0) эквивалентен RCB=0; а RCB класс квалифицируется как минимальный (RCB-I), умеренный (средний) (RCB-II), экстенсивный (обширный) (RCB-III) на основании предопределенных «разделительных срезов» (cut points) 1,36 и 3,28 шкал индекса RCB (Naidoo K. et al., 2017).

Роли генов метаболизма антрациклинов в возникновении побочных эффектов антрациклиновых антибиотиков.

По данным Международной группы гармонизации рекомендаций по поздним побочным эффектам у пациентов, перенесших рак в детском возрасте,

л

получавшие дозу антрациклина > 100 мг / м и дозу облучения грудной клетки > 15 Гр, подвергнуты как умеренному, так и высокому риску развития кардиомиопатии в долгосрочной перспективе (Armenian S.H et al., 2019). Тем не менее, дозы химиотерапии, которые приводят к токсическим реакциям, значительно различаются у отдельных пациентов. Например, некоторые пациенты

Л

переносят дозировку доксорубицина в 1000 мг/м , в то время как у других развивается острая кардиотоксичность при кумулятивной дозе 200 мг/м2. Такие результаты показывают, что, скорее всего, не существует «безопасной» дозы антрациклинов, в которой не возникнет кардиотоксичность. У пациентов без факторов риска со стороны ССС индуцированная антрациклином кардиотоксичность может проявляться идиосинкразически. Кардиомиопатия была зарегистрирована у пациентов, получавших кумулятивную дозу ниже 250 мг/м2 (Mulrooney D.A. et al., 2018). Широкий разброс в межиндивидуальной восприимчивости к антрациклинам ставит вопрос о том, играют ли генетические детерминанты определенную роль в предрасположенности в индуцированной антрациклинами кардиотоксичности или к другим побочным эффектам.

Было проведено около десятка исследований, связывающих генетическую вариабельность кандидатов с кардиотоксичностью (Blanco J.G. et al.,2012; Hertz D.L. et al., 2016; Krajinovic M. et al., 2017; Rajic V. et al., 2009; Visscher H. et al., 2015; Visscher H. et al., 2013; Wojnowski L. et al., 2005). Общий подход описан следующим образом: в одном из крупнейших исследований, включающем 1697 испытуемых, были отобраны гены, участвующие в метаболизме активных форм кислорода, транспорте и метаболизме лекарственных препаратов, репарации ДНК, физиологии эндотелия, ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, мышечном сокращении и структуре, воспалении и клеточном цикле (Wojnowski L. et al, 2012). Полиморфизмы 73 генов были генотипированы из лимфоцитов периферической крови больных неходжкинской лимфомой и протестированы на ассоциацию с острой и хронической кардиотоксичностью. В общей сложности шесть вариантов показали номинальную статистически значимую (Р<0,05) ассоциацию с кардиотоксичностью антрациклина. Хронический вариант АОК связан с субъединицей НАДФ-оксидазы - NCF4, которая отвечает за пониженную регуляцию ферментами. Острая кардиотоксичность была связана с двумя полиморфизмами в других субъединицах того же фермента: p22phox и RAC2. Кроме того, острый вариант был связан с тремя полиморфизмами в трансмембранных эффлюксных транспортерах антрациклинов: белком мультирезистентности 1 (MRP1) и белком мультирезистентности 2 (MRP2). Авторы обратились к проблеме множественного тестирования с использованием анализа перестановок, чтобы увидеть, каковы шансы наблюдения пяти связанных генов, вложенных в две функциональные группы. Общее значение Р составило 0,08, что указывает на то, что результаты могли быть получены случайно в < 1 из 12 реплик исследования. Тем не менее, авторы пришли к выводу, что была обнаружена значимая ассоциация между антрациклиновой кардиотоксичностью и генетическими полиморфизмами НАДФ-оксидазы и транспортеров эффлюкса (MRP1 и MRP2). В целом, большинство исследований генов-кандидатов ограничены небольшим числом пациентов, отсутствием исследований репликации и функциональных данных (Aminkeng F. et al., 2019). В системном

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ратиева Анастасия Сергеевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артамонова Е.В. Место пегилированного липосомального доксорубицина в терапии метастатического рака молочной железы / Артамонова Е.В. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2016. - Т. 12. - №2. - С. 3545. - DOI: 10.17 650/1994-4098-2016-12-2-35-45.

2. Ватутин Н.Т., Склянная Е.В., Эль-Хатиб М.А., Тарадин Г.Г. Кардиоваскулярные осложнения противоопухолевой терапии: определение, этиология, эпидемиология, патогенез и классификация (часть I) // Российский онкологический журнал. - 2017. - Т. 22. - № 6. - С. 345-350.

3. Ващенко Л.Н., Владимирова Л.Ю., Ратиева А.С., и др. Современные представления о методах профилактики антрациклин-опосредованной кардиотоксичности у онкологических больных // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 5. - С. 144. - Режим доступа: URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=30162. - DOI: 10.17513/spno.30162.

4. Гвалдин Д.Ю., Омельчук Е.П., Новикова И.А., Ратиева А.С., и др. Исследование генетических полиморфизмов, ассоциированных с развитием антрациклин-опосредованной кардиотоксичности, у пациенток с онкопатологией молочной железы // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 4. -С. 56. - Режим доступа: URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=29109. - DOI: 10.17513/spno.29109.

5. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики // Российский кардиологический журнал. - 2017. - T. 3. - № 143. - С. 145-154.

6. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 239 с.: илл.

7. Криворотько П.В., Емельянов А.С. Эволюция локо-регионарного лечения рака молочной железы в эру молекулярно-генетических технологий: хирургические аспекты // Breast Cancer Symposium в San Antonio. - 2021. -17.01.2022. - Режим доступа: URL: https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2022/01/17-3.

8. Селиверстова Д.В., Евсина О.В. Кардиотоксичность химиотерапии // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2016. - T. 15. - № 1. - С. 50-57.

9. Чаулин А.М. Проаритмические эффекты доксорубицина (обзор литературы) / А.М. Чаулин, Ю.В. Григорьева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2020. - № 3 (55). - С. 118132. - DOI: 10.21685/2072-3032-2020-3-11.

10. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Кардиопротективные стратегии при доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности: настоящее и перспективы // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2022. - Т. 18. - № 1. - С. 103-112.

- D0I:10.20996/1819-6446-2022-02-1 1.

11. Черненко П.А., Петерсон С.Б., Любченко Л.Н. Наследственная меланома кожи: клинико-молекулярная диагностика // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - T. 15. - № 3. - С. 81-89.

12. AbuHammad S., Zihlif M. Gene expression alterations in doxorubicin resistant MCF7 breast cancer cell line // Genomics. - 2013. - Vol. 101. - Issue 4. - Р. 213-220. - DOI: 10.1016/j.ygeno.2012.11.009.

13. Agunbiade T.A., Zaghlol R.Y., Barac A. Heart Failure in Relation to Anthracyclines and Other Chemotherapies // Methodist DeBakey cardiovascular journal. - Vol. 15 - Issue 4. - P. 243-249. - DOI: 10.14797/mdcj-15-4-243.

14. Alderuccio J.P., Olszewski A.J., Evens A.M., at al. HIV-associated Burkitt lymphoma: outcomes from a US-UK collaborative analysis // Blood Advances. - 2021.

- Vol. 5. - Issue 14. - P. 2852-2862. - DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004458.

15. Alkabban F.M., Ferguson T. Breast Cancer // StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29493913.

16. Al-Shabanah O.A., Aleisa A.M., Hafez M.M. et al. Desferoxamine attenuates doxorubicin-induced acute cardiotoxicity through TFG-p/Smad p53 pathway in rat model // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2012. - Vol. 2012. - Art. 619185/ - DOI: 10.1155/2012/619185.

17. Aminkeng F., Bhavsar A.P., Visscher H., at al. Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety Consortium. A coding variant in RARG confers susceptibility to anthracycline-induced cardiotoxicity in childhood cancer // Nature Genetics. - 2015. - Vol. 47. - Issue 9. - Р. 1079-84. - DOI: 10.1038/ng.3374.

18. Andraweera P.H., Dekker G.A., Thompson S.D., at al. Hypoxia-inducible factor-1a gene polymorphisms in early and late onset preeclampsia in Sinhalese women // Placenta. - 2014. - Vol. 35. - Issue 7. - Р.491-495.

19. Armenian S., Bhatia S. Predicting and Preventing Anthracycline-Related Cardiotoxicity // American Society of Clinical Oncology Educational Book. - 2018. -Vol. 38. - Р. 3-12. - DOI: 10.1200/EDBK_100015.

20. Armenian S.H., Ding Y., Mills G., at. al. Genetic susceptibility to anthracycline-related congestive heart failure in survivors of haematopoietic cell transplantation // British Journal of Haematology. - 2013. - Vol. 163. - Issue 2. - P. 205-213. - DOI: 10.1111/bjh.12516.

21. Belambri S.A., Rolas L., Raad H., Hurtado-Nedelec M., Dang P.M., El-Benna J. NADPH oxidase activation in neutrophils: Role of the phosphorylation of its subunits // European Journal of Clinical Investigation. - 2018. - Suppl. 2. - Р. e12951. - DOI: 10.1111/eci. 12951.

22. Berecz T., Yiu A., Vittay O., at al. Transcriptional co- activators YAP1-TAZ of Hippo signalling in doxorubicin- induced cardiomyopathy // ESC heart failure. -2022. - Vol. 9. - Issue 1. - P. 224-235. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34931757. - DOI: 10.1002/ehf2.13756.

23. Bianchini G., Balko J.M., Mayer I.A., at al. Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 13. - P. 674-690. - DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.66.

24. Blanco J.G., Sun C.L., Landier W., et al. Anthracycline-related cardiomyopathy after childhood cancer: role of polymorphisms in carbonyl reductase genes - a report from the Children's oncology group // Journal of clinical oncology -2012. - Vol. 30. - Issue 13. - P. 1415-1421. - DOI: 10.1200/jc0.2011.34.8987.

25. Budh, D.B., Sapra A. Breast Cancer Screening // StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. - Режим доступа: URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556050.

26. Burstein H.J., Curigliano G., Thürlimann B., at. al. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021 // Annals of Oncology. - 2021. - Vol. 32. - Issue 10. - Р. 1216-1235. - DOI: 10.1016/j.annonc.2021.06.023.

27. Cai F., Luis M.A.F., Lin X., at al. Anthracycline-induced cardiotoxicity in the chemotherapy treatment of breast cancer: Preventive strategies and treatment // Molecular and Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 11. - Issue 1. - Р. 15-23. - DOI: 10.3892/mco.2019.1854.

28. Cairo G., Recalcati S. Iron-regulatory proteins: molecular biology and pathophysiological implications // Expert Reviews in Molecular Medicine. - 2007. -Vol. 9. - Issue 33. - Р. 1-13. - DOI: 10.1017/S1462399407000531.

29. Chong E.G., Lee E.H., Sail R., at. al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: A case report and review of literature // World journal of cardiology. - 2021. - Vol. 13. -Issue 1. - P. 28-37. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33552401. - DOI: 10.4330/wjc.v13.i1.28.

30. Christidi E., Brunham L.R. Regulated cell death pathways in doxorubicin-induced cardiotoxicity // Cell Death and Disease. - 2021. - Vol. 12. - Issue 4. - P. 339. -Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33795647. - DOI: 10.1038/s41419-021-03614-x.

31. Daga M., de Graaf I.A.M., Argenziano M., et al. Glutathione-responsive cyclodextrin-nanosponges as drug delivery systems for doxorubicin: Evaluation of toxicity and transport mechanisms in the liver // Toxicology in Vitro. - Vol. 65. - Р. 104800. - DOI: 10.1016/j.tiv.2020.104800.

32. Gâman A.M., Egbuna Ch., Gâman M.-A. Natural bioactive lead compounds effective against haematological malignancies // Phytochemicals as Lead Compounds for New Drug Discovery. - Chapter 6. - 2020 - P. 95-115. - Режим доступа: URL: https://www.researchgate.net/publication/338117309_Natural_bioactive_lead_compoun ds_effective_against_haematological_malignancies - DOI: 10.1016/B978-0-12-817890-4.00006-8.

33. Garrido-Castro A.C., Lin N.U., Polyak K. Insights into Molecular Classifications of Triple-Negative Breast Cancer: Improving Patient Selection for Treatment // Cancer Discovery. - 2019. - Vol. 9. - Issue 2. - P. 176-198. - DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1177.

34. Gladek I., Ferdin J., Horvat S., Calin G.A., Kunej T. HIF1A gene polymorphisms and human diseases: Graphical review of 97 association studies // Genes Chromosomes and Cancer. - 2017. - Vol. 56. - Issue 6. - P. 439-452. - DOI: 10.1002/gcc.22449.

35. Gogtay N.J., Thatte U.M. Statistical Evaluation of Diagnostic Tests - Part 2 [Pre-test and post-test probability and odds, Likelihood ratios, Receiver Operating Characteristic Curve, Youden's Index and Diagnostic test biases] // The Journal of the Association of Physicians of India. - 2017. - Vol. 65. - Issue 7. - Р. 86-91.

36. Greijer A.E., van der Wall E. The role of hypoxia inducible factor 1 (HIF-1) in hypoxia induced apoptosis // Journal of Clinical Pathology. - 2004. - Vol. 57. - Issue 10. - Р. 1009-1014. - DOI: 10.1136/jcp.2003.015032.

37. Harahap Ya., Ardiningsih P., Winarti A.C., Purwanto D.J. Analysis of the Doxorubicin and Doxorubicinol in the Plasma of Breast Cancer Patients for Monitoring the Toxicity of Doxorubicin // Drug Design, Development and Therapy - 2020. - Vol. 14. - Р. 3469-3475. - DOI: 10.2147/DDDT.S251144.

38. Harten S.K., Ashcroft M., Maxwell P.H. Prolyl hydroxylase domain inhibitors: a route to HIF activation and neuroprotection // Antioxidants and Redox Signaling. - 2010. - Vol. 12. - Issue 4. - Р. 459-480. - DOI: 10.1089/ars.2009.2870.

39. Haybar H., Shahrabi S., Deris Zayeri Z., Pezeshki S. Strategies to increase cardioprotection through cardioprotective chemokines in chemotherapy-induced

cardiotoxicity // International Journal of Cardiology. - 2018. - Vol. 269. - Р. 276-282. -DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.07.087.

40. Hertz D.L., Caram M.V., Kidwell K.M., at.al. Evidence for association of SNPs in ABCB1 and CBR3, but not RAC2, NCF4, SLC28A3 or TOP2B, with chronic cardiotoxicity in a cohort of breast cancer patients treated with anthracyclines // Pharmacogenomics. - 2016. - Vol. 17. - № 3. - Р. 231-240. - DOI: 10.2217/pgs.15.162.

41. Heyman S.N., Rosen S., Rosenberger C. Hypoxia-inducible factors and the prevention of acute organ injury // Critical Care. - 2011. - Vol. 15. - № 2. - Р. 209-216. - DOI: 10.1186/cc9991.

42. Hlatky M.A., Quertermous T., Boothroyd D.B., at.al. Polymorphisms in hypoxia inducible factor 1 and the initial clinical presentation of coronary disease // American heart journal. - 2007. - Vol. 154. - Issue 6. - Р. 1035-1042. - DOI: 10.1016/j.ahj.2007.07.042.

43. Horacek J.M., Jakl M., Horackova J., at. al. Assessment of anthracycline-induced cardiotoxicity with electrocardiography // Experimental Oncology. - 2009. -Vol. 31. - Issue 2. - P. 115-117.

44. Ivanova A.A., Maksimov V.N., Orlov P.S., at. al. Association of the genetic markers for myocardial infarction with sudden cardiac death // Indian Heart Journal. -2017. - Vol. 69. - Issue 1. - Suppl. 1. - P. 8-11. - DOI: 10.1016/j.ihj.2016.07.016.

45. Johnson-Arbor K., Dubey R. Doxorubicin // StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29083582.

46. Kaelin W.G. Jr., Ratcliffe P.J. Oxygen sensing by metazoans: the central role of the HIF hydroxylase pathway // Molecular Cell. - 2008. - Vol. 30. - Issue 4. - P. 393-402. - DOI: 10.1016/j.molcel.2008.04.009.

47. Kassam F., Enright K., Dent R., at al. Survival outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer: implications for clinical practice and trial design // Clinical Breast Cancer. - 2009. - Vol. 9. - Issue 1. - P. 29-33. - DOI: https://doi.org/10.3816/CBC.2009.a005.

48. Kitakata H., Endo J., Ikura H., at. al. Therapeutic Targets for DOX-Induced Cardiomyopathy: Role of Apoptosis vs. Ferroptosis // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23. - Issue 3. - P. 1414. - DOI: 10.3390/ijms23031414.

49. Krajinovic M., Elbared J., Drouin S., et al. Polymorphisms of ABCC5 and NOS3 genes influence doxorubicin cardiotoxicity in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia // Pharmacogenomics journal. - 2017. - Vol. 17. - Issue 1. - P. 107. - DOI: 10.1038/tpj.2015.63.

50. Kumar A., White J., Christie R.J., et al. Antibody-Drug Conjugates // Annual Reports in Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 50. - P. 441-480.

51. Lauschke V.M., Zhou Y., Ingelman-Sundberg M. Novel genetic and epigenetic factors of importance for inter-individual differences in drug disposition, response and toxicity // Pharmacology & therapeutics. - 2019. - Vol. 197. - P. 122-152. - DOI: 10.1016/j.pharmthera.

52. Leong S.L., Chaiyakunapruk N., Lee S.W. Antineoplastic-related cardiovascular toxicity: A systematic review and meta-analysis in Asia // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2019. - Vol. 141. - P. 95-101. - DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.05.017.

53. Leong S.L., Chaiyakunapruk N., Lee S.W. Candidate Gene Association Studies of Anthracycline-induced Cardiotoxicity: A Systematic Review and Meta-analysis. Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - Issue 1. - P. 39. - Режим доступа URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232737. - DOI: 10.1038/s41598-017-00075-1.

54. Linschoten M., Teske A.J., Cramer M.J., at al. Chemotherapy-Related Cardiac Dysfunction: A Systematic Review of Genetic Variants Modulating Individual Risk // Circulation: Genomic and Precision Medicine. - 2018. - Vol. 11. - № 1. - Р. 001753. - Режим доступа URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29557343. - DOI: 10.1161/CIRCGEN.117.001753.

55. Liu Z.-J., Semenza G.L., Zhang H.-F. Hypoxia-inducible factor 1 and breast cancer metastasis // Journal of Zhejiang University. Science. B. - 2015. - Vol. 16. -Issue 1. - Р. 32-43. - DOI: 10.1631/jzus.B1400221.

56. Loib S., Untch M., Burchardi N., et al. A randomised phase II study investigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer: clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study // Annals of Oncology. - 2019. - Vol. 30. - Issue 8. - P. 1279-1288. -DOI: 10.1093/annonc/mdz158.

57. López-Reyes A., Rodríguez-Pérez J.M., Fernández-Torres J., et al. The HIF1A rs2057482 polymorphism is associated with risk of developing premature coronary artery disease and with some metabolic and cardiovascular risk factors. The Genetics of Atherosclerotic Disease (GEA) Mexican Study // Experimental and Molecular Pathology. - 2014. - Vol. 96. - Issue 3. - P. 405-410. - DOI: 10.1016/j.yexmp.2014.04.010.

58. Lotrionte M., Biondi-Zoccai G., Abbate A., et al. Review and meta-analysis of incidence and clinical predictors of anthracycline cardiotoxicity // The American journal of cardiology. - 2013. - Vol. 112. - Issue 12. - P. 1980-1984. - DOI: 10.1016/j.amjcard.2013.08.026.

59. Luft F.C. The promise of stromal cell-derived factor-1 in novel heart disease treatments // Journal of molecular medicine. - 2017. - Vol. 95. - Issue 8. - P. 821-823. -DOI: 10.1007/s00109-017-1569-6.

60. Luu A.Z., Chowdhury B., Al-Omran M., et al. Role of Endothelium in Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy // JACC. Basic to translational science. - 2018. -Vol. 3. - Issue 6. - P. 861-870. - DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.06.005.

61. Manrique C.R., Park M., Tiwari N., Plana J.C., Garcia M.J. Diagnostic Strategies for Early Recognition of Cancer Therapeutics-Related Cardiac Dysfunction // Clinical Medicine Insights. Cardiology. - 2017. - Vol. 11. - Art. 1179546817697983. -DOI: 10.1177/1179546817697983.

62. Mazaheri M., Karimian M., Behjati M., et al. Association analysis of rs1049255 and rs4673 transitions in p22phox gene with coronary artery disease: A case-control study and a computational analysis // Irish journal of medical science. - 2017. -Vol. 186. - Issue 4. - P. 921-928. - DOI: 10.1007/s11845-017-1601-4.

63. McGowan J.V., Chung R., Maulik A., et al. Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity // Cardiovascular drugs and therapy. - 2017. - Vol. 31. - Issue 1. - P. 6375. - DOI: 10.1007/s10557-016-6711-0.

64. Megías-Vericat J.E., Montesinos P., Herrero M.J., et al. Impact of NADPH oxidase functional polymorphisms in acute myeloid leukemia induction chemotherapy // Pharmacogenomics Journal. -2018. - Vol. 18. - Issue 2. - P. 301-307. - DOI: 10.1038/tpj.2017.19.

65. Mobaraki M., Faraji A., Zare M., et al. Molecular Mechanisms of Cardiotoxicity: A Review on the Major Side-effect of Doxorubicin // Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - Vol. 79. - Issue 3. - P. 335-344. -DOI: 10.4172/pharmaceutical-sciences.1000235.

66. Moore J.H. Detecting, characterizing, and interpreting nonlinear gene-gene interactions using multifactor dimensionality reduction // Advances in Genetics. - 2010. - Vol. 72. - P. 101-116. - DOI: 10.1016/B978-0-12-380862-2.00005-9.

67. Moore J.H., Williams S.W. New strategies for identifying gene-gene interactions in hypertension // Annals of medicine. - 2002. - Vol. 34. - Issue 2. - P. 8895. - DOI: 10.1080/07853890252953473.

68. Muñoz-Gámez J.A., Rodríguez-Vargas J.M., Quiles-Pérez R. PARP-1 is involved in autophagy induced by DNA damage // Autophagy. - 2009. - Vol. 5. - Issue 1. - P. 61-74. - DOI: 10.4161/auto.5.1.7272.

69. Naidoo K., Parham D.M., Pinder S.E. An audit of residual cancer burden reproducibility in a UK context // Histopathology. - 2017. - Vol. 70. - Issue 2. - P. 217222. - DOI: 10.1111/his.13054.

70. Nicoletto R.E., Ofner C.M. Cytotoxic mechanisms of doxorubicin at clinically relevant concentrations in breast cancer cells // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2022. - Vol. 89. - Issue 3. - P. 285-311. - DOI: 10.1007/s00280-022-04400.

71. Novais M.V.M., Gomes E.R., Miranda M.C., et al. Liposomes co-encapsulating doxorubicin and glucoevatromonoside derivative induce synergic

cytotoxic response against breast cancer cell lines // Biomedicine & Pharmacotherapy. -2021. - Vol. 136. - P. 111123. - DOI: 10.1016/j.biopha.2020.111123.

72. Oikonomou E., Anastasiou M., Siasos G., et al. Cancer Therapeutics-Related Cardiovascular Complications. Mechanisms, Diagnosis and Treatment // Current pharmaceutical design. - 2018. - Vol. 24. - Issue 37. - P. 4424-4435. - DOI: 10.2174/1381612825666190111101459.

73. Park B., Sim S.H., Lee K.S., at. al. Genome-wide association study of genetic variants related to anthracycline-induced cardiotoxicity in early breast cancer // Cancer Science. - 2020. - Vol. 111. - Issue 7. - P. 2579-2587. - DOI: 10.1111/cas.14446.

74. Peng Xin-Yi, Li Yan, Xu Zhi-Li, Guo Y. Roles of Myeloid-derived Suppressor Cells in Breast Cancer Metastasis // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. - 2021. - Vol. 43. - Issue 3. - P. 445-451. - DOI: 10.3881/j.issn.1000-503X.12586.

75. Phillips C., Jeffree R., Khasraw M. Reply to Dr Altundag from the authors of 'Management of breast cancer brain metastases; a practical review' // Breast. - 2017. -Vol. 34. - P. 133. - DOI: 10.1016/j.breast.2016.11.026.

76. Rajic V., Aplenc R., Debeljak M., et al. Influence of the polymorphism in candidate genes on late cardiac damage in patients treated due to acute leukemia in childhood // Journal of Leukemia and Lymphoma. - 2009. - Vol. 50. - Issue 10. - P. 1693-1698. - DOI: 10.1080/10428190903177212.

77. Ranek M.J., Wang X., Activation of the Ubiquitin Proteasome System in Doxorubicin Cardiomyopathy // Current hypertension reports. - 2009. - Vol. 11. - Issue 6. - P. 389-395. - DOI: 10.1007/s11906-009-0068-8.

78. Reddy S., Wolfgang Ch.L. The role of surgery in the management of isolated metastases to the pancreas // The Lancet Oncology. - 2009 - Vol. 10. - Issue 3. - P. 287293. - DOI: 10.1016/S1470-2045(09)70065-8.

79. Reichwagen A., Ziepert M., Kreuz M., et al. Association of NADPH oxidase polymorphisms with anthracycline-induced cardiotoxicity in the RICOVER-60 trial of patients with aggressive CD20(+) B-cell lymphoma // Pharmacogenomics. - 2015. -Vol.16. - Issue 4. - P. 361-372. - DOI: 10.2217/pgs.14.179.

80. Renua K., Abilash V.G., Tirupathi Pichiah P.B., Arunachalam S. Molecular mechanism of doxorubicin-induced cardiomyopathy - An update // European journal of pharmacology. - 2018. - Vol. 818. - P. 241-253. - DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.10.043.

81. Resar J.R., Roguin A., Voner J., et al. Hypoxia-inducible factor 1alpha polymorphism and coronary collaterals in patients with ischemic heart disease // Chest.

- 2005. - Vol. 128. - Issue 2. - Р. 787-791.

82. Rog-Zielinska E.A., Thomson A., Kenyon C.J., et al. Glucocorticoid receptor is required for foetal heart maturation // Human Molecular Genetics. - 2013. - Vol. 22.

- Issue 16. - Р. 3269-82. - DOI: 10.1126/scisignal.aau9685.

83. Rossi D., Rasi S., Franceschetti S., et al. Analysis of the host pharmacogenetic background for prediction of outcome and toxicity in diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP21 // Leukemia. - 2009. - Vol. 23. - Issue 6. - Р. 1118-1126. - DOI: 10.1038/leu.2008.398.

84. Russo M., Sala A.D., Tocchetti C.G., Porporato P.E., Ghigo A. Metabolic Aspects of Anthracycline Cardiotoxicity // Current Treatment Options in Oncology. -2021. - Vol. 22. - Issue 2. - Р. 18. - DOI: 10.1007/s11864-020-00812-1.

85. Salerno D., Sofou S. Growth Inhibition of Triple-Negative Breast Cancer: The Role of Spatiotemporal Delivery of Neoadjuvant Doxorubicin and Cisplatin // Pharmaceuticals (Basel). - 2021. - Vol. 14. - Issue 10. - Р. 1035. - DOI: 10.3390/ph14101035.

86. Santos D.S., Goldenberg R.C. Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: From Mechanisms to Development of Efficient Therapy / Cardiotoxicity - IntechOpen: Tan W., 2018. - Р. 3-24. - Режим доступа: URL: https://www.researchgate.net/publication/328948719_Doxorubicin-Induced_Cardiotoxicity_From_Mechanisms_to_Development_of_Efficient_Therapy -DOI: 10.5772/intechopen.79588.

87. Schneider B.P., Shen F., Gardner L., et al. Genome-Wide Association Study for Anthracycline-Induced Congestive Heart Failure // Clinical Cancer Research. -2017. - Vol. 23. - Issue 1. - P. 43-51. - DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0908.

88. Schwab L.P., Peacock D.L., Majumdar D., Ingels J.F., Jensen L.C., Smith K.D. et al. Hypoxia-inducible factor 1a promotes primary tumor growth and tumor-initiating cell activity in breast cancer // Breast Cancer Research. - 2012. - Vol. 14. -Issue 1. - Р. 1-25. - DOI: 10.1186/bcr3087.

89. Scortegagna M., Martin R.J., Kladney R.D., Neumann R.G., Arbeit J.M. Hypoxia-inducible factor-1alpha suppresses squamous carcinogenic progression and epithelial-mesenchymal transition // Cancer Research. - 2009. - Vol. 69. - Issue 6. - Р. 2638-2646. - DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3643.

90. Scott E.N., Wright G.E.B., Drogemoller B.I., at al. Transcriptome-wide association study uncovers the role of essential genes in anthracycline-induced cardiotoxicity // NPJ Genomic Medicine. - 2021. - Vol. 6. - Issue 1. - P. 35. - Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34021165. - DOI: 10.1038/s41525-021-00199-4.

91. Semenza G.L. Regulation of oxygen homeostasis by hypoxia-inducible factor 1 // Physiology (Bethesda). - 2009. - Vol. 24. - Р. 97-106. - DOI: 10.1152/physiol.00045.2008.

92. Shaha A.N., Gradishar W.J. Adjuvant Anthracyclines in Breast Cancer: What Is Their Role? // Oncologist. - 2018. Vol. 10. - Р. 1153-1161. - DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0672.

93. Shalom-Barak T., Knaus U.G. A p21-activated kinase-controlled metabolic switch up-regulates phagocyte NADPH oxidase // Journal of Biological Chemistry. -2002. - Vol. 277. - Issue 43. - Р. 40659-40665. - DOI: 10.1074/jbc.M206650200.

94. Shandilya M., Sharma Sh., Prasad P., Charak S. Molecular-Level Understanding of the Anticancer Action Mechanism of Anthracyclines / Advances in Precision Medicine Oncology - Submitted: June 29th, 2020 Reviewed: September 24th, 2020 - Режим доступа: URL: https://www.researchgate.net/publication/346738188_Molecular-Level_Understanding_of_the_Anticancer_Action_Mechanism_of_Anthracyclines -DOI: 10. 5772/intechopen.94180.

95. Sharma P., Kimler B.F., O'Dea A., et al. Randomized Phase II Trial of Anthracycline-free and Anthracycline-containing Neoadjuvant Carboplatin Chemotherapy Regimens in Stage I-III Triple-negative Breast Cancer (NeoSTOP) / // Clinical Cancer Research. - 2021. - Vol. 27. - Issue 4. - P. 975-982. -DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-3646.

96. Sobczuk P., Czerwinska M., Kleibert M., Cudnoch-J^drzejewska A. Anthracycline-induced cardiotoxicity and renin-angiotensin-aldosterone system - from molecular mechanisms to therapeutic applications // Heart failure reviews. - 2022. -Vol. 27. - Issue 1. - P. 295-319. - DOI: 10.1007/s10741-020-09977-1.

97. Sokka M. DNA Polymerase Epsilon and TopBP1: Unexpected Links Between DNA Replication, Stress Response, and RNA Metabolism - Department of Environmental and Biological Sciences, 2016. -79 p. - ISBN 978-952-61-2025-6.

98. Spagnuolo R.D., Recalcati S., Tacchini L., Cairo G. Role of hypoxia-inducible factors in the dexrazoxane-mediated protection of cardiomyocytes from doxorubicin-induced toxicity // British journal of pharmacology. - 2011. - Vol. 163. -Issue 2. - P. 299-312. - DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01208.x.

99. Spears N., Lopes F., Stefansdottir A., et al. Ovarian damage from chemotherapy and current approaches to its protection // Human Reproduction Update. - 2019. - Vol. 25. - Issue 6. - P. 673-693. - DOI: 10.1093/humupd/dmz027.

100. Sritharan S, Sivalingam N. A comprehensive review on time-tested anticancer drug doxorubicin // Life Sciences. - 2021. - Vol. 278. - P. 119527. - DOI: 10.1016/j.lfs.2021.119527.

101. Strauss E., Waliszewski K., Oszkinis G., Staniszewski R. Geneenvironment interaction for the HIF1-A 1772C>T polymorphisms and cigarette smoking increase susceptibility to abdominal aortic aneurysm // Przeglad Lekarski. -2012. - Vol. 69. - Issue 10. - P. 744-749.

102. Suh E., Stratton K.L., Leisenring W.M., at al. Late Mortality and Chronic Health Conditions in Long-term Survivors of Adolescent and Early Young Adult Cancers: a retrospective cohort analysis from the Childhood Cancer Survivor Study //

The Lancet Oncology - Vol. 21. - Issue 3. - P. 421-435 - DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30800-9.

103. Tacar O., Sriamornsak P., Dass C.R. Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems // The Journal of pharmacy and pharmacology. - 2013. - Vol. 65. - Issue 2. - P. 157-170. - DOI: 10.1111/j.2042-7158.2012.01567.x.

104. Tekin D., Dursun A.D., Xi L. Hypoxia inducible factor 1 (HIF-1) and cardioprotection // Acta Pharmacologica Sinica. - 2010. - Vol. 31. - Issue 9. - Р. 10851094. - DOI: 10.1038/aps.2010.132.

105. Todorova V.K., Siegel E.R., Kaufmann Yi., at al. Dantrolene Attenuates Cardiotoxicity of Doxorubicin Without Reducing its Antitumor Efficacy in a Breast Cancer Model // Translational Oncology. - 2020. - Vol. 13. - Issue 2. - Р. 471-480. -DOI: 10.1016/j.tranon.2019.12.006.

106. Visscher H., Rassekh S.R., Sandor G.S., et al. Genetic variants in SLC22A17 and SLC22A7 are associated with anthracycline-induced cardiotoxicity in children // Pharmacogenomics. - 2015. - Vol. 16. - Issue 10. - Р. 1065-1076. - DOI: 10.2217/pgs.15.61.

107. Visscher H., Ross C.J., Rassekh S.R., et al. Pharmacogenomic prediction of anthracycline-induced cardiotoxicity in children // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30. - Issue 13. - Р. 1422-1428. - DOI: 10.1200/Jra.2010.34.3467.

108. Visscher H., Ross C.J., Rassekh S.R., et al. Validation of variants in SLC28A3 and UGT1A6 as genetic markers predictive of anthracycline-induced cardiotoxicity in children // Pediatric Blood and Cancer. - 2013. - Vol. 60. - Issue 8. - Р. 1375-1381. - DOI: 10.1002/pbc.24505.

109. Wang L., Liang L., Shi Sh., Wang C. Study on the Application of Doxorubicin-Loaded Magnetic Nanodrugs in Targeted Therapy of Liver Cancer // Applied Bionics and Biomechanics - Vol. 2022 - Article ID 2756459 - Режим доступа URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35242218/ - DOI: https://doi.org/10.1155/2022/2756459.

110. Wojnowski L, Kulle B, Schirmer M, et al. NAD(P)H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicin-induced cardiotoxicity // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - Issue 24. - Р. 3754-3762. -DOI: 10.1002/pbc.24505.

111. Wu Tong-Tong, Ma Yuan-Wu, Zhang Xu, at al. Myocardial tissue-specific Dnmt1 knockout in rats protects against pathological injury induced by Adriamycin // Laboratory Investigation - 2020. - Vol. 100. - Issue 7. - Р. 974-985. - DOI: 10.1038/s41374-020-0402-y.

112. Yao M., Ma X., Zhang X., et al. Lectin-Mediated pH-Sensitive Doxorubicin Prodrug for Pre-Targeted Chemotherapy of Colorectal Cancer with Enhanced Efficacy and Reduced Side Effects // Theranostics. - 2019. - Vol. 9. - Issue 3. - Р. 747-760. - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30809306. -DOI: 10.7150/thno.29989.

113. Yau Ch., Osdoit M., van der Noordaa M., at. al. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: a multicentre pooled analysis of 5161 patients // The Lancet Oncology - Vol. 23. - Issue 1. - P. 149-160. - DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00589-1.

114. Young R.J., Waldeck K., Martin C., et al. Loss of CDKN2A expression is a frequent event in primary invasive melanoma and correlates with sensitivity to the CDK4/6 inhibitor PD0332991 in melanoma cell lines // Pigment Cell & Melanoma Research. - 2014. - Vol. 27. - Issue 4. - Р. 590-600. - DOI: 10.1111/pcmr.12228.

115. Zangouei A.S., Alimardani M., Moghbeli M. MicroRNAs as the critical regulators of Doxorubicin resistance in breast tumor cells // Cancer Cell International. -2021. - Vol. 21. - Issue 1. - Р. 213 - DOI: 10.1186/s12935-021-01873-4.

116. Zariba N., Wi<?clawik K., Kizek R., et al. The Impact of Fullerenes as Doxorubicin Nano-Transporters on Metallothionein and Superoxide Dismutase Status in MCF-10A Cells // Pharmaceutics. - 2022. - Vol. 14. - Issue 1. - Р. 102. - Режим доступа: URL: https://www.mdpi.com/1999-4923/14/1/102. - DOI: 10.3390/pharmaceutics 14010102.

117. Zheng D., Hou X., Yu J., He X. Combinatorial Strategies With PD-1/PD-L1 Immune Checkpoint Blockade for Breast Cancer Therapy: Mechanisms and Clinical Outcomes // Frontiers in Pharmacology. - Vol. 13. - Р. 928369 - Режим доступа: URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35935874. - DOI:10.3389/fphar.2022.928369.

118. Zheng Z.L., Hwang Y.H., Kim S.K., et al. Genetic polymorphisms of hypoxia-inducible factor-1 alpha and cardiovascular disease in hemodialysis patients // Nephron - Clinical Practice. - 2009. - Vol. 113. - Issue 2. - Р. 104-111. - DOI: 10.1159/000228542.