Роль гипометилирующей терапии в лечении пациентов с миелодиспластическим синдромом и острым миелобластным лейкозом при проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у подростков и взрослых тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Овечкина Варвара Николаевна

• Овечкина Варвара Николаевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Овечкина Варвара Николаевна

ВВЕДЕНИЕ................................................................................................................ 6

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ...................................................... 12

1.1 Азануклеотиды. Определение, механизмы действия,

клиническое применение.................................................................................... 12

1.1.1 Клиническое применение азануклеотидов.............................................. 12

1.1.2 Молекулярные механизмы действия азануклеотидов........................... 14

1.1.3 Особенности действия гипометилирующих агентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток........... 16

1.2 Терапия миелодиспластического синдрома с применением гипометилирующих агентов до аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.................................................................. 17

1.3 Терапия острого миелобластного лейкоза с применением гипометилирующих агентов до аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.................................................................. 21

1.3.1 Использование гипометилирующих агентов для индукции

ремиссии острого миелобластного лейкоза........................................... 23

1.3.2 Использование гипометилирующих агентов для консолидации ремиссии острого миелобластного лейкоза

и поддерживающей терапии.................................................................... 25

1.3.3 Использование гипометилирующих агентов в качестве второй линии терапии при рецидивирующем

или резистентном течении острого миелобластного лейкоза ................... 26

1.4 Использование гипометилирующих агентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов

с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом...... 27

1.4.1 Гипометилирующие агенты для предотвращения

и профилактики рецидива острого миелобластного лейкоза и миелодиспластического синдрома после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток........................... 29

1.4.2 Гипометилирующие агенты для лечения рецидива острого

миелобластного лейкоза и миелодиспластического синдрома после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток...... 33

Глава 2 ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................................................................. 36

2.1 Характеристика больных.................................................................................... 36

2.2 Применение гипометилирующих агентов в качестве подготовки

к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток................... 39

2.2.1 Характеристика пациентов группы с диагнозом миелодиспластического синдрома при использовании децитабина и 5-азацитидина до аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток...................................................................................... 39

2.2.2 Характеристика пациентов группы с диагнозом острого миелобластного лейкоза при использования децитабина

и 5-азацитидина до аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток...................................................................................... 44

2.3 Критерии восстановления кроветворения, ремиссии острого миелобластного лейкоза, миелодиспластического синдрома

и донорского химеризма после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.................................................................. 48

2.4 Применение гипометилирующих агентов у пациентов

с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток...... 50

2.4.1 Характеристика группы пациентов, получивших 5-аза после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток...... 50

2.4.2 Показания к назначению 5-аза у пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток............................. 54

2.5 Осложнения после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток................................................................................................ 55

2.6 Методы оценки эффективности терапии.......................................................... 55

2.7 Методы статистической обработки результатов............................................. 57

Глава 3 АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГИПОМЕТЕЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ МИЕЛОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ И МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ДО АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК......... 58

3.1 Применение гипометилирующих агентов у пациентов с миелодиспластическим синдромом до аллогенной

трансплантации гемопоэтических стволовых клеток..................................... 58

3.2 Общая выживаемость пациентов с миелодиспластическим синдромом,

получавших гипометилирующие агенты до аллогенной

трансплантации гемопоэтических стволовых клеток................................... 59

3.3 Беспрогрессивная выживаемость пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших гипометилирующие агенты до аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток..................................... 64

3.4 Бессобытийная выживаемость пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших гипометилирующие агенты

до аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток............ 66

3.5 Применение гипометилирующих агентов у пациентов с острым миелобластным лейкозом до аллогенной

трансплантации гемопоэтических стволовых клеток..................................... 68

3.6 Общая, беспрогрессивная и бессобытийная выживаемость пациентов с острым миелобластным лейкозом, получавших гипометилирующие агенты до аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ... 70

3.7 Осложнения у пациентов, получавших гипометилирующие агенты

до аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток............ 74

3.8 Заключение.......................................................................................................... 75

Глава 4 АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГИПОМЕТИЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ МИЕЛОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ И МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ

ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК......... 76

4.1 Общая выживаемость пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.................................................................. 76

4.1.1 Общая выживаемость пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, получавших гипометилирующие агенты после аллогенной

трансплантации гемопоэтических стволовых клеток........................... 82

4.2 Летальность, ассоциированная с трансплантацией у пациентов с острым

миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом...................... 84

4.2.1 Летальность, ассоциированная с трансплантацией у пациентов

с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, получавших гипометилирующие агенты после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток...... 88

4.3 Частота рецидивов у пациентов с острым миелобластным лейкозом

и миелодиспластическим синдромом...................................................................... 88

4.3.1 Частота рецидивов у пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, получавших гипометилирующие агенты после аллогенной

трансплантации гемопоэтических стволовых клеток........................... 90

4.4 Бессобытийная выживаемость и выживаемость, свободная от рецидива и реакции «трансплантат-против-хозяина» у пациентов

с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом .... 91 4.4.1 Бессобытийная выживаемость и выживаемость, свободная

от рецидива и реакции «трансплантат-против-хозяина» у пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, получавших гипометилирующие агенты после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток...... 97

4.5 Осложнения у пациентов, получавших 5-азацитидин после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток..................................... 98

4.6 Заключение.......................................................................................................... 99

Глава 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ............................100

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.........................................................................................................105

ВЫВОДЫ...................................................................................................................106

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...................................................................107

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.......................................................................................108

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................................................110

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль гипометилирующей терапии в лечении пациентов с миелодиспластическим синдромом и острым миелобластным лейкозом при проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у подростков и взрослых»

Актуальность темы

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) - высокоэффективный метод лечения острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) и единственная излечивающая процедура при миелодиспластическом синдроме высокого риска (МДС) [3, 25, 53].

Проведение алло-ТГСК связано с высоким риском развития летальных осложнений в ходе процедуры, в особенности у пациентов старшей возрастной группы, тяжело предлеченных и имеющих сопутствующие заболевания [49]. Наличие ремиссии или устойчивого контроля над заболеванием к моменту проведения алло-ТГСК является наиболее важным прогностическим фактором эффективности алло-ТГСК [143].

Стандартная химиотерапия (ХТ) при ОМЛ эффективна не у всех пациентов [41]. Её проведение сопряжено с тяжёлыми токсическими и инфекционными осложнениями [114, 169]. Ряд пациентов может быть резистентен к стандартной ХТ, а также впоследствии развить рецидив заболевания [69]. Часть пожилых и тяжело предлеченных пациентов не подлежит стандартной ХТ [57]. Вопрос о наилучшем способе подготовки таких пациентов к алло-ТГСК остается открытым.

Вариант развития МДС может разниться от относительно благополучного и медленно развивающегося до быстро прогрессирующего, приводящего к трансформации в ОМЛ [24]. Пациенты, подлежащие алло-ТГСК, должны быть подготовлены к трансплантации наилучшим образом [53]. Учитывая специфику заболевания и медиану возраста дебюта терапия должна контролировать опухоль, но при этом не приводить к накоплению избыточной токсичности [125].

Терапевтический потенциал алло-ТГСК связан с развитием реакции трансплантат-против-опухоли (РТПЛ), осуществляемой за счет аллогенных

Т-лимфоцитов и натуральных киллеров донора, разрушающих опухолевые клетки с помощью нескольких механизмов [55]. Инфузия донорских лимфоцитов (ИДЛ) после алло-ТГСК усиливает РТПЛ и широко применяется с этой целью. Однако эффективность ИДЛ зависит от варианта заболевания, составляя при ОМЛ и МДС 15-50% [27, 101]. В дополнение к этому применение данного метода ограничено ввиду высокой вероятности развития побочных эффектов - тяжелой формы реакции «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ) [142] или аплазии кроветворения [112].

Наблюдение за метилированием, как одним из ведущих механизмов онкогенеза, позволило разработать направление гипометилирующей терапии (ГМТ) для лечения онкологических заболеваний, в наибольшей степени при ОМЛ и МДС, когда имеется большое количество «молчащих» генов [135]. Азануклеотиды - пиримидиновые аналоги нуклеотида цитидина, которые первоначально разрабатывались как классические цитостатические агенты с возможностью применения в средних и высоких дозах [158]. В настоящее время эти препараты известны под названием гипометилирующих агентов (ГМА), в низких дозах имеющие способность ингибировать метилирование ДНК [94]. ГМА 5-азацитидин (5-аза) и децитабин (дец) обладают низким профилем токсичности, доказанной эффективностью при МДС и ОМЛ, могут быть использованы в качестве монотерапии и в комбинации с ИДЛ, усиливающей РТПЛ при проведении алло-ТГСК. Применение ГМА возможно в качестве подготовки к алло-ТГСК для эффективного контроля над опухолью [157] и после алло-ТГСК для предотвращения рецидива [146].

Актуальность данного исследования определяет тот факт, что эффективность ГМА до алло-ТГСК, а также использование ГМА после алло-ТГСК с профилактической и превентивной целью не имеет однозначной оценки, предполагающей рекомендательный характер в силу отсутствия определенных данных, связанных с различием в дизайне исследований и статистической недостоверностью результатов.

Цель исследования: изучить эффективность гипометилирующих препаратов у пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, а также для профилактики и превентивной терапии рецидива после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность гипометилирующей терапии у пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом при подготовке к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

2. Выявить факторы, влияющие на эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, получавших гипометилирующую терапию до трансплантации.

3. Сравнить общую и бессобытийную выживаемость, а также частоту рецидивов у пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, получавших 5-аза после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток превентивно и профилактически с аналогичными показателями в группе исторического контроля.

4. Выявить факторы, способствующие, наряду с гипометилирующей терапией, повышению общей выживаемости пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

5. Сопоставить особенности осложнений у пациентов, получавших гипометилирующую терапию до и/или после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в сравнении с группой исторического контроля.

Научная новизна

В ходе данной работы впервые в репрезентативной группе пациентов с МДС и ОМЛ проанализирована роль ГМТ до алло-ТГСК в повышении долгосрочной выживаемости. Впервые в российской когорте пациентов показана эффективность применения 5-аза с целью профилактики и превентивной терапии у пациентов с ОМЛ и МДС после алло-ТГСК в сравнении со статистически сходной группой исторического контроля (ИК). Выявлено влияние различных прогностических факторов на ОВ, БПВ, ЧРец и БСВ при использовании ГМТ до и после трансплантации.

Практическая значимость исследования

Результаты рабoты внедрены в практическую и научно-исследовательскую деятельность гематологических oтделений, включая oтделения трансплантации костного мозга клиники НИИДоГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова МЗ РФ, ГБУЗ «Ленинградская oблаcтная клиническая бoльница».

Методология и методы исследования

Шучная методoлогия диссертационного исследования осшвывается на системном шдходе к изучаемой прoблеме, поcледoвательном применении методов научного шзнания (наблюдение, измерение, ретрocпективный и прocпективный анализ, синтез, поcтрoение гипoтез). В рабoте использованы клинические, общенаучные и статистические методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипометилирующая терапия позволяет контролировать заболевание до момента проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у большей части пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом.

2. Вариант ответа на гипометилирующую терапию до аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, кариотип в дебюте заболевания, а также продолжение гипометилирующей терапии после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток влияют на эффективность трансплантации.

3. Гипометилирующая терапия после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелодиспластическим синдромом высокой группы риска превентивно и профилактически снижает риск развития рецидива после трансплантации в сравнении с группой исторического контроля.

4. Хроническая реакция «трансплантат-против-хозяина» потенциирует снижение риска рецидива у пациентов, получивших гипометилирующую терапию после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

5. Применение гипометилирующей терапии до и после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток относительно безопасно, токсичность гипометилирующей терапии контролируется модификацией схемы введения препарата.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Материалы диссертации были представлены в виде постерных докладов на ежегодных симпозиумах Европейской группы трансплантации костного мозга (EBMT, Милан, 2014; Стамбул, 2015; Валенсия, 2016; Марсель, 2017; Лиссабон, 2018); ежегодных симпозиумах «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых» (Санкт-Петербург, 2014, 2016, 2017; Сочи, 2015); 4-м международном конгрессе по спорным вопросам в трансплантации стволовых клеток и клеточной терапии (COSTEM, Берлин, 2017); а также в виде устного доклада на V Евразийском гематологическом форуме (Санкт-Петербург, 2017).

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 5 из них в журналах, рекомендованных ВАК.

Личное участие автора

Личное участие автора в получении научных результатов, излагаемых в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы, включая ведение и консультирование пациентов, проведение анализа ретроспективных данных, составление электронной базы данных и проведения статистической обработки, проведения анализа и оформления результатов исследования. Лабораторные исследования непосредственно автором не проводились. Автором подготовлены публикации по результатам проведенного исследования.

Структура работы

Материалы диссертации изложены на 129 страницах, содержат 23 таблицы и 35 рисунков. Список литературы включает 29 отечественных и 144 зарубежных источника. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав с изложением собственных результатов исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций.

Глава 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

1.1 Азануклеотиды. Определение, механизмы действия, клиническое применение

Азануклотиды (азн) - это пиримидиновые аналоги нуклеотида цитидина, которые первоначально разрабатывались как классические цитостатические агенты для применения в средних и высоких дозах [158]. В настоящее время эти препараты известны под названием гипометилирующих агентов (ГМА), поскольку в низких дозах они обладают способностью ингибировать метилирование ДНК [94]. Как таковые азн являются первыми гипометилирующими препаратами. В настоящее время в широкой клинической практике активно используются два препарата этой группы: 5-азацитидин (азацитидин) и 5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабин).

1.1.1 Клиническое применение азануклеотидов

Азн впервые были синтезированы в 1964 году [158], а первые испытания их противоопухолевого эффекта были проведены в 1967 г. [166]. В 1978 г. было продемонстрировано, что азн способны индуцировать терминальную дифференцировку клеток мышиного эмбриона, что позже удалось связать с возможностью изменять степень метилирования ДНК [94]. Это была первая установленная связь клеточной дифференцировки и метилирования ДНК. Известно, что степень метилирования и структура хроматина значительно повреждаются при различных видах злокачественных опухолей. Гиперметилирование промоторов генов-супрессоров опухолевого роста приводит

к их «молчанию». Наблюдение за этим механизмом онкогенеза позволило разработать направление ГМТ для лечения онкологичеcких заболеваний. В частности, при таких заболеваниях, как ОМЛ и МДC имеется большое количество «молчащих» генов, что явилось причиной для пробного использования ГМА в их терапии. В первоначальных экспериментах Jones и Taylor [94] оптимальное подавление метилирования ДНК и последующая дифференцировка клеток были описаны при использовании азн в низких концентрациях и c длительной экспозицией, в то время как повышение концентрации препарата приводило к снижению деметилирующего и дифференцирующего эффектов. В оригинальных исследования дец и 5-аза, проведенных в 1980-х годах, эти препараты применялись в максимально переносимых дозах (например, дец

л

2 500 мг/м за один курс). Иccледования были остановлены в cвязи c длительной поcтцитоcтатичеcкой миелоcупреccией. Впоcледcтвии оба препарата были иccледованы в значительно меньших концентрациях для обеспечения оптимального гипометилирования. Эти исследования привели к проведению первого успешного клиничеcкого иcпытания применения 5-аза при МДC в низкой

л

дозе (75 мг/м ), 7 дней, цикл терапии повторялcя каждые 28 дней [154]. В этом жаловании было продемонстрировано превоcходcтво 5-аза перед лучшей сопроводительной терапией. На основании результатов этого исследования Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2004 г. разрешило применение 5-аза для лечения МДС, таким образом, 5-аза оказался первым ГМА, одобренным для лечения

этого заболевания [167]. Аналогично дец продемонстрировал свою эффективность в случае МДС группы высокого риска при использовании в низкодозном режиме 15 мг/м2 каждые 8 часов в течение 3-х дней, цикл повторялся каждые 3 недели [110]. Дец был разрешен к применению FDA для лечения МДС по данной схеме в 2006 г. В последствии был предложен режим с использованием меньшей дозы, но более интенсивного введения: 20 мг/м2 в течение 5 дней, цикл 28 дней. Эта схема введения препарата показала свое превосходство в III фазе рандомизированного испытания [100].

1.1.2 Молекулярные механизмы действия азануклеотидов

Известно 2 основных механизма противоопухолевой активности азн: цитотоксический за счет встраивания в ДНК (и в РНК в случае 5-аза) и последующей индукции повреждения ДНК, и гипометилирующий за счет ингибирования ДНК-метилтрансферазы, что позволяет восстановить нормальный клеточный рост и дифференцировку. Однако несмотря на то, что дец и 5-аза являются сходными по своему строению и механизму действия препаратами, они демонстрируют различающиеся эффекты и имеют различную клиническую активность в клинических испытаниях. Некоторые из этих различий связаны с аспектами дозировки, возможностью встраиваться в ДНК и РНК, в то время как другие обусловлены особенностями пациентов и характеристиками их заболеваний, включенными в то или иное исследование [8, 9, 11].

Метаболизм ГМА в организме происходит следующим образом. После того, как происходит клеточный захват молекулы препарата специальным белком, носящим название уравновешивающий и концентрирующий человеческий нуклеозидный транспортер 1 и 2 [134], дец и 5-аза начинают метаболизироваться различными путями для достижения их активной формы. Первый шаг в каскаде аденозин-трифосфат (АТФ) зависимого фосфорилирования нуклеозида в монофосфорилированный нуклеозид катализируется уридин-цитидин киназой для 5-аза и дезоксицитидин киназой для дец [106]. В ходе последующего фосфорилирования двумя различными киназами возникают 2 активных метаболита: 5-азацитидин трифосфат (цтф) для 5-аза и 5-аза-дец-цтф для дец. В ходе репликации ДНК в ее структуру встраивается 5-аза-дец-цтф. 80-90% 5-аза-цтф встраивается в РНК, и только 10-20% - в ДНК.

В низких дозах 5-аза-дец-цтф, встраиваясь в ДНК, ослабляет ее метилирование за счет необратимого ингибирования ДНК-метил-трансферазы (Б^МТ), особенно ЭММИ, которая ответственна за поддержание метилирования в ходе репликации ДНК [105]. Остальные Б^МТ, такие как

ЭММТЗА и ЭММТЗВ, подвергаются действию 5-аза-дец-цтф при повышении дозы азн [107]. ОММТ1 распознает встроенный в ДНК 5-аза-дец-цтф как свой естественный субстрат и необратимо связывается с аналогом цитидина, в связи с чем метилирование прекращается и происходит деградация уже имеющегося метилирования [161]. Вследствие этого признаки метилирования утрачиваются в ходе репликации ДНК. Деметилирование ДНК приводит к реактивации «молчащих» генов-супрессоров опухоли [З6]. Еще один противоопухолевый механизм - это ковалентная связь между ЭММТ, 5-аза-дец-цтф и ДНК, которая приводит к повреждению ДНК ATMM.TR (атаксия-телеангиэктазия мутантная киназа/атаксия-телеангиэктазия и Rad3 родственный белок киназа) зависимым путем, что приводит к остановке роста, задержке клетки в фазе 02 и апоптозу [97]. Описанная выше связь представлена индукцией у-Н2АХ и активацией белков, восстанавливающих ДНК, таких как СНК1, СНК2 и КА051 [123]. Повреждение ДНК, вызванное азн, может быть устранено за счет механизма удаления-восстановления, а также является чувствительным к ингибированию поли-АОР-рибозополимеразой [121]. Поскольку существует влияние ОММТ1 на восстановление ДНК, ингибирование ОММТ1 азануклеотидом также может косвенно воздействовать на механизм восстановления ДНК [117]. Недавние исследования показали, что деплеция ОММТ1 за счет связывания с РНК в комбинации с терапией ГМА снижает азануклеотид-индуцированное повреждение ДНК, тем самым разобщая повреждение ДНК и деметилирование как ответ на ГМА [164]. Последующие исследования должны прояснить как имеющиеся механизмы действия ГМА, так и, возможно, обнаружить новые.

В связи с тем, что большая часть 5-аза встраивается в РНК, предполагается, что механизм его действия, по крайней мере, частично, обусловлен РНК-зависимым эффектом, не имеющим связи с фазами клеточного цикла. 5-аза-цтф встраивается в РНК, приводя к ингибированию метилирования и процессинга [104] за счет редукции уровня метилтрансферазы транспортной РНК [108], что в свою очередь приводит к возникновению дефектного трансфера РНК. Было продемонстрировано, что встраивание 5-аза-цтф в РНК ответственно

за подавление экспрессии субъединицы М2 рибонуклеозид редуктазы (RRM2) и следовательно оно создает помехи для преобразования рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды, что ведет к остановке синтеза и восстановления ДНК [30]. Поскольку дец не встраивается в РНК, у него нет прямых эффектов на процессинг РНК.

1.1.3 Особенности действия гипометилирующих агентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

В исследованиях на животных моделях после алло-ТГСК, а также в культурах тканей человека ГМА способны активировать некоторые антигены на лейкозных клетках in vitro и in vivo, которые ранее не экспрессировались из-за гиперметилирования их генов. К таким антигенам относятся эпитопы HLA, раково-тестикулярные антигены и малые молекулы гистосовместимости. Считается, что под воздействием ГМА злокачественные клетки становятся более иммуногенными по отношению к Т-лимфоцитам [31, 34, 85, 124]. Кроме того ГМА могут усиливать опосредованную Т-лимфоцитами противоопухолевую активность путем усиления опухолеспецифических ответов CD8+ Т-лимфоцитов против позитивно регулируемых молекул, таких как раковый тестикулярный АГ [78].

Другой механизм активности ГМА заключается в активации эндогенных ретровирусных элементов (ERVs) посредством деметилирования, что недавно было продемонстрировано у при опухолях яичников и раке толстой кишки [44, 137]. Посредством этой «вирусной мимикрии» в опухолевых клетках индуцируется интерфероновый ответ, что приводит к иммуноопосредованному уничтожению опухолевых клеток. Наконец, экспрессия на клеточной поверхности ранее не экспрессируемого KIR-подобного рецептора (Ig-подобные рецепторы-киллеры) NK-клеток также модулируется ГМА. Это позволяет

предположить, что влияние ГМА на активность МК-клеток также может способствовать реализации эффекта «трансплантат-против-опухоли» [140]. Относительно редкая и в основном мягкая РТПХ, наблюдаемая в большинстве сообщений, также поддерживает идею, что ГМА могут иметь иммунорегуляторные свойства. В экспериментах на мышах было показано, что ГМА превращают обычные Т-лимфоциты в Т-регуляторные клетки, тем самым предотвращая развитие РТПХ после алло-ТГСК или ИДЛ без ослабления РТПЛ. В этих наблюдениях ГМА уменьшали тяжесть и частоту РТПХ после алло-ТГСК и ИДЛ, что обуславливалось результатом прямого подавления функциональной активности Т-клеток и трансформацией аллореактивных Т-лимфоцитов донора в Т-регуляторы (CD4+/CD25+/FOXP3+) посредством усиления экспрессии FOXP3 [45, 138]. Описано увеличение количества Т-регуляторов у пациентов с ОМЛ и МДС в ходе поддерживающей и противорецидивной терапии с использованием ГМА после алло-ТГСК [77, 148]. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что ГМА могут влиять на различные иммунологические механизмы и тем самым влиять на выраженность РТПХ и РТПЛ. Помимо этих разнообразных иммуномодулирующих эффектов, еще один интересный эффект может быть связан с влиянием ГМА на микроокружение костного мозга. Мезенхимальные стромальные клетки пациентов с МДС и ОМЛ также имеют аберрантный характер метилирования [74, 75, 147]. Т.О. ВИа§а1 и соавт. показали, что активность 5-аза может быть опосредована в том числе и деметилированием стромальных клеток костного мозга [37].

1.2 Терапия миелодиспластического синдрома с применением гипометилирующих агентов до аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

МДС - клональное заболевание, которое возникает на уровне гемопоэтической стволовой клетки, характеризуется признаками дисплазии

клеток костного мозга, неэффективным кроветворением и повышенным риском трансформации в острый лейкоз [23, 24]. При наиболее неблагоприятных вариантах течения заболевания продолжительность жизни пациента составляет не более 1 года и примерно в половине случаев происходит трансформация в ОМЛ [82]. Эффективное лечение этой группы пациентов ранее было проблемой, высокие дозы ХТ оказывались неэффективными и лишь ухудшали результаты терапии [28, 64]. Алло-ТГСК - это единственный потенциально излечивающий метод терапии, однако его применение сопряжено с высоким риском трансплантационной летальности, развитием реакции «трансплантат-против-хозяина», посттрансплантационными рецидивами [1, 22]. Большинство пациентов старше 70 лет не являются кандидатами для проведения алло-ТГСК, однако лица младше этого возраста с приемлемым уровнем коморбидности и при наличии потенциального донора должны быть рассмотрены в качестве кандидатов для проведения алло-ТГСК [20, 21, 53]. До начала применения ГМА сопроводительная терапия с использованием заместительных гемотрансфузий, ростовых факторов или низкие дозы ХТ были стандартным вариантом лечения пациентов с МДС.

ГМА в качестве первой линии терапии для лечения МДС, особенно в группе промежуточного и высокого риска, используются с целью отсрочки трансформации в ОМЛ, продления общей выживаемости и улучшения качества жизни, одним из аспектов чего является минимизация гемотрансфузионной нагрузки [15]. То, что ГМА могут продлить ОВ, было продемонстрировано в проспективном рандомизированном исследование А7А-001, в котором пациенты с МДС высокого риска получали 5-аза или обычные схемы лечения. Примерно 60% традиционных схем лечения состояли из лучшей сопроводительной терапии (ЛСТ), а 40% - из низких доз цитарабина или индукционной ХТ, применяющейся для лечения ОМЛ, состоящей из цитарабина и антрациклинов [65]. Пациенты, рандомизированные в группу 5-аза, имели общую частоту ответа 35% и продолжительность жизни в среднем 24,4 месяца по сравнению с 15 месяцами у тех, кто был рандомизирован в группу традиционной терапии

(р<0,0001). В исследовании схожего дизайна пациенты c МДС высокого риска были рандомизированы между дец или ЛСТ. Значимую разницу в выживаемости показать не удалось: пациенты, получавшие дец, жили в среднем 10,1 мес в сравнении 8,5 мес в группе ЛСТ [110].

Различия в выживаемости между двумя исследованиями, а также между AZA-001 и каждым последующим крупным рандомизированным исследованием, включая монотерапию 5-аза, вероятно обусловлены удачной селекцией пациентов в исследовании AZA-001. В кооперативном североамериканском исследовании пациенты с МДС более высокого риска были рандомизированы между монотерапией 5-аза, 5-аза в сочетании с иммуномодулятором леналидомидом или 5-аза в сочетании с ингибитором гистондеацитилазы вориностатом, общая частота ответов для всех трех групп составила 38% (аналогично AZA-001), однако средняя продолжитеьность ответа составила 14 мес, медиана ОВ составила 17 мес [151]. Аналогичные результаты наблюдались в рандомизированном исследовании Eastern Cooperative Otology Group, в котором в основном пациенты с высоким риском были рандомизированы в группу 5-аза или 5-аза в сочетании с ингибитором гистондеацетилазы энтиностатом [129]. В исследовании J.S. Wekh и соавт., посвященном эффективности дец у пациентов с мутациями TP53 общий уровень ответа среди пациентов с МДС составил почти 100%, при этом средняя продолжительность ответа и медиана ОВ не достигли 1 года [170, 171]. При утрате эффективности ГМА медиана выживаемости составляет менее 6 мес [128, 139]. Таким образом, даже у единственного препарата, демонстрирующий преимущество в выживаемости при МДС высокого риска, медиана выживаемости часто измеряется менее чем в 1,5 годами, а трансплантация является терапевтической опцией уже на момент постановки диагноза. ГМА также используются у пациентов с более низким риском заболевания, особенно у пациентов с мультилинейной цитопенией [152].

В недавнем исследовании E. Jabbour пациенты с низким риском были рандомизированы для получения редуцированного курса 5-аза или дец (каждый

вводился в течение 3 дней 28-дневного цикла) [92]. У 50% пациентов был достигнут полный ответ или гематологическое улучшение. Однако даже в группе пациентов низкого риска неэффективность ГМА является плохим прогностическим фактором, снижающим общую выживаемость до 1,5 лет, что расходится с их ожидаемой выживаемостью исходя их прогностических индексов

[91].

Не все пациенты с МДС нуждаются в терапии до трансплантации. Она может быть нужна при необходимости снизить процент бластов, вероятность рецидива после алло-ТГСК или усилить РТПЛ. Данные, подтверждающие необходимость лечения у пациентов с МДС до алло-ТГСК немногочисленны и ограничены отдельными центрами. В ретроспективном исследовании E.D. Warl^ и соавт. из 84 пациентов с МДС, имевших предтрансплантационнй уровень бластов 5-20%, была выявлена тенденция (р=0,07) к увеличению совокупной частоты рецидивов по сравнению с пациентами с уровнем бластов менее 5% [168]. В исследовании, посвященном поиску преимуществ предтрансплантационной терапии 5-аза, проанализированы результаты 54 пациентов, трансплантированных между 2004 и 2007 годами. Разницы в ОВ (р=0,25) или ЧР (р=0,30) между пациентами, предварительно получавшими 5-аза и теми, кто не получал терапию обнаружено не было [67]. A.T. Gerds и соавт. ретроспективно изучили 68 пациентов, получавших терапию с 2004 по 2010 год, 35 из которых получали 5-аза до алло-ТГСК, а 33 из которых проведена интенсивная ХТ по типу ОМЛ [73]. Пациенты, получавшие интенсивную ХТ, были моложе и чаще имели более высокий риск на основании IPSS. ОВ между группами не отличалась (HR 0,87, p=0,68), хотя кривые выживаемости были лучше в группе 5-аза. Еще одно исследование, в котором участвовали 163 пациента, ретроспективно изучало результаты предтрансплантационного 5-аза, ХТ или обоих подходов [51]. Как и в исследовании А.Т. Gerds и соавт., пациенты, получавшие интенсивную ХТ, были моложе и имели более высокий уровень бластов. Между группами не выявлено разницы ни в ОВ, ни в 3-летней вероятности рецидива. Как и ожидалось, пациенты, получавшие оба варианта

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Овечкина Варвара Николаевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Aфaнaсьев, Б.В. Aллoгеннaя трaнсплaнтaция гемoпoэтических ствoлoвых клетoк у детей: тастоящее, прoблемы, перспективы / Б.В. Aфaнaсьев, Л.С. Зубaрoвскaя, И.С. Мoисеев // Рoс. журн. детскoй гемaтoлoгии и oнкoлoгии (РЖДГиO). - 2015. - Т. 2, № 2. - С. 28-42.

2. Aфaнaсьев, Б.В. Рoдoнaчaльные крoветвoрные клетки челoвекa / Б.В. Aфaнaсьев, В.A. Aлмaзoв. - Л.: Нaукa, 1985. - 204 с.

3. Aфaнaсьев, Б.В. Рoль трaнсплaнтaции гемoпoэтических ствoлoвых клеток в терaпии взрoслых бoльных oстрыми лейкoзaми / Б.В. Aфaнaсьев, Л.С. Зубaрoвскaя // Oнкoгемaтoлoгия. - 2006. - № 1-2. - С. 70-85.

4. Aфaнaсьев, Б.В. Трaнсплaнтaция гемoпoэтических ствoлoвых клетoк крoви / Б.В. Aфaнaсьев, Л.С. Зубaрoвскaя // Детскоя oнкoлoгия : рук. - СПб., 2002. -С. 90-108.

5. Бoндaренкo, С.Н. Сровнение эффективности химиoтерaпии и оллогенной тронсплонтоции гемопоэтических стволовых клеток при остром миелoблaстнoм лейкозе в первой ремиссии у взрослых / С.Н. Бондоренко [и др.] // Ученые зописки СПбГМУ им. окод. И.П. Швлово. - 2015. -Т. XXII, № 3. - С. 66-72.

6. Бондоренко, С.Н. Тронсплонтоция оллогенных гемопоэтических стволовых клеток у больных острым миелоблостным лейкозом - роль ремиссии при розличных режимох кондиционировония / С.Н. Бондоренко [и др.] // Гемотология и тржсфузиология. - 2014. - Т. 59, № 1. - С. 14-15.

7. Гиндита, Т.Л. Дллогенноя тронсплонтоция гемопоэтических стволовых клеток при острых миелоидных лейкозох: прогностическое зтачение сложного кориотипо, включоющего ономолии del(5q), -7, ёе1(7д) / Т.Л.Гиндита [и др.] // Клин. онкогемотология. - 2016. - Т. 9, № 3. -С. 271- 278.

8. Гиндина, Т.Л. Выживаемость больных МДС после АЛЛО-ТГСК в зависимости от цитогенетического профиля / Т.Л. Гиндина [и др.] // Вестн. гематологии. - 2013. - Т. 2. - С. 13.

9. Грицаев, С.В. Азацитидин при остром миелобластном лейкозе и миелодиспластическом синдроме / С.В. Грицаев, И.С. Мартынкевич, И.И. Кострома // Гематология и трансфузиология. - 2012. - Т. 57, № 1. -С. 23-29.

10. Грицаев, С.В. Возраст и кариотип - факторы риска у больных первичным острым миелоидным лейкозом / С.В. Грицаев [и др.] // Клин. онкогематология диагностика, клиника и терапия гемобластозов. - 2010. -Т. 3, № 4. - С. 359-364.

11. Грицаев, С.В. Децитабин: уроки, извлеченные из опыта лечения больных с миелоидными опухолями / С.В. Грицаев [и др.] // Клин. онкогематология. -2012. - Т. 5, № 3. - С. 225-231.

12. Грицаев, С.В. Эффективность первого и повторного курсов индукционной терапии больных DE NOVO острым миелоидным лейкозом / С.В. Грицаев [и др.] // Сибирский науч. мед. журн. Бюл. СО РАМН. - 2013. - Т. 33, № 1. -С. 67-75.

13. Дубно, П.Ю. Обработка статистической информации с помощью SPSS / П.Ю. Дубно. - М.: АСТ; НТ Пресс, 2004. - С. 221-286.

14. Зубаровская, Л.С. Клиническая онкогематология. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах / Л.С. Зубаровская, Л.М. Фрегатова, Б.В. Афанасьев; под ред. проф. М.А. Волковой. - М.: Медицина, 2007. - С. 912-963.

15. Кострома, И.И. Гематологическое улучшение - вариант благоприятного противоопухолевого ответа на лечение азацитидином при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластических синдромах / И.И. Кострома [и др.] // Клин. онкогематология. - 2015. - Т. 8, № 4. - С. 413-419.

16. Мамаев, Н.Н. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах и клиническое значение гиперэкспрессии гена WT1 / Н.Н. Мамаев [и др.] // Клин. онкогематология. - 2014. - Т. 7, № 4. - С. 551-564.

17. Мамаев, Н.Н. Эффективность химиотерапии у больных острыми лейкозами с резистентностью к предшествующему стандартному лечению по данным серийного измерения уровня экспрессии гена WT1/ Н.Н. Мамаев [и др.] // Клин. онкогематология. - 2018. - Т. 11, № 1. - С. 78-89.

18. Мелкова, К.Н. Аллогенная трансплантация костного мозга: ключевые аспекты и основные этапы развития / К.Н. Мелкова // Клин. онкогематология трансплантация костного мозга. - 2012. - № 1. - с. 1-12.

19. Пирогова, О.В. Профилактика острой реакции «Трансплантат против хозяина» после аллогенной неродственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: сравнение эффективности программ на основе антитимоцитарного глобулина или циклофосфамида / О.В. Пирогова [и др.] // Клин. онкогематология. - 2016. - Т. 9, № 4. - С. 391-397.

20. Рудницкая, Ю.В. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови с использованием режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью у пациентов с миелодиспластическим синдромом / Ю.В. Рудницкая [и др.] // Клин. онкогематология диагностика, клиника и терапия гемобластозов. - 2011. - Т. 4, № 3. - С. 196-200.

21. Рудницкая, Ю.В. Роль трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови в лечении больных миелодиспластическим синдромом в разных возрастных группах / Ю.В. Рудницкая [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2014. - Т. 59, № 1. - С. 60.

22. Рудницкая, Ю.В. Эффективность трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в лечении больных миелодиспластическим синдромом / Ю.В. Рудницкая [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2012. - Т. 57, № 3. - С. 23-24.

23. Савченко, В.Г. Долгосрочные результаты лечения больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-10 / В.Г. Савченко [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2016. - Т. 61, № 2. - С. 60-65.

24. Савченко, В.Г. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению миелодиспластических синдромов у взрослых (2015 г.) / В.Г. Савченко [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2016. - Т. 61, № 1. - С. 3-31.

25. Савченко, В.Г. Трансплантация костного мозга в онкогематологии / В.Г. Савченко // Клин. онкогематология. - 2010. - Т. 3, № 4. - С. 410-411.

26. Самородова, И.А. Эффективность высокодозной консолидации и аутологичной трансплантации костного мозга в первой ремиссии острого миелоидного лейкоза / И.А. Самородова [и др.] // Онкогематология. - 2018. - Т. 13, № 1. - С. 8-20.

27. Слесарчук, O.A. Адаптивная иммунотерапия после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей / O.A. Слесарчук [и др.] // Онкопедиатрия. - 2015. - № 3. - С. 338.

28. Семочкин, С.В. Миелодиспластические синдромы: терапевтические проблемы и решения (обзор литературы) / С.В. Семочкин, Т.Н. Толстых, А.Г. Румянцев // Онкогематология. - 2012. - № 2. - С. 57-66.

29. Слесарчук, O.A. Роль инфузий донорских лимфоцитов в профилактике и лечении онкогематологических заболеваний после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток / O.A. Слесарчук [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2012. - Т. 57, № 3. - С. 24.

30. Aimiuwu, J. RNA-dependent inhibition of ribonudeotide redudase is а major pathway for 5-azaсytidine adivity in a^te myefoid leukemia / J. Aimiuwu [et а1.] // B1ood. - 2012. - Nol. 119, № 22. - P. 5229-5238.

31. Almstedt, M. The DNA demethylating agent 5-aza2'-deoxyсytidine indues expression of NY-ESO-1 and other сanсer/testis antigens in myeloid 1eukemia сe11s / M. Almstedt [et al.] // Leuk Res. - 2010. - Nol. 34, № 7. - P. 899-905.

32. Anderson, J.E. Outcome after induction chemotherapy for older patients with acute myeloid leukemia is not improved with mitoxantrone and etoposide compared to cytarabine and daunorubicin: a Southwest Oncology Group study / J.E. Anderson [et al.] // Blood. - 2002. - Nol. 100, № 12. - P. 3869-3876.

33. Appelbaum, F.R. Age and acute myeloid leukemia / F.R. Appelbaum [et al.] // Blood. - 2006. - Nol. 107, № 9. - P. 3481-3485.

34. Atanackovic, D. Cancer-testis antigen expression and its epigenetic modulation in acute myeloid leukemia / D. Atanackovic [et al.] // Am. J. Hematol. - 2011. -Nol. 86, № 11. - P. 918-922.

35. Bacher, U. Challenges in the introduction of next-generation sequencing (NGS) for diagnostics of myeloid malignancies into clinical routine use / U. Bacher [et al.] // Blood Cancer J. - 2018. - Nol. 8, № 11. - P. 113.

36. Bender, C.M. Inhibition of DNA methylation by 5-aza-2'-deoxycytidine suppresses the growth of human tumor cell lines / C.M. Bender, M.M. Pao, P.A. Jones // Cancer Res. - 1998. - Nol. 58, № 1. - P. 95-101.

37. Bhagat, T.D. Epigenetically aberrant stroma in MDS propagates disease via Wnt/beta-catenin activation / T.D. Bhagat [et al.] // Can Res. - 2017. - Nol. 77, № 18. - P. 4846-4857.

38. Blum, W. Clinical response and miR-29b predictive significance in older AML patients treated with a 10-day schedule of decitabine / W. Blum [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Nol. 107. - P. 7473-7478.

39. Bôle-Richard, E. Exposure to hypomethylating agent, 5-azacytidine, may improve iCasp9 suicide gene therapy for treating GvHD in allografts / E. Bôle-Richard [et al.] // Gene Ther. - 2016. - Nol. 23, № 8-9. - P. 664-672.

40. Burnett, A.K. The impact of dose escalation and resistance modulation in older patients with acute myeloid leukaemi nd high risk myelodysplastic syndrome: the results of the LRF AML14 trial.United Kingdom National Cancer Research Institute Haematological Oncology Study Group / A.K. Burnett [et al.] // Br. J. Haematol. - 2009. - Nol. 145, № 3. - P. 318-332.

41. Burnett, A. Therapeutic advances in acute myeloid leukemia / A. Burnett [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Nol. 29, № 5. - P. 487-494.

42. Cheson, B.D. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia /

B.D. Cheson [et al.] // Blood. - 2006. - Nol. 108, № 2. - P. 419-425.

43. Chewning, J.H. Fludarabine-based conditioning secures engraftment of second hematopoietic stem cell allografts (HSCT) in the treatment of initial graft failure / J.H. Chewning [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2007. - Nol. 13, № 11. - P. 1313-1323.

44. Chiappinelli, K.B. Inhibiting DNA methylation causes an interferon response in cancer via dsRNA including endogenous retroviruses / K.B. Chiappinelli [et al.] // Cell. - 2017. - Nol. 169, № 2. - P. 361.

45. Choi, J. In vivo administration of hypomethylating agents mitigate graft-versus-host disease without sacrifcing graft-versusleukemia / J. Choi [et al.] // Blood. -2010. - Nol. 116, № 1. - P. 129-139.

46. Cooper, M.L. Azacitidine Mitigates Graft-versus-Host Disease via Differential Effects on the Proliferation of T Effectors and Natural Regulatory T Cells In Nivo / M.L. Cooper [et al.] // J. Immunol. - 2017. - Nol. 198, № 9. - P. 3746-3754.

47. Craddock, C. Clinical activity of azacitidine in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia / C. Craddock [et al.] // Haematologica. - 2016. - Nol. 101, № 7. - P. 879-883.

48. Craddock, C. Tolerability and clinical activity of post-transplantation azacitidine in patients allografted for acute myeloid leukemia treated on the RICAZA trial /

C. Craddock [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2016. - Nol. 22, № 2. -P. 385-390.

49. Cremers, E.M. Prognostic pre-transplant factors in myelodysplastic syndromes primarily treated by high dose allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective study of the MDS subcommittee of the CMWP of the EBMT / E.M. Cremers [et al.] // Ann. Hematol. - 2016. - Nol. 95, № 12. - P. 1971-1978.

50. Czibere, A. 5-Azacytidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome who relapse after allo-SCT: a retrospective analysis / A. Czibere [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2010. -Nol. 45, № 5. - P. 872-876.

51. Damaj, G. Impact of azacitidine before allogeneic stem-cell transplantation for myelodysplastic syndromes: a study by the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie-Cellulaire and the Groupe-Francophone des Myelodysplasies / G. Damaj [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - Nol. 30. - P. 4533-4540.

52. de Lima, M. CC-486 Maintenance after Stem Cell Transplantation in Patients with Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndromes / M. de Lima [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2018. - Nol. 24, № 10. -P. 2017-2024.

53. de Witte, T. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel / T. de Witte [et al.] // Blood. - 2017. - Nol. 129, № 13. - P. 1753-1762.

54. Della Porta, M.G. Decision analysis of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with myelodysplastic syndrome stratified according to the revised International Prognostic Scoring System / M.G. Della Porta [et al.] // Leukemia. - 2017. - Nol. 31, № 11. - P. 2449-2457.

55. Dickinson, A.M. Graft-versus-Leukemia Effect Following Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Leukemia / A.M. Dickinson [et al.] // Front Immunol. -2017. - Nol. 8. - P. 496.

56. Dohner, H. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European Leukemia Net / H. Dohner [et al.] // Blood. - 2010. - Nol. 115, № 3. -P. 453-474.

57. Dohner, H. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel / H. Dohner [et al.] // Blood. - 2017. - Nol. 129, № 4. - P. 424-447.

58. Dombret, H. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts / H. Dombret [et al.] // Blood. - 2015. - Nol. 126, № 3. - P. 291-299.

59. Edinger, M. CD4+CD25+ regulatory T cells preserve graft-versus-tumor activity while inhibiting graft-versus-host disease after bone marrow transplantation / M. Edinger [et al.] // Nat. Med. - 2003. - Nol. 9. - P. 1144-1150.

60. Eisfeld, A.K. Mutation patterns identify adult patients with de novo acute myeloid leukemia aged 60 years or older who respond favorably to standard chemotherapy: an analysis of Alliance studies / A.K. Eisfeld [et al.] // Leukemia. - 2018. - Nol. 32, № 6. - P. 1338-1348.

61. El-Cheikh, J. Low-dose 5-azacytidine as preventive therapy for relapse of AML and MDS following allogeneic HCT / J. El-Cheikh [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2017. - Nol. 52, № 6. - P. 918-921.

62. Estey, E. Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in older patients / E. Estey // J. Clin. Oncol. - 2007. - Nol. 25, № 14. - P. 1908-1915.

63. Estey, E. Prospective feasibility analysis of reduced-intensity conditioning (RIC) regimens for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in elderly patients with acute myeloid leukemia (AML) and high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) / E. Estey [et al.] // Blood. - 2007. - Nol. 109, № 4. - P. 1395-1400.

64. Fenaux, P. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia / P. Fenaux [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Nol. 28, № 4. -P. 562-569.

65. Fenaux, P. Efcacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study / P. Fenaux [et al.] // Lancet Oncol. -2009. - Nol. 10, № 3. - P. 223-232.

66. Festuccia, M. Hematopoietic cell transplantation in myelodysplastic syndromes after treatment with hypomethylating agents / M. Festuccia [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2017. - Nol. 23. - P. 1509-1514.

67. Field, T. 5-Azacitidine for myelodysplasia before allogeneic hematopoietic cell transplantation / T. Field [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2010. - Nol. 45. -P. 255-260.

68. Floess, S. Epigenetic control of the foxp3 locus in regulatory T cells / S. Floess [et al.] // PLoS Biol. - 2007. - Nol. 5. - P. e38.

69. Gale, R.P. Correcting 2 more myths regarding transplants for AML in second remission / R.P. Gale, H.M. Lazarus // Blood. - 2014. - Nol. 123, № 5. - P. 794.

70. Ganguly, B.B. Impact of chromosome alterations, genetic mutations and clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) on the classification and risk stratification of MDS / B.B. Ganguly [et al.] // Blood Cells Mol. Dis. - 2018. -Nol. 69. - P. 90-100.

71. Gemuenden, C. Efficacy of azacitidine in de novo and relapsed acute myeloid leukemia: a retrospective comparative study / C. Gemuenden [et al.] // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. - 2015. - Nol. 15, № 12. - P. 811-815.

72. Genovese, G. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence / G. Genovese [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Nol. 371, № 26. - P. 2477-2487.

73. Gerds, A.T. Pretransplantation therapy with azacitidine vs induction chemotherapy and posttransplantation outcome in patients with MDS / A.T. Gerds [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2012. - Nol. 18. -P. 1211-1218.

74. Geyh, S. Functional inhibition of mesenchymal stromal cells in acute myeloid leukemia / S. Geyh [et al.] // Leukemia. - 2016. - Nol. 30, № 3. - P. 683-691.

75. Geyh, S. Insufcient stromal support in MDS results from molecular and functional defcits of mesenchymal stromal cells / S. Geyh [et al.] // Leukemia. -2013. - Nol. 27, № 9. - P. 1841-1851.

76. Glucksberg, H. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors / H. Glucksberg [et al.] // Transplantation. - 1974. - Nol. 18, № 4. - P. 295-304.

77. Goodyear, O.C. Azacitidine augments expansion of regulatory T cells after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia (AML) / O.C. Goodyear [et al.] // Blood. - 2012. - Nol. 119, № 14. -P. 3361-3369.

78. Goodyear, O. Induction of a CD8+ T-cell response to the MAGE cancer testis antigen by combined treatment with azacitidine and sodium valproate in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplasia / O. Goodyear [et al.] // Blood.

- 2010. - Nol. 116, № 11. - P. 1908-1918.

79. Gooley, T.A. Reduced mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation / T.A. Gooley [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Nol. 363, № 22. - P. 2091-2101.

80. Graef, T. Successful treatment of relapsed AML after allogeneic stem cell transplantation with azacitidine / T. Graef [et al.] // Leuk Res. - 2007. - Nol. 31, № 2. - P. 257-259.

81. Greenberg, P. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes / P. Greenberg [et al.] // Blood. - 1997. - Nol. 89, № 6. - P. 2079-2088.

82. Greenberg, P.L. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes / P.L. Greenberg [et al.] // Blood. - 2012. - Nol. 120, № 12. - P. 2454-2465.

83. Grimwade, D. Medical Research Council Adult Leukemia Working Party The predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia (AML): analysis of 1 065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial / D. Grimwade [et al.] // Blood.

- 2001. - Nol. 98, № 5. - P. 1312-1320.

84. Gupta, N. Comparison of epigenetic versus standard induction chemotherapy for newly diagnosed acute myeloid leukemia patients >60 years old / N. Gupta [et al.] // Am. J. Hematol. - 2015. - Nol. 90, № 7. - P. 639-646.

85. Hambach, L. Hypomethylating drugs convert HA-1-negative solid tumors into targets for stem cell-based immunotherapy / L. Hambach [et al.] // Blood. - 2009.

- Nol. 113, № 12. - P. 2715-2722.

86. Han, S. Modelbased adaptive phase I trial design of post-transplant decitabine maintenance in myelodysplastic syndrome / S. Han [et al.] // J. Hematol. Oncol. -2015. - Nol. 8. - P. 118.

87. Holtan, S.G. Composite end point of graft-versus-host disease-free, relapse-free survival after allogeneic hematopoietic cell transplantation / S.G. Holtan [et al.] // Blood. - 2015. - Nol. 125, № 8. - P. 1333-1338.

88. Itzykson, R. Azacitidine for the treatment of relapsed and refractory AML in older patients / R. Itzykson [et al.] // Leuk Res. - 2015. - Nol. 39, № 2. -P. 124-130.

89. Itzykson, R. Impact of TET2 mutations on response rate to azacitidine in myelodysplastic syndromes and low blast count acute myeloid leukemias / R. Itzykson [et al.] // Leukemia. - 2011. - Nol. 25, № 7. - P. 1147-1152.

90. Jabbour, E. Low-dose azacitidine after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia / E. Jabbour [et al.] // Cancer. - 2009. - Nol. 115, № 9. -P. 1899-1905.

91. Jabbour, E. Outcome of patients with low-risk and intermediate-1-risk myelodysplastic syndrome after hypomethylating agent failure: a report on behalf of the MDS Clinical Research Consortium / E. Jabbour [et al.] // Cancer. - 2015.

- Nol. 121. - P. 876-882.

92. Jabbour, E. Randomized phase 2 study of low-dose decitabine vs low-dose azacitidine in lower-risk MDS and MDS/MPN / E. Jabbour [et al.] // Blood. -2017. - Nol. 130. - P. 1514-1522.

93. Jaiswal, S. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes / S. Jaiswal [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Nol. 371, № 26. - P. 2488-2498.

94. Jones, P.A. Cellular differentiation, cytidine analogs and DNA methylation / P.A. Jones, S.M. Taylor // Cell. - 1980. - Nol. 20, № 1. - P. 85-93.

95. Juliusson, G. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry / G. Juliusson [et al.] // Blood. - 2009. - Nol. 113, № 18. - P. 4179-4187.

96. Jung, S.H. Somatic mutations predict outcomes of hypomethylating therapy in patients with myelodysplastic syndrome / S.H. Jung [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Nol. 7, № 34. - P. 55264-55275.

97. Juttermann, R. Toxicity of 5-aza-2'-deoxycytidine to mammalian cells is mediated primarily by covalent trapping of DNA methyltransferase rather than DNA demethylation / R. Juttermann, E. Li, R. Jaenisch // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1994. - Nol. 91, № 25. - P. 11797-11801.

98. Kantarjian, H. Guadecitabine (SGI-110) in treatment-naive patients with acute myeloid leukaemia: Phase 2 results from a multicentre, randomised, phase 1/2 trial / H. Kantarjian [et al.] // Lancet. Oncol. - 2017. - Nol. 18. - P. 1317-1326.

99. Kantarjian, H. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia / H. Kantarjian [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - Nol. 30, № 21. -P. 2670-2677.

100. Kantarjian, H. Results of a randomized study of 3 schedules of low-dose decitabine in higher-risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia / H. Kantarjian [et al.] // Blood. - 2007. - Nol. 109, № 1. - P. 52-57.

101. Kolb, H.J. Graft-versus-leukemia reactions in allogeneic chimeras / H.J. Kolb [et al.] // Blood. - 2004. - Nol. 103, № 3. - P. 767-776.

102. Koren-Michowitz, M. Older patients with normal karyotype acute myeloid leukemia have a higher rate of genomic changes compared to young patients as determined by SNP array analysis / M. Koren-Michowitz [et al.] // Leuk Res. -2012. - Nol. 36, № 4. - P. 467-473.

103. Laport, G.G. Reduced-intensity conditioning followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult patients with myelodysplastic

syndrome and myeloproliferative disorders / G.G. Laport [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2008. - Nol. 14, № 2. - P. 246-255.

104. Lee, T.T. Enzymatic synthesis of 5-azacytidine 5'-triphosphate from 5-azacytidine / T.T. Lee, R.L. Momparler // Anal. Biochem. - 1976. - Nol. 71, № 1. - P. 60-67.

105. Leonhardt, H. A targeting sequence directs DNA methyltransferase to sites of DNA replication in mammalian nuclei / H. Leonhardt [et al.] // Cell. -1992. -Nol. 71, № 5. - P. 865-873.

106. Li, L.H. Phase specificity of 5-azacytidine against mammalian cells in tissue culture / L.H. Li [et al.] // Cancer Res. - 1970. - Nol. 30, № 11. - P. 2770-2775.

107. Liu, K. Endogenous assays of DNA methyltransferases: Evidence for differential activities of DNMT1, DNMT2, and DNMT3 in mammalian cells in vivo / K. Liu [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2003. - Nol. 23, № 8. - P. 2709-2719.

108. Lu, L.J. Effects of 5-azacytidine on transfer RNA modification: comparative study on normal and malignant tissues / L.J. Lu, G.H. Chiang, K. Randerath // Life Sci. -1980. - Nol. 27, № 7. - P. 577-584.

109. Lubbert, M. Efcacy of a 3-day, low-dose treatment with 5-azacytidine followed by donor lymphocyte infusions in older patients with acute myeloid leukemia or chronic myelomonocytic leukemia relapsed after allografting / M. Lubbert [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2010. - Nol. 45, № 4. - P. 627-632.

110. Lubbert, M. Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediateor high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) ineligible for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group / M. Lubbert [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Nol. 29. - P. 1987-1996.

111. Lubbert, M. Non-intensive treatment with low-dose 5-aza-2'-deoxycytidine (DAC) prior to allogeneic blood SCT of older MDS/AML patients / M. Lubbert [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2009. - Nol. 44. - P. 585-588.

112. Luznik, L. Donor lymphocyte infusions to treat hematologic malignancies in relapse after allogeneic blood or marrow transplantation / L. Luznik, E.J. Fuchs // Cancer Control. - 2002. - Nol. 9, № 2. - P. 123-137.

113. Majhail, N.S. Significant improvement in survival after unrelated donor hematopoietic cell transplantation in the recent era / N.S. Majhail [et al.] // Biol. Blood. Marrow Transplant. - 2015. - Nol. 21, № 1. - P. 142-150.

114. Malik, I.A. Sepsis and Acute Myeloid Leukemia: A Population-Level Study of Comparative Outcomes of Patients Discharged From Texas Hospitals / I.A. Malik [et al.] // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. - 2017. - Nol. 17, № 12. -P. e27-e32.

115. Medeiros, B.C. Big data analysis of treatment patterns and outcomes among elderly acute myeloid leukemia patients in the United States / B.C. Medeiros [et al.] // Ann. Hematol. - 2015. - Nol. 94, № 7. - P. 1127-1138.

116. Meldi, K. Specifc molecular signatures predict decitabine response in chronic myelomonocytic leukemia / K. Meldi [et al.] // J. Clin. Investig. - 2015. -Nol. 125, № 5. - P. 1857-1872.

117. Mortusewicz, O. Recruitment of DNA methyltransferase I to DNA repair sites / O. Mortusewicz [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. - 2005. - Nol. 102, № 25. - P. 8905-8909.

118. Müller-Tidow, C. Azacitidine in combination with intensive induction chemotherapy in older patients with acute myeloid leukemia: The AML-AZA trial of the Study Alliance Leukemia., Study Alliance Leukemia Group / C. Müller-Tidow [et al.] // Leukemia. - 2016. - Nol. 30, № 3. - P. 555-561.

119. Müller-Thomas, C. Response to azacitidine is independent of p53 expression in higher-risk myelodysplastic syndromes and secondary acute myeloid leukemia / C. Müller-Thomas [et al.] // Haematologica. - 2014. - Nol. 99, № 10. -P. e179-181.

120. Murakami, K. Bridging-to-transplant with azacitidine for myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia, reduces the incidence of acute graft-

versus-host disease / K. Murakami [et al.] // Hematol. Rep. - 2017. - Nol. 9. -P. 78-80.

121. Orta, M.L. The PARP inhibitor Olaparib disrupts base excision repair of 5-aza-2'-deoxycytidine lesions / M.L. Orta [et al.] // Nucleic. Acids Res. - 2014. - Nol. 42, № 14. - P. 9108-9120.

122. Oshikawa, G. Post-transplant maintenance therapy with azacitidine and gemtuzumab ozogamicin for high-risk acute myeloid leukaemia / G. Oshikawa [et al.] // Br. J. Haematology. - 2014. - Nol. 169, № 5. - P. 756-759.

123. Palii, S.S. DNA methylation inhibitor 5-Aza-2'-deoxycytidine induces reversible genome-wide DNA damage that is distinctly influenced by DNA methyltransferases 1 and 3B / S.S. Palii [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2008. -Nol. 28, № 2. - P. 752-771.

124. Pinto, A. Modulation of HLA-DR antigens expression in human myeloid leukaemia cells by cytarabine and 5-aza-2'-deoxycytidine / A. Pinto [et al.] // Lancet. - 1984. - Nol. 2, № 8407. - P. 867-878.

125. Platzbecker, U. Allogeneic stem cell transplantation in MDS: how? When? / U. Platzbecker, G. Mufti // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2013. - Nol. 26, № 4. - P. 421-429.

126. Platzbecker, U. Azacitidine for treatment of imminent relapse in MDS or AML patients after allogeneic HSCT: results of the RELAZA trial / U. Platzbecker [et al.] // Leukemia. - 2012. - Nol. 26, № 3. - P. 381-389.

127. Podoltsev, N.A. Selecting initial treatment of acute myeloid leukaemia in older adults / N.A. Podoltsev [et al.] // Blood Rev. - 2017. - Nol. 31, № 2. - P. 43-62.

128. Prebet, T. Outcome of high-risk myelodysplastic syndrome after azacitidine treatment failure / T. Prebet [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Nol. 29. - P. 3322-3327.

129. Prebet, T. Prolonged administration of azacitidine with or without entinostat for myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes: results of the US Leukemia Intergroup Trial E1905 / T. Prebet [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2014. - Nol. 32. - P. 1242-1248.

130. Pusic, I. Maintenance Therapy with Decitabine after Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Myelogenous Leukemia and Myelodysplastic Syndrome / I. Pusic [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2015. - Nol. 21, № 10. - P. 1761-1769.

131. Quintas-Cardama, A. Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia / A. Quintas-Cardama [et al.] // Blood. - 2012. - Nol. 120, № 24. - P. 4840-4845.

132. Quintas-Cardama, A. Pigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia / A. Quintas-Cardama [et al.] // Blood. - 2012. -Nol. 120, № 24. - P. 4840-4845.

133. Ritchie, E.K. Decitabine in patients with newly diagnosed and relapsed acute myeloid leukemia / E.K. Ritchie [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2013. - Nol. 54, № 9. - P. 2003-2007.

134. Rius, M. Human concentrative nucleoside transporter 1-mediated uptake of 5-azacytidine enhances DNA demethylation / M. Rius [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2009. - Nol. 8, № 1. - P. 225-231.

135. Robertson, K.D. DNA methylation, methyltransferases, and cancer / K.D. Robertson // Oncogene. - 2001. - Nol. 20, № 24. - P. 3139-3155.

136. Rollig, C. A novel prognostic model in elderly patients with acute myeloid leukemia: results of 909 patients entered into the prospective AML96 trial. Study Alliance Leukemia / C. Rollig [et al.] // Blood. - 2010. - Nol. 116, № 6. -P. 971-978.

137. Roulois, D. DNA-demethylating agents target colorectal cancer cells by inducing viral mimicry by endogenous transcripts / D. Roulois [et al.] // Cell. - 2015. -Nol. 162, № 5. - P. 961-973.

138. Sanchez-Abarca, L.I. Immunomodulatory efect of 5-azacytidine (5-azaC): potential role in the transplantation setting / L.I. Sanchez-Abarca [et al.] // Blood. - 2010. - Nol. 115, № 1. - P. 107-121.

139. Santini, N. How I treat MDS after hypomethylating agent failure / N. Santini // Blood. - 2018. - Nol. 03. - P. 785915.

140. Santourlidis, S. Crucial role of DNA methylation in determination of clonally distributed killer cell Iglike receptor expression patterns in NK cells / S. Santourlidis [et al.] // J. Immunol. - 2002. - Nol. 169, № 8. - P. 4253-4261.

141. Sarkozy, C. Outcome of older patients with acute myeloid leukemia in first relapse / C. Sarkozy [et al.] // Am. J. Hematol. - 2013. - Nol. 88, № 9. -P. 758-764.

142. Scarisbrick, J.J. A multicentre UK study of GNHD following DLI: rates of GNHD are high but mortality from GNHDis infrequent / J.J. Scarisbrick [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2015. - Nol. 50, № 1. - P. 62-67.

143. Schmid, C. Allogeneic stem cell transplantation in the management of acute myeloid leukemia / C. Schmid, H.J. Kolb // Med Klin (Munich). - 2007. -Nol. 102, № 4. - P. 317-323.

144. Schmid, C. Treatment, risk factors, and outcome of adults with relapsed AML after reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation / C. Schmid [et al.] // Blood. - 2012. - Nol. 119, № 6. - P. 1599-1606.

145. Schroeder, T. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as frst salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation / T. Schroeder [et al.] // Leukemia. - 2013. - Nol. 27, № 6. - P. 1229-1235.

146. Schroeder, T. Hypomethylating agents for treatment and prevention of relapse after allogeneic blood stem cell transplantation / T. Schroeder [et al.] // Int. J. Hematol. - 2018. - Nol. 107, № 2. - P. 138-150.

147. Schroeder, T. Mesenchymal stromal cells in myeloid malignancies / T. Schroeder [et al.] // Blood research. - 2016. - Nol. 51, № 4. - P. 225-232.

148. Schroeder, T. Salvage therapy with azacitidine increases regulatory T cells in peripheral blood of patients with AML or MDS and early relapse after allogeneic blood stem cell transplantation / T. Schroeder [et al.] // Leukemia. - 2013. -Nol. 27, № 9. - P. 1910-1913.

149. Schroeder, T. Treatment of acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome relapse after allogeneic stem cell transplantation with azacitidine and donor lymphocyte infusions - a retrospective multicenter analysis from the German Cooperative Transplant Study Group / T. Schroeder [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2015. - Nol. 21, № 4. - P. 653-660.

150. Schroeder, T. Treatment of relapsed AML and MDS after allogeneic stem cell transplantation with decitabine and DLI -a retrospective multicenter analysis on behalf of the german cooperative transplant study group / T. Schroeder [et al.] // Ann. Hematol. - 2018. - Nol. 97, № 2. - P. 335-342.

151. Sekeres, M.A. Randomized phase II study of azacitidine alone or in combination with lenalidomide or with vorinostat in higher-risk myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia: North American Intergroup Study SWOG S1117 / M.A. Sekeres [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2017. - Nol. 35. - P. 2745-2753.

152. Sekeres, M.A. The role of hypomethylating agents prior to hematopoietic cell transplantation in myelodysplastic syndromes / M.A. Sekeres // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2018. - Nol. 31, № 4. - P. 346-350.

153. Shulman, H.M. Chronic graft-versus-host syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of 20 Seattle patients / H.M. Shulman [et al.] // Am. J. Med. - 1980. - Nol. 69, № 2. - P. 204-217.

154. Silverman, L.R. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B / L.R. Silverman [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2002. - Nol. 20, № 10. - P. 2429-2440.

155. Slade, M. Haploidentical Hematopoietic Cell Transplant with Post-Transplant Cyclophosphamide and Peripheral Blood Stem Cell Grafts in Older Adults with Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome / M. Slade [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2017. - Nol. 23, № 10. - P. 1736-1743.

156. Slovak, M.L. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission the7apy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study / M.L. Slovak [et al.] // Blood. - 2000. - Nol. 96, № 13. - P. 4075-4083.

157. Sohn, S.K. Survey of expert opinions and related recommendations regarding bridging therapy using hypomethylating agents followed by allogeneic transplantation for high-risk MDS / S.K. Sohn, J.H. Moon // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2015. - Nol. 95, № 2. - P. 243-250.

158. Sorm, F. 5-Azacytidine, a new, highly effective cancerostatic / F. Sorm [et al.] // Experientia. - 1964. - Nol. 20, № 4. - P. 202-203.

159. Stahl, M. Hypomethylating agents in relapsed and refractory AML: outcomes and their predictors in a large international patient cohort / M. Stahl [et al.] // Blood Adv. - 2018. - Nol. 2, № 8. - P. 923-932.

160. Sureda, A. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015 / A. Sureda [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2015. - Nol. 50, № 8. - P. 1037-1056.

161. Taylor, S.M. Mechanism of action of eukaryotic DNA methyltransferase. Use of 5-azacytosine-containing DNA / S.M. Taylor, P.A. Jones // J. Mol. Biol. - 1982. - Nol. 162, № 3. - P. 679-692.

162. Thol, F. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia / F. Thol [et al.] // Blood. - 2015. - Nol. 126, № 3. - P. 319-327.

163. Ustun, C. Decitabine as «bridge therapy» to a MUD transplant in relapsed AML postautologous stem cell transplantation / C. Ustun [et al.] // Am. J. Hematol. -2008. - Nol. 83, № 10. - P. 825-827.

164. Nispe, S. Consequences of combining siRNA-mediated DNA methyltransferase 1 depletion with 5-aza-2'-deoxycytidine in human leukemic KG1 cells / S. Nispe [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Nol. 6, № 17. - P. 15265-15282.

165. von dem Borne, P.A. Effectivity of a strategy in elderly AML patients to reach allogeneic stem cell transplantation using intensive chemotherapy: Long-term survival is dependent on complete remission after first induction therapy / P.A. von dem Borne [et al.] // Leuk Res. - 2016. - Nol. 46. - P. 45-50.

166. von Hoff, D.D. 5-Azacytidine. A new anticancer drug with effectiveness in acute myelogenous leukemia / D.D. von Hoff DD, M. Slavik, F.M. Muggia // Ann. Intern. Med. - 1976. - Nol. 85, № 2. - P. 237-245.

167. Noso, M.T. Feasibility of allogeneic stem-cell transplantation after azacitidine bridge in higher-risk myelodysplastic syndromes and low blast count acute myeloid leukemia: Results of the BMT-AZA prospective study / M.T. Noso [et al.] // Ann. Oncol. - 2017. - Nol. 28. - P. 1547-1553.

168. Warlick, E.D. Allogeneic stem cell transplantation for adults with myelodysplastic syndromes: importance of pretransplant disease burden / E.D. Warlick [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2009. - Nol. 15. -P. 30-38.

169. Webster, J.A. Acute myeloid leukemia in the elderly: therapeutic options and choice / J.A. Webster, K.W. Pratz // Leuk Lymphoma. - 2018. - Nol. 59, № 2. -P. 274-287.

170. Welch, J.S. Ley TJTP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes / J.S. Welch [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2016. -Nol. 375, № 21. - P. 2023-2036.

171. Welch, J.S. TP53 and decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes / J.S. Welch [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2016. - Nol. 375. -P. 2023-2036.

172. Woo, J. Mutational analysis in serial marrow samples during azacitidine treatment in patients with post-transplant relapse of acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes / J. Woo [et al.] // Haematologica. - 2017. -Nol. 102, № 6. - P. e216-218.

173. Xie, M. Age-related mutations associated with clonal hematopoietic expansion and malignancies / M. Xie [et al.] // Nat. Med. - 2014. - Nol. 20, № 12. -P. 1472-1478.