Роль индукторов цитохрома Р-450 в регуляции активности белков детоксикации ксенобиотиков и пролиферации клеток гепатом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Гужаева, Екатерина Львовна

  • Гужаева, Екатерина Львовна
  • кандидат биологических науккандидат биологических наук
  • 1998, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.00.14
  • Количество страниц 111
Гужаева, Екатерина Львовна. Роль индукторов цитохрома Р-450 в регуляции активности белков детоксикации ксенобиотиков и пролиферации клеток гепатом: дис. кандидат биологических наук: 14.00.14 - Онкология. Москва. 1998. 111 с.

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гужаева, Екатерина Львовна

1.ВВЕДБНИВ

П. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ферменты I и II фазы метаболизма: структура, функция регуляция

1.1 Место и роль цитохрома Р-450 в организме.

1.2 Индукция ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков.

1.2.1 Фенобарбитальный тип индукции.

1.2.2 Индукторы пролифераторов пероксисом.

1.2.3 Метилхолантреновый тип индукции.

1.3 Индукция ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков.

1.4 Клеточные линии с нарушениями в передаче индукционного сигнала.

2. Цитохром Р-450 и Р-гликопротеин как компоненты системы МЛУ

2.1 Р-гликопротеин-опосредованная МЛУ.

2.2 Координированное функционирование изоформцитохрома Р-450 и Р-гликопротеина.

3. Влияние индукторов цитохрома Р-450 на пролиферацию клеток.

3.1 Митогенное действие активных форм кислорода.

3.2 Взаимодействие лиганда с А1г рецептором -возможный механизм клеточной пролиферации.

3.3 Физиологическая роль АЬ рецептора в организме.

3.4 " Фосфатидилинозитол-З-киназа и ее роль в пролиферативном ответе клетки.

Ш.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. Характеристика используемых клеточных линий.

2. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков.

3. Биохимические методы исследования

3.1 Определение активности бензапиренгидроксилазы.

3.2 Определение активности 7 этоксирезору-финдэетилазы.

3.3 Определение НАДФ(Н)-хиноноксидоредуктазы.

3.4 Определение концентрации белка.

4. Измерение активности Р-гликопротеина.

5. МТТ-тест.

6. Оценка пролиферативного действия индукторов цитохрома Р-450.

6.1 Изучение митогенного действия индукторов по включению 3Н тимидина.

6.2 Определение скорости размножения клеточных культур по приросту количества клеток.

6.3 Подсчет количества митозов.

7. Определение уровня обмена фосфолипидов по включению 32Р.

8. Определение количества фосфатидилинозитол-3-киназы.

9. Оценка экспрессии изоформ цитохрома Р-450 с помощью моноклональных антител.

IV. РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Выбор моделей и условий эксперимента. Изучение функционирования ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков.

2. Изучение функционирования ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков.

3. Изучение способности к индукции цитохрома Р-450 в сублиниях гепатомы МсА RH 7777 с различной степенью устойчивости к колхицину. Колхицин как индуктор изоформ цитохрома Р-450.

4. Действие индукторов цитохрома Р-450 на клеточную пролиферацию.

5. Влияние индукторов цитохрома Р-450 на обмен фос-фолипидов и уровень фосфатидилинозитол-3-киназы.

6. Влияние индукторов цитохрома Р-450 на активность Р-гликопротеина в клетках гепатомы 27.

V. ОБСУЖДЕНИЕ.

VI. ВЫВОДЫ.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.00.14 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль индукторов цитохрома Р-450 в регуляции активности белков детоксикации ксенобиотиков и пролиферации клеток гепатом»

Основным этиологическим фактором возникновения рака у человека принято считать контакт с канцерогенами окружающей среды. При этом многие канцерогены исходно являются химически инертными соединениями и требуют активации ферментными системами организма. Как правило, первый этап активации - окисление в МФС, ключевым ферментом которой является цитохром Р-450.

Под термином "цитохром Р-450" понимается большое число изоформ гемсодержащих ферментов, определяемых в восстановленном состоянии при длинне волны 450 нм в присутствии СО, обладающих различной субстратной специфичностью и различной регуляцией экспрессии.

Уже на ранних стадиях изучения цитохрома Р-450 было обнаружено, что предварительное введение животным, некоторых субстратов резко увеличивает скорость их метаболизма. Дальнейшими исследованиями было показано, что этот эффект обусловлен индукцией ферментов метаболизма ксенобиотиков, в частности цитохрома Р-450. Было показано, что существует несколько, а именно 3, основных группы индукторов, действующих по разным механизмам. Сравнительно недавно еще считалось, что эффекты индукторов цитохрома Р-450 на функции клеток обусловлены только их способностью индуцировать ферменты метаболизма ксенобиотиков. Однако, в последнее время, появляются публикации, в которых показано, что эти соединения вызывают и другие изменения в функционирование клеток (так называемые "быстрые" эффекты) (32,33,74). Механизмы и феноменология эффектов индукторов цитохрома Р-450, не связанных с синтезом ферментов метаболизма ксенобиотиков, практически не изучена. Поэтому целью нашей работы было исследовать влияние индукторов цитохрома Р-450 на функции клетки помимо индукции изоформ цитохрома Р-450.

Для этого в качестве моделей мы использовали клеточную линию крысиной гепатомы МсА RH 7777, в которой присутствует как конститутивный, так и индуцированный уровень активности изоформ цитохрома Р-450; и клетки гепатомы 27, в которой таковые отсутствуют. Однако, предыдущими исследованиями было показано, что при перевивке клеток гепатомы 27 в печень способность к индукции при введении различных индукторов восстанавливается, что свидетельствует об отсутствии мутаций в структуре белков, участвующих в передаче индуцирующего сигнала (58).

Таким образом, мы могли сравнивать две клеточные линии: с нормально функционирующей системой передачи индукционного сигнала, и линию с обратимыми нарушениями в таковой.

Целью нашей работы было выяснить, какие эффекты могут вызывать индукторы цитохрома Р-450 в клетке помимо собственно индукции ферментов метаболизма ксенобиотиков.

Для достижения поставленной цели мы предполагали решить ряд задач, а именно:

- выяснить корреляцию в активации ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков при действии моно- и бифункциональных индукторов

- определить, существует ли корреляция в работе Р-гл. и изоформ цитохрома Р-450 1А

- установить, влияют ли индукторы цитохрома Р-450 на функции Р-гл. в клетках, в которых отсутствует активность изоформ цитохрома Р-450.

- выяснить влияние индукторов различных классов на клеточную пролиферацию

- исследовать возможные механизмы митогенного действия индукторов цитохрома Р-450

Итак, наша работа является одной из первых попыток понять, какие эффекты вызывают индукторы цитохрома Р-450 при попадании в клетку помимо индукции характерных изоформ этого фермента, а так же попытаться объяснить природу этих эффектов.

В работе впервые продемонстрировано, что индукторы различных типов вызывают пролиферацию клеток по разным механизмам. В связи с этим, обсуждается ряд возможных путей передачи митогенного сигнала от индукторов цитохрома Р-450.

Показано, что существует корреляция в работе различных ферментных систем защиты клетки от токсического действия чужеродных агентов.

Полученные нами данные могут иметь немаловажное практическое значение. Так результаты, полученные в разделе по выяснению корреляции в работе Р-гл. и цитохрома Р-450 открывают заманчивую перспективу по разработке комплексных подходов в химиотерапии на основе использования цигостатиков, обладающих цитохром Р-450 индуцирующей активностью.

Полученные нами данные о способности индукторов цитохрома Р-450 стимулировать пролиферацию клеток в отсутствие конститутивного и индуцируемого цитохрома Р-450 изменяет существующее представление о канцерогенной опасности таких соединений как ПАУ. Классическое представление о канцерогенном действиии этих соединений ассоциируется с их метаболизмом и с образованием электро-фильных метаболитов, взаимодействующих с онкогенами или антионкогенами, вызывая в них мутации с последующим неконтролируемым размножением потомков этих клеток. Стимуляция пролиферации является необходимым этапом промоции канцерогенеза. Наличие "пол

• | у. ных канцерогенов, не треоующих дополнительного воздействия промоторов, ставит вопрос о существовании двух типов канцерогенеза: нуждающегося в стадии промоции и канцерогенеза, в котором эта стадия отсутствует. Если механизм общий, то какой из метаболитов канцерогена играет роль промотора? В 70-ые годы эта проблема широко дискутировалась. Было исследовано промоторное действие всех метаболитов бенз/а/пирена, но подходящего кандидатами роль промотора выявить не удалось. Вопрос до сих пор остается открытым. Исследовать промоторное действие исходной молекулы ПАУ весьма затруднительно, поскольку для этого необходимо иметь модель, в которой отсутствовал бы метаболизм этого класса веществ, но сохранились бы свойства, характеризующие промоторное действие. В первую очередь способность стимулировать деление инициированных клеток. Наши данные, в которых показано пролиферативное действие самой немета-болизированной молекулы ПАУ в клетках гепатомы 27, свидетельствует, что промоторная стадия при канцерогенном действии ПАУ может обеспечиваться исходной молекулой вещества.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Похожие диссертационные работы по специальности «Онкология», 14.00.14 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Онкология», Гужаева, Екатерина Львовна

VI. ВЫВОДЫ

1. Показана прямая зависимость способности к индукции циго-хрома Р-450 1А в клетках гепатомы МсА ЯН 7777 от уровня активности Р-гликопротеина.

2. Классический субстрат и индуктор Р-гликопротеина, колхицин, является индуктором цитохрома Р-450 1А.

3. Индукторы цитохрома Р-450 типа полициклических ароматических углеводородов увеличивают активность Р-гликопротеина в клетках гепатомы 27, повышая устойчивость клеток к колхицину.

4. Индукторы цитохрома Р-450 типа полициклических ароматических углеводородов стимулируют пролиферацию в клетках, независимо от наличия в них изоформ цитохрома Р-450 .

5. Индукторы цитохрома Р-450 фенобарбитального типа стимулируют пролиферацию только в клетках, где функционируют изо-формы цитохрома Р-450.

6. Индукторы цитохрома Р-450 типа полициклических ароматических углеводородов усиливают обмен фосфолипидов и активность фосфатидилинозитол-3-киназы только в клетках, в которых отсутствует активность изоформ цитохрома Р-450.

7. Для индукторов цитохрома Р-450 типа полициклических ароматических углеводородов механизмы передачи индукционного и пролиферативного сигналов различны.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гужаева, Екатерина Львовна, 1998 год

1. Арчаков А.И./ Микросомальное окисление / Москва, Наука, 1975, 1-327

2. Кобляков В.А./Цитохромы семейства Р-450 и их роль в активации проканцерогенов / Из-во ВИНИТИ, Москва, 1990, т.35, 1190.

3. Кобляков В.А./ Индукторы суперсемейства цитохрома Р-450 как промоторы канцерогенеза / Биохимия, 1998, 63(8), 1043-1058.

4. Ромейрс Б./ Микроскопическая техника/' Т1зд. Иностранная литература, Москва, 1953, с. 157.

5. Abbot В., Perdew G., Bernbaum L./ Ah receptor in embrionic mouse palate and effects of TCDD on receptor expression /Toxicol. Appl.Pharmacol., 1994, 126, 16-25.

6. Alboro P.W./ Determination of protein in preparation of microsomes / AnaLBiochem., 1975, 64, 485-493.

7. Archakov A., Zhukov A./ Multiple activities of cytochrome P-450 / Frontiers in biotransformation, Ed. K.Ruckpaul, H.Kein, Berlin, 1989, 151-175.

8. Ashby J., Brady A., Elcombe C.R., Elliot B.M. / Mechanistically-based human hazard assessment of peroxisome proliferator-induced hepatocarcinogenesis/Hum.Exp.Toxicol, 1994,13(2), 41-44.

9. Becker J., de Nechaud B., Potter V.P./Onco-developmental gene expression / Eds.W.H.Fishman, S.Sell New York, 1976, 259-270.

10. Benson B. / Properties of an acid phosphatase in pulmonary surfactant / Proc Natl Acad Sei USA. 1980 Feb;77(2):808-811.

11. Bergelson S., Pinkis R., Daniel V,./ Intracellular glutathione levels regulate Fos/Jun induction and activation of glutathione-S-transferase gene expression/ Cancer Res., 1994., 54(1), 36 40.

12. Bergelson S., Pinkis R., Daniel V./ Induction of AP-1 (Fos/Jun) by chemicals agents mediates activation of glutathione-S-transferase and quinonc rcductasc gene expression/ Oncogene, 1994, 9(2), 565-571.

13. Bombick D.W., Matsumura F./ 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin causes elevation of the levels of hte protein tyrosine kinase 60src/J.Biochem Toxicol,1987, 2,141-154.

14. Borst P., Van der Bliek A.M./ Amplification of several different genes in multidrug-resistant Chinese hamster cell lines / Molecular and cellular biology of multidrug resistant in tumor cells,Ed. I.Roninson, Plenum Press, New York, 1991, 107-117.

15. Bradfield C.A., Glover E., Poland A./ Purification and N-terminal amino acid sequence of the Ah receptor from the C57BL/6J mouse./ Mol. Pharmacol. 1991, 39, 13-19.

16. Buchmann A., Stinchomble S., Korner W., Hagenmaier H., Bock K./ Effects of 2,3,7,8-tetrachloro- and 1,2.3,4,6,7.8-heptachloro-dibenzo-p-dioxin on the proliferation of preneoplastic liver cells in the rat / Carcinogenesis, 1995, 16, 1143-1150.

17. Burbach K.M., Poland A., Bradfield C.A./ Cloning of the Ah-receptor cDNA reveals a distinctive ligand-activated transcription factor/Proc.Natl.Acad.USA, 1992, 89, 8185-8189.

18. Burdon R./ Superoxide and hydrogen peroxide in relation to mammalian cell proliferation / Free Radical in Biol. And Med./ 1995, 18, 775-794.

19. Burt R.K.,Thorgeirsson S. S./' Coinduction of MDR-1 multidrug-re-sistance and cytochrome P-450 genes in rat liver by xenobiotics i J. Natl. Cancer Inst.,1988. 80 (17),1383-1386.

20. Burton K. //Biochem. J., 1956, 62, 315-323.

21. Caraiichael J., de Graff W.G., Gazdar A.F., Minna D., Mitchell J.B. / Evaluation of a tetrasolium-based semiautomatied colorimetric assay: assessment of chcmoscnsitivity testing / Canccr Res., 1987, 47, № 1, 936-942.

22. Carrier F., Owens R.A., Nebert D.W., Puga A./ Dioxin-dependent activation of murine Cyp la gene transcription requires protein kinase C-dependent phosphorylation./Mol.Cell Biol., 1992, 12, 1856-1863.

23. Chin J.E., Soffir R., Noonan K.E., Kyunghee" C., Roninson I.B./ Structure and expression of the human MDR (P-glycoprotein) gene family /Mol. And Cell.Biol., 1989, 9, 3808-3820.

24. Cresteil T., Jaiswal A.K./ High levels of expression of the NAD(P)H: Quinone Oxidoreductase (NQOl) gene in tumor cells compared to normal cells of the same origin/ Biochem.Pharmacol., 1991, 42, 1021-1027.

25. Dehnen W., Tomingas R., Roos J./ Modified method for the assay of B(a)P hydroxylase / Anal.Biochem., 1973, 53, 373-383.

26. Denison M.S., Vella L.M., Okey A.B./Structure and function of the ( Ah receptor for 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin:species difference in molecular properties of the receptors from mouse and rat hepatic cytosols/J.Biol.Chem., 1986, 61, 3987-3995.

27. Devary Y., Gottlieb R., Smeat T., Karin M./ The mammalian ultraviolet response is triggered by activation of src tyrosine kinases / Cell, 1992,71, 1081-1091.

28. Egudina S.V., Stromskaya T.P., Frolova E.A., Stavrovskaya A.A. / Early steps of the P-glycoprotein expression in cell cultures studies with vital fluorochrom / FEBS Letters, 1993, 329, 63-66.

29. Ema M., Sogava K., Watanabe N., et./cDNA cloning and structure of mouse putative Ah receptor/ Biochem. Biophys. Res. Com-mun.,1992, 184, 246-253.

30. Enan E., Matsumura E./ Evidence for a second pathway in the action mechanism of TCDD. Significance of Ah-receptor mediated activation of protein kinase under cell free conditions / Bio-chem.Pharmacol., 1995, 49, 249-261.

31. Endicott J.A., Ling V./ The biochemistry of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance / Annu. Rev. Biochem. 1989. v.58. p. 137-171.

32. Evans R.M./ The steroid and thyroid hormone receptor superfamely / Science,1988, 240, 889-895.

33. Femandez-Salguero P., Pineau I., Hilbert D., McFall T., Lee T., Ki-mura S., Nebert D., Rudikoff S., Ward J., Gonzales FJ Immune system impairment and hepatic fibrosis in mice lacking the dioxin-binding All receptor / Science, 1995, 268, 725-726.

34. Flohe L., Brglius-Flohe R., Salion C., Traber M., Packer L./ Redox regulation of NT-kappa B activation /Free Radical in Biol and Med.,1997, 22, 1115-1126.

35. Franke T.F., Yang S.I., Chan T.O., Datta K., Kazlauskas A., Morrison D.K., Kaplan D.R., Tsichlis P.N./ The protein kinase encoded by the Akt proto-oncogene is a target of the PDGF-activated phosphatidylinositol 3-kinase / Cell, 1995, 81, 727-736.

36. Friling R.S., Bensimon A., TichauerY., Daniel V./Xenobiotic-inducible expression of murine glutathione S-transferase Ya subunit gene is controlled by an electrophile-responsive element/ Proc.Natl.Acad.Sci., 1990, 87(16), 6258-6262.

37. Friling R.S., Bergelson S., Daniel V./ Two adjacent AP-l-like binding sites form the electrophile-responsive element of the murine glu-tathion S-transferase Ya subunit gene/ Proc.Natl.Acad.Sci., 1992, 89(2), 668 672.

38. Gasiewicz T.A., Mahon M.J., Isomers of phenantroline as possible 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin antagonists / Toxicologist, 1992, 12,714.

39. Gonzales F./Pharmacol. Rev., 1988, 40, 244-288.

40. Gorsky L., Koop D., Coon M./ On the stoichiometry of the oxidase and monooxygenase reactions catalyzed by liver microsomal cytochrome P-450. Products of oxygen reduction / J.Biol.Chem, 1984, 259, 6812-6817.

41. Ilankinson O./ Single-step selection of clones of a mouse hepatoma line deficient in aryl hydrocarbon hydroxylase / Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 76(1), 373-376. '

42. Hill C., Trelsman R./ Transcriptional regulation by extracellular signals; mechanisms and specificity / Cell, 1995, 80, 199-211.

43. Hines R., Mathis J., Jacob G./ Identification of multiple regulatory elements on the human cytochrome P450LA1 gene / Carcinogenesis, 1988, 9, 1599-1605.

44. Hirano M., Orada S., Aoki T., Hirai S., Hosaka M., Inou J., Ohio S./ MEK kinase is involved in tumor necrosis factor alpha-induced NF-kappaB activation and degradation of IkappaB-alpha /J.Biol.Chem., 1996, 271, 13234-13238.

45. Hoffer A., Ching G., Puga A. / Dioxin induces transcription of FOS and JUN genes by Ah receptor dependent and independent pathways / Tox. Applied Farm., 1996, 141, p.238-247.

46. Huang Y., Wu W., Fan Y., Adamson E./ UF activates growth factor receptors via reactive oxygen intermediates / J.Cell Biol, 1996, 133, 211-220.

47. Issemann I., Green S./ Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators/ Nature, 1990, 347, 645-650.

48. Jaiswal A.K./ Human NAD(P)H:quinon oxidoreductase (NQOl) gene structure and induction by dioxin/ Biochemistry, 1991, 30, 10647-10653.

49. Jaiswal A.K./' Jim and Fos regulation of NAD(P)H: Quinone oxidoreductase gene expression/Pharmacogenetics, 1994, 4, 1-10.

50. Kappus H./ Metabolic reactions: Role of cytochrome P-450 in the formation of reactive oxygen species / Handbook of Experimental Pathology, 1993, 105, 145-154.

51. Kennedy S.G., Wagner A.G., Conzen S.D., Joardan J., Bellacosa A., Tsichlis P.N., Hay N. / The PI 3-kinase/Akt signaling pathway delivers an anti-apoptotic signal / Genes and Development, 1997, 11, 701713.

52. Kobliakov V., Kulikova L., Kolyda A., Chemeris G., Turusov V./ Regulation of CYP1A1 induction in hepatoma 27 depending on the site of transplantation / Xenobiotica, 1993, 23(6), 703-708.

53. Kohno K., Sato S., Uchiumi T., Takano H, Kato S.,Kuwano M./ Tissue-specific enhancer of human multidrug-resistance (MDR1) gene /' J.Biol.Chem.,1990, 265, 19690-19696.

54. Krasirnikov M.A., Bezrukov V.M., Shatskaya V.A. / Glucocorticoid regulation of phospholipid turnover and protein kinase C activity in amouse hepatoma 22 cells/ Biochem. Biophys. Acta, 1992, 1135, 9196.

55. Kukielka E., Cederbaum A./ NADPH- and NADH-dependent oxygen radical generation by rat liver nuclei in the presence of redox cycling agents and iron /' Arch.Biochem Biophys., 1990, 283, 326333.

56. Kukielka E., Cederbaum A./ Oxidation of ethylene glycol to formaldehyde by rat liver microsomes. Role of cytochrome P-450 and reactive oxygen species / Drug Metab.Dispos., 1991, 19, 1108-1115.

57. Lacmmli U.K./Clcavagc of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / Nature, 1970, 227, 680-685 .

58. Lake B./The biology and molecular consequences of peroxisome proliferation in experimental animals and humans/ IARC Technical report, 1995, 24, 19-40.

59. Landers J.P., Bunce N.J./ The Ah receptor and the mechanism of dioxin toxycity/Biochem. J., 1991, 276, 273 287.

60. Lee S., Huang Y., Wu W., Lin J./ induction of c-jun protooncogene expression by hydrogen peroxide through hydroxyl radical generation and p60src tyrosine kinase activation / Free Radical in Biol and Med./ 1996,21,437-448.

61. Li Y., Jaiswal A.K./ Regulation of human NAD(P)H: quinone oxi-doreductase gene: role of AP-1 binding site contained within human antioxidant response element/ J.Biol.Chem., 1992a, 267, 1509715104.

62. Li Y., Leung L., Spear B., Glauert H./ Activation of hepatic NF-kB by phenobarbital in rats / Biochem.Biophis.Res.Comm., 1996, 229, 982-989.

63. Lin E., Clark G., Birnbaum L., Lucier G., Goldstein J./ Influence of the Ah locus on the effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin on ' the hepatic epidermal growth factor receptor/Mol.Pharmacol., 1991, 39, 307-313.

64. Lowry O.H., Rosscnbrough N.J., Fair A.L., ct. al./ Protein measurement with the Folin phenol reagent / J.Biol.Chem., 1951, 193, 256269.

65. Ma X., Babish J.G./ 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin increases tyrosine phosphorylation of murine hepatic p34 (cdc2) kinase in vivo and in vitro./Toxicologist, 1993, 13, 1112- 1119~

66. Ma X., Mufti N.A., Babish J.G /Protein tyrosine phosphorylation as an indicator of 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin exposure in vivo and in vitro./Biochem.Biophys.Res.Commun., 1992., 189, 59-65.

67. Marte B.M., Dawnward J. / PKB/Akt: connecting phosphoinositide 3-kinase to cell survival and beyond / TIBS, 1997, 22(9), 355-358.

68. Matsumura E. / How important is the protein phosphorylation pathway in the toxic expression of dioxin-type chemicals / Bio-chem.Pharmacol., 1994, 48, 215-224.

69. Matsumura F., Tullis K., Enan E., Bombick D.W., Olsen H./ Stimulation of c-ras expression by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin/ Chemosphere, 1992, 25, 959-966.

70. Monks T.J., Hanzlik R.P., Cohen G.M., Roos D., Graham D.G./ Quinone chemistry and toxicity/ Toxicol. Appl.Pharmacol., 1992, i 112,2-16.

71. Muroncscu S, Love R. / DNA synthesis and transformation induccd in density inhibited cultures of hamster embryo cells by the carcinogen benzo/a/pyren / Cane. Res. 1974, 34, p.2562-2570.

72. Nebert D., Gonzales F./ P450 genes: structure, evolution, and regulation/Ann. Rev. Biochem., 1987, 56, 945-993.

73. Nebert D., Jonaz J./ Regulation of the mammalian cytochrome Pl-450 (CYP1A1) gene ./Int. J. Biochem., 1989, 21, 243-252.

74. Nebert D.W., Gelboin H.V./ Substrate-inducible microsomal aryl hydroxylase in mammalian cell culture. I Assay and properties of induced enzyme / J.Biol.Chem., 1968, 243, 6242-6249.

75. Nebert D. W., Gelboin H.V./ The in vivo and in vitro induction of aryl hydrocarbon hydroxylase in mammalian cells of different species, tissues, strains, and developmental and hormonal states / Arch. Biochem. Biophys, 1969,134, 76 -89.

76. Nebert D. W., Puga A., Vasiliov V. / Role of the Ah receptor and the dioxin- inducible Ah. gene battery in toxicity, cancer, and signal transduction/Ann. N.Y. Acad.Scien., 1993, 685, p.624-640.

77. Nelson D., Kamataki T., Waksman D., Guengerich P., Estabrook R., Feyereisen R., Gonzales F., Coon M., Gunzalus I., Gotoh O., Ocuda

78. K., Nebert D.W./ The P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers, early trivial names of enzymes, and nomenclature / DNA and Cell Biol., 1993, 12, 1-51.

79. Neuhold L., Gonzales F., Jaiswal A.K, Nebert D.W./ Dioxin-inducible enhancer region upstream from the mouse P(1)450 gene and interaction with a heterologous SV40 promoter/ DNA, 1986, 5, 403-411.

80. Nguyen T., Rushmore T.H., Pickett C.B./ Transcriptional regulation of a rat liver glutathione-S-transferase Ya subunitgene/ J.Biol.Chem., 1994, 269, 13656-13662.

81. Ohde G., Schupler J., Schulte-Herman R.,Keiger H./ Proliferation of rat liver cells in preneoplastic nodules after stimulation of liver growth by xenobiotic inducers / Arch.Toxicol. Sappl., 1979, 2, 451455.

82. Pinkis R., Bergelson S., Daniel V,./ Phénobarbital induction of AP-1 binding activity mediates activation of glutathione-S-transferase and quinone reductase gene expression/ Biochem. J., 1993, 290, 637 -640.

83. Prestra T., Holtzclaw W.D., Zhang Y., Talalay P./ Chemical and molecular regulation of enzymes that detoxify carcinogenes/ Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1993, 90, 2965-2969.

84. Prochaska H.J., DeLong M.J., Talalay P./ On the mechanism of induction of cancer-protective enzymes: a unifying proposal/ Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1985, 82, 8232-8236.

85. Prokipcak R.D., Okey A.B./ Physicochemical characterization of the nuclear form of Ah receptor from mouse hepatoma ceil exposed in culture to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin / Arch.Biochem.Biophys., 1988, 267, 811-828.

86. Puga A., Nebert D.W., Carrier F. / Dioxin induces expression of e-fos and c- jun proto-oncogenes and a large increase in transcription factor AP 1 / DNC and Cell Biol., v. 11, № 4, 1992, p.269-281.

87. Puntarulo S., Cederbaum A./ Role of cytochrome p-450 in the stimulation of microsomal production of reactive oxygen species by ferritin/Biochem.Biophis.Acta, 1996, 1289, 238-246.

88. Renard P., Zachary M., Baugelet C., Mirault M., Haegeman G., Remade J., Raes M./ Effects of antioxidant enzyme modulators on interleykin-1-induced Nuclear Factor kappa B activation / Bio-chem.Pharmacol., 1997, 53, 149-160.

89. Reyes H., R.-Porszasz S., Hankinson O./ Identification of the Ah receptor nuclear translocator protein (ARNT) as a component of the DNA binding form of the Ah receptor / Science, 1992, 256, 11931195.

90. Riley R.J., Workman P./ DT-diaphorase and cancer chemotherapy/ Biochem.Pharmacol., 1992, 43, 1657-1669.

91. Roninson I. B./ Structure and evolution of P-glycoprotein /"Molecular and cellular biology of multidrug resistance in tumor cells", Eds. I.Roninson, Plenum Press, New York, 1991, 189-209

92. Rushmore T.H., Morton M.R., Pickett C.B./ The antioxidant responsive element. Activation by oxidative stress and identificationof the DNA consensus sequence required for functional activity. / J.Biol.Chem., 1991, 266, 11632-11639.

93. Schlager J.J., Powis G.I Cytosolic NAD(P)H: (quinone-acceptor) oxidoreductase in human normal and tumor tissue: Effects of cigarette smoking and alcohol/ Int.J.Cancer, 1990, 45, 403-409.

94. Shertzer H.G., Vasiliov V., Liu R.M.,Tabor M.W., Nebert D.W./ Enzyme induction by L-buthionin (S,R)-sulfoximine in cultured mouse hepatoma cells/Chem.Res.Toxicol., 1995, 8(3), 431-436.

95. Simon S.M., Schindles M. / Cell biological mechanism of multidrug resistance in tumors / Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91,34973504

96. Spatzenegger M., Jager V. / Clinical importance of hepatic cytochrome P450 in drug metabolism / Drug Metabolism Rev., 1995, 27(3), 397-418.

97. Stevenson M., Pollock S., Coleman N., Calderwood S./ Phorbol esters, and H202 stimulate mitogen-activated protein kinase activity in NTH-3T3 cells through the formation of reactive oxygen intermediates / Canc.Res., 1994, 54, 12-15.

98. Takimoto K., Lindahl R., Pitot H.C./ Regulation of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-inducible expression of aldehyde degy-drogenase in hepatoma cell./Arch.Biochem.Biophys.,1992, 298, 492497.

99. Talalay P., De Long M.J., Prochaska I I.J./ Molecular mechanism in protection against carcinogenesis. In: J.G.Gory and A. Szcntivani (eds.), Cancer Biology and Therapeutics, N.Y.: Plenum Publishing Corp., 1987, 197-216.

100. Teeter L.D., Petersen D.D., Nebert D.W., Kuo M.T./ Murine mdr-1, mdr-2, and mdr-3 gene expression: no coinduction with the Cypla-1 and Nmo-1 genes in liver by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin / DNA Cell Biol., 1991., 10(6), 433-441.

101. Thebaut F., Tsuruo T., Hamada FT., Gottesman M.M., Pastan I., Wil-lingham M.C./ Cellular localization of the multidrug-resistant gene product P-glycoprotein in normal human titissues / Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1987, 84, 7735-7738.

102. Thorgeirsson S. S., Silverman J. A., Gant T.W., Marino B. A./ Multidrug resistance gene family and chemical carcinogenesis / Pharm, and Ther. 1991,49 (3), 283-292.

103. Toker A., Bachelot C., Chen C.S., Falck J.R., Hartwig J.H., Cantley L.C., Kovacsovics T.J. / Phosphorylation of the platelet p47 phosphoprotein is mediated by the lipid products of phosphoinositide 3-kinase / J.Biol.Chem., 1995, 270, 29525-29531.

104. Towbin H., Gordon J./ Immunoblotting and dot immunobinding— current status and outlook. / J.Immunol.Methods, 1984, 72, 313-317.

105. Tullis K„ Olsen H., Bombick D.W., Matsumura F., Junkin J./TCDD causes stimulation of c-ras expression in the hepatic plasma membranes in vivo and in vitro/ J.Biochcm.Toxicol, 1992, 7, 107-116.

106. Vasiliov V., Shertzer H.G., Liu R.M., Sainsbury M., Nebert D.W./Respons of Ah. battery genes to compounds that protect against menadion toxicity/ Biochem.Pharm., 1995, 50(11), 18851891.

107. Wacher V.J., Wu C.-Y., Benet L.Z. / Overlapping substrate specificities and tissue distribution of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein: implications for drug delivery and activity in cancer chemotherapy / Molec. Carcinogenesis ,13,129-134 (1995)

108. Wang X., Porter W„ Krishnan V., Narasimhan T., Safe S./ Mechanism of 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)-mediated decrease of nuclear estrogen receptor in MCF-7 human breast cancer cells / Moll, and Cell Endocrin., 1993, 96, 159-166.

109. Wasserman W.W., Fahl W.E./ Functional antioxidant responsive elements/Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1997, 94, 5361-5366.

110. Wattenberg L.W./ Chemoprevention of cancer/ Canc.Res., 1985, 45, 1-8.

111. Waxman D., Azaroff L./Phenobarbital induction of cytochrome P-450 gene expression/Biochem.J., 1992, 281, 577-592.

112. Whitlok J./ The regulation of cytochrome P450 gene expression/ Annu.Rev. Pharmacol.Toxicol., 1986, 26, 333-369.

113. Williams J.B., Lu A.H., Cameron R.G., Pickett C.B./Rat liver NAD(P)H: Quinone reductase/ J.Biol.Chem., 1986, 261, 5524-5528.

114. Xanthoudakis S., Curran T./ Identification and charactcrization of Ref-1, a nuclear protein that facilitates AP-1 DNA binding activity/ EMBO J., 1992, 11,653-665.

115. Yamada Y., Kirilova I., Perschon J., Fausto N./ Initiation of liver growth by tumor necrosis factor: deficient liver regeneration in mice lacking typel tumor necrosis factor receptor / Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1997, 94, 1441-1446.

116. Yoshioka K., Deng T., Cavigelli M., Karin M./ Antitumor promotion by phenolic antioxidant. Inhibition of AP-1 activity through induction of Fra expression./ Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1995, 92, 4972-4976.

117. Zhang J., Falck J.R., Reddy K.K., Abrams C.S., Zhao W., Rittenhause S.E. / Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate stimulates phosphorylation of pleckstrin in human platelets. / J.Biol.Chem., 1995, 270, 22807-22810.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.