Роль клинических и генетических факторов в развитии мерцательной аритмии и формировании индивидуальной чувствительности к бета-адреноблокатору бетаксололу у больных артериальной гипертонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Горшкова, Екатерина Сергеевна

• Горшкова, Екатерина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Горшкова, Екатерина Сергеевна

Список сокращений.

Введение.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Роль генетических факторов в развитии мерцательной аритмии.

1.2Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаадреноблокаторам.

Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования.

2.1. Протокол исследования генетических факторов, предрасполагающих к развитию мерцательной аритмии при артериальной гипертонии.

2.2. Протокол исследования индивидуальной . чувствительности к бетаксололу.

2.3. Определения.

2.4. Методы обследования.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Факторы, ассоциированные с развитием мерцательной аритмии у больных, артериальной гипертонией. Клиническая характеристика группы.

3.1.2 Сопоставление ЭХО-КГ параметров в группе контроля и в группе больных мерцательной аритмии.

3.1.3 Результаты исследования полиморфизма генов.

3.1.4 Анализ показателей Эхо-КГ.

3.2. Клинические и фармакогенетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу у больных с мерцательной аритмией и артериальной гипертонией

3.2.1 Клинические результаты.

3.2.2 Клиническая характеристика группы.

3.2.3 Динамика показателей мониторирования ЭКГ по Холтеру на фоне лечения бетаксололом.

3.2.4 Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов, кодирующих цитохромы СУР1А1, СУР1А2 и СУР206, а также бета-адренорецепторы с эффективностью действия бетаксолола.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль клинических и генетических факторов в развитии мерцательной аритмии и формировании индивидуальной чувствительности к бета-адреноблокатору бетаксололу у больных артериальной гипертонией»

Мерцательная аритмия (МА) является одним из самых распространенных и требующих активного лечения и наблюдения нарушения ритма сердца, риск развития которого в течение жизни оценивается в 25% [96, 7, 60].

Основным электрофизиологическим механизмом патогенеза мерцательной аритмии является возникновение множественных очагов «повторного входа» (феномен reentry) в фибриллирующих предсердиях [3]. Важная роль в развитии мерцательной аритмии принадлежит также увеличению неравномерности рефрактерного периода в миофибриллах и замедлению скорости проведения. электрического импульса по миокарду предсердий [11, 14, 20]. Известна роль ряда факторов и заболеваний в ■ формировании предрасположенности к этому нарушению ритма: возраст, артериальная гипертония (АГ), структурные заболевания сердца, застойная сердечная недостаточность [4, 2, 19].

Среди сердечно-сосудистых заболеваний АГ занимает особое место, это одно из самых распространенных не только в нашей стране, но и в мире состояний, что без преувеличения можно назвать общемировой проблемой здравоохранения [18]. Поскольку АГ - состояние, широко распространенное в мире, то вероятность того, что заболеваемость АГ будет увеличиваться, высока из-за демографических изменений, даже в отсутствие других причин [1]. В настоящее время продемонстрировано, что у 9 из 10 лиц без АГ в возрасте от 60 до 65 лет она развивается в течение последующих лет жизни [6]. АГ находится в ряду наиболее частых причин МА, однако до настоящего времени патогенетические механизмы, реализуемые в этом случае, мало изучены [10]. Наличие у больного АГ в сочетании с МА ведет к ухудшению качества жизни больных, росту повторных госпитализаций и смертности, а также стоимости сохранения жизни и здоровья [16; 13]. Так, смертность у больных с МА возрастает примерно в 2 раза, что связано с более частым возникновением у них ишемических инсультов, в сравнении с лицами без данного вида аритмии [89]. Известно, что АГ является независимым фактором риска развития инсульта [5]. В исследованиях последних лет, посвященных лечению больных с АГ и рецидивирующей МА уделяют значительное внимание состоянию миокарда, в частности, миокарда предсердий [71]. В последнее время фокус исследований смещается в сторону изучения генетических факторов, предрасполагающих к развитию МА. 5-.ii i. • •

Генетическая предрасположенность к МА впервые была описана в 1943 году [151]. В настоящее время получены данные, что семейные случаи возникновения МА возникают значительно чаще, чем считалось ранее [39]. Не так давно стало известно, что мутации в хромосоме 10 (р 11-^21, g22-24), а также генетический полиморфизм альфа- и бета-адренорецепторов приводят к возникновению семейных случаев МА [146]. Также есть данные о том, что наличие мутации в хромосоме 4q25 ассоциировано с развитием МА у больных молодого возраста, в отсутствие других факторов риска развития МА [27]. Однако в ряде случаев причина возникновения МА остается невыясненной.

Имеются данные литературы о наличии ассоциации с МА генетических маркеров, связанных с регуляцией артериального давления и гипертрофией миокарда и процессами воспаления, (ген эндотелиальной >Ю-синтетазы, ангиотензин-превращающего фермента, бета-3-субьединицвы протеина в, синтетазы простациклина, бета-2-адренорецептора и гена интерлейкина-6), а также калиевых каналов [53, 126, 65]. Следовательно, изучение генетической предрасположенности к развитию МА представляется весьма актуальным.

Подбор лекарственной терапии для больного носит индивидуальный характер и выбор того или иного конкретного лекарственного препарата 8 зависит часто только от интуиции врача. Реакция больного на терапию весьма вариабельна, и зависит от целого ряда факторов (возраста, пола, различных биохимических и физиологических механизмов, генетических особенностей).

Генетический полиморфизм лежит основе патофизиологии заболеваний, он влияет на эффективность терапии лекарствами за счет модификации их метаболизма, всасывания, экскреции, изменения структуры и функции рецепторов, на которые воздействуют лекарства. Именно определение генетических маркеров может послужить основанием для- выбора того или иного класса препаратов у конкретного больного. Изучение индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам в настоящее время занимает особоё место в медицине. Например,-немецкими исследователями была проанализирована связь развития побочных эффектов терапии метопрололом с генотипом СУР206 (ген цитохрома, который принимает участие в метаболизме препарата). Оказалось, что в группе больных, у которых развивались побочные эффекты, частота генотипа, ассоциированного с медленной скоростью метаболизма оказалась почти в 5 раз выше, чем у больных без побочных эффектов терапии [152].

Бета-адреноблокаторы являются препаратами, рекомендованными для лечения больных с МА, как для» поддержания синусового ритма, так и для контроля ЧСС [19]. . Индивидуальная чувствительность бета-адреноблокаторам может определяться как полиморфизмом генов, кодирующих основные типы адренорецепторов, так и полиморфизмом генов, обеспечивающих их метаболизм. Бетаксолол — один из высокоселективных бета-адреноблокаторов, отличающихся высокой продолжительностью действия. В качестве генов-кандидатов, которые могут быть связаны с эффективностью терапии бетаксололом больных с МА, могут выступать гены системы цитохрома р450 {СУРЮб СУР1А1 СУРЫ2) и гены, и. ¡л I,! N кодируюцие бета-адренорецепроты \ADRB1, АВЯВ2 и АВИВЗ), однако подобные исследования не проводились до настоящего времени.

Цель исследования

Изучение клинических и генетических маркеров, ассоциированных с развитием; МА у больных с АГ, а также с различной степенью эффективностью бета-адреноблокатора бетаксолола в отношении контроля ЧСС у этих больных. ,

Задачи.исследования

1. Изучить. клинические и инструментальные факторы, ассоциированные с развитием МА у больных с АГ.

2. Выявить^ клинические,, инструментальные и генетические маркеры, ассоциированные с развитием МА у больных с АГ.

3. Оценить ¡эффективность бетаксолола для; контроля частоты сердечных сокращений у больных АГ и МА.

4. Исследовать ассоциацию действия бетаксолола и генетического полиморфизма генов; кодирующих бета-адренорецепторы; и ферменты системы цитохрома Р450

Научная новизна)

Впервые показана ассоциация гена; бета-адренорецептора АИКВЗ с наличием МА. Генотип Тгр/Тгр полиморфного маркера Тгр64А^ гена АЗКВЗ ассоциирован с возникновением МА у больных с АГ. Наличие в генотипе аллеля Тгр полиморфного маркера Тгрб4Аг& гена АЛЖВЗ либо генотипа ТЬг/ТЬг полиморфного маркера , Ьуз897Ткг в гене КСМН2 ассоциировано с наличием МА у родственников больного.

Измены клинические, инструментальные и генетические особенности, связанные с вариабельностью действия бетаксолола у больных с МА и АГ. На основании данных о влиянии бетаксолола на ЧСС при проведении мониторирования ЭКГ по Холтеру и оценки вариабельности ритма, сердца, впервые изучены фармакогенетические особенности бетаксолола при лечении МА.

Показано, что эффективность бетаксолола у больных с МА не зависит от наличия в генотипе полиморфных маркеров $ег4901и гена А1ЖВ1, Тгрб4Аг§ гена АОЯВЗ, Пе462Уа1 гена СУР1А1 и Рго348ег гена СУР206. Выявлена ассоциация эффективности бетаксолола с генотипами полиморфного маркера Т(-47)С гена АВРВ2 и А(-163)С гена СУР1А2. Впервые показано, что генотип ТТ полиморфного маркера Т(-47)С А1ЖВ2 и генотип СС полиморфного .маркера А(-163)С гена СУР1А2 ассоциирован; с более существенным* снижением ЧСС на фоне терапии бетаксололом. В тоже время: выявлено, что больные с АГ и МА, являющиеся носителями« генотипа СС полиморфного'маркера Т(-47)С гена АВКВ2, менее всего чувствительны к терапии бетаксололом.

Практическая значимость;

Показана целесообразность'генетического тестирования больных с АГ, в особенности при наличии • у этих • больных родственников с МА. Определение аллеля Тгр полиморфного маркера Тгрб4А^ гена АВЯВЗ и генотипа ТИг/Т1гг полиморфного маркера £уз897ТИг в гене КСАГН2 позволяет определить среди больных АГ группу риска развития МА.

Выраженная клиническая; гетерогенность группы iбoльныx с. АГ, приводящая у части больных к развитию МА, и обнаруженные генетические отличия дают основания для планирования исследований, направленных' на дальнейшее изучение особенностей патогенеза МА при АГ.

Продемонстрирована эффективность назначения бета-адреноблокатора бетаксолола больным МА. с целью, снижения ЧСС и увеличения вариабельности ритма сердца.

Определение генотипов полиморфного маркера- Т(-47)С гена АВЯВ2 и

А(-163)С гена СУР1А2 позволяет; выделить среди больных с постоянной

11 формой МА лиц, более чувствительных к терапии бетаксололом больных. Больные с генотипом ТТ полиморфного маркера Т(-47)С гена АВЯВ2, а так же больные-носители генотипа СС полиморфного маркера А(-163)С гена СУР1А2 более чувствительны к действию бетаксолола. Определение полиморфизмов Т(-47)С гена АЭКВ2 и А(-163)С гена СУР1А2 дает основание для индивидуализации подбора дозы бетаксолола при контроле ЧСС у больных с АГ и МА.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Горшкова, Екатерина Сергеевна

Выводы

1. В группе больных с МА длительность АГ достоверно меньше, чем в сопоставимой по полу, возрасту, степени тяжести АГ, индексу массы тела, наличию ИБС, сахарного диабета группе больных без МА. Больные с АГ и МА отличаются большими размерами ЛЖ и большим объемом ЛП.

2. Генотип Тгр/Тгр полиморфного маркера Тгр64А^ гена АВКВЗ ассоциирован с возникновением МА у больных с АГ. Наличие МА у родственников больного с МА и АГ ассоциировано с наличием в генотипе аллеля Тгр полиморфного маркера Тгрб4Аг§ гена АОЯВЗ, а так же носительством генотипа ТНг/ТЪг полиморфного маркера Ьу$897Ткг в гене КСШ2.

3. У больных с АГ и МА генотип ТС полиморфного маркера Т(-47)С гена А1)КВ2 достоверно ассоциирован с увеличением КДР ЛЖ, КСО ЛЖ и КДОЛЖ.

4. Бета-адреноблокатор бетаксолол у больных МА достоверно снижает ЧСС, как в дневное, так и в ночное время-и приводит к выраженному увеличению вариабельности сердечного ритма, при этом регистрируется значимые.: .'индивидуальные колебания ответа на лечение. 1-й

5. Генотип ТТ полиморфного маркера Т(-47)С гена АЛШ32 и генотип СС полиморфного маркера А(-163)С в гене СУР1А2 ассоциирован с более существенным уменьшением! ЧСС на фоне терапии бетаксололом. Больные с АГ и МА, являющиеся носителями генотипа СС полиморфного маркера Т(-47)С гена АВКВ2 менее всего чувствительны к терапии бетаксололом.

Практические рекомендации

1. Больным с АГ целесообразно проводить определение генотипа ТТ полиморфного маркера Тгрб4А^ гена АВЯБЗ. Выявление генотипа ТТ позволяет выделить среди больных АГ группу риска по развитию МА, данная группа больных нуждается в более активном наблюдении.

2. Бета-адреноблокатор бетаксолол позволяет эффективно контролировать ЧСС у больных МА. Больным с АГ и МА, носителям генотипа ТТ полиморфного маркера Т(-47)С гена АВКВ2 а так же носителям генотипа СС полиморфного маркера А(-163)С в гене СУР1А2 показано назначение бетаксолола в дозе 10 мг в сутки для контроля ЧСС. Бетаи 1 * I \ адреноблокатор бетаксолол в дозе 10 мг в сутки позволяет эффективно контролировать ЧСС у больных МА. Генотипирование целесообразно при выявлении сниженной чувствительности к бетаксололу для дифференциальной диагностики ее причины. Наличие генотипа СС полиморфного маркера Т(~47)С в гене АОКВ2 и генотипов АА и АС полиморфного маркера А(-163)С в гене СУР1А2 свидетельствует в пользу врожденной устойчивости к бетаксололу и требует выбора другого урежающего пульс лекарства.

- ю>с

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Горшкова, Екатерина Сергеевна, 2011 год

1. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Варакин Ю.Я. и др. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Методические рекомендации. Москва. 1997

2. Аронов Д.М., Боголюбов В.М., Воробьев А.И. и др. Болезни сердца и сосудов: рук. для врачей: в 4т.: т. 4. М.: Медицина, 1992.

3. Бойцов С.А., Подлесов A.M., Егоров Д.Ф. Мерцательная аритмия. СПб.: Элби-СПб., 2001.

4. Бойцов С.А., Подлесов М.А. Нарушения ритма сердца при хронической сердечной недостаточности // Сердеч. недостаточность. 2001; 5: 224-227. ■ .

5. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. Москва. 1997 399.

6. Джанашия П.Х., Шевченко Н.М., Богданова Е.Я., Шуаева Р.Г., Рыжова Т.В. Мерцательная аритмия.- Доктор.Ру. 2004; 6: 24-29.

7. Дзяк Г.В., Локшин С.П. Мерцательная аритмия: современное состояние проблемы // Междунар. мед. журн. 1997; 6: 6-9.

8. Дудкина К. В. Роль гена NO-синтазы в генезе фибрилляции предсердий / К. В. Дудкина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман и др. // Сиб. мед. обозрение. -2011. Т. 67, № 1. - С. 16-19.

9. Дудкина К. В. Роль гена альфа-2-бета-адренорецепторов в генезе фибрилляции предсердий / К. В. Дудкина, В: А. Шульман, С. Ю. Никулина и др. // Сиб. мед. обозрение. 2010. - Т. 62, №2. - С. 25-28.

10. Кардиология в таблицах, и ¡схемах. Под ред. М. Фрида и С. Грайнс. Пер. с англ. — М., Практика, 1996. — 736 е.,

11. И. Кушаковский М.С. Аритмии сердца (причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение). Руководство для врачей. СПб., 1992.1.• I ! • . ~14 . "

12. Ляпидус И.М. Синдром, преждевременной реполяризации желудочков. Терапевтический архив 1980;12:113-114.

13. Мазур H.A. Внезапная сердечная смерть. М.: ИД «Медпрактика», 2003.

14. Мандела В.Дж. Аритмии сердца: механизмы, диагностика, лечение: Медицина, 1996. -509

15. Муромкина A.B.,. Назарова-M©. А. ' Качество жизни» больных с фибрилляцией предсердий // От диспансеризации* к высоким технологиям: материалы конгресса 10-12 октября 2006; 247.

16. Национальные рекомендации*: по диагностике. И) лечению артериальной гипертонии s ^Всероссийского Научного1 Общества Кардиологов. Кардиоваскулярная-терапия и профилактика 2008; 7(6), Приложение^

17. Boos С J, More RS, Carlsson J. Persistent atrial' fibrillation: rate control orrhythm control. Rate control is not inferior to rhythm control. Br Med J 2003;326:1411-12.

18. A, Abbate R, Gensini GF. Analysis of minK and eNOS genes as candidate loci for predisposition to non-valvular atrial fibrillation. European Heart Journal 2006; 27: 1712-1718

19. A.Yamada; J. Hayano, S. Sakata, et al Reduced Ventricular Response Irregularity Is Associated With Increased Mortality in Patients With Chronic Atrial Fibrillation . Circulation 2000;102;300-306

20. Abbott GW, Goldstein SA, : -Sesti F. Do all voltage-gated potassium channels use MiRPs? Circ'Res 2001; 88: 981-983.

21. Abbott GW, Goldstein.SA.A.superfamily of small potassium channel subunits: form and function of the MinK-related peptides (MiRPs). Q Rev Biophys 1998;31:357-398:

22. Adele H. Goodloe, BS, Kathleen J.«Herron, BA, and Timothy M. Olson, MD, Uncovering an Intermediate Phenotype Associated With rs2200733 at 4q25 in Lone Atrial Fibrillation. Am J Cardiol 2011; 107:1802-1805

23. Aleem U. Khand, MD, MRCPt-, et al. Carvedilol alone or in combination with digoxin for the management of atrial fibrillation in patients with heart failure? J Am Coll Cardiol,i2003;«'42:1944-1951, doi:10.1016

24. Angelo K, Jespersen T, Grunnet M, Nielsen MS, Klaerke DA, Olesen SP. KCNE5 induces time- and voltage-dependent modulation of the KCNQ1 current. Biophys J 2002; 83: 1997-2006.

25. Anjum Khan, MSc, Gordon W. Moe, Nafiseh Nili et all. The cardiac atria are chambers of active remodeling and dynamic collagen turnover during evolving heart failure . 'J Am Coll Cardiol, 2004; 43:68-76,

26. Aranki SF, Shaw DP, Adams DH, et al. Predictors of atrial fibrillation after coronary artery surgery. Circulation. 1996; 94: 390-397.

27. Atwood JE, Myers J, Quaglietti S, Grumet J, Gianrossi R, Umman T Effect of betaxolol on the hemodynamic, gas exchange, and cardiac output response to exercise in chronic atrial fibrillation. Chest. 1999 Apr;115(4):l 175-80

28. Atwood, JE, Sullivan, M, Forbes, S, et al Effect of beta-adrenergic blockade on exercise performance in patients with chronic atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol, 1987, 10,314-320

29. Bendahhou S, Marionneau; C, JHaurogne K, Larroque MM, Derand R, Szuts V, et al. In vitro molecular interactions and distribution of KCNE family with KCNQ1 in the human heart. Cardiovasc Res 2005; 67: 529538.

30. Bevilacqua LM, Simon AM, Maguire CT, Gehrmann J, Wakimoto H, Paul DL, Berul CI. A targeted disruption in connexin40 leads to distinct atrioventricular conduction defects. J Inter? Card Electrophysiol. 2000; 4:459-467. .

31. Bruck H., Leineweber K., Temme T. et al. The Arg389Gly Betal100

32. Adrenoceptor Polymorphism and Catecholamine Effects on Plasma-Renin Activity J Am Coll Cardiol'2005;46:2111-5

33. Brugada R, Roberts R. Molecular biology and atrial fibrillation. Curr Opin Cardiol. 1999;14:269-273:

34. Chen YH, Xu SJ, Bendahhou S, et al. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation. Science 2003;299:251-4.

35. Chugh SS, Blackshear JL,;Shen WK, et al. Epidemiology and. natural history of atrial fibrillation: clinical implications. J Arai Coll Cardiol 2001;37:371-8. ' ' '

36. Clememy J, Safar M, Vrancea F. Eur,Heart J'1989; 10: 201.

37. Dawood Darbar, Kathleen J; Herron, Jeffrey D. Ballew, Arshad Jahangir,

38. Bernard J.Gersh, Win-K. Shen, Stephen C. Hammill, Douglas L. Packerand Timothy M. Olson. Familial atrial fibrillation is a genetically101heterogeneous disorder. J. Am. Coll. Cardiol. 2003;41;2185-2192.

39. Devereux R.B,, Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Circulation 1977; 55:613-618.

40. Dobrev D, Wettwer E, Kortner A, Knaut M, Schuler S, Ravens U. Human inward rectifier potassium v channels, in. chronic and'postoperative atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002;54:397-404.

41. Dorow P. Effect of different beta-receptor blockers on the respiratory function of patients with chronic obstructive pulmonary disease and arterial hypertension Arzneimittelforschung. 1987 Dec;37(12):1370-2

42. Elbein, S. C.; Hoffinan, M:; Barrett, K.; et.al. Role of the beta-adrenergic receptor locus, in obesity and noninsulin-dependent diabetes among members of Caucasian families with a diabetic sibling pair. J. Clin. Endocr. Metab. 1996; 81: 4422-44.

43. Farshi R, Kistner D, Sarma JS,.Longmate JA, Singh BN. Ventricular rate control- in chronic atrial fibrillation; during daily activity and programmed exercise: a crossover open-label study of five drug regimens. J Am Coll Cardiol. 1999 Feb;33(2):304-10

44. Fatini C, Sticchi E, Genuardi M, Sofi F, Gensini F, Gori AM, Lenti M, Michelucci ivi.; isa;<•■

45. Feng, J., Wible, B., Li, G., Wang, Z. and Nattel, S. (1997) Antisense oligodeoxynucleotides directed against Kvl.5 mRNA specifically inhibit ultrarapid delayed rectifier. K+ current in cultured adult human atrial myocytes. Circ. Res., 80,- 572-579-.^

46. Firouzi M, Bierhuizen MF,'Kok B. et al. The human Cx40 promoter1 • • . 102polymorphism -44G-->A differentially affects transcriptional regulation by Spl and GATA4. Biochim Biophys Acta. 2006 Oct; 1759(10):491-6.

47. Fironzi M, RamannaH, KokB, Association of. human connexin40 gene polymorphisms with atrial vulnerability as a risk factor for idiopathic atrial, fibrillation: Girc Res.2004-Augi20;95(4):e29-33L

48. Forleo G, Resta N, Sorrentino S,et al. Association of beta-adrenergic: receptor polymorphisms and progression to heart failure in patients with; idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Med. 2004; 117(7): 451-458

49. Frielle, T.; Collins, S.; Daniel, et al. €16mhg;of/thefcDN^för.'tIie'Kumans beta-1 -adrenergicreceptor; Proc: Natr Acad; Sei; .1987; 84: 7920^7924

50. Frishman WH. Multifactorials actions of beta-adrenergic-bloking drugs in ischemic: heart: disease:Kcuirett. concepts. Circulation 1*983;67(SùpplL 4):549-60

51. Furberg CD, Psaty BM, Manolino TA, et1 al; Prevalence of: atrial fibrillation in elderly subjects (the cardiovascular health study). Am J Cardiol-1994; 74:238-41.¡v.*jr.-. .,

52. Fux R, Mörike K, PröhmerAM, et.al.: Impact of CYP2D6 genotype on adverse effects during treatment .with metoprolol: a prospective clinical study. Clin Pharmacol Ther: 2005 Oct;78(4):378-87

53. Gensini F, Padeletti L, Fatini C, Sticchi E, Gensini GF, Michelucci A. Angiotensin-Converting enzyme and endothelial nitric oxide synthase polymorphisms in patients with atrial fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol. 2003;26(1 Pt2):295-8.

54. Gjesing AP, Andersen G, Albrechtsen A, et al. Studies of associations between the Arg389Gly polymorphism of the betal-adrenergic receptor gene (ADRB1) and hypertension and obesity in 7677 Danish white subjects. Diabet Med. 2007;24(4):392-7.

55. Goette A, Staack T, Rocken C, et al. Increased expression of extracellular, signal-regulated kinase andangiotensin-converting enzyme in human atria during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1669-1677.

56. Grunnet M, Olesen SP, Klaerke DA, Jespersen T. hKCNE4 inhibits the hKCNQl potassium current without affecting the activation kinetics. Biochem Biophys Res Commun-2005; 328: 1146-1153'.

57. Hagendorff A, Schumacher B, Kirchhoff S, Luderitz B, Willecke K. Conduction disturbances and increased atrial vulnerability in connexin40-deficient mice analyzed by transesophageal stimulation. Circulation. 1999;99:1508-1515. ^ . . :

58. Haissaguerre. M, Bonnot J^.Billes MA. et al. Areli Mal Coeur 1985; 4: 536-41. • -.

59. Hauer RN, Groenewegen WA, Firouzi M, et al. Cx40 polymorphism in human atrial fibrillation. Adv Cardiol. 2006;42:284-91.

60. Heart rate variability Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical uses Task Force of The European Society of

61. Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology. European Heart Journal (1996) 17, 354—381.

62. Hong K, Bjerregaard P, Gussak I, Brugada R. Short QT syndrome and atrial fibrillation caused by mutation in KCNH2. J Cardiovasc Electrophysiol 2005;4:394-6.

63. Huang CW, Lai ML, Lin MS et al. Dose-response relationships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes. J Chin Med Assoc. 2003 Jan;66(l):57-62

64. Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharmacol Sei. 1999;20:342-91

65. Jadidi AS, Shah AJ, Miyazaki S, et ah Changing Activation Pattern of the Coronary Sinus during Ongoing Perimitral Flutter. Cardiovasc Electrophysiol. 2011 Jul 21. 1540-8167.

66. Jefferson JW. Drug interactions—friend or foe? J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppr4:37-47 . .,ecis

67. Johnatty SE, Abdellatif M, Shimmin L, et al. Beta 2 adrenergic receptor 5' haplotypes influence promoter activity. Br J Pharmacol. 2002 Dec;137(8):1213-6

68. Jose 'Jalife. De ' ja ^ vuhr.tlie theories of atrial fibrillation dynamics. Cardiovascular Research 2010; 10: 14-25.

69. Juang JM, Chern YR, Tsai CT, et al. The association of human connexin 40 genetic polymorphisms with atrial' fibrillation. Int J Cardiol. 2007 Mar 2;116(1):107-12.

70. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, et al. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study N. Engl. J. Med. 1982;306:1018-1022.

71. Karlsson J, Lind L, Hallberg P et al. Betal-adrenergic receptor gene polymorphisms and response to betal-adrenergic receptor blockade in patients with essential hypertension. Clin Cardiol. 2004; 27: 347-350

72. Kathöfer S, Zhang W, Karle C, et al. Functional coupling of human beta 3-adrenoreceptors to the KvLQTl/MinK potassium channel. J Biol Chem. 2000 Sep 1 ;275(35):26743-7.

73. Kim-Motoyama, H.; Yasuda, K.; Yamaguchi, T.; et al. : A mutation of the beta-3-adrenergic receptor is associated with visceral obesity but decreased serum triglyceride. Diabetologia 40: 469-472, 1997

74. Kirsten Leineweber,- •• Gerd- • Heusch. ßl- and* ß2-Adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular diseases. Br J Pharmacol. 2009 September; 158(1): 61-69.

75. Komuro I, Kaida T, Shibazaki .Y, et al. Stretching cardiac myocytes stimulates proto-oncogenei expression. J Biol Chem. 1990; 265: 35953598. .

76. Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, Mathewson FA, Cuddy TE. The naturalhistory of atrial fibrillation: incidence, risk factors, and prognosis in theManitoba Follow-Up Study. Am J Med. 1995;98:476-484.

77. Lantelme P, Laurent S, Besnard C, et al. Arterial stiffness is associated with left atrial size in hypertensive patients. Arch Cardiovasc Dis. 2008 Jan;101(l):35-40.

78. Li D, Shinagawa K, Pangi.L, et, al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition-on the. development of the atrial fibrillation substrate in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure. Circulation. 2001; 104: 2608-2614.

79. Li J, McLerie M, Lopatin AN, Transgenic upregulation of IK1 in the mouse heart leads to multiple abnormalities of cardiac excitability. Am J Physiol 2004;287:48289-94.

80. Liggett SB, Wagoner LE, Craft LL, et al. The lie 164 |32-adrenergic receptor polymorphism adversely affects the outcome of congestive heart failure, j-Clin Invest. 1998;102:1534-1539.

81. Ling-Ping Lai, Jiunn-Lee Lin, Shoei K. Stephen Huang. Molecular Genetic Studies in Atrial Fibrillation. Cardiology 2003; 100:109-113.

82. Liu J, Liu ZQ, Yu BN et al. beta 1-Adrenergic receptor polymorphisms influence the response, to nietoprolol monotherapy in patients with essential hypertension; Clin Pharmacol Ther. 2006 Jul;80(l):23-32

83. Lloyd-Jones DMj Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004; 110: 1042-1046. ; ^ . ;

84. Mehran Firouzi, Hemanth Ramanna, Bart Kok, Habo J. Jongsma, Bobby P.C. and all. Association, of. Humant Connexin40 Gene Polymorphisms With Atrial Vulnerability»'lasi-a-¡Risk Factor for Idiopathic Atrial107

85. Fibrillation. Circulation Research, 2004;95;29-33;

86. Milutinovic S, Apostolovic S, Tasic I.Left atrial) size in patients with arterial hypertension. Srp ArhCelokLek. 2006 Mar-Apr; 134(3-4): 100-5.

87. Mitchell, B. D.; Blangero, J:; Comuzzie, A. G.; et ah: A paired; sibling analysis of the beta-3 adrenergic receptor and! obesity, in Mexican Americans. Jt Clim Invest. 101: 584-587,1998i;

88. Myers G.B. et alii Normal variations in multiple precordial leads; Am:Heart J;, 1947;34:785-808!.

89. Nakashima H, Kumagai K, Urata H; et: al. Angiotensin II antagonist prevents electricaliremodeling №2612-2617:

90. Nieminen T., Lehtimaki. T., Laiho Ji,et aÜ Effects of polymorphisms, in ß 1-adrenoceptor and -subunit of G protein on heart rate and blood pressure during exercise test. TheiFinnish; Cardiovascular Study. J. Appl. Physiol . 2006: 100; 507-51. sun-^ :

91. Nikulina SIu, Shul'man VA, Kuznetsova OO, Genetics of atrial fibrillation Kardiologiia. 2009;49(3):43-8. .

92. Nuncx BO, Messerli FH, Garavoglia GE, Schmieder RE. J Am Coll Cardioi 1987; 9: 225 A., p.ùu

93. Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH, et al. Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults. Circulation. 1997;96:2455-2461.

94. Rama Rao Nadendla. Principles, of.Organic Medicinal Chemistry. New Age International, 2005 -33^.'!'. ! < ;'■•>

95. Ramanna H, Hauer RN, Wittkampf FH; et al'. Identification of the substrate of atrial vulnerability in patients with idiopathic atrial fibrillation. Circulation. 2000; 101:995-1001.

96. Rasmussen, B. B., Brix/.uTu PL; Kyvik, K. O., Brosen, K. The interindividual differences in, the 3-demthylation (sic), of caffeine alias CYP1A2' is determined!' by both- genetic and environmental factors. Pharmacogenetics 12: 473-478, 2002.

97. Reihsaus, E.; Innis, M.; Maclntyre, N.; et al. Mutations in the gene encoding for the beta(2)-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects. Am. J. Resp. CelLMolec. Biol.; 8: 334-339.

98. Risch, N.: Ranade, K.; Jorgenson, E.; Sheu, W. H.-H.; et al. A polymorphism in the beta-1 adrenergic receptor is associated with resting heart rate. Am. J. Hum. Genet. 2002, 70: 935-942.

99. Robert Roberts. Genomics and Cardiac Arrhythmias. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;47;9-21.

100. Robinson K, Frenneaux MP, Stockins B. et al. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 1279-85.

101. Saagar Mahida, Steven A. Lubitz, Michiel Rienstra, et al. Monogenic atrial fibrillation as pathophysiological paradigms. Cardiovascular Research 2010; 10: 2-9.

102. Schreieck J, Dostal S, von Beckerath N, et al. C825T polymorphism of thei

103. G-protein beta3 subunit gene and atrial fibrillation: association of the TT genotype with a reduced risk for atrial fibrillation. Am Heart J.2004;148(3):545-50. .

104. SG Schwartz, BJ Puckett, RC Allen, et al. Betal-adrenergic receptor polymorphisms and clinical efficacy of betaxolol hydrochloride in normal volunteers. Ophthalmology, (2005); 112(12): 2131-6

105. Simard, C., Drolet, B., Yang, P., Kim, R.B. and- Roden, D M. (2005) Polymorphism screening in the cardiac K+ channel'gene. KCNA5. Clin. Pharmacol. Ther., 77,.138-144: \ . . .

106. Sinner MF, Pfeufer A, AkyoPM,et al! The non-synonymous coding IKr-channel variant KCNH2-K897T is associated with atrial fibrillation: results from a systematic candidate gene-based* analysis of KCNH2 (HERG). Eur Heart J. 2008 Apr;29(>7):907-14.

107. Tamkun, M.M., Knoth; K.M;,(Walbridge, et ah (1991> Molecular cloning and characterization of two voltage-gated K+ channel* cDNAs from human ventricle. FASEBJ., 5, 331-337.

108. Teng S, Ma E, Zhen Y, LimCX, Bahring R, VardanyamV, et al. Novel gene HKCNE4 slows, the- activation of the KCNQ1 channel. Biochem Biophys Res Commun 2003;-303: 808-813.

109. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on B-adrenergic receptor blockers. European Heart Journal 2004 25(15):1341-1362

110. Thijs L, et all. Blood pressure andimetabolic phenotypes in relation to the ADRB1 Arg389Gly and ADRA2B I/D polymorphisms in a White population. Journal of Human Hypertension 2008; 22: 864-867;t' l "! * l"*

111. Tsai HJ, Shaikh N, Kho JY,et al. Beta 2-adrenergic receptor polymorphisms: pharmacogenetic response to bronchodilator among African American asthmatics. Hum Genet. 2006 Jun;l 19(5):547-57

112. Tsang T.S., Barnes M.E., Bailey K.R. et al. Left atrial volume: important risk marker of incident atrial fibrillation in 1655 older men and women. Mayo Clin Proc. 2001 May;76(5):467-75.

113. Verdecchia P, Reboldi G, Gattobigio R, et al. Atrial fibrillation in hypertension: predictors and outcome. Hypertension. 2003 Feb;41(2):218-23.

114. Verheule S, van Batenburg CA, Coenjaerts FE, et al. Cardiac conduction abnormalities in mice lacking the gap junction protein connexin40. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999;10: 1380-1389.

115. Volders PG, Zhu Q, Timmermans C, et al. Mapping a novel locus for familial atrial fibrillation;¡on 1 ¡chromosome 10pll-q21. Heart Rhythm.1122007;4(4):469-75.

116. Wang QS, Wang XF, Chen XD,et al. Genetic Polymorphism of KCNH2 Confers Predisposition of Acquired' Atrial Fibrillation' in Chinese. J Cardiovasc Electrophysiol. 2009 May 20. Epub ahead of print

117. Wolf L. Familial auricular fibrillation. N Engl J Med. 1943;229:396-397.

118. Wuttke H, Rau T, Heide<R.et< al.Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with metoprolol-associated adverse effects. Clin Pharmacol Ther. 2002 0ct;72(4):429-37

119. Xia M, Jin Q. Bendahhou S, et al. A Kir2.1 gain-of-function mutation underlies familial atrial fibrillation. Biochem Biophys Res Commun 2005;332:1012-9. \L- k.

120. Yang Y, Xia M, Jin.Q et al. Identification of a KGNE2 gain-of-function mutation in patients with familial atrial fibrillation. Am Hum Genet 2004;75:899-905.

121. Zeng Z, Tan C, Teng S, Chen J,sSucS, Zhou X,(et al. The single nucleotide polymorphisms of I (Ks) potassium channel genes and« their association with atrial fibrillation in a Chinese population. Cardiology 2006; 108: 97103.