Роль мелатонина в нейрорегуляторных процессах при воспалительных заболеваниях кишечника у лиц пожилого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат медицинских наук Пайзуллаева, Зайнаб Камильевна

• Пайзуллаева, Зайнаб Камильевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пайзуллаева, Зайнаб Камильевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Воспалительные заболевания кишечника

1.2. Мелатонин: роль и значение в организме

1.3. Роль мелатонина в развитии ускоренного старения организма 37 и связанную с ним возрастную патологию

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Иммуногистохимическое исследование нейроэндокринного 53 статуса кишечника

2.3. Цифровая микроскопия и морфометрическое исследование

2.4. Статистическая обработка полученных результатов 56 исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Возрастная динамика морфофункционального состояния и 58 экспрессии сигнальных молекул в эпителиоцитах кишечника в норме

3.1.1. Оценка нейроэндокринных изменений в кишечнике в норме 44 у людей различного возраста

3.1.2. Оценка уровня накопления свободных радикалов в слизистой 60 оболочке кишечника по экспрессии Ж)-синтазы у людей различного возраста в норме

3.1.3. Оценка процессов клеточного обновления слизистой оболочки 61 кишечника по экспрессии маркеров РСЫА и р53 в норме у людей различного возраста

3.2. Возрастная динамика морфофункционального состояния 64 и экспрессии сигнальных молекул в эпителиоцитах кишечника при язвенном колите

3.2.1. Оценка нейроэндокринных изменений в кишечнике при 67 язвенном колите у людей различного возраста

3.2.2. Оценка уровня накопления свободных радикалов 70 в слизистой оболочке кишечника по экспрессии >Ю-синтазы при язвенном колите у людей различного возраста

3.2.3. Оценка процессов клеточного обновления слизистой 70 оболочки кишечника при язвенном колите по экспрессии маркеров РСИА и р53 у людей различного возраста

3.3. Возрастная динамика морфофункционального состояния и 73 экспрессии сигнальных молекул в эпителиоцитах кишечника при болезни Крона

3.3.1. Оценка нейроэндокринных изменений в кишечнике 75 при болезни Крона у людей различного возраста

3.3.2. Оценка уровня накопления свободных радикалов 76 в слизистой оболочке кишечника по экспрессии ИО-синтазы при болезни Крона у людей различного возраста

3.3.3. Оценка процессов клеточного обновления слизистой 77 оболочки кишечника при болезни Крона по экспрессии маркеров РСНА и р53 у людей различного возраста

3.4. Сравнительный анализ экспрессии сигнальных молекул 80 в кишечных эпителиоцитах в норме и при патологии у людей различного возраста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль мелатонина в нейрорегуляторных процессах при воспалительных заболеваниях кишечника у лиц пожилого возраста»

Актуальность темы. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) в пожилом возрасте имеют свои особенности, связанные с наслоением патогенеза заболеваний на естественные процессы старения. Современная демографическая ситуация характеризуется увеличением доли лиц пожилого и старческого возраста в обществе. По прогнозам, в ближайшем будущем 30% населения Европы будет старше 60 лет. Учитывая этот факт, можно ожидать и рост количества пациентов пожилого возраста, страдающих ВЗК. На сегодняшний день имеются значительные успехи в лечении патологии толстой кишки, однако, несмотря на это, частота рецидивов или возникновения длительно текущих форм ВЗК у пациентов пожилого возраста может достигать 35-45%. В связи с этим являются актуальными исследования, посвященные углубленному изучению патогенеза ВЗК в пожилом возрасте.

Точные данные о распространенности ВЗК получить трудно, так как часто остаются неучтенными легкие случаи. В последние десятилетия в Европе заболеваемость язвенным колитом (ЯК) составила 510 случаев в год на 100 тыс. населения, при болезни Крона (БК) 16 случаев в год на 100 тыс. населения. Показатели распространенности в России, в Московской области соответствуют среднеевропейским данным. То, что наибольшая частота отмечена в высокоразвитых странах, обусловлено не только социальными и экономическими факторами, но также генетическими и иммунологическими особенностями больных, определяющими предрасположенность к ВЗК [Симбирцев A.C., 2002].

Считается, что возраст является важным фактором, оказывающим влияние на уровень заболеваемости. Первый пик заболеваемости приходится на возраст 15-40 лет, однако заболеть могут лица любого возраста. Второй пик заболеваемости приходится на возраст 60-80 лет. Наивысшие показатели смертности отмечаются в течение 1-го года болезни вследствие случаев крайне тяжелого молниеносного течения болезни и через 10 лет после его начала из-за развития у ряда пациентов колоректального рака.

Процессы старения, связанные с изменениями нейроиммуно-эндокринных взаимодействий в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), способствуют развитию его патологии. По современным представлениям, ведущее значение среди гуморальных регуляторных факторов органов ЖКТ принадлежит пептидным гормонам и биогенным аминам, которые синтезируются и выделяются клетками диффузной нейроэндокринной системы (ДНЭС) [Куейюу 1.М. е1 а1., 1997].

Актуальность диссертационного исследования обусловлена увеличением частоты заболеваемости в старшей возрастной группе, распространенностью язвенного колита и болезни Крона, прогрессирующим рецидивирующим течением с длительными обострениями, наличием большого количества осложнений (в том числе и рака толстой кишки), угрожающих жизни, которые не только значимо ухудшают качество жизни и требуют существенных затрат на лечение, но и нередко влекут за собой инвалидизацию больных. Таким образом, высокая частота ВЗК у пожилых, неизученность нейроиммуноэндокринных взаимодействий при ЯК и БК в пожилом возрасте, необходимость поиска более эффективных схем терапии ВЗК у пожилых больных определяют как медицинскую, так и социально-экономическую значимость настоящего исследования.

Цель и задачи исследования Целью диссертационного исследования является изучение роли мелатонина в развитии воспалительных заболеваний кишечника, его участие в нейроэндокринных взаимодействиях в слизистой оболочке кишечника при язвенном колите и болезни Крона у больных пожилого возраста.

В рамках указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить у пациентов пожилого возраста с язвенным колитом, болезнью Крона и пациентов без заболеваний толстой кишки нейроэндокринные изменения в кишечнике по экспрессии двух основных локально синтезируемых гормонов - серотонина и мелатонина.

2. Установить у пожилых больных язвенным колитом и болезнью Крона уровень накопления свободных радикалов в слизистой оболочке кишечника по экспрессии основного фермента их синтеза — ТчГО-синтазы.

3. Исследовать процессы клеточного обновления слизистой оболочки по экспрессии маркера пролиферации РСИА и маркера апоптоза р53 у пожилых больных язвенным колитом и болезнью Крона.

4. Провести сравнительное изучение нейроиммуноэндокринного статуса у пациентов молодого и пожилого возраста, страдающих воспалительными заболеваниями толстой кишки.

5. Выявить роль морфофункционального состояния и экспрессии сигнальных молекул в эпителии кишечника у людей пожилого возраста в патогенезе развития воспалительных заболеваний кишечника.

Научная новизна

Научная новизна работы заключается в том, что воспалительные заболевания кишечника в пожилом возрасте рассмотрены как апудопатии. Впервые у больных пожилого возраста с воспалительными заболеваниями кишечника изучены изменения нейроэндокринных взаимодействий в кишечнике путем изучения экспрессии гормонов - серотонина и мелатонина; процессов накопления свободных радикалов по площади экспрессии и уровня оптической плотности ЪЮ-синтазы; определения показателей клеточного обновления и программируемой гибели эпителиоцитов по площади экспрессии и уровня оптической плотности РСМА и маркера апоптоза р53.

Впервые проведено сравнительное изучение нейроиммуноэндокринного статуса кишечника у пациентов молодого и пожилого возраста. С возрастом у пожилых людей без патологии толстой кишки синтез мелатонина резко снижается, но поддерживается соотношение апоптоза и пролиферации.

Доказано, что состояние функциональной морфологии клеток АРЦБ-системы тесно связано с процессами клеточного обновления, лежащими в основе формирования органической патологии толстой кишки. Установлено, что при воспалительных заболеваниях кишечника происходит снижение синтеза мелатонина у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми, что свидетельствует о важной роли мелатонина в развитии и течении данной патологии. Показано, что у пожилых людей при язвенном колите и болезни Крона изменение концентрации и функциональной активности клеток, продуцирующих серотонин и мелатонин, связано со снижением пролиферативных показателей (пролиферирующего клеточного ядерного антигена), что инициирует усиление апоптоза колоноцитов.

Выявлено, что в пожилом возрасте по сравнению с молодыми людьми, при язвенном колите отмечалось снижение экспрессии эпителиоцитами кишечника гормона мелатонина и снижение пролиферативной активности клеток, оцениваемой по РСМА. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что с возрастом секреторная активность и способность к обновлению клеток кишечного эпителия снижается, что может служить дополнительным неблагоприятным фактором течения язвенного колита, проявляться более тяжелым течением болезни и, возможно, более высоким риском развития рака толстой кишки у пациентов пожилого возраста. При болезни Крона в пожилом возрасте снижалась экспрессия гормона мелатонина, а показатели клеточного обновления эпителиоцитов демонстрировали высокую активность, как пролиферации, так и апоптоза, что отражает сохранение способности эпителиоцитов к регенераторным процессам.

Практическая значимость

Полученные результаты исследования имеют большое практическое значение. Используя показатели экспрессии мелатонин-иммунопозитивных клеток, пролиферативной активности и апоптозной гибели эпителиоцитов, возможно прогнозировать течение репаративных процессов в стенке кишечника и их исходы, оценивать опасность малигнизации клеток.

Воспалительные заболевания кишечника - болезнь Крона и язвенный колит - можно рассматривать как апудопатии. Это будет полезным с точки зрения разработки новых патогенетически обоснованных методов терапевтического воздействия. Больных язвенным колитом с высокими показателями площади экспрессии р53, РСЫА, целесообразно выделять в особую группу риска по развитию рака толстой кишки для проведения индивидуальной эффективной диспансеризации, превентивной терапии, ранней диагностики онкологической патологии.

Глубокий анализ участия мелатонина в процессах старения будет способствовать лучшему пониманию сложных молекулярно-клеточных взаимодействий, складывающихся в организме при воспалительных заболеваниях кишечника, что открывает новые возможности в разработке перспективных диагностических и прогностических маркеров, значительно улучшающих прижизненную своевременную диагностику патологических процессов.

Использование результатов диссертационного исследования в практической работе геронтологов будет способствовать повышению качества помощи пожилым больным, страдающим язвенным колитом и болезнью Крона.

Положения, выносимые на защиту

1. При язвенном колите у больных пожилого возраста в толстой кишке отмечается снижение мелатонин-содержащих клеток в сравнении с аналогичными показателями у молодых больных, что свидетельствует о важной роли мелатонина в развитии и течении данной патологии.

2. Мелатонин благодаря антиоксид антному действию снижает накопление свободных радикалов в слизистой оболочке толстой кишки, уменьшая их повреждающее действие.

3. Показатели клеточного обновления эпителиоцитов при язвенном колите демонстрируют преобладание процессов апоптоза над пролиферацией клеток, как в пожилом возрасте, так и у лиц молодого возраста, что отражает усиление гибели клеток при развитии данного заболевания.

4. При болезни Крона, когда признаки воспалительного процесса обнаруживались во всех слоях стенки кишки (в отличие от язвенного колита, при котором поражается преимущественно слизистая оболочка кишечника), синтез мелатонина у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми снижен, что свидетельствует о нарушении нейроэндокринной функции эпителиоцитов кишечника в пожилом возрасте.

5. Показатели клеточного обновления эпителиоцитов при болезни Крона у больных пожилого возраста демонстрировали высокую активность, как пролиферации, так и апоптоза, что отражает сохранение способности эпителиоцитов к регенераторным процессам.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 111 страницах печатного текста и состоит из введения, главы обзора литературы, глав собственных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 24 рисунками и 10 таблицами. Указатель литературы содержит 146 источника, в том числе 32 отечественных и 114 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Пайзуллаева, Зайнаб Камильевна

ВЫВОДЫ

1. Полученные данные свидетельствуют об активном синтезе мелатонина из его основного предшественника — серотонина в изучаемых отделах кишечника у людей различного возраста без патологии толстой кишки. В пожилом возрасте экспрессия мелатонина значительно снижается и способствует повышению вероятности развития воспалительных заболеваний кишечника.

2. У пожилых больных при язвенном колите отмечается достоверное снижение экспрессии эпителиоцитами кишечника мелатонин-иммунопозитивных клеток по сравнению с людьми молодого возраста с аналогичной патологией.

3. При язвенном колите показатели экспрессии >Ю-синтазы в пожилом возрасте достоверно не отличались от аналогичных показателей в молодом возрасте.

4. У лиц пожилого возраста при язвенном колите снижается как пролиферативная активность клеток, так и их способность вступать в апоптоз Обновление эпителиоцитов кишечника при язвенном колите у людей молодого возраста происходит интенсивнее по сравнению с пожилыми людьми, что свидетельствует о том, что с возрастом секреторная активность и способность к обновлению клеток снижается, что может служить дополнительным неблагоприятным фактором течения язвенного колита у пациентов пожилого возраста, а также способствовать процессам малигнизации.

5. При болезни Крона (когда признаки воспалительного процесса обнаруживались во всех слоях стенки кишки) в пожилом возрасте, выявлено снижение показателя площади экспрессии мелатонин-продуцируюших клеток более чем в 2 раза по сравнению с молодыми пациентами, что служит важным показателем в дисфункции нейроэндокринной функции эпителиоцитов кишечника у пациентов пожилого возраста.

6. Экспрессия основного фермента образования свободных радикалов - 1ЧО-синтазы в слизистой оболочке кишечника у лиц пожилого возраста с болезнью Крона достоверно не отличалась от аналогичного показателя в группе молодых людей.

7. При болезни Крона показатели клеточного обновления эпителиоцитов демонстрировали высокую активность, как пролиферации, так и апоптоза, однако с возрастом это соотношение достоверно не изменялось. Полученные данные отражают сохранение способности эпителиоцитов к регенераторным процессам при болезни Крона, как в молодом, так и в пожилом возрасте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики и прогнозирования течения ВЗК (БК и ЯК) в клинической практике целесообразно использовать количественные характеристики и оценку функциональной активности нейроэндокринных клеток толстой кишки, секретирующих мелатонин, серотонин, показателей клеточного обновления. У больных ЯК и БК пожилого возраста целесообразно проводить дополнительные исследования и выделять их в особую группу риска по развитию рака толстой кишки для проведения индивидуальной эффективной диспансеризации, превентивной терапии, ранней диагностики онкологической патологии.

2. Функционально МТ-продуцирующие клетки являются неотъемлемой частью ДНЭС как универсальной системы адаптации, контроля и защиты организма. Учитывая большое количество МТ-продуцирующих апудоцитов во многих органах, широкий спектр биологической активности МТ и особенно его геропротекторные свойства, представляется возможным рассматривать МТ в качестве ключевой сигнальной молекулы для локальной координации клеточных функций в норме, при ВЗК и старении организма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пайзуллаева, Зайнаб Камильевна, 2011 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Пер. с нем. A.A. Шептулин.- М.: ГЭОТАР. Медицина. - 2001. - 500с.

2. Алпатов A.M. Циркадианный осциллятор // В кн. Хронобиология и хрономедицина / под ред. акад. РАМН Ф.И. Комарова и С.И. Рапопорта. — М.: Триада X 2000. - С.65-81.

3. Анисилюв В.Н., Виноградова И.А. Световой режим, мелатонин и риск развития рака // Вопр. Онкол. 2006. - Т.53, №5. - С 491-498.

4. Анисимов В.Н. Эпифиз, биоритмы и старение организма // Успехи физиол. Наук. 2008. - Т.39, №4. - С.52-76.

5. Аруин Л.И., Капуллер JI.JT., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х, - 1998. - 496 с.

6. Аруин Л.И., Капуллер JI.JI., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.:Триада-Х, 1998. - 383с.

7. Арушанян Э.Б. Хронофармакология на рубеже веков. Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2005. 575 с.

8. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль окислительного процесса в патогенезе сосудистых осложнений. М.: Медицина, 2004. С. 293301.

9. Бейлис Т.М., Ярдли Д.Х. Гастроэнтерология/Под редакцией Д.А. Вильямса, Х.Д. Биндера.М.: Медицина, 1988. Т. 3: Толстая кишка. - 320с.

10. Бондаренко JI.A. Современные представления о физиологии эпифиза // Нейрофизиология. 1997. - Т.29. - С. 212-237.

11. Гончарова Н.Д., Хавинсон В.Х., Лапин Б.А. Пинеальная железа и возрастная патология (механизмы и коррекция). СПб.: Наука, - 2007. - 168с.

12. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Бондаренко О.ЮЛ.Росс. журн. гастроэнтеролог., гепатолог., колопроктолог., 2002. - №6. — С. 38-43.

13. Кветной И.М. APUD-система (структурно-функциональная организация, биологическое значение в норме и патологии)//Усп. Физиол. Наук. — 1987. — Т.18.-Р. 84-102.

14. Кветная Т.В., Князъкин И.В., Кветной И.М. Мелатонин -нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. СПб.: Деан, 2005. -142 с.

15. Коваленко Р.И. Нейроэндокринные «органы» головного мозга позвоночных. 1.Эпифиз В кн.: «Нейроэндокринология». Под редакцией A.JL Поленова. (Основы современной физиологии). Часть 1. Книга вторая. РАН.-СПб. 1993. -С. 300-324.

16. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Бреус Т.К., Наборов ИВ. Длительные медицинские наблюдения биологическое мониторирование в экономических программах//Временная организация биологических систем в норме и при патологиях. - Орджоникидзе. - 1990. - С. 44-45.

17. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Хронобиология и хрономедицина. М. -Триада-Х. - 2000. - 488с.

18. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К, Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. М.: ИД Медпрактика-м.-2004.308с.

19. Логинов А. С., Парфенов А.И. Болезни кишечника. М.; 2000. 632с.

20. Насонов E.JT. Современные представления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека//Тер. арх. 2001. - №8. - С.43-46.

21. Пальцев М.А., Иванов А.А, Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. -М.: Медицина, 2003. - 287 с.

22. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроимуноэндокринологии. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006. - 229 с.

23. Петров C.B. Морфофункциональная характеристика шишковидной железы при раке различной локализации//Вопр. Онкол. 1984. -Т. 30. - №9. -С. 29-34.

24. Петров С.В. Ультраструктурная характеристика нейросекреции в эпифизе мыши // В кн.: «Вопросы нейробиологии. Научные труды Казанского гос. Мед. ин-та, Т. 68». И.Н. Волкова (ред.). — Казань. 1987. — С. 32-37.

25. Симбирцев А. С. Цитокиновая система регуляции защитных реакций организма //Цитокины и воспаление. 2002. Том 1. N1.С.9-16

26. Смирнов К.М., Аникина Е.К. Сезонные особенности суточного ритма у детей 3-7 лет на Крайнем Севере/Щиркадные ритмы человека и животных. -Фрунзе. 1975. - С. 259-260.

27. Райхлин Н.Т, Кветной И.М., Дейнеко Г.М. APUD-система и эктопическая опухолевая продукция гормонов//Эксперим. Онкол. 1983. - Т. 4. - С. 10-16.

28. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Южаков В.В. и dp.HAPXTD система: общепатологические проблемы и онкологические аспекты. - Ч. 1. - Обнинск. -1993.-С. 7-25.

29. Хавинсон В.Х., Кветной И.М. Пептидные биорегуляторы ингибируют апоптоз //Бюлл. экспер. биол. и мед. — 2000. № 12. - С. 657-659.

30. Хелимский A.M. К вопросу о возрастных изменениях шишковидной железы/ДТробл. эндокринол. 1958. - №2. - С.282.

31. Хелимский A.M. «Эпифиз (шишковидная железа)». М. Медицина. -1969.-182с.

32. Хелимский A.M. «Эпифиз (шишковидная железа)». М. Медицина. -1969.- 183 с.

33. Acuna-Castroviejo D.,Reiter R.I., Memendez-Pelaez A., Pablos M.I., Burgos A. Charterization of high affinity melatonin binding sites in purified cell nuclei of rat liver/Л. Pineal Res. 1994. -V. 16. - P. 100-113.

34. Allan R.N. Cancer risk in ulcerative colitis and Crohn's disease. Inflammatory bowel disease//Ed. G. Jarnerot. 1992. - P. 551-568.

35. Andersson R., Wang X, Soltesz V. The significance and potential molecular mechanisms of gastrointestinal barrier homeostasis // Scand. J. Gastroenterol. 1997. -V. 32.-P.1073-1082.

36. Anisimov V.N. The role of pineal gland in the breast cancer development // Crit. Rev. Onkol. Hematol. 2003. - Vol. 46, N 3. - P. 221-234.

37. Anisimov V.N. The solar clock of aging//Acta Gerontol. 1996. - V. 46. -P. 10-18.

38. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London. - Charman & Hall.- 1995.-331 p.

39. Arendt J., Bojkowski C., Franey C., Wright J., Marks V. Immunoassay of 6-hydroxymelatonin sulfate in human plasma and urine: abolition of the eurinary 24hour rhythm with atenolol//.!. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. - V. 60. -P. 1166-1173.

40. Aziz S.A., Perves S., Khan S.M. et al. Prognostic value of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in infifiltrating ductal carcinoma breast/ J. Coll. Physicians. Surg. Pak. 2005 Apr; 15(4): 225-229.

41. Banerjee S., Margulis L. Mitotic arrest by melatonin // Exp. Cell Res. 1973. -V.78.-P. 314-318.

42. Bartsch H., Bartsch C., et al. The relationship between the pineal gland and cancer; seasonal aspects//In: L. Wetterberg (eds). Light and biological rhythms in man. Pergamon Press. 1993. - P. 337-350.

43. Bartsch H., Bartsch C., et al. The relationship between the pineal gland and cancer; seasonal aspects//In: L. Wetterberg (eds). Light and biological rhythms in man. Pergamon Press. 1993. -P.337-350.

44. Benouali S., Sarda N., Gharib A., Roche M. Implication of melatonin in the control of the interdigestive ileocecal-colic electromyographic profile in rats// C.R. Acad. Sei. III. 1993. - V. 316. - P.524-528.

45. Binder V, Langholz E., Munkholm P. Intestinal cancer risk in patients with inflammatory bowel disease/ZMalignancy and chronic inflammation in thegastrointestinal tract new concepts. - Kluwer Academic Publishers, 1995. -P. 101-104.

46. Blask D.E. The pineal: an oncostatic gland//In: R.J. Reiter (ed). The pineal gland. New York: Raven Press. 1984. - P.253-284.

47. Brentnall T.A., Crispin D.A., Rabinovitch P.S. et al. Mutations in the p53 gene: an early marker of neoplastic progression in ulcerative colitis//Gastroenterology. — 1994.-V. 107.-P. 369-378.

48. Bubenik G.A. Localization and physiological significance of gastrointestinal melatonin//In: "Melatonin in health promotion". R. Watson (ed). — Boca Raton, FL: CRC Books 1999.-P. 21-39.

49. Bubenik G.A. The effect of serotonin, N-acetylserotonin and melatonin on spontaneous contractions of isolated rat intestine//! Pineal Res. 1986. -V. 3.-P. 42-54.

50. Bubenik G.A., Dhanvantari S. Influence of serotonin and melatonin on some parameters of gastrointestinal activity//.!. Pineal Res. 1989. - V.7. - P.333-344.

51. Bubenik G.A., Niles L.P., Pang S.F., Pentney P.J. Diurnal variation and binding characteristics of melatonin in the mouse brain and gastrointestinal tissues // Comp. Biochem. Phisiol. 1993. - V. 104. -P.221-224.

52. Bubenik G.A., Pang S.F., Hacker R.R., Smith P.S. Melatonin concentration in serum and tissues of porcine gastrointestinal tract and their relationship to the intake and passage of food. // J. Pineal Res. 1996. - V.21. - P.251-256.

53. Bucher C., Degen L., Dirnchofer S., Pless M. et al. Biologies in inflammatory disease: infliximab associated risk of lymphoma development//Gut -2005 V.54. — P. 732-733.

54. Collins R.H., Feldman M., Fordtran J.S. Colon cancer, dysplasia and surveillance in patients with ulcerative colitis//New Engl. J. Med. 1987. - V. 316. -P. 1654.

55. Connel W.R., Lennard-Jones J.F., Williams C.B. et al. Factors affecting the outcome of endoscopic surveillance for cancer in ulcerative colitis//Gastroenterology. 1994. -V. 107. - P. 934-944.

56. Cope F.W. On the relativity and uncertainty of electromagnetic energy measurement at a superconductive boundary. Application to perception of weak magnetic fields by living systems/ZPhysiol. Chem. Phys. 1981. - V.13. -P.231-239.

57. Deplancke B., Gaskins H.R. Hydrogen sulfide induces serum-independent cell cycle entry in nontransformed rat intestinal epithelial cells//FASEB J. 2003. May 8 apud ahead of print.

58. Dopay R., Salzet M. The neuroendocrine phenotype, cellular plasticity, and the search for genetic swiches: redefining the diffuse neuroendocrine system // Neuroendocrinol Lett. 2002. - V. 32, N 4. - P. 121-130.

59. Ekbom A., Helmick C., Zack M., Adami H.O. Ulcerative colitis and colorectal cancer, a population-based study//New Engl. J. Med. 1990. - V. 323. - P. 12281233.

60. Evan G., Littlewood T. A matter of life and cell death//Science. 1998. - V. 281,N5381.-P.1317-1322.

61. Evsiukova E. V. APUD cells. The human hulmonary neuroendocrine system// Fiziol cheloveka. 2006. - V. 32, N4.-P. 121-130.

62. Ferrero E., Scabini S., Magni E., et al. Chromogranin A protects vessels against tumor necrosis factor alpha-induced vascular leakage/ZFASEB J. 2004. — V. Suppl. 3. -P.86-93.

63. Fischer T.W., Eisner P. The antioxidopative potential of melatonin in the skin //Curr. Probl. Dermatol. V. 29. - P. 165-174.

64. Girouard H. et al. Vasorelaxant effects of the chronic treatment with melatonin on mesenteric artery and aorta of spontaneously hypertensive rats//J. Hypertens. -2001. V.19. -P.1369-1377.

65. Hagivara C., Tanaka M., Kudo II, et al. Increase in colorectal epithelial apoptotic cells in patients with ulcerative colitis ultimately requiring surgery //J. Gastroenterol Hepatol. 2002. - V. 17, N7. - P. 758-764.

66. Hall P.A., Coates P. J., Ansari A. Regulation of cell number in the mammalian gastrointestinal tract: the importans of apoptosis//J. Cell. Sci. 1994. - V.107. — P. 3569-3577.

67. Harlow HJ., WeeklyB.L. Effect of melatonin on the force of spontaneous contractions of in vitro rat small and large intestine//J. Pineal Res. 1986. - V.3. -P. 277-284.

68. Hendrick J.C., Crasson M., Hagelstein M.T., Bruls E., Legros J.J. Urinary excretion of 6-sulphatoximelatonin in normal subjects; statistical approach to the influence of age and sex//Ann Endocrinol. (Paris). 2002. - V. 63, N 1. - P. 3-7.

69. Home J.A., Coyne S. Seasonal changes in the circadian variation of oral temperature during wakefulness//Experientia. 1975. - V.31. - P.464-470.

70. Huether G., Hajak G.,et al. The metabolic fate of infused L-tryptophan in men: possible clinical implications of the accumulation of circulating tryptophan and tryptophan metabolites/ZPsychopharmacology. 1992. -V. 106. - P.422-432.

71. Huether G. Poeggeler B., Blanke J. et al. Effects of indirectly acting 5-HT receptor agonists on circulating melatonin in rats//Eur.J. Pharmacol. — 1993. — V.238. P.249-254.

72. Igarashi M, Kitada Y., Yoshiyama H. et al. Ammonia as an Accelerator of Tumor Necrosis Factor Alpha-Induced Apoptosis of Gastric Epithelial Cells in Helicobacter pylori Infection//Infect. Immun. 2001. - V.69. - P. 816-821.

73. Iguchi H., Kato K.-I., Ibayachi H. Age-dependent reduction in serum melatonin concentration in healthy human subjects//J. Clin. Endocr. Metab. 1982 - V.55. — P.27-29.

74. Jones S.A., Butler RN, Sanderson IR et al. The effect of specific caspase inhibitors on TNF-alpha and butyrate-induced apoptosis of intestinal epithelial cells// Lep. Cell. Res. 2004. - V. 292, N1. - P. 29-39.

75. Kanasava S., Tsunoda T., Onuma E. et al. VEGF, basic-FGF, and TGF-beta in Crohn's disease and ulcerative colitis: a novel mechanism of chronic intestinal inflammation//Am J Gastroenterol. 2001. - V. 96, N 3. - P. 822-828.

76. Karasek M, Reiter R.J. Melatonin and aging//Neuroendocrinology Lett. 2002. Y.23 (suppl. 1). V. 14-16.

77. Kavaliers M., Ossenkopp K.P. Caicium channel involvement in magnetic fields Inhibition of morphine induced analgesia // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1987. -V. 336. - P. 308-315.

78. Kirsner J.B., Shorter R. G. Inflammatory Bowel Disease, 4-th ed. Phladelphia, Lea Febiger. 1995.- P. 68.

79. Kokkoa T., LaitinenJ.T. Melatonin receptor genes//Annals Medicine. 1998. -V. 30. — P.88-94.

80. Konturek P.C., Konturek S.J., Majka J. et al. Melatonin affords protection against gastric lesions induced by ischemia-reperfusion possibly due to its antioxidant and mucosal microcirculatory effects//Eur. J. Pharmacol. 1997. — V. 322. - P.73-77.

81. Korf H. W. Schomerus C., Stehle J.H. The pineal organ, its hormone melatonin, and the photoneuroendocrine system//v. Anat. Embryol. Cell Biol. 1998. - V. 146. -P.l-100.

82. Korhonen H., Niemela P., Tuuri H. Seasonal changes in platform use by farmed blue foxes (Alopex-Lagopus)//Appl. Animal Behav. 1996. - V.48. -P.99-114.

83. Kulmann F., Fadaie M., Gross V. et al. Expession of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and Ki 67 in dysplasia in inflammatory bowel disease // Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol. 8, № 4. - P. 371-379.

84. Kvetnoy I.M., Sandvic A.K., Waldum H.L. The diffuse neuroendocrine system and extrapineal melatonin//! Mol. Endocrinol. 1997a. - V. 18. - P. 1-3.

85. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V. V. Extrapineal melatonin nontraditional localization and possible significance for oncology//In: Advances in Pineal Research. London. - 1994. — V.7. — P. 199-212.

86. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V. Extrapineal melatonin: nontraditional localization and- London possible significance for oncology//In: Advances in Pineal Research. -London, 1994. - V. 7. - P. 199-212.

87. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V. Hormones in non-endocrine cells // Proc. Roy. Micr. Soc. -1995. V. 30. - P. 123-124.

88. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Raikhlin N.T. APUD cells: modern strategy of morphofunctional analysis//Microscopy & Analysis. -1997b. -V. 6. — P. 25-27.

89. Kvetnoy I., Popuichev V, Mikhina L., et al. Gut neuroendocrine cells: relationship to the proliferative activity and apoptosis of mucous epitheliocytes in aging //Neuroendocrinol Lett. 2001. - Oct. V. 22., N 5. - P. 337.

90. Laharie D., Debeugny, Reeters M. et al. Inflammatory bowel disease in spouses and their offspring. // Gastroenterology. 2001. - V. 120. - P. 816-819.

91. Larsson L.-I. On the possible existence of multiple endocrine, paracrine and neurocrine messengers in secretory system//Invest. Cell Pathol. 1980. - V.3. -P. 73-85.

92. Lee P.P., Pang S.F. Melatonin and its reseptors in the gastrointestinal tract. // Biol. Signals. 1993,- V.2.-P.181-193.

93. Lewin D.L. Researchers cycle down the path to elucidating melatonin's rhythms//! NIH Res. 1996. - V. 8. - P.45-49.

94. LewyA.J., Ahmed S., Jackson M.L. SackR.L. Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase response curve//Chronobiol. Int. - 1992. V.9. -P. 380-392.

95. Long X.,Wu G., Gaa S.T., Rogers T.B. Inhibition of protein phosphatase-1 is linked to phosphorylation of p53 and apoptosis//Apoptosis. 2002. - №1. - P. 31-39.

96. Majewski P., Bierla J., Marciniak R. et al. The role of immunohistochemical studies in cancer risk evalution in patients with ulcerative colitis // Int. Falk symosium of IBD "Advances in inflammatory bowel diseases". — 1998. № 106. -Abstr. 80.

97. McCormick D., Hall P.A. The complexities of prolifereting cell nuclear antigen. // Histopathology. 1992. - Vol. 21. - P. 591-594.

98. Meltzer S.J., Greenwald B.D. Molecular biology of colitis-associated neoplasia // Malignancy and chronic inflammation in the gastrointestinal tract new concepts. -Kluwer Academic Publishers, 1995. - P. 141-152.

99. Moelling R., Radzwill, Rommel C. et al. Genetic events in colon carcinoma/ZMalignancy and chronic inflammation in the gastrointestinal tract new concepts. - Kluwer Academic Publishers, 1995. - P. 93-97.

100. Neurath M.F., Becker C., Barbulescu K., et al. Role of NF-Kappa B in immune and inflammatory responses in the gut//Gut. 43(6). — 1998. - P. 856-860.

101. Pardridge W.M., Mietus L.J. Transport of albumin-bound melatonin through blood-brain barrier. // J. Neurochem. 1980. - V. 34. - P. 1761-1763.

102. Pieri C., Marra M., Moroni F., et al. Melatonin: a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E//Life Sci. 1994. - V. 15. - P. PL271-PL276.

103. Podolsky D.K. Inflammatory bowel disease// N Engl. J. Med. 1991. - V.25. -P. 928.

104. Polak J.M, Bloom S.R. Immunocytochemistry of the diffuse neuroendocrine system//In: Immunocytochemistry: modern methods and applications. Bristol. -1986.-P. 328-348.

105. Pontoire C., Bernard M., Silvian C., Collin J.P., Voisin P. Characterization of melatonin binding sites in chicken and human intestines//Eur. J. Pharmacol. 1993. -V. 247. -P.111-118.

106. Poon A.M., MakA.S., LukH.A. T. Melatonin and 2125J.iodomelatonin binding sites in the human colon//Endocr. Res. 1996. - V. 22. - P. 77-94.

107. Porschen R., Robin U., Schumacher A. et al. DNA aneuploidy in Crohn's disease and ulce-rative colitis: rezults of a comparative flow cytometric study//Gut. -1992.-V. 33.-P. 663-667.

108. Quay W.B., Ma Y.N. Demonstration of gastrointestinal hydroxyl-0-methyltransferase//IRCS Med. Sei. 1974. -V. 4. - P. 563.

109. Raikhlin N.T., Kvetnoy J.M. The APUD system (diffuse endocrine system) in normal and pathological states//Physiol. Gen. Rev. 1994. - V. 8. -P. 1-44.

110. Reiter R.J. Melatonin and aging//In: Morley J.E., Ambrecht H.J, Coe RM et al, eds. The Science of Geriatrics. New York: Springer. 2000. P. 323-333.

111. Reiter R.J. Melatonin: that ubiquitously acting pineal hormone//News Physiol. Sei.-1991,-V. 6.-P. 223-228.

112. Reiter R.J., Melchiorri D., Sewerynek E., et al. A review of the evidence supporting melatonin's role as antioxidant//!. Pineal Res. 1995. - V. 18 - P.2-11.

113. Reppert S.M. Melatonin receptors: molecular biology of a new family of G- protein-coupled receptors//! Biol. Rhythms. 1997. - V.12 - P. 528-531.

114. Reppert S.M., Godson C., Mahle-C.D. Molecular characterization of a second melatonin receptor expressed in human retina and brain: the Mel lb melatonin receptor//Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1995. -V. 92. - P. 8734- 8738.

115. Sack R.L., Lewy A. J., Erb D.L. et al. Human melatonin production decreases with age//J. Pineal Res. 1986. - V.3. - P. 379-388.

116. Sack R.L., Lewy A. J., Blood M. L., et al. melatonin administration to blind people: phase advances and entrainment//J. Biol. Rhythms. 1991. - V. 6. -P.249-261.

117. Sasaki M., Jordan P., Jon., et al.llBMC Gastroenterol. 2002. - V. 2(1). -P. 9.

118. Satake N., Shibata S., et al. The inhibitoiy action of MEL on the contractile response to 5-hydroxytryptamine in various isolated vascular smooth muscles//Gen. Pharmacol. 1986.-V. 17.-P. 553-558.

119. Schmid H. A., Reguintina P.J., Oxenkrug G. F., Stumer W. Calcium, calcification, and melatonin biosynthesis in the human pineal gland: a postmortem study into age-related factors//J. Pineal Res. 1994. -V. 16. - P. 178 - 183.

120. Schneider P., Tschopp J. Apoptosis induced by death receptors //Pharm. Acta. 2000. - V. 74. - P. 281-286.

121. Seidelin J.B., Neisen O.H. Apoptosis in chronic inflammatory bowel disease. The importance for patogénesis and treatment//Ugeskr Laeger. 2003. - V. 165, N 8. -P. 790-792.

122. Sewerynek E., Abe M., Reiter R.J. et al. Melatonin administration prevents lipopolysaccharide indused oxidative damage in Phenobarbital-treated animals// J. Cell. Biochem. - 1995. -V. 58. - P.436-444.

123. Shibata.S., et al. Vasorelaxing action of melatonin in rabbit basilar artery//Gen. Pharmacol. 1989. - V. 20. - P. 677-680.

124. Solary E., Dubrez L., Eymin B. The role of apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases//European Respiratoiy. 1996. - V. 9, N 6. - P.1293-1305.

125. Solcia E., Usellini L., et al. Endocrin cell producing regulatory peptides // In: Regulatory Peptides. Basel. - 1989. - P. 220-246.

126. Stenson W.F., MacDermott R.P. Inflammatory bowel disease, in Textbook of Gastroenterology, 24 ed, T. Yamada et al (eds). Philadelphia, Lippincott, 1995.

127. Strack J.M. Phenotypic plasticity, cellular-dynamics, and epithelial turnover of the intestine of Japanese-quail (Coturnix Coturnix-Japonica)//J. Zool. - 1996. -V. 238.-P. 53-79.

128. Sundler F., Bottcher G., Ekblad E., Nakanson R. The neuroendocrine system of the gut//Acta Oncol. 1989. -V. 283. - P. 303-314.

129. Susin S.A., Zamzami N. Castedo M. et aU/3. Exp. Med. 1997. - V.186. - P. 25-37.

130. Talley N.J. Review article: 5-hydroxytryptamine agonists and antagonists in the modulation of gastrointestinal motility and sensation: clinical implications//Aliment. Pharmacol. Ther. 1992. -V. 6. -P.273-289.

131. Tenforde T.S., Kaune W.T. Interaction of extremely low freguency electric and magnetic fields with humans//Health Physics. 1987. - V. 53. - P. 585-606.

132. Touitou Y. Human aging and melatonin. Clinical relevance // Exp. Gerontol. -2001.-V. 36.-P. 1083-1100.

133. Touitou Y. Human aging and melatonin. Clinical relevance // Exp. Gerontol. -2001.-V. 36.-P. 1083-1100.

134. Touitou Y., Bogdan A., Haus E., Tuitou C. Modifications of circadian and circannual rhythms with age//Exp. Gerontol. 1997. -V. 32. - P.603-614.

135. Touitou Y., Fevre-Montange M., Proust J., Klinger E., Nakache J.P. Age- and sex- associated modification of plasma melatonin concentration in man//Acta Endocrinol. 1985.-V. 108.-P. 135-144.

136. Touitou Y., Haus E. Aging of the human endocrine and neuroendocrine time structure//Ann. N.Y. Acad. Sei. 1994. -V. 719. - P. 378-397.

137. Vetuschi A., Latella G., Sferra R., et al. Increased proliferation and apoptosis of colonic epithelial cells in dextran sulfate sodium-induced colitis in rats//Dig Dis. Sei. 2002.-V. 47, N7.-P. 1447-1457.

138. Vollrath L. The pineal organ. In: "Handbuch der mikrospopischen anatomie des menschen". Oksche A. Vollrath L. (eds.). V.IV, Part 10. Berlin & New York: Springer-Verlag. 1981.- P.l-665.

139. Wajs E., Lewinski A. Melatonin and N-acetylserotonin two pineal indoleamines inhibiting the proliferation of the jejunal epithelial cells in the rat//Med. Sei. Res. - 1988. - V. 16. - P. 1125-1126.

140. Wehr T.A. A "clock for all seasons" in the human brain//Prog. Brain. Res. -1996.-V. 111.-P. 321-342.

141. Yaga K., Reiter R.J. Tryptophan loading increases daytime serum melatonin in intact andpinealectomized rats.//Life Sei. 1993. - V. 52.-P. 1231-1238.

142. Yu H.-S., Reiter R.J., eds. "Melatonin. Biosynthesis, physiological effects, and clinical applications". Boca Raton, FL: CRC Press. 1993. - P. 527.

143. Zerek-Melen G., Lewinski A., Kulak J. The opposite effect of high and low doses of melatonin on mitotic activity of the mouse intestinal epithelium/ZEndokrynol. Pol. 1987. -V. 38. - P.317-323.