Роль микрочастиц плазмы крови в развитии гиперкоагуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Матвиенко, Олеся Юрьевна

• Матвиенко, Олеся Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Матвиенко, Олеся Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Общие представления о микрочастицах плазмы крови

1.2 Механизм образования микрочастиц плазмы крови

1.3 Условия, влияющие на уровень микрочастиц

в циркуляции

1.4 Размеры микрочастиц плазмы крови

1.5 Биохимический состав микровезикул

1.6 Особенности микрочастиц различного происхождения

1.7 Тромбоцитарные микрочастицы

1.8 Микрочастицы лейкоцитарного происхождения

1.9 Микрочастицы эндотелиального происхождения

1.10 Методы исследования микрочастиц плазмы крови

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2.Методы исследования системы гемостаза

Глава 3. Исследование роли микрочастиц плазмы крови в генерации

тромбина практически здоровых лиц

Глава 4. Результаты обследования пациентов с облитерирующим

атеросклерозом сосудов нижних конечностей

4.1 .Характеристика группы пациентов

4.2. Состояние системы гемостаза

4.3. Вклад микрочастиц плазмы крови в генерацию тромбина

4.4. Влияние гиполипидемических препаратов на состояние системы гемостаза и генерацию тромбина, зависимую от микрочастиц

Глава 5. Результаты обследования пациентов с постфлебитическим

синдромом

5.1.Характеристика группы пациентов

5.2. Состояние системы гемостаза

5.3. Вклад микрочастиц плазмы крови в генерацию тромбина

Глава 6. Результаты обследования пациентов с варикозным

расширением вен нижних конечностей

6.1 .Характеристика группы пациентов

6.2. Состояние системы гемостаза

6.3. Вклад микрочастиц плазмы крови в генерацию тромбина

Глава 8. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время AT - антитромбин

ВРВНК - варикозное расширение вен нижних конечностей ВАТ - внутрисосудистая активация тромбоцитов ИЛ - интерлейкин МЧ - микрочастицы

ОАСНК - облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей ПФС - постфлебитический синдром ТГТ - тест генерации тромбина ФГ - фибриноген

ХВН - хроническая венозная недостаточность

CTI (corn trypsin inhibitor) - ингибитор контактной активации

EPCR (endothelial protein С receptor) - эндотелиальный рецептор протеина С

ЕТР (endogenous thrombin potential) - эндогенный потенциал тромбина

GP (glycoprotein) - гликопротеин

ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) - молекула межклеточной адгезии 1 типа

LT (lag-time) - фаза инициации свертывания крови

Peak - максимальная концентрация тромбина

PFP (platelet free plasma) - плазма свободная от тромбоцитов

РРР (platelet poor plasma) - плазма бедная тромбоцитами

PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1) - гликопротеиновый лиганд P-селектина

TM (thrombomodulin) - тромбомодулин

TTP (time to peak) - время достижения максимальной концентрации тромбина

TF (tissue factor) - тканевой фактор

TFPI (tissue factor pathway inhibitor) - ингибитор пути тканевого фактора

uPFP (ultrafiltered platelet free plasma) - плазма, подвергшаяся ультрафильтрации

VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) - молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа

ХИа-ЗЭЛ - Хагеман-зависимый лизис эуглобулиновой фракции плазмы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль микрочастиц плазмы крови в развитии гиперкоагуляции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Тромбоэмболические заболевания продолжают лидировать среди причин смертности и инвалидизации населения. В связи с этим важной задачей является своевременная диагностика изменения гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции у пациентов с риском развития тромботических осложнений. Однако применение стандартных методов исследования системы свертывания крови далеко не всегда позволяет сделать однозначный вывод о коагул о логическом статусе пациента. Таким образом, поиск дополнительных информативных критериев активации системы гемостаза остается одной из основных задач лабораторной службы.

Исследования последних лет показали, что в осуществлении реакций гемостаза и развитии тромбоза существенную роль играют микрочастицы плазмы крови. Они обнаруживаются в плазме крови при физиологических и различных патологических состояниях. Микрочастицы отделяются от эндотелиоцитов и клеток крови (тромбоцитов, моноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, эритроцитов) под действием разнообразных активирующих стимулов, а также в процессе их старения и апоптоза. Благодаря особенностям процесса микровезикуляции, микрочастицы несут на своей поверхности отрицательно заряженные фосфолипиды, которые могут служить местом сборки прокоагулянтных комплексов. Антигенный состав микрочастиц зависит от типа клеток, которые их образуют, и от природы стимула, приводящего к их высвобождению. Так, тканевой фактор, который, как известно, является основным триггером коагуляционного каскада, представлен на микрочастицах, образованных клетками, экспрессирующими этот трансмембранный рецептор. Строение и биохимический состав микрочастиц дают возможность предполагать, что они могут участвовать в передаче различных активирующих стимулов, сопровождающих развитие

иммунного ответа, воспалительных реакций, а также тромботичёских состояний.

В настоящее время основная часть работ направлена на исследование количества и происхождения микрочастиц у пациентов с различной патологией, тогда как участие микрочастиц в осуществлении нормального гемостаза и при развитии различных патологических состояний, сопровождающихся изменением коагуляционного потенциала, изучено недостаточно. Последнее в немалой степени обусловлено отсутствием стандартизованных методов исследования. В связи с этим большой интерес вызывает возможность определения участия микрочастиц в процессе образования тромбина с помощью интегрального теста оценки состояния системы гемостаза - теста генерации тромбина. Увеличение уровня генерации тромбина, которое может быть вызвано появлением в циркуляции микрочастиц, экспрессирующих тканевой фактор и/или прокоагулянтные фосфолипиды, отражает рост коагуляционного потенциала плазмы крови и позволяет своевременно оценивать тромбогенную опасность.

Таким образом, исследование коагуляционного потенциала микрочастиц представляется актуальным, поскольку позволит получить дополнительные сведения об их значимости для развития гиперкоагуляционных изменений и улучшить диагностику состояний, сопровождающихся повышением гемостатического потенциала плазмы крови.

Цель исследования

Изучение роли микрочастиц плазмы крови в процессе генерации тромбина у здоровых лиц и пациентов с заболеваниями сосудов нижних конечностей.

Задачи исследования

1. Определить параметры генерации тромбина, обусловленной микрочастицами плазмы крови, у здоровых лиц.

2. Определить вклад тканевого фактора и прокоагулянтных фосфолипидов микрочастиц плазмы крови в развитие гиперкоагуляционных изменений у больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.

3. Определить вклад тканевого фактора и прокоагулянтных фосфолипидов микрочастиц плазмы крови в развитие гиперкоагуляционных изменений у больных постфлебитическим синдромом.

4. Определить вклад тканевого фактора и прокоагулянтных фосфолипидов микрочастиц плазмы крови в развитие гиперкоагуляционных изменений у больных с варикозным расширением вен нижних конечностей.

)

5. Провести сравнительный анализ данных, оценивающих участие микрочастиц плазмы крови в процессе генерации тромбина у пациентов с заболеваниями сосудов нижних конечностей.

Положения, выносимые на защиту

1. Коагуляционный потенциал микрочастиц плазмы крови у пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, постфлебитическим синдромом и варикозным расширением вен нижних конечностей значительно выше по сравнению со здоровыми лицами. Наибольший рост уровня генерации тромбина характерен для больных с постфлебитическим синдромом.

2. У пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей микрочастицы плазмы крови обладают антикоагулянтным потенциалом, что приводит к менее выраженному росту генерации тромбина.

3. Прием гиполипидемических препаратов ассоциируется со снижением уровня генерации тромбина за счет уменьшения участия тканевого фактора микрочастиц в этом процессе.

4. Развитие хронической венозной недостаточности у пациентов с варикозным расширением вен нижних конечностей сопровождается усилением роли прокоагулянтных фосфолипидов микрочастиц плазмы крови в процессе генерации тромбина.

5. Исследование коагуляционного потенциала микрочастиц плазмы крови с помощью теста генерации тромбина открывает новые возможности диагностики гиперкоагуляционных состояний у больных с риском развития тромбоэмболических заболеваний.

Научная новизна

Впервые в России проведено исследование роли микрочастиц в коагуляционном процессе с помощью теста генерации тромбина, установлены пределы нормальных колебаний показателей генерации тромбина, зависимые от прокоагулянтных фосфолипидов и тканевого фактора микрочастиц.

Оценена роль микрочастиц в развитии гиперкоагуляционных изменений у пациентов с патологией сосудов нижних конечностей.

Впервые обнаружено наличие антикоагулянтного потенциала микрочастиц у пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.

У пациентов, постоянно находящихся на гиполипидемической терапии, выявлено снижение роли тканевого фактора микрочастиц в генерации тромбина.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что микрочастицы плазмы крови обладают выраженным коагуляционным потенциалом, который значительно возрастает при развитии заболеваний сосудов нижних конечностей. Исследование генерации тромбина, обусловленной микрочастицами плазмы крови, позволяет выявить сдвиг гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции на самых ранних этапах развития заболевания и, в отличие от стандартного коагулологического обследования, может служить информативным критерием, указывающим на наличие гиперкоагуляционных изменений у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 3-5 февраля 2011 г.), на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 24-25 марта 2011 г), на IX международной научно-практической конференции «Тромбозы и кровотечения - актуальные проблемы современной медицины» (Севастополь, 20-21 октября 2011 г.), на 58-ом заседании комитета по стандартизации международного общества по изучению тромбоза и гемостаза (Ливерпуль, Великобритания, 27-30 июня 2012 г.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург, 24-25 октября 2012 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 108 страницах печатного текста, содержит 21 таблицу, иллюстрирована 16 рисунками и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав с изложением собственных результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы (включает 25 отечественных и 79 зарубежных источников).

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Матвиенко, Олеся Юрьевна

выводы

1. Установлены пределы нормальных колебаний параметров тромбограмм, характеризующие участие тканевого фактора и прокоагулянтных фосфолипидов микрочастиц плазмы крови в генерации тромбина у здоровых лиц.

2. У пациентов с ОАСНК коагуляционный потенциал плазмы крови, зависимый от микрочастиц, превышает таковой у здоровых людей за счет тканевого фактора, локализованного на микрочастицах.

3. Микрочастицы пациентов с ОАСНК, кроме прокоагулянтного, обладают и антикоагулянтным потенциалом, благодаря чему выполняют протективную функцию, способствуя ограничению генерации тромбина, обусловленной отрицательно заряженными фосфолипидами микрочастиц.

4. У пациентов с ОАСНК, принимающих гиполипидемические препараты, выявлено выраженное снижение генерации тромбина, обусловленной тканевым фактором микрочастиц.

5. Коагуляционный потенциал плазмы крови пациентов с ПФС значительно повышен как за счет тканевого фактора, так и за счет прокоагулянтных фосфолипидов, экспрессированных на микрочастицах.

6. У пациентов с ВРВНК коагуляционный потенциал плазмы крови, обеспечиваемый микрочастицами, значительно выше, чем у здоровых людей. Повышение генерации тромбина обусловлено действием тканевого фактора и прокоагулянтных фосфолипидов, локализованных на микрочастицах.

7. Развитие ХВН у пациентов с ВРВНК сопровождается ростом коагуляционного потенциала плазмы крови за счет прокоагулянтных фосфолипидов микрочастиц.

8. Коагуляционный потенциал микрочастиц плазмы крови пациентов во всех обследованных группах значительно выше, чем у здоровых лиц.

Наибольший рост уровня генерации тромбина характерен для больных с ПФС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование коагуляционного потенциала микрочастиц плазмы крови рекомендуется пациентам с риском развития тромботических осложнений, у которых стандартное обследование системы гемостаза не позволяет сделать однозначный вывод о наличии гиперкоагуляционных изменений.

2. У пациентов с ВРВНК целесообразно проводить исследование коагуляционного потенциала микрочастиц плазмы крови при помощи теста генерации тромбина с целью диагностики ранних признаков развития гиперкоагуляционных изменений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Матвиенко, Олеся Юрьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бышевский, А. Ш. Коагуляционная активность надмолекулярных частиц, циркулирующих в кровотоке, свертываемость артериальной и венозной крови, интенсивность липидпероксидации и толерантность к тромбину / А. Ш. Бышевский, Б. И. Кузник, Ю. А. Витковский, И. Д. Лиханов, Е. Б Порушничак, В. Ю. Погребняков, А. Ю. Рудзевич, Т. В. Савельева, О. А. Терсенов, Е. М. Шаповалова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2007. - №4. - 33 - 38с.

2. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции / под ред. Н. Н. Петрищева. - СПб.: ИИЦ BMA , 2007. - 296с .

3. Зубаиров, Д. М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования: монография / Д. М. Зубаиров - Казань.:ФЭН, 2000. -367 с.

4. Зубаиров, Д. М. Обнаружение микровезикул в крови / Д. М. Зубаиров // В кн.: Проблемы патологии системы гемостаза. — Барнаул: Азбука, 2007. — 70-73с.

5. Зубаиров, Д. М. Что такое гиперкоагулемия и каков ее механизм? / Д. М. Зубаиров, // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. - 2008. - №7. -16-30с.

6. Зубаиров, Д.М. Динамика активности 5'нуклеотидазы в плазме крови при экспериментальном инфаркте миокарда / Д. М. Зубаиров, И. А Андрушко, И. А. Латфуллин, Ф. Ш. Шарафисламов, С. Г. Галлямова // Кардиология. - 1981. - том 21, №8. -47 - 49с.

7. Зубаиров, Д. М. Микровезикулы в крови. Функции и их роль в тромбообразовании / Д. М. Зубаиров, Л. Д. Зубаирова - Москва: Гоэтар -Медиа, 2009.- 176с.

8. Зубаиров, Д. М. Роль микровезикул в гемостазе - новое направление в изучении патофизиологии гемостаза / Д. М. Зубаиров, Л. Д. Зубаирова // Вестник гематологии. - 2005. - том 1, №2. - 15 - 20с.

9. Зубаиров, Д. М. Эндотелиальные микровезикулы - посредники межклеточных взаимодействий в сосудистом секторе / Д. М. Зубаиров, Л. Д. Зубаирова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - №2(46). - 6 - 13с.

10. Зубаиров, Д. М. Диагностика тромбопластинемии при инфаркте миокарда / Д. М. Зубаиров, Л. А. Щербатенко - Лушникова, И. А. Андрушко, С. 3 Габитов, Р. И. Литвинов, А. В. Кальбина, И. В. Воронина. Диагностика тромбопластинемии при инфаркте миокарда // Терапевтический архив. - 1981. - том 53, №8. - 29 - 30с.

11. Зубаирова, Л. Д. Роль лейкоцитов и лейкоцитарных микровезикул в атерогенезе и тромбообразовании / Л. Д. Зубаирова, Д. М. Зубаиров // Клинико - лабораторный консилиум. - 2007. - №16. - 10 - 19с.

12. Зубаирова, Л. Д. Липидные рафты в микровезикулах при генерализованном феномене Шварцмана / Л. Д. Зубаирова, Д. М. Зубаиров, И. Г. Мустафин, Г. Ю. Свинтенок, И. А. Андрушко // Клинико-лабораторный консилиум. - 2007. - №16. - 72с.

13. Кузнецов, В. И. Распределение 5' - нуклеотидазной и тромбопластической активности в тканях человека / В. И. Кузнецов // Казанский медицинский журнал. - 1983. - №1. - 32 - 35с.

14. Кузник, Б. И. Нетрадиционные представления о механизмах развития тромбогеморрагического синдрома и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / Б. И. Кузник // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2010. - №1. - 22 - 43с.

15. Момот, А. П. Способ определения активации свертывания плазмы крови фрагментами клеточных мембран / А. П. Момот, К. М. Бишевский // Патент №20580314,1996. Россия. Приоритет от 15.03.93.

16. Наместников, Ю.А. Диагностика гиперкоагуляции с помощью теста генерации тромбина : Автореф дис...канд. мед. наук : 14.01.21; 2012 / Ю. А. Наместников - СПБ, 2012. - 24с.

17. Папаян, Л. П. Новое представление о процессе свертывания крови / Л. П. Папаян // Трансфузиология. - 2004 - том 5,№1. - 17 - 26с.

18. Петрищев, H.H. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний: Учебное пособие / Н. Н. Петрищев, Л. П. Папаян - СПб.: СПбГМУ., 1999. - 117с.

19. Романов, С. В. Инновационный метод мониторинга системы гемостаза / С. В. Романов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2008. - №4. - 18 - 21с.

20. Салтыкова, Н.Б. Особенности клинического течения некоторых болезней артерий и вен нижних конечностей у лиц с наследственной тромбофилией : Автореф дис...канд. мед. наук : 14.01.21; 2003 / Н. Б. Салтыкова - СПБ, 2003. - 22с.

21. Старикова, М. А. Исследование активности 5 'нуклеотидазы у пациентов с термической травмой / М. А. Старикова, В. Г. Сидоркин, И. Г. Стрелкова, И. Н. Атясов // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -2008. -Приложение №8. - 124 - 125с.

22. Терсенов, О. А. Гемокоагуляционная активность циркулирующих в крови надмолекулярных образований при воздействиях, изменяющих свертывающую активность / О. А. Терсенов, Е. В.Платонов, О. В. Галенко, А. Ш. Бышевский // Гематология и трансфузиология. - 1998. - №11. - 31 -34с.

23. Терсенов, О. А. Роль фрагментов клеточных мембран, циркулирующих в кровотоке, в поддержании гемостатического потенциала: Автореф дис...док мед. наук : 14.01.21; 1989 / О. А. Терсенов - Ленинград, 1989.-45с.

24. Шитикова, А. С. Тромбоцитарный гемостаз / А. С. Шитикова - СПб.: СПБ ГМУ, 2000. - 227с.

25. Шитикова, А. С. Тромбоцитопатии врожденные и приобретенные. / А. С. Шитикова, Л.П. Папаян, О.Г. Головина; под ред. A.C. Шитиковой.-Спб.:ИИЦВМА, 2008. - 383с.

26. Ahn, Y. S. Cell - derived microparticles: A mediator of inflammation in aortic valve stenosis? / Y. S. Ahn, W. Jy, L. L. Horstman, J. J. Jimenez// Thrombosis and Haemostasis - 2008. - Vol. 99, №4. - P. 657 - 658.

27. Amiral, J. Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-induced thrombocytopenia / J. Amiral, F. Bridey, M. Dreyfus, A. M. Vissoc, E. Fressinaud, M. Wolf, D. Meyer // Thombosis and Haemostasis. - 1992. - Vol. 68, №1. - P. 95 - 96.

28. Baj-Krzyworzeka, M. Tumor - derived microvesicles carry several surface determinants and mRNA of tumor cells and transfer some of these determinants to monocytes / M. Baj-Krzyworzeka, R. Szatanec, K. Weglarczyk, J. Baran, B. Urbanowicz, P. Branski, M.Z.R Zembala // Cancer Immunology Immunotherapy

- 2006. - Vol. 55, №7. - P. 808 - 818.

29. Barry, O. P. Mechanisms of cellular activation by platelet microparticles / O. P. Barry, G. A. FitzGerald // Thrombosis and Haemostasis. - 1999. - Vol. 82, №2. - P.794 - 800.

30. Berckmans, R. J. Cell-derived microparticles circulate in healthy human and support low grade thrombin generation / R. J. Berckmans, R. Nieuwland, A.N. Boing, F. P. Romijn, C. E. Hack, A. Sturk // Thrombosis and Haemostasis. -2001. - Vol.85, №4. - C. 639 - 646.

31. Bernimoulin, M. Differential stimulation of monocytic cells results in distinct populations of microparticles / M. Bernimoulin, E. K.Walters, M. Foy, B. M. Steele, M. Sullivan, H. Falet, M. Walsh, N. Barteneva, J - G. Geng, J. H. Hartwig, P. B. Maguire, D. D. Wagner// Journal of Thrombosis and Haemostasis.

- 2007. -Vol. 7, №6 - P. 1019 -1028.

32. Bonderman, D. Coronary no-reflow is caused by shedding of active tissue factor from dissected atherosclerotic plaque / D. Bonderman , A. Teml, J. Jakowitsch, C. Adlbrecht, M. Gyongyosi, W. Sperker, H. Lass, W. Mosgoeller, D. H. Glogar, P. Probst, G. Maurer, Y. Nemerson, I. M. Lang // Blood. - 2002. -Vol. 99, №8. - P. 2794 - 2800.

33. Boulanger, C.M. Circulating microparticles: a potential prognostic marker for atherosclerotic vascular disease / C. M. Boulanger, N. Amabile, A. Tedgui // Hypertension. - 2006. - Vol. 48, №2. - P. 180 - 186.

34. Burnier, L. Cell-derived microparticles in haemostasis and vascular

medicine / L. Burnier, P. Fontana, B. R. Kwak, A. Angelillio-Scherrer //-Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 101, №3.- P. 439 - 451.

35. Castaman, G. Characterization of a novel bleeding disorders with isolated prolonged bleeding time and deficiency of platelet microvesicle generation / G. Castaman, L. Yu - Feng, E. Battistin, F. Rodeghiero // British Journal of Haematology. - 1997 - Vol. 96, №3. - P. 458 - 463.

36. Castaman, G. A bleeding disorders characterized by isolated deficiency of platelet microvesicle generation / G. Castaman, L. Yu - Feng, F. Rodeghiero // The Lancet. - 1996. - Vol. 347, №9002. - P. 700 - 701.

37. Chargaff, E. The biological significance of the tromboplastic protein of blood / E. Chargaff, R. West // The Journal of Biological Chemistry. - 1946. -Vol. 166, №.- P. 189-197

38. Chen, Y. W. Strenuous exercise promotes shear - induced thrombin generation by increasing the shedding of procoagulant microparticles from platelets / Y. W. Chen, J. K. Chen, J. S. Wang // Thrombosis and Haemostasis. -2010. - Vol. 104, №2. - P. 293 - 301.

39. Chirinos, J.A. Elevation of endothelial microparticles, plateles, and leucocyte activation in patients with venous thromboembolism / J. A. Chirinos, G. A. Heresi, H. Velasquez , W. Jy, J. J. Jimenez, E. Ahn, L. L. Horstman, A. O. Soriano, J. P. Zambrano, Y. S. Ahn // Journal of the American College of Cardiology. - 2005. - Vol. 45, №9. - P. 1467 - 1471.

40. Cramer, E. M. Ultrastructure of platelet formation by human megakariocytes cultured with the Mpl ligand / E. M. Cramer, F. Norol, J. Guichard, J. Breton-Gorius, W. Vainchenker, J. M. Massé, N. Debili // Blood. -1997. - Vol. 89, №7. - P. 2336 - 2346.

41. Crawley, J. The Haemostatic Role of Tissue Factor Pathway Inhibitor / J. Crawley, D.A. Lane // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -2008. - Vol. 28, №2. - P. 233 - 242.

42. Dean, W. L. Proteomic and functional characterisation of platelet microparticle size classes / W. L. Dean, M. J. Lee, T. D. Cummins, D. J. Schultz,

D. W. Powell // Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 102, №4. - P. 711 -718.

43. Deregibus, M. C. Endothelial progenitor cell derived microvesicles activate an angiogenic program in endothelial cells by horizontal transfer of mRNA / M. C. Deregibus, V. Cántaluppi, R. Calogero, M. L. Iacono, C. Tetta, L. Biancone, S. Bruno, B. Bussolati, G. Camussi // Blood. - 2007. - Vol. 110, №7. - P. 2440 -2448

44. Devaux, P. F. Static and dinamic lipid asymmetry in cell membranes / P. F. Devaux // Biochemistry. - 1991. - Vol. 30, №5. - C. 1163 - 1173.

45. Diamant, M. Simvastatin-induced endothelial cell detachment and microparticle release are prenylation dependent / M. Diamant, M.E. Tushuizen, M.N. Abid-Hussein, C.M. Hau, A.N. Bóing, A. Sturk, R. Nieuwland // Thrombosis and Haemostasis - 2008. - Vol. 100, №3. - P. 489 - 497.

46. Diehl, P. Increased levels of circulating microparticles in patients with severe aortic valve stenosis / P. Diehl, F. Nagyl, V. Sossong, T. Helbing, F. Beyersdorf, M. Olschewski, C. Bode, M. Moser // Thrombosis and Haemostasis -2008. - Vol. 99, №4. - P. 711 - 719.

47. Dielis, A. W. Coagulation factors and the protein C system as determinants of thrombin generation in a normal population / A. W. Dielis, E. Castodoli, H.M. R. Spronk, R.V. Oerle, K. Hamulyak, H.T. Cate, J. Rosing // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2008. -Vol. 6, №1 - P. 125 -131.

48. Dignat - George, F. Measuring circulating cell - derived microparticles / F. Dignat - George , F. Sabatier, L. Camoin - Jau, J. Sampol // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2004. - Vol. 2, №10. - P. 1844 - 1845.

49. Dignat-George, F. Endothelial microparticles: a potential contribution to the thrombotic complications of the antiphospholipid syndrome / F. Dignat-George, L. Camoin-Jau, F. Sabatier, D. Arnoux, F. Anfosso, N. Bardin, V. Veit, V. Combes, S. Gentile, V. Moal, M. Sanma // Thrombosis and Haemostasis. -2004. - Vol. 91, №4. - P. 667 - 673.

50. Enjeti, A. Microparticles in Health and Disease / A. Enjeti, L. Lincz, M.

Seldon // Seminars in Thrombosis and Haemostasis. - 2008. - Vol. 34, №7. - P. 683 - 692.

51. Falati, S. Accumulation of tissue factor into developing thrombi in vitro is dependent upon microparticle P-selectin glicoprotein ligand 1 and platelet P-selectin / S. Falati, Q. Liu, P. Gross, G. Merrill-Skoloff, J. Chou, E. Vandendries, A. Celi, К. Croce, В С. Furie, В. Furie // The Journal of Experimental Medicine. - 2003. - Vol. 197, №11. - P. 1585 - 1598.

52. Flaumenhaft, R. Formation and fate of platelet microparticles / R.. Flaumenhaft // Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2006. - Vol. 36, №2. - P. 182-186.

53. Fox, J. E. B.|Role of the membrane skeleton in preventing the shedding of procoagulant-rich microvesicles from the platelet plasma membrane / J. E. B. Fox, C. D. Austin, J. K.Boyles, P. К Steffen. // Journal of Cell Biology. - 1990. -Vol. Ill, №2. - P.483 - 493.

54. Fox, J. E. B. Evidence that agonist-induced activation of calpain causes the shedding of procoagulant-containing microvesicles from the platelet plasma membrane / J. E. B. Fox, C. D. Austin, С. C. Reynolds, P. K. Steffen // Journal of Biological Chemistry. 1991. - Vol. 266, №20. - P.13289 - 13295.

55. Freyssient, J-M. Cellular microparticles: what are they bad or for? / J-M. Freyssient // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - Vol. 1, №7. -P.1655 -1662.

56. Harrison, P. How to detect and measure microparticles [Электронный ресурс] / P. Harrison, I. Gardiner // The education program for the annual congress of the European Haematology Association / http://www.multiwebcast.com/eha/2010/15th/4889/paul.harrison.how.to.detect.an d.measure.microparticles.html

57. Heijnen, H. F. Activated platelets release two types of membrane vesicles:microvesicles by surface shedding and exosomes derived from exocytosis of multivesicular bodies and alfa-granules / H. F. Heijnen, A. E. Schiel, R. Fijnherr, H. J. Geuze, J. J. Sixma. // - Blood. - 1999. - Vol. 94, №11. - P. 3791 -

3799.

58. Hemker, H. C. Thrombin generation, a function test of the haemostatic thrombotic system / H. C. Hemker, R. A. Dieri, E. Smedt, S. Beguin // Thrombosis and Haemostasis. - 2006. - Vol. 96, №5. - P. 553 - 561.

59. Hemker, H. C. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma / H. C. Hemker, P. Giestin, R.A. Dieri, V. Regnault, E. Smedt, R. Wagenvoord, T. Lecompte, S. Beguin // Pathphysiology of Haemostasis and Thrombosis. - 2003 - Vol. 33, №1. - P. 4 - 15.

60. Hugel, B. Elevated levels of circulating procoagulant microparticles in patients with paroxysmal nocturnal hemohlobinuria and aplastic anemia / B. Hugel, G. Socie, T. Vu, F. Toti, E. Gluckman, J-M. Freyssinet, M-L. Scrobohaci. // Blood. - 1999. - Vol. 93, №10. - P. 3451 - 3456.

61. Hughes, M. Morphological analysis of microparticle generation in heparin-induced thrombocytopenia / M. Hughes, C. P. Hayward, T. E. Warkentin, P. Horsewood, K. I. Chorneyko, J.G. Kelton // Blood. - 2000. - Vol. 96, №1. - P. ' 188 -194.

62. Jimenez, J. J. Measuring circulating cell - derived microparticles / J. J. Jimenez, W. Jy, L. L. Horstman, S. Y. Ahn // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2004. -Vol. 4, №10 - P. 1850 -1851.

63. Jy, W. Measuring circulating cell-derivated microparticles / W. Jy, L. L. Horstman, J. J. Jimenez, Y. S. Ahn // Journal of Thrombosis and Haemostasis. -2004. - Vol. 2, №10. - P. 1842 - 1843.

64. Kockx, M. M. Apoptosis in the atherosclerotic plaque: quantitative and qualitative aspects / M. M. Kockx // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1998. - Vol. 18, №10. - P. 1519 - 1522.

65. Lechner, D. Chemoterapy - induced thrombin generation via procoagulant endothelial microparticles is independent of tissue factor activity / D. Lechner, M. Kollars, A. Gleiss, P. A. Kyrle, A. Weltermann // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2007. - Vol. 5, №12. - P. 2445 - 2452.

66. Madden, L.A. Microparticle - associated vascular adhesion molecule - 1

and tissue factor follow a circadian rhythm in healthy human subjects / L. A.Madden, R. V. Vince, M. E. Sandstorm, L. Taylor, L. McNaughton, G. Laden // Thrombosis and Haemostasis. - 2008. - Vol. 99, №5. - P. 909 - 915.

67. Maroney, S. A. Active tissue factor pathway inhibitor is expressed on the surface of coated platelets / S. A. Maroney, S. L. Haberichter, P. Friese, M._ L.Collins, J. P. Ferrel, G. L. Dale, A. E Mast // Blood. - 2007. - Vol. 109, №5. -P. 1931-1937.

68. Mersi, M. Endothelial cell activation by leukocyte microparticles / M. Mersi, D. Altieri // The Journal of Immunology. - 1998. - Vol. 161, №8. - P. ' 4382-4387.

69. Mitchell, C.T. Tissue factor pathway inhibitor, vascular risk factors and subclinical atherosclerosis: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / C. T.Mitchell, A. Kamineni, W. Palmas, M. Cushman // Arteriosclerosis - 2009. -Vol. 207, №1.-P. 277-283.

70. Morel, O. Elevated levels of procoagulant in a patient with myocardial infarction, antiphospholipid antibodies and multifocal cardiac thrombosis / O. Morel, L. Jesel, J. M. Freyssinet, F. Toti // Thrombosis Journal. - 2005. - Vol. 3, №15.-P. 15.

71. Morel, O. Microparticles in endothelial cells and vascular homeostasis: are they really noxious / O. Morel, F. Toti, N. Morel, J. M. Freyssinet // Hacmatologica - 2009. - Vol. 94, №3. - P. 313 - 317.

72. Nieuwland, P. Platelet - derived microparticles / P. Nieuwland, A. Stark. In: Alan D. Michelson ed. - Platelets, chapter 20, 2th edn. - Elsevier Inc., 2007 — P.403 - 414.

73. Nomuro, S. Measuring circulating cell - derived microparticles / S. Nomuro // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2004. - Vol. 2, №10. - P. 1847 -1848.

74. Nomuro, S. Differences in functional roles between activated platelets and platelet-derived microparticles / S. Nomuro, N. Inami, T. Iwasaka // Thrombosis and Haemostasis. - 2007. - Vol. 98, №5. - P. 1143 - 1144.

75. Owen, B. A. L. P. Procoagulant activity, But not number, of microparticles increases with age and in individuals after a single venous thromboembolism / B.

A. L. Owen, A. Xue, J.A. Heit, W. G. Owen // Thrombosis Research. - 2011. -Vol.127, №1.-P. 39-46.

76. Pabinger, I. Biomarkers and venous thromboembolism / I. Pabinger, C. Ay // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2009. - Vol. 29, №3. -P. 332-336.

77. Perez-Casal, M. Activated protein C induces the release of microparticle-associated endothelial protein C receptor / M. Perez-Casal, C. Downey, K. Fukudome, G. Marx, C. H. Toh C.H. // Blood. - 2005. - V. 105, №4 - P. 1515 -1522.

78. Perez-Pujol, S. Platelet microparticles are heterogeneous and dependent on the activation mechanism: studies using a new digital flow cytometer / S. Perez-Pujol, P. H. Marker, N. S. Key // Cytometry Part A. - 2007. - Vol. 71, №1. - P. 38-45.

79. Pontiggia, L. Platelet microparticle formation and thrombin generation under high shear are effectively suppressed by a monoclonal antibody against GPIba / L. Pontiggia, B. Steiner, H. Ulrichts, H. Deckmyt, M. Forestier, J. H. Beer // Thrombosis and Haemostasis. - 2006. - Vol. 96, №6. - P. 774 - 780.

80. Preston, R.A. Effects of severe hypertension on endothelial and platelet microparticles / R. A. Preston, W. Jy, J. J. Jimenez, L. M. Mauro, L. L. Horstman, M. Valle, G. Aime, Y. S. Ahn // Hypertension. - 2003. - Vol. 41, №2. - P.211 -217.

81. Proulle, V. Circulating microparticles as a marker of recombinant activated FVIII (NovoSeven) efficacy in patients with FVIII or FIX inhibitors / V. Proulle,

B. Hugel, B. Guillet // Thrombosis and Haemostasis. - 2001. - Vol. 86, №7. - P. " 345 - 347.

82. Rauch, U. Transfer of tissue factor from leukocytes to plateles is mediated by CD 15 and tissue factor / U. Rauch, D. Bonderman, B. Bohrmann, J. J. Badimon, J. Himber, M. A. Riederer, Y. Nemerson // Blood. - 2000. - Vol. 96,

№1. - P. 170 -175.

83. Rectenwald, J. E. D-dimer, P-selectin, and microparticles: Novel markers to predict deep venous thrombosis / J. E. Rectenwald, D. D. Myers, A. E. Hawley, C. Longo, P. K. Henke, K. E. Guire, A. H. Schmaier, T. W. Wakefied // Thrombosis and Haemostasis - 2005. - Vol. 93, №6. - P. 1312 - 1317.

84. Reininger, A. J. Mechanism of platelet adhesion to von Willebrand factor and microparticle formation under high shear stress / A. J. Reininger, H. F. Heijnen, H. Schumann, H. M. Specht, W. Schramm, M. Z. Ruggeri // - Blood. -2006. - Vol. 107, №9. - P. 3537 - 3545

85. Robertson, C. Cellular prion protein is released on exosomes from activated platelets / C. Robertson, S. A. Booth, D. R. Beniac, M. B. Coulthart, T. F. Booth, A. McNicol // Blood. - 2006. - Vol. 107, №10. - P. 3907 - 3911.

86. Satta, N. Monocyte vesiculation is a possible mechanism for dissemination of membraneassociated procoagulant activities and adhesion molecules after stimulation by lipopolysaccharide / N. Satta, F. Toti, O. Feugeas, A. Bohbot, J. Dachary-Prigent, V. Eschwege, H. Hedman, J. M. Freyssinet // The Journal of Immunology. - 1994. - Vol. 153, №7. - P.3245 - 3255.

87. Scholz, T. Transfer of tissue factor from platelets to monocyties: Role of platelet-derived microvesicles and CD62P / T. Scholz, U. Temmler, S. Krause, S. Heptinstall, W. Losche // Thrombosis and Haemostasis. - 2002. - Vol. 88, №6. -P. 1033 -1039.

88. Shet, A. S. Measuring circulating cell - derived microparticles / A. S. Shet, N. S. Key, R. P. M. Hebbel // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2004. -Vol. 2, №10. - P. 1848 - 1850.

89. Simak, J. Circulating endothelial microparticles in acute ischemic stroke: a link to severity, lesion volume and outcome / J. Simak, M. P. Gelderman, H. Yu, V. Wright, A. E. Baird // Journal of thrombosis and haemostasis. -2006. - Vol. 4, №6.-P. 1296-1302.

90. Sinauridze, E. I. Platelet microparticle membranes have 50 - to 100 — fold' higher specific procoagulant activity than activated platelets / E. I. Sinauridze, D.

A. Kireev, N. Y. Popenco, A. V. Pichugin, M. A. Panteleev, O. V. Krymskaya, F. I. Ataullakhanov // Thrombosis and Haemostasis. - 2007. - Vol. 97, №3. - P. 425 -434.

91. Steppich, B. Tissue factor pathway inhibitor on circulating microparticles in acute myocardial infarction / B. Steppich, C. Mattisek, D. Sobczyk, A. Kastrati,-Schomig, I. Ott // Thrombosis and Haemostasis. - 2005, №1. - Vol. 93. - P. 35 -39.

92. Tans, G. Comparison of anticoagulant and procoagulant activities of stimulated platelets and platelet - derived microparticles / G. Tans, J. Rosing, M. C. Thomassen, M. J. Heeb, R. F. Zwaal, H. J. Griffin // Blood. - 1991. - Vol. 77, №12. - P. 2641 - 2648.

93. Toth, B. Gender - specific and menstrual cycle dependent differences in circulating microparticles / B. Toth, K. Nikolajek, A. Rank, R. Nieuwland, P. Lohse, V. Pihusch, K. Friese, C. J. Thaler. // Platelets. - 2007. - V.18, №7. - P. 515-521.

94. Tushuizen, M. T. Two consecutive high - fat meals affect endothelial -dependent vasodilatation, oxidative stress and cellular microparticles in healthy men / M. T. Tushuizen, R. Nieuwland, P. G. Scheffer, A. Sturk, R. J. Heine, M. Diamant // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2006. - Vol. 4, №5. - P. 1003 -1010.

95. Undas, A. Statins and Blood Coagulation / A. Undas, K. E. Brummel-Ziedins, K. G. Mann // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -2005.-Vol. 25, №2 - P. 287 - 294.

96. Warcentin, T. E. Sera from patients with heparin-induced thrombocytopenia generate platelet-derived microparticles with procoagulant activity: An explanation for the thrombotic complication of heparin-induced thrombocytopenia / T. E. Warcentin, C. P. Hayward, L. K. Boshkov, A. V. Santos, J. A. Sheppard, A. P. Bode, J. G. Kelton // Blood. - 1994. - Vol. 84, №11. - P. 3691-3699.

97. Wasiluk, A. Platelet - derived microparticles count in preterm newborns /

A. Wasiluk, M. Mantur, M. Szczepanski, J. Matowicka - Kama, H. Kemona, J. Warda I I Fetal Diagnosis and Therapy. - 2007. - Vol. 23, №2. - P. 149 - 152.

98. Weerhaim, A. Phospholipid compozition of cell- derived microparticles determined by one-demensional high-perfomance thin-layer chromatography / A. Weerhaim, A. Kolb, A. Sturk, R. Nieuwland // Analytical Biochemistry. - 2002. -Vol. 302, №2. - P. 191 - 198

99. Weidmer, T. Complement-induced vesiculation and exposure of membrane prothrombinase sites in platelets of paroxysmal nocturnal hemohlobinuria / T. Weidmer, S. E. Hall, T. L. Ortel, W. H. Kane, W. F. Rosse, P. J. Sims // Blood. -1993. - Vol. 82, №4. - P. 1192 - 1196.

100. Willekens, F. L. Liver Kupfer cells rapidly remove red blood cell - derived vesicles from the circulation by scavenger receptors / F. L. Willekens, J. M. Were, J. K. Kruijt, J. K. Kruijt, B. Roerdinkholder-Stoelwinder, Y. A. M. Groenen-Dopp, A. J. Bos, G. J. C. G. M. Bosman, T. J. C. Berkel // Blood. - 2005, №5. -Vol.-105.-P. 2141-2145.

101. Wolf, P. The nature and significance of platelet products in human plasma / P. Wolf // British Journal of Hematology. - 1967. - Vol. 13, №3. - P.269 - 288.

102. Wu, Y. Phosphatidylserine recognition by phagocytes: a view to a kill / Y. Wu, N. Timbewal, R. B. Birge // Trends in Cell Biology. - 2006. - Vol. 16, №4. -P. 189 -197.

103. Wun, T. Platelet activation in patients with sickle cell disease / T. Wun, T. Paglieorini, A. Rangaswami, P. H. Franklin, J. Welborn, A. Cheung, F. Tablin // British Journal of Haematology. - 1998. - Vol. 100, №4. - P. 741 - 749.

104. Zwaal, R. F. Phatophysiologic implication of membran phospholipid asymmetry in blood cells / R. F. Zwaal, A. J. Schroit // Blood. - 1997. - Vol. 89, №4.-C. 1121-1132.