Роль митохондрий в регуляции митотической катастрофы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Сорокина, Ирина Владимировна

  • Сорокина, Ирина Владимировна
  • кандидат биологических науккандидат биологических наук
  • 2017, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ03.01.04
  • Количество страниц 182
Сорокина, Ирина Владимировна. Роль митохондрий в регуляции митотической катастрофы: дис. кандидат биологических наук: 03.01.04 - Биохимия. Москва. 2017. 182 с.

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сорокина, Ирина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. БИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОЙ КЛЕТКИ. ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1.1. Основные маркеры неопластического перерождения

1.1.1.1. Нечувствительность к супрессорам роста

1.1.1.2. Нечувствительность к ингибиторам пролиферации

1.1.1.3. Устойчивость к стимуляции программируемой клеточной гибели

1.1.1.4. Способность к неограниченной репликации

1.1.1.5. Поддерживаемый ангиогенез

1.1.1.6. Инвазирование ткани и метастазирование

1.1.1.7. Перестройка клеточного метаболизма

1.1.1.8. Низкая чувствительность к иммунному ответу

1.1.2. Принципы терапии онкологических заболеваний

1.2. ПРОГРАММИРУЕМАЯ ГИБЕЛЬ КЛЕТОК

1.2.1. Апоптоз

1.2.1.1. Рецепторный или внешний путь активации апоптоза

1.2.1.2. Митохондриальный или внутренний путь активации апоптоза

1.2.2. Аутофагия

1.2.2.1. Регуляция аутофагии

1.2.2.2. Роль аутофагии в патологии

1.2.3. Некроз

1.3. РОЛЬ МИТОХОНДРИЙ В ОНКОЛОГИИ

1.3.1. Метаболизм митохондрий

1.3.1.1 Аэробный гликолиз

1.3.1.2. Роль пентозофосфатного пути в онкогенезе

1.3.1.3. Глутаминолиз

1.3.2. Роль митохондральной организации в ПГК

1.4. НЕСТАБИЛЬНОСТЬ ГЕНОМА

1.4.1. Анеуплоидия

1.4.2. Полиплоидия

1.4.3. Мультиполярный митоз

1.5. КЛЕТОЧНЫЙ ЦИКЛ И ЕГО ВЗАИМОСВЯЗЬ С МИТОТИЧЕСКОЙ КАТАСТРОФОЙ

1.5.1. Сигнальные пути, активирующиеся в ответ на повреждения ДНК

1.5.1.1 Роль белков-регуляторов клеточного цикла в развитии митотической катастрофы

1.5.1.2 р53 как белок-переключатель между клеточными сигнальными каскадами

1.5. МИТОТИЧЕСКАЯ КАТАСТРОФА КАК ПЕРСПЕКТИВНАЯ МИШЕНЬ В ПРЕОДОЛЕНИИ ОПУХОЛЕВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

1.5.1. Роль митотической катастрофы в химиотерапии

1.5.2. Роль митотической катастрофы в радиотерапии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. МАТЕРИАЛЫ

2.1.1. Оборудование

2.1.2. Расходные материалы

2.1.3. Биологический материал

2.1.3.1. Эукариотические линии клеток

2.1.3.2. Бактериальные штаммы:

2.1.4. Основные реагенты

2.1.5. Ферменты

2.1.6. Готовые наборы для молекулярно-биологических работ

2.1.7. Среды для культивирования и основные буферные растворы

2.1.8. Генетические конструкции

2.1.9. Антитела

2.2. МЕТОДЫ

2.2.1. Культивирование клеток

2.2.2. Химические воздействия на клетки

2.2.3. Клонирование плазмид

2.2.4. Липосомная трансфекция плазмидной ДНК

2.2.5. Фиксация клеток и цитохимическое окрашивание

2.2.6. Конфокальная микроскопия и прижизненные наблюдения клеток

2.2.7. Подготовка клеточных лизатов для Western Blot анализа

2.2.8. Электрофорез белков в полиакриламидном геле по методу Лэммли

2.2.9. Фракционирование клеток

2.2.10 Измерение интенсивности дыхания

2.2.10.1. Измерение интенсивности дыхания на приборе Oxygraph

2.2.10.2. Измерение интенсивности дыхания на анализаторе клеточного метаболизма SeaHorse Analyser

2.2.11. Оценка гибели клеток по размеру популяции БиЬ01 в клеточной суспензии и анализ клеточного цикла

2.2.12. Визуализация митохондрий

2.2.13. Оценка мембранного потенциала митохондрий

2.2.14. Оценка уровня АФК

2.2.14.1. Определение супероксид радикала

2.2.14.2. Определение пероксида водорода

2.2.15. Обработка результатов

2.2.16. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. ИНДУКЦИЯ МК В ОТВЕТ НА ДЕЙСТВИЕ АГЕНТОВ ПОВРЕЖДАЮЩИХ ДНК

3.2. АКТИВАЦИЯ БЕЛКОВ-РЕГУЛЯТОРОВ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА ПРИ ИНДУКЦИИ МК

3.3. ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ МИТОХОНДРИЙ ПРИ ИНДУКЦИИ МК

3.3.1. Оценка интенсивности дыхания

3.3.2. Оценка мембранного потенциала митохондрий

3.3.3. Оценка продукции АФК митохондриями

3.4. РОЛЬ АНТИОКСИДАНТОВ В ИНДУКЦИИ МК

3.4.1. Влияние антиоксидантов, К-ацетилцистеина и тролокса, на развитие МК

3.4.2. Влияние К-ацетилцистеина и тролокса на апоптотическую гибель клеток

3. 5. ОЦЕНКА ДИНАМИЧЕСКОГО ИЗМЕНЕНИЯ СЕТИ МИТОХОНДРИЙ

3.6. АКТИВАЦИЯ ПУТЕЙ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ ПОСЛЕ ИНДУКЦИИ МК И

ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ

3.7. РОЛЬ АНТИ-АПОПТОТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ В РЕГУЛЯЦИИ МК

3.8. BCL-xL И MCL-1 РЕГУЛИРУЮТ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АУТОФАГИИ И АПОПТОЗА

3.9. ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ МК, АУТОФАГИЕЙ И АПОПТОЗОМ

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Биохимия», 03.01.04 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль митохондрий в регуляции митотической катастрофы»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Развитие механизмов устойчивости к клеточной гибели является основной движущей силой прогрессии опухолевого роста и представляет собой одну из ключевых проблем в исследовании канцерогенеза. Митотическая катастрофа (МК) является следствием нарушенного или неудачного митоза, возникающего либо в процессе, либо сразу после него, что сопровождается определёнными морфологическими изменениями клетки. Они включают в себя микронуклеацию (когда хромосомы или их фрагменты не распределяются равномерно между дочерними ядрами) и мультинуклеацию (появление двух или более ядер аналогичных либо гетерогенных размеров, вследствие неправильного разделения хромосом в процессе цитокинеза). Накопленные в последние годы данные, по ряду причин, позволяют считать МК привлекательной мишенью для преодоления опухолевой резистентности в терапевтических подходах. Во-первых, опухолевые клетки более чувствительны к активации МК в связи с их тетраплоидностью или анеуплоидностью, и, соответственно, к митотическим абберрациям. Во-вторых, если в стандартных методиках противоопухолевой терапии для элиминации раковых клеток обычно используются достаточно высокие дозы цитотоксических агентов, то для активации МК достаточно сублетальное воздействие препаратов [1]. МК, вызванная повреждением ДНК, не является независимой формой клеточной гибели, а представляет собой стадию, предшествующую апоптозу/некрозу [2]. На данный момент, молекулярные каскады, регулирующие баланс между МК и последующими событиями, остаются малоизученными.

В последние годы интерес как исследователей, так и клиницистов вызывают митохондрии, мультифункциональные органеллы, вовлеченные в целый ряд

жизненно важных реакций. Эти внутриклеточные компартменты представляют собой двумембранные органеллы, которые играют центральную роль не только в энергетическом обеспечении клетки, но и в процессах клеточной гибели. Митохондрии способны как стимулировать клеточную гибель, так и участвовать в ее подавлении. Показано, что во многих случаях «точка невозврата» в процессе клеточной гибели связана именно с митохондриями [3], а изменение биоэнергетических и метаболических функций данных органелл является одним из факторов, участвующих в ингибировании апоптоза [4,5]. Повреждение митохондрий часто сопряжено с развитием различного рода заболеваний, включая и онкологические. Только в редких случаях опухоли с мутантным митохондриальным геномом являются доброкачественными [6]. Изменение функций митохондрий напрямую связано с перестройкой клеточного метаболизма. Особенности метаболизма раковых клеток используются для мониторинга опухолей и обнаружения метастаз. Стоит упомянуть, что не менее 70% опухолей человека характеризуются гиперэкспрессией генов, кодирующих ферменты гликолиза [7]. Создание противоопухолевых препаратов воздействующих на митохондрии, митоканов (mitocans, производное от MITOchondria and CANcer) позволяет целенаправленно воздействовать на эти органеллы для терапии рака [8]. Таким образом, выявление роли митохондрий в регуляции МК может существенно способствовать повышению эффективности противоопухолевых препаратов и применяемых стратегий лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучение роли митохондрий в регуляции митотической катастрофы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать стимуляцию МК в ответ на действие агентов,

повреждающих ДНК, в клеточных линиях колоректального рака.

2. Исследовать экспрессию основных регуляторов клеточного цикла (белков р53 и р21), активирующихся в ответ на повреждения ДНК после индукции МК и вовлеченных в регуляцию митохондриального пути апоптоза.

3. Оценить функциональное состояние митохондрий (интенсивность дыхания, мембранный потенциал, уровень активных форм кислорода (АФК), структуру)) после индукции МК.

4. Выявить роль антиоксидантов в регуляции МК.

5. Изучить сигнальные каскады, активирующиеся после индукции МК и определить их взаимосвязь.

6. Исследовать роль митохондриальных белков семейства Bcl-2 (Bcl-xL и Mcl-1) в регуляции МК, апоптоза и аутофагии.

НОВИЗНА ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В данной работе получены оригинальные данные, раскрывающие молекулярные механизмы взаимодействий путей клеточной гибели. Впервые было установлено, что МК стимулирует развитие аутофагии и последующего апоптоза. Было показано, что преобладающий путь развития клеточной гибели зависит от степени активации МК. Была описана роль митохондрий при индукции МК. Выявлена роль анти-апоптотических белков семейства Bcl-2 (БЫ-кС и Mcl-1) в регуляции взаимодействия между МК, аутофагией и апоптозом. Была продемонстрирована независимость индукции МК от АФК. Было показано, что свойство МК - предшествовать различным типам гибели - не зависит от типа клеток, а митохондрии могут являться важными модуляторами в выборе конечного типа клеточной гибели. Таким образом, полученные данные способны внести существенный вклад в выработку стратегий, направленных на преодоление опухолевой резистентности.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В настоящей работе получены данные об индукции МК, как тактике преодоления опухолевой резистентности к воздействию химиотерапевтических агентов. Было показано, что при воздействии сублетальных доз цитостатических препаратов МК необратимо приводит к клеточной гибели по механизму апоптоза или аутофагии. Координацию процессов МК, аутофагии и апоптоза осуществляют белок-регулятор клеточного цикла 14-3-3а и митохондрии. Была выявлена корреляция между уровнем митохондриальных анти-апоптотических белков, Вс1-хЬ и Мс1-1, митохондриальной динамикой и балансом между МК, аутофагией и апоптозом.

Таким образом, в результате исследования созданы предпосылки для разработки противоопухолевых стратегий лечения, направленных не только на преодоление резистентности к проводимой терапии, но и на более специфическую элиминацию опухолевых клеток при значительном снижении побочных эффектов.

Полученные в диссертационной работе данные, а именно: положения о механизмах и последствиях развития митотической катастрофы, а также роли митохондрий в регуляции данных процессов, положения об эффектах химиотерапевтических агентов на гибель опухолевых клеток являются составной частью лекционных курсов «Токсикология в медицине» и «Программируемая гибель клеток», организованных на базе лаборатории изучения механизмов апоптоза ФФМ ФГБОУ ВО МГУ имени М.В.Ломоносова.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. МК развивается в ответ на сублетальные дозы ДНК-повреждающих агентов, доксорубицина и колцемида, в клеточных линиях различных этиологий (колоректальный рак, немелкоклеточный рак легких).

2. Индукция МК вызывает функциональные изменения митохондрий.

3. Подавление программируемой клеточной гибели (апоптоза) в присутствии антиоксидантов приводит к накоплению клеток в состоянии МК в ответ на воздействие околопороговых доз ДНК-повреждающих агентов.

4. Индукция МК стимулирует развитие аутофагии и апоптоза. Преобладающий путь клеточной гибели зависит от уровня МК и белка-регулятора 14-3-3а.

5. Антиапоптотические белки семейства Bcl-2 (Bcl-xL и Mcl-1) влияют на степень МК, а также на взаимодействие процессов аутофагии и апоптоза.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

Достоверность результатов, приведенных в диссертации, обеспечивается корректным использованием современных широко применяемых биохимических и молекулярно-биологических методов исследования, а также большим объемом воспроизводимых результатов. Результаты данного диссертационного исследования были опубликованы в 3-х статьях в международных высокорейтинговых рецензируемых журналах и представлены на Международной конференции "Программируемая гибель клеток в биологии и медицине" (Москва, 2012); на 20-ой международной конференции ECDO (Рим, 2012); на 22-ой международной конференции ECDO (Крит, 2014). На VI Международной школе молодых ученых по молекулярной генетике (пансионат «Звенигородский», Московская область, 2014) работа была удостоена Диплома 2-ой степени. Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедр биохимии и молекулярной медицины, медицинской биофизики, лаборатории исследований механизмов апоптоза Факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, лаборатории молекулярных механизмов гемостаза ЦТП ФХФ РАН и сотрудников Факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова протокол №1, 9 июня 2017 года.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. БИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОЙ КЛЕТКИ. ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Понятие рака, как заболевания, было описано еще в древнеегипетском учебнике по хирургии в 3000 г. до нашей эры. Название «рак» происходит от греческого слова «сатстоя» (краб). Гиппократ использовал этот термин для описания заболевания, одной из характеристик которого является вторжение в соседние ткани организма. В 16 веке нашей эры, когда преобладала «гуморальная теория», считалось, что избыток черной желчи вызывает рак. Попытки известного анатома Андреаса Везалия найти черную желчь успеха не принесли, что, в, конечном счете, привело к отказу от данной теории. В 1838 г. ботаник Матиас Шлейден и физиолог Теодор Шванн предположили, что все живые организмы состоят из основных элементов, называемых клетками. Вскоре после признания этого факта, «отец» патологии Рудольф Вирхов заключил, что клетки происходят только из других клеток, и что их рост - это результат гипертрофии или гиперплазии. Вирхов, изучая раковые клетки под микроскопом, обнаружил, что они представляют собой гиперплазию в экстремальной форме, которую он назвал «неоплазией». Накапливались данные, подтверждающие, что рак является результатом неконтролируемого деления клеток, но причины оставались неизвестными. Самые ранние ключи к пониманию причин возникновения рака дали эпидемиологические наблюдения. Например, в 1775 г. английский хирург Персиваль Потт обнаружил, что как мужчины, так и мальчики, работающие трубочистами, страдают раком мошонки. На основании данных наблюдений он предположил, что копоть, деготь и грязь, с которой постоянно сталкиваются трубочисты, могут провоцировать злокачественное перерождение клеток. Другой англичанин, Джон Хилл, предупреждал, что чрезмерное употребление нюхательного или жевательного табака может привести к возникновению рака

носа, полости рта, языка и губ. Тем не менее, биологические истоки опухолевых заболеваний стали выявляться только с 70-х годов 20 века. Это время считается началом исследований, посвященных изучению биологических основ онкологии, детерминанта заболевания, а также способов предотвращения и сокращения рисков развития злокачественного перерождения [9].

1.1.1. Основные маркеры неопластического перерождения

На данный момент понятие канцерогенеза определяется как последовательный многоступенчатый процесс генетических изменений, направленный на злокачественное перерождение здоровых клеток. Геном опухолевых клеток непрерывно трансформируется одновременно по многим сайтам, претерпевая как точечные мутации, так и изменяя хромосомный набор [10]. К настоящему времени насчитывается более 100 видов онкологических заболеваний, каждое из которых подразделяется на подтипы. Такое многообразие и сложность ставит множество вопросов: сколько регуляторных каскадов в пределах каждого типа клетки необходимо изменить и/или разрушить, чтобы произошло злокачественное перерождение? Сохраняется ли этот же набор мутированных клеточных каскадов в различных новообразованиях человека? Какие мутации в регуляторных путях автономны в пределах клетки, а какие зависят от микроокружения ткани? Есть ли связь между большой и разнообразной группой опухолево-ассоциированных генов и регуляторными клеточными каскадами? Предполагается, что все бесчисленное множество неопластических генотипов объединяет десять изменений в клеточной физиологии, которые в совокупности определяют развитие канцерогенеза [11,12]. К ним относятся:

1. нечувствительность к ингибиторам пролиферации,

2. устойчивость к стимуляции программируемой гибели клеток (ПГК),

3. способность к неограниченной репликации,

4. поддерживаемый ангиогенез,

5. инвазирование ткани и метастазирование,

6. перестройка клеточного метаболизма,

7. низкая чувствительность к иммунному ответу,

8. нечувствительность к супрессорам роста,

9. нестабильность генома и мутации,

10. индуцируемое опухолью воспаление

Нестабильность генома и индуцируемое опухолью воспаление лежат в основе злокачественного перерождения: нестабильность генома создает генетическое разнообразие, ускоряющее опухолевую трансформацию, а воспаление усиливает проявления сформированных изменений. Каждое из этих изменений отражает новые возможности, которые были приобретены в процессе канцерогенеза и позволили преодолеть системы противоопухолевой защиты как клеток, так и тканей.

1.1.1.1. Нечувствительность к супрессорам роста

Пролиферация клеток регулируется митогенными факторами роста, связывающимися с трансмембранными рецепторами на поверхности клетки. К митогенным факторам роста относятся не только сами ростовые факторы (тирозинкиназы), но и компоненты внеклеточного матрикса, молекулы, отвечающие за адгезию и клеточное взаимодействие. В норме здоровые ткани обладают мощной системой контроля над пролиферацией и высвобождением ростовых факторов. Большинство опухолевых онкогенов способны имитировать нормальную передачу митогенных сигналов через ряд механизмов [13-15]. Например, многие раковые клетки обладают способностью аутокринной стимуляции - процесса, при котором фактор роста, секретируемый клеткой, индуцирует синтез своего рецептора в той же самой клетке. Аутокринная концепция занимает одно из центральных мест в понимании опухолевой трансформации [16,17]. В процессе онкогенеза могут стимулироваться клетки

опухолево-специфичной стромы для поддержки раковых клеток различными факторами роста [18,19]. Увеличение количества транс-мембранных рецепторов и/или их конформационная модификация делает неопластические клетки гиперчувствительными к ограниченному количеству ростовых факторов, а конститутивная активность сигнальных каскадов освобождает их от лиганд-рецепторного взаимодействия [12]. Было показано, что опухолевые клетки могут подавлять негативную регуляцию сигнальных каскадов, усиливая пути, способствующие пролиферации клеток [20,21]. Например, прототипом такого вида взаимодействия является белок Ras: единичные миссенс-мутации в гене ras нарушают ГТФазную активность белка Ras, в результате чего аденилатциклаза или фосфолипаза С остаются в активированном состоянии дольше, чем обычно, и, таким образом, пролонгируют пролиферацию. Ras-онкобелки обнаружены в 25% всех опухолей человека, причём при некоторых формах опухолей значительно чаще: в 90% карцином поджелудочной железы и более чем в 50% карцином прямой кишки. Другим примером являются мутации в гене PTEN, супрессоре опухолевого роста. Белковый продукт гена PTEN (липидная фосфатаза) необходим для нормальной физиологической гибели (апоптоза) стареющих и поврежденных клеток организма. PTEN дефосфорилирует фосфатидил-инозит(3,4,5)трифосфат (PIP-3) - молекулярную мишень фермента фосфатидил-инозитид-3'-киназы (PIP-3K), участвующую в регуляции клеточного цикла и апоптоза. В опухолевых клетках мутации в фосфатазном домене белка PTEN приводят к потере его способности дефосфорилировать PIP-3, и молекулярный сигнальный каскад PI3K-PKB/Akt блокируется. Специфические мутации гена PTEN относятся к наследуемым и занимают второе место по частоте мутаций среди всех генов человека, ассоциированных с развитием опухолей [22]. Вполне вероятно, что модификации путей негативной регуляции сигнальных каскадов широко распространены в злокачественных клетках человека для обеспечения пролиферативной независимости.

1.1.1.2. Нечувствительность к ингибиторам пролиферации

При слиянии нормальных клеток с опухолевыми возникают гибридные клетки, которые, как правило, не обладают злокачественностью. Следовательно, в нормальных клетках присутствуют гены, белковые продукты которых сдерживают репликативный потенциал клеток и предотвращают развитие опухолей. Эти гены получили название генов-супрессоров опухолей, или антионкогенов. Было показано, что в ходе злокачественной трансформации функции этих генов часто утрачиваются, что влечёт за собой нарушение контроля клеточной пролиферации [23]. В настоящее время описано порядка трех десятков генов-супрессоров опухолей (Таблица 1), которые в норме кодируют регуляторные белки, ингибирующие аномальный рост и трансформацию клеток.

Опухолевые клетки способны не реагировать на контактное ингибирование, при котором в здоровых клетках, достигших монослоя, дальнейшая пролиферация подавлена. В механизмы контактного ингибирования вовлечены гены NF2 и LKB1. Ген NF2 относится к антионкогенам: его утрата провоцирует развитие нейрофиброматоза [24]. Продукт этого гена, белок Merlin, регулирует контактное торможение, усиливая сцепление белков клеточной адгезии (например, Е-кадгерина) с транс-мембранными рецепторами тирозинкиназ (например, EGF рецептора), таким образом понижая вероятность связывания рецепторов с митогенными факторами роста [25,26]. Ген LKB1 также относится к генам-супрессорам и регулирует пролиферативную активность. Было показано, что он утрачен в определенных видах опухолей [27]. Продукт этого гена, протеинкиназа LKB1, регулирует целостность тканей и структуру эпителия, а также подавляет митогенную активность онкогена Myc, если она усилилась в покоящихся клетках. Если же подавить экспрессию LKB1, то целостность эпителия нарушается, а клетки становятся восприимчивы к Myc-опосредованной трансформации [28,29]. На данный момент неизвестно как эти два механизма скомпенсированы между собой. Однако, безусловно, системы, которые позволяют клеткам создавать и

поддерживать архитектурно сложные структуры тканей, играют важную роль в регуляции пролиферативной активности.

Стоит упомянуть другой широко известный антипролиферативный белок -TGFß (трансформирующий ростовой фактор ß). Во многих опухолях на поздних стадиях происходит изменение функции TGFß: он утрачивает способность подавлять пролиферацию и активирует программу эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), в результате которой опухоль приобретает класс высокой степени злокачественности [12].

1.1.1.3. Устойчивость к стимуляции программируемой клеточной гибели

Исследования последних двух десятилетий определяют апоптоз как естественный барьер на пути злокачественного перерождения [30,31]. Было показано, что опухолевые клетки развивают различные механизмы, направленные на выживание и/или ограничение апоптотической программы. Среди наиболее часто встречающихся мутаций злокачественного перерождения можно выделить утрату функции главного сенсора повреждений ДНК антионкогена TP53, который в здоровых клетках стимулирует экспрессию про-апоптотических белков BH-3 семейства Puma и Noxa в ответ на хросомосомные аномалии и повреждения ДНК [32]. Апоптоз в опухолевых клетках может ингибироваться и в результате стимуляции экспрессии анти-апоптотических белков (Bcl-xL, Bcl-2), факторов роста (IGF 1/2, insulin-like growth factor), подавляя активность про-апоптотических белков (Puma, Bim, Bax). В целом, можно преположить, что многообразие механизмов подавления программируемой гибели клеток (ПГК) отражает разнообразие апоптоз-индуцирующих сигналов, с которыми столкнулась клетка в процессе онкогенеза.

На данный момент, понятие ПГК, как барьера на пути злокачественного перерождения, охватывает и другие формы гибели клеток [12]. Например, наряду с апоптозом, аутофагия представляет собой нормальный физиологический процесс, всегда присутствующий в клетках на базальном уровне, но

активирующийся в ответ на клеточный стресс [33,34]. В процессе аутофагии происходит утилизация поврежденных клеточных органелл. Это дает возможность использовать продукты утилизации для биосинтеза и энергетического обмена. В рамках этого определения, аутофагия может рассматриваться как процесс выживания опухолевых клеток в условиях ограничения питательных веществ. Однако было показано, что в условиях, когда процесс восстановления клеточного гомеостаза невозможен, стимуляция аутофагии индуцирует иммунный ответ [35]. На in vivo моделях было продемонстрировано, что высокий уровень аутофаголизосом стимулирует активацию каспазы-1 и интерлейкина-1р [36,37]. Усиленное развитие аутофагии может привлекать дендритные клетки и T-лимфоциты в ложе опухоли в результате выхода АТФ из раковых клеток [38]. Таким образом, было показано, что аутофагия оказывает положительное влияние на иммунологический надзор, что играет важную роль для презентации опухолевых антигенов [39]. Другая важная для развития канцерогенеза форма клеточной гибели - это некроз. Данный тип клеточной гибели обладает как провоспалительными, так и опухоль-стимулирующими эффектами [12]. В отличие от апоптоза и аутофагии, в процессе некроза клеточное содержимое выходит в микросреду окружающей ткани. Как следствие, активируется иммунная система [40,41]. При некрозе высвобождается биологически активный интерлейкин-1а, который стимулирует активную пролиферацию микроокружения погибшей клетки, нарушая баланс клеточного цикла и облегчая дальнейшее перерождение [40]. Таким образом, зарождающиеся неоплазии и потенциально инвазивные и метастатические опухоли, в которых субпопуляция клеток претерпевает некроз, приобретают преимущество для опухолевого развития вследствие высвобождения факторов роста, стимулирующих пролиферацию выживших клеток.

Таблица 1. Репрезентативные гены-супрессоры опухолей, мутировавшие в процессе канцерогенеза.

Ген Тип опухоли

APC Карцинома толстой/прямой кишки

BRCA1 Рак груди и карцинома яичников

BRCA2 Рак груди

DPC4 Рак поджелудочной железы

Ш4 Меланома, рак легких, опухоли мозга, лейкемии, лимфомы

MADR2 Карцинома толстой/прямой кишки

Ш1 Нейрофибросаркома

Ш2 Менингиома

Опухоли мозга; рак: груди, прямой/толстой кишки, пищевода, печени,

p53 легких; саркомы; лейкемии и лимфомы

PTC Базально-клеточная карцинома

PTEN Опухоли мозга; меланома; рак простаты, эндометрия, печени и легких

Ретинобластома; саркомы; рак мочевого пузыря, груди, легких

VHL Карцинома почек

ЖТ1 Опухоль Вильмса

ABL Лейкемии

вО-2 В-клеточная лимфома

CDK4 Саркомы, меланома

Циклин D1 В-клеточная лимфома, саркомы

ЕКВ В Глиома, плоскоклеточный рак

FOS Остеосаркома

На-М8 Рак мочевого пузыря, рак щитовидной железы

тт Рак желудка

ШТ 2 Глиобластома, рак пищевода, рак груди

Ki-RAS Аденокарциномы толстой кишки, легких, поджелудочной железы;

карцинома эндометрия, меланома

Гастроинтестинальные стромальные опухоли, ворсинчатая опухоль,

К1Т опухоль семенников

РМ-1 Т-клеточная лимфома

RAF-1 Рак желудка

^МУС Нейробластома, мелкоклеточный рак легких

1.1.1.4. Способность к неограниченной репликации

Опухолевые клетки обладают неограниченным репликативным потенциалом, что резко контрастирует с поведением здоровых клеток, которые способны пройти лишь ограниченное число последовательных циклов клеточного роста и деления. Множество исследователей сходится во мнении, что теломеры, защищающие концы хромосом, играют центральную роль в бесконечной пролиферативной активности [12,42,43]. В норме, с каждым последующим делением клетки, теломеры укорачиваются, концы хромосом становятся уязвимыми, образуются нестабильные дицентрические хромосомы, и в конце концов, клетка погибает. Соответственно, длина теломерной ДНК «диктует» клетке сколько последовательных клеточных делений ее потомство сможет пройти. Теломераза представляет собой фермент, добавляющий повторяющиеся последовательности (TTAGGG у позвоночных) к З'-концу цепи ДНК на участках теломер. Фермент практически отсутствует в неиммортализованных клетках, в то время как в спонтанно-иммортализованных, в том числе и в опухолях, наблюдается его экспрессия на значимом уровне (около 90%). Уровень теломеразной активности коррелирует с резистентностью как к процессам сенессенса, так и к индукции клеточного стресса (в частности, апоптоза). Эксперименты, проведенные на мышах, с нокаутом по теломеразе, показали, что укороченные теломеры могут стимулировать сенесенс в предраковых клетках, что способствует (наряду с апоптозом) подавлению канцерогенеза у мышей, генетически предрасположенных к развитию различных форм опухолей [44]. В качестве защитного механизма против неоплазий может выступать сенесенс, индуцированный чрезмерной и несбалансированной активацией онкогена [12]. Однако, взаимосвязь между теломерами и дисбалансом в активации онкогенов еще предстоит выяснить.

Стоит отметить, что роль теломеразы в процессе онкогенеза двойственна: по всей видимости, на ранних стадиях формирования опухолей активность

теломеразы аномально низкая, что способствует развитию нестабильности генома. Если в это же время нарушен сигнальный каскад TP53, то ранние неоплазии способны переносить стадии начальной эрозии теломер, а также циклы разрыва-слияния-создания перемычки хромосом (цикл «разрыв-слияние-мостик», Ьгеака§е-:Тшюп-Ьпё§е, ВИВ), что достоверно увеличивает частоту мутирования генома, в результате ускоряя приобретение мутантных онкогенов и генов опухолевых супрессоров. Таким образом, можно заключить, что дефекты в функционировании теломер способны, фактически, ускорять опухолевую прогрессию, что было подтверждено в опытах, выполненных на мышах, с нокаутом по р53 и теломеразе [44,45]. Сравнительный анализ активности теломер, проведенный в предраковых и злокачественных очагах в молочной железе, выявил, что предраковые очаги не экспрессировали теломеразу на значительном уровне, при этом характеризовались укороченными теломерами и хромосомными аномалиями. Тогда как клинически выраженные карциномы демонстрировали экспрессию теломеразы соответственно с реконструкцией длины теломер и фиксацией (посредством клонального роста клеток) аномальных кариотипов, что, по-видимому, происходит уже после разрушения теломер, но до приобретения теломеразной активности [46,47]. Таким образом, из-за замедленной активации теломеразы происходит генерация опухоль-стимулирующих мутаций, в то время как ее более поздняя активация стабилизирует геном с мутациями и предоставляет способность к неограниченному делению, что необходимо опухолевым клеткам для формирования клинически выраженных опухолей.

Похожие диссертационные работы по специальности «Биохимия», 03.01.04 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сорокина, Ирина Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Huertas, D. Antitumor activity of a small-molecule inhibitor of the histone kinase Haspin. / D. Huertas, M. Soler, J. Moreto, A. Villanueva, A. Martinez, A. Vidal, M. Charlton, D. Moffat, S. Patel, J. McDermott, J. Owen, D. Brotherton, D. Krige, S. Cuthill, M. Esteller // Oncogene. - 2012. - Vol. 31, № 11. - P. 1408-1418.

2. Vakifahmetoglu, H. Death through a tragedy: mitotic catastrophe. / H. Vakifahmetoglu, M. Olsson, B. Zhivotovsky // Cell Death Differ. - 2008. - Vol. 15, № 7. - P. 1153-1162.

3. Gogvadze, V. Mitochondria as targets for cancer chemotherapy / V. Gogvadze, S. Orrenius, B. Zhivotovsky // Seminars in Cancer Biology. - 2009. - Vol. 19, № 1. -P. 57-66.

4. Gogvadze, V. Targeting mitochondria in fighting cancer. / V. Gogvadze // Curr. Pharm. Des. - 2011. - Vol. 17, № 36. - P. 4034-4046.

5. Vyas , S. Mitochondria and Cancer. / S. Vyas, E. Zaganjor, M.C. Haigis // Cell. -2016. - Vol. 166, № 3. - P. 555-566.

6. Zong, W.X. Mitochondria and Cancer / W.X. Zong, J.D. Rabinowitz, E. White // Mol Cell. - 2016. - Vol. 61, № 5. - P. 667-676.

7. Altenberg, B. Genes of glycolysis are ubiquitously overexpressed in 24 cancer classes / B. Altenberg, K.O. Greulich // Genomics. - 2004. - Vol. 84, № 6. - P. 1014-1020.

8. Neuzil, J. Classification of mitocans, anti-cancer drugs acting on mitochondria / J. Neuzil, L.F. Dong, J. Rohlena, J. Truksa, S.J. Ralph // Mitochondrion. - 2013. -Vol. 13, № 3. - P. 199-208.

9. Andreeff , M. Cell proliferation, differentiation, and apoptosis. / M. Andreeff, D. Goodrich, A. Pardee. 6th ed. Holland-Frei Cancer Medicine_NCBI Books., -

2000. - P. 1-28.

10. Kinzler, K.W. Lessons from hereditary colorectal cancer. / K.W. Kinzler, B. Vogelstein // Cell. - 1996. - Vol. 87, № 2. - P. 159-170.

11. Hanahan, D. The Hallmarks of Cancer / D. Hanahan // Cell. - 2000. - Vol. 100, № 1. - P. 57-70.

12. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: The next generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144, № 5. - P. 646-674.

13. Lemmon, M. A. Cell signaling by receptor tyrosine kinases / M.A. Lemmon, J. Schlessinger // Cell. - 2010. - Vol. 141, № 7. - P. 1117-1134.

14. Witsch, E. Roles for growth factors in cancer progression. / E. Witsch, M. Sela, Y. Yarden // Physiology (Bethesda, Md.). - 2010. - Vol. 25, № 2. - P. 85-101.

15. Hynes, N. E. ErbB receptors and signaling pathways in cancer / N.E. Hynes, G. MacDonald // Current Opinion in Cell Biology. - 2009. - Vol. 21, № 2. - P. 177184.

16. Heldin, C. H. Growth factors as transforming proteins. / C.H. Heldin, B. Westermark // Eur. J. Biochem. - 1989. - Vol. 184, № 3. - P. 487-496.

17. Fedi, P. Growth Factor Signal Transduction in Cancer / P. Fedi, A. Kimmelman, S.A. Aaronson // Holland-Frei Cancer Med. - 2000. - P. 41-64.

18. Cheng, N. Transforming growth factor-beta signaling-deficient fibroblasts enhance hepatocyte growth factor signaling in mammary carcinoma cells to promote scattering and invasion. / N. Cheng, A. Chytil, Y. Shyr, A. Joly, H.L. Moses // Mol. Cancer Res. - 2008. - Vol. 6, № 10. - P. 1521-1533.

19. Bhowmick, N. A. Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression / N.A. Bhowmick, E.G. Neilson, H.L. Moses // Nature. - 2004. - Vol. 432, № 7015. - P. 332-337.

20. Wertz, I. E. Regulation of death receptor signaling by the ubiquitin system. / I.E. Wertz, V.M. Dixit // Cell Death Differ. - 2010. - Vol. 17, № 1. - P. 14-24.

21. Cabrita, M. A. Sprouty proteins, masterminds of receptor tyrosine kinase signaling / M.A. Cabrita, G. Christofori // Angiogenesis. - 2008. - Vol. 11, № 1. - P. 53-62.

22. Wang, H. Allele-specific tumor spectrum in pten knockin mice. / H. Wang, M. Karikomi, S. Naidu, R. Rajmohan, E. Caserta, H.-Z. Chen, M. Rawahneh, J. Moffitt, J. Stephens, S. Fernandez, M. Weinstein, D. Wang, W. Sadee, K. La Perle,P. Stromberg, T.J. Rosol, ... G. Leone // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2010. - Vol. 107, № 11. - P. 5142-5147.

23. Vad-Nielsen, J. Beyond the histone tale: HP1a deregulation in breast cancer epigenetics / J. Vad-Nielsen, A. Nielsen // Cancer Biol Ther. - 2015. - Vol. 16, № 2. - P. 189-200.

24. Evans, D.G.R. Neurofibromatosis type 2 (NF2): A clinical and molecular review / D.G.R. Evans // Orphanet J. Rare Dis. - 2009. - Vol. 4, № 1. - P. 16.

25. Curto, M. Contact-dependent inhibition of EGFR signaling by Nf2/Merlin / M. Curto, B.K. Cole, D. Lallemand, C.-H. Liu, A.I. McClatchey // J. Cell Biol. -2007. - Vol. 177, № 5. - P. 893-903.

26. Okada, T. Merlin/ NF-2 mediates contact inhibition of growth by suppressing recruitment of Rac to the plasma membrane / T. Okada, M. Lopez-Lago, F.G. Giancotti // J. Cell Biol. - 2005. - Vol. 171, № 2. - P. 361-371.

27. Shaw, R. J. Tumor suppression by LKB1: SIK-ness prevents metastasis. / R.J. Shaw // Sci. Signal. - 2009. - Vol. 2, № 86. - P. pe55.

28. Partanen, J. I. 3D view to tumor suppression: Lkb1, polarity and the arrest of oncogenic c-Myc. / J.I. Partanen, A.I. Nieminen, J. Klefstrom // Cell Cycle. -2009. - Vol. 8, № 5. - P. 716-724.

29. Hezel, A. LKB1; linking cell structure and tumor suppression / A. Hezel, N. Bardeesy // Oncogene. - 2008. - Vol. 27, № 55. - P. 6908-6919.

30. Adams, J. M. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy. / J.M. Adams, S. Cory // Oncogene. - 2007. - Vol. 26, № 9. - P. 1324-1337.

31. Evan, G. A Matter of Life and Cell Death / G. Evan // Science (80-. ). - 1998. -Vol. 281, № 5381. - P. 1317-1322.

32. Junttila, M. R. p53--a Jack of all trades but master of none. / M.R. Junttila, G.I. Evan // Nat. Rev. Cancer. - 2009. - Vol. 9, № 11. - P. 821-829.

33. Levine, B. Autophagy in the Pathogenesis of Disease / B. Levine, G. Kroemer // Cell. - 2008. - Vol. 132, № 1. - P. 27-42.

34. Mizushima, N. Autophagy: Process and function / N. Mizushima // Genes and Development. - 2007. - Vol. 21, № 22. - P. 2861-2873.

35. Ma, Y. Autophagy and cellular immune responses / Y. Ma, L. Galluzzi, L. Zitvogel, G. Kroemer // Immunity. Elsevier Inc., - 2013. - Vol. 39, № 2. - P. 211227.

36. Suzuki, T. Differential regulation of caspase-1 activation, pyroptosis, and autophagy via Ipaf and ASC in Shigella-infected macrophages / T. Suzuki, L. Franchi, C. Toma, H. Ashida, M. Ogawa, Y. Yoshikawa, H. Mimuro, N. Inohara, C. Sasakawa, G. Nunez // PLoS Pathog. - 2007. - Vol. 3, № 8. - P. 1082-1091.

37. Lee, J. W. The association of AMPK with ULK1 regulates autophagy / J.W. Lee, S. Park, Y. Takahashi, H.G. Wang // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 11. - P. 1-9.

38. Michaud, M. Autophagy-Dependent Anticancer Immune Responses Induced by Chemotherapeutic Agents in Mice / M. Michaud, I. Martins, A.Q. Sukkurwala, S. Adjemian, Y. Ma, P. Pellegatti, S. Shen, O. Kepp, M. Scoazec, G. Mignot, S. Rello-Varona, M. Tailler, L. Menger, E. Vacchelli, L. Galluzzi, F. Ghiringhelli, ... G. Kroemer // Science (80-. ). - 2011. - Vol. 334, № 6062. - P. 1573-1577.

39. Ladoire, S. Positive impact of autophagy in human breast cancer cells on local immunosurveillance / S. Ladoire, D. Enot, L. Senovilla, M. Chaix, L. Zitvogel, G. Kroemer, S. Ladoire, D. Enot, L. Senovilla, M. Chaix, L. Zitvogel // Oncoimmunology. - 2016. - Vol. 5, № 6. - P. e1174801.

40. Grivennikov, S. Immunity, Inflammation, and Cancer / S. Grivennikov, F. Greten,

M. Karin // Cell. - 2010. - Vol. 140, № 6. - P. 883-899.

41. Galluzzi, L. Necroptosis: A Specialized Pathway of Programmed Necrosis / L. Galluzzi, G. Kroemer // Cell. - 2008. - Vol. 135, № 7. - P. 1161-1163.

42. Blasco, M. A. Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond / M.A. Blasco // Nat Rev Genet. - 2005. - Vol. 6, № 8. - P. 611-622.

43. Shay, J. W. Hayflick, His Limit, and Cellular Ageing / J.W. Shay, W.E. Wright // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2000. - Vol. 1, № October. - P. 72-76.

44. Artandi, S. E. Telomeres and telomerase in cancer / S.E. Artandi, R.A. DePinho // Carcinogenesis. - 2009. - Vol. 31, № 1. - P. 9-18.

45. Artandi, S. E. A critical role for telomeres in suppressing and facilitating carcinogenesis / S.E. Artandi, R.A. DePinho // Current Opinion in Genetics and Development. - 2000. - Vol. 10, № 1. - P. 39-46.

46. Raynaud, C. M. DNA damage repair and telomere length in normal breast, preneoplastic lesions, and invasive cancer. / C.M. Raynaud, J. Hernandez, F.P. Llorca, P. Nuciforo, M.-C. Mathieu, F. Commo, S. Delaloge, L. Sabatier, F. André, J.-C. Soria // Am. J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 33, № 4. - P. 341-345.

47. Chin, K. In situ analyses of genome instability in breast cancer. / K. Chin, C.O. de Solorzano, D. Knowles, A. Jones, W. Chou, E.G. Rodriguez, W.-L. Kuo, B.-M. Ljung, K. Chew, K. Myambo, M. Miranda, S. Krig, J. Garbe, M. Stampfer, P. Yaswen, J.W. Gray, S.J. Lockett // Nat. Genet. - 2004. - Vol. 36, № 9. - P. 984988.

48. Raica, M. Angiogenesis in pre-malignant conditions / M. Raica, A.M. Cimpean, D. Ribatti // European Journal of Cancer. - 2009. - Vol. 45, № 11. - P. 1924-1934.

49. Hanahan, D. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis / D. Hanahan, J. Folkman // Cell. - 1996. - Vol. 86, № 3. - P. 353364.

50. Olive, K. P. Inhibition of Hedgehog signaling enhances delivery of chemotherapy

in a mouse model of pancreatic cancer / K.P. Olive, M.A. Jacobetz, C.J. Davidson, A. Gopinathan, D. McIntyre, D. Honess, B. Madhu, M.A. Goldgraben, M.E. Caldwell, D. Allard, K.K. Frese, G. Denicola, C. Feig, C. Combs, S.P. Winter, H. Ireland-Zecchini, ... D.A. Tuveson // Science (80-. ). - 2009. - Vol. 324, № 5933.

- P. 1457-1461.

51. Zee, Y.-K. Imaging angiogenesis of genitourinary tumors. / Y.-K. Zee, J.P.B. O'Connor, G.J.M. Parker, A. Jackson, A.R. Clamp, M. Ben Taylor, N.W. Clarke, G.C. Jayson // Nat. Rev. Urol. - 2010. - Vol. 7, № 2. - P. 69-82.

52. Turner, H. E. Angiogenesis in Endocrine Tumors / H.E. Turner, A.L. Harris, S. Melmed, J.A.H. Wass // Endocrine Reviews. - 2003. - Vol. 24, № 5. - P. 600-632.

53. Wicki, A. The angiogenic switch in tumorigenesis / A. Wicki, G. Christofori // Tumor Angiogenesis: Basic Mechanisms and Cancer Therapy. - 2008. - P. 67-88.

54. Bergers, G. Tumorigenesis and the angiogenic switch. / G. Bergers, L.E. Benjamin // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3, № 6. - P. 401-410.

55. Ribatti, D. Endogenous inhibitors of angiogenesis / D. Ribatti // Leuk. Res. - 2009.

- Vol. 33, № 5. - P. 638-644.

56. Kazerounian, S. Thrombospondins in cancer. / S. Kazerounian, K.O. Yee, J. Lawler // Cell. Mol. Life Sci. - 2008. - Vol. 65, № 5. - P. 700-712.

57. Folkman, J. Angiogenesis / J. Folkman // Annu Rev Med. - 2006. - Vol. 57. - P. 118.

58. Nyberg, P. Endogenous inhibitors of angiogenesis. / P. Nyberg, L. Xie, R. Kalluri // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65, № 10. - P. 3967-3979.

59. Cao, Y. Adipose tissue angiogenesis as a therapeutic target for obesity and metabolic diseases / Y. Cao // Nat. Rev. Drug Discov. - 2010. - Vol. 9, № 2. - P. 107-115.

60. Seppinen, L. Lack of collagen XVIII accelerates cutaneous wound healing, while overexpression of its endostatin domain leads to delayed healing / L. Seppinen, R.

Sormunen, Y. Soini, H. Elamaa, R. Heljasvaara, T. Pihlajaniemi // Matrix Biol. -2008. - Vol. 27, № 6. - P. 535-546.

61. Qian, B. Z. Macrophage Diversity Enhances Tumor Progression and Metastasis / B.Z. Qian, J.W. Pollard // Cell. - 2010. - Vol. 141, № 1. - P. 39-51.

62. Zumsteg , A. Corrupt policemen: inflammatory cells promote tumor angiogenesis / A. Zumsteg, G. Christofori // Curr Opin Oncol. - 2009. - Vol. 21, № 1. - P. 6070.

63. Ferrara, N. Pathways mediating VEGF-independent tumor angiogenesis / N. Ferrara // Cytokine Growth Factor Rev. - 2010. - Vol. 21, № 1. - P. 21-26.

64. Patenaude, A. Involvement of endothelial progenitor cells in tumor vascularization / A. Patenaude, J. Parker, A. Karsan // Microvasc. Res. - 2010. - Vol. 79, № 3. - P. 217-223.

65. Kovacic, J. C. Resident vascular progenitor cells: An emerging role for non-terminally differentiated vessel-resident cells in vascular biology / J.C. Kovacic, M. Boehm // Stem Cell Research. - 2009. - Vol. 2, № 1. - P. 2-15.

66. Talmadge, J. E. AACR centennial series: The biology of cancer metastasis: Historical perspective / J.E. Talmadge, I.J. Fidler // Cancer Research. - 2010. -Vol. 70, № 14. - P. 5649-5669.

67. Peinado, H. Snail and E47 repressors of E-cadherin induce distinct invasive and angiogenic properties in vivo. / H. Peinado, F. Marin, E. Cubillo, H.-J. Stark, N. Fusenig, M.A. Nieto, A. Cano // J. Cell Sci. - 2004. - Vol. 117, № Pt 13. - P. 2827-2839.

68. Karnoub, A.E. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis. / A.E. Karnoub, A.B. Dash, A.P. Vo, A. Sullivan, M.W. Brooks, G.W. Bell, A.L. Richardson, K. Polyak, R. Tubo, R. Weinberg // Nature. -2007. - Vol. 449, № 7162. - P. 557-563.

69. Kessenbrock, K. Matrix Metalloproteinases: Regulators of the Tumor

Microenvironment / K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Werb // Cell. - 2010. - Vol. 141, № 1. - P. 52-67.

70. Quail, D. F. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis / D.F. Quail, J.A. Joyce // Nat Med. - 2013. - Vol. 19, № 11. - P. 1423-1437.

71. Friedl, P. Plasticity of cell migration: a multiscale tuning model / P. Friedl, K. Wolf // J. Cell Biol. - 2010. - Vol. 188, № 1. - P. 11-19.

72. Madsen, C. D. Cancer Dissemination-Lessons from Leukocytes / C.D. Madsen, E. Sahai // Developmental Cell. - 2010. - Vol. 19, № 1. - P. 13-26.

73. Sabeh, F. Protease-dependent versus -independent cancer cell invasion programs: three-dimensional amoeboid movement revisited. / F. Sabeh, R. Shimizu-Hirota, S.J. Weiss // J. Cell Biol. - 2009. - Vol. 185, № 1. - P. 11-19.

74. Vajdic, C.M. Cancer incidence and risk factors after solid organ transplantation / C.M. Vajdic, M.T. Van Leeuwen // International Journal of Cancer. - 2009. - Vol. 125, № 8. - P. 1747-1754.

75. Teng, M. W. Immune-mediated dormancy: an equilibrium with cancer / M.W. Teng, J.B. Swann, C.M. Koebel, R.D. Schreiber, M.J. Smyth // J Leukoc Biol. -2008. - Vol. 84, № 4. - P. 988-993.

76. Kim, R. Cancer Immunoediting: From Immune Surveillance to Immune Escape / R. Kim // Cancer Immunotherapy. - 2007. - P. 9-27.

77. Smyth, M. J. Cancer Immunosurveillance and Immunoediting: The Roles of Immunity in Suppressing Tumor Development and Shaping Tumor Immunogenicity / M.J. Smyth, G.P. Dunn, R.D. Schreiber // Advances in Immunology. - 2006. - Vol. 90. - P. 1-50.

78. Bindea, G. Natural immunity to cancer in humans / G. Bindea, B. Mlecnik, W.H. Fridman, F. Pages, J. Galon // Current Opinion in Immunology. - 2010. - Vol. 22, № 2. - P. 215-222.

79. Ferrone, C. Dual roles for immunity in gastrointestinal cancers / C. Ferrone, G.

Dranoff // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, № 26. - P. 4045-4051.

80. Nelson, B. H. The impact of T-cell immunity on ovarian cancer outcomes / B.H. Nelson // Immunological Reviews. - 2008. - Vol. 222, № 1. - P. 101-116.

81. Strauss, D. C. Transmission of donor melanoma by organ transplantation / D.C. Strauss, J.M. Thomas // The Lancet Oncology. - 2010. - Vol. 11, № 8. - P. 790796.

82. Yang, L. TGF-beta and immune cells: an important regulatory axis in the tumor microenvironment and progression. / L. Yang, Y. Pang, H.L. Moses // Trends Immunol. - 2010. - Vol. 31, № 6. - P. 220-227.

83. Shields, J. D. Induction of lymphoidlike stroma and immune escape by tumors that express the chemokine CCL21. / J.D. Shields, I.C. Kourtis, A.A. Tomei, J.M. Roberts, M.A. Swartz // Science. - 2010. - Vol. 328, № 5979. - P. 749-752.

84. Schweizer, M. T. From bevacizumab to tasquinimod: angiogenesis as a therapeutic target in prostate cancer. / M.T. Schweizer, M.A. Carducci // Cancer J.

- 2013. - Vol. 19, № 1. - P. 99-106.

85. Lundqvist, E.A. Principles of chemotherapy / E.A. Lundqvist, K. Fujiwara, M. Seoud // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2015. - Vol. 131. - P. S146-S149.

86. Roskoski, R. Cyclin-dependent protein kinase inhibitors including palbociclib as anticancer drugs. / R. Roskoski // Pharmacol. Res. - 2016. - Vol. 107. - P. 249275.

87. Laird, A. K. Dynamics of Tumor Growth / A.K. Laird // Br. J. Cancer. - 1964. -Vol. 13, № 1953. - P. 490-502.

88. Lheureux, S. Safety evaluation of olaparib for treating ovarian cancer / S. Lheureux, V. Bowering, K. Karakasis, A.M. Oza // Expert Opin. Drug Saf. - 2015.

- Vol. 14, № 8. - P. 1305-1316.

89. Madhusoodhan, P. P. Progress and Prospects in Pediatric Leukemia / P.P. Madhusoodhan, W.L. Carroll, T. Bhatla // Curr. Probl. Pediatr. Adolesc. Health

Care. - 2016. - Vol. 46, № 7. - P. 229-241.

90. Lockshin, R. A. Programmed Cell Death--I. Cytology of Degeneration in the Intersegmental Muscles of the Pernyi Silkmoth. / R.A. Lockshin, C.M. Williams // J. Insect Physiol. - 1965. - Vol. 11. - P. 123-133.

91. Lockshin, R. A. Programmed cell death—II. Endocrine potentiation of the breakdown of the intersegmental muscles of silkmoths / R.A. Lockshin, C.M. Williams // J. Insect Physiol. - 1964. - Vol. 10, № 4. - P. 643-649.

92. Lockshin, R. A. Programmed cell death—III. Neural control of the breakdown of the intersegmental muscles of silkmoths / R.A. Lockshin, C.M. Williams // J. Insect Physiol. - 1965. - Vol. 11, № 5. - P. 601-610.

93. Lockshin, R. A. Programmed cell death—V. Cytolytic enzymes in relation to the breakdown of the intersegmental muscles of silkmoths / R.A. Lockshin, C.M. Williams // J. Insect Physiol. - 1965. - Vol. 11, № 7. - P. 831-844.

94. Tata, JR Requirement for RNA and protein synthesis for induced regression of the tadpole tail in organ culture. / JR Tata // Dev Biol. - 1966. - Vol. 13, № 1. - P. 7794.

95. Kerr, JF. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide- ranging implications in tissue kinetics / JF Kerr, AH Wyllie, AR Currie // J. Intern. Med. -1972. - Vol. 258, № 6. - P. 479-517.

96. Schweichel, J. Various types of cell death in prenatal tissue. / J. Schweichel, H. Merker // Teratology. - 1973. - Vol. 7, № 3. - P. 253-266.

97. Galluzzi, L. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012 / L. Galluzzi, I. Vitale, J.M. Abrams, E.S. Alnemri, E.H. Baehrecke, M. V Blagosklonny, T.M. Dawson, V.L. Dawson, W.S. El-Deiry, S. Fulda, E. Gottlieb, D.R. Green, M.O. Hengartner, O. Kepp, R.A. Knight, S. Kumar, ... G. Kroemer // Cell Death and Differentiation. -2012. - Vol. 19, № 1. - P. 107-120.

98. Lockshin, R.A. Programmed cell death 50 (and beyond) / R.A. Lockshin // Cell Death Differ. - 2016. - Vol. 23, № 1. - P. 10-17.

99. Häcker, G. The morphology of apoptosis. / G Häcker // Cell Tissue Res. - 2000. -Vol. 301, № 1. - P. 5-17.

100. Bortner, C. Apoptotic volume decrease and the incredible shrinking cell. / C. Bortner, J. Cidlowski // Cell Death Differ. - 2002. - Vol. 9, № 12. - P. 1307-1310.

101. Kaufmann, S.H. Programmed cell death: Alive and well in the new millennium / S.H. Kaufmann, M.O. Hengartner // Trends in Cell Biology. - 2001. - Vol. 11, № 12. - P. 526-534.

102. Guicciardi, M. E. Life and death by death receptors / M.E. Guicciardi, G.J. Gores // Faseb J. - 2009. - Vol. 23, № 6. - P. 1625-1637.

103. Barnhart, B.C. The death effector domain protein family. / B.C. Barnhart, J.C. Lee, E.C. Alappat, M.E. Peter // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, № 53. - P. 86348644.

104. Mehlen, P. Dependence Receptors: From Basic Research to Drug Development / P. Mehlen, D.E. Bredesen // Sci. Signal. - 2011. - Vol. 4, № 157. - P. mr2-mr2.

105. Ganguly, K. K. Integrins and metastasis / K.K. Ganguly, S. Pal, S. Moulik, A. Chatterjee // Cell Adhesion and Migration. - 2013. - Vol. 7, № 3. - P. 251-261.

106. Frisch, S.M. Disruption of epithelial cell-matrix interactions induces apoptosis / S.M. Frisch, H. Francis // J. Cell Biol. - 1994. - Vol. 124, № 4. - P. 619-626.

107. Acehan, D. Three-dimensional structure of the apoptosome: implications for assembly, procaspase-9 binding, and activation. / D Acehan, X Jiang, DG Morgan, JE Heuser, X Wang, CW Akey // Mol Cell. - 2002. - Vol. 9, № 2 . - P. 423-432.

108. Tait, S.W.G. Mitochondria and cell death: outer membrane permeabilization and beyond / S.W.G. Tait, D.R. Green // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2010. - Vol. 11, № 9. - P. 621-632.

109. Kroemer, G. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death. / G.

Kroemer, L. Galluzzi, C. Brenner // Physiol. Rev. - 2007. - Vol. 87, № 1. - P. 99163.

110. Eckelman, B.P. Human inhibitor of apoptosis proteins: why XIAP is the black sheep of the family. / B.P. Eckelman, G.S. Salvesen, F.L. Scott // EMBO Rep. -2006. - Vol. 7, № 10. - P. 988-994.

111. Suzuki, Y. A serine protease, HtrA2, is released from the mitochondria and interacts with XIAP, inducing cell death / Y. Suzuki, Y. Imai, H. Nakayama, K. Takahashi, K. Takio, R. Takahashi // Mol. Cell. - 2001. - Vol. 8, № 3. - P. 613621.

112. Arnoult, D. Mitochondrial release of AIF and EndoG requires caspase activation downstream of Bax/Bak-mediated permeabilization. / D. Arnoult, B. Gaume, M. Karbowski, J.C. Sharpe, F. Cecconi, R.J. Youle // EMBO J. - 2003. - Vol. 22, № 17. - P. 4385-4399.

113. Candé, C. Apoptosis-inducing factor (AIF): caspase-independent after all. / C Candé, N Vahsen, C Garrido, G Kroemer // Cell Death Differ. - 2004. - Vol. 11, № 6. - P. 591-595.

114. Polster, B. M. Calpain I induces cleavage and release of apoptosis-inducing factor from isolated mitochondria / B.M. Polster, G. Basanez, A. Etxebarria, J.M. Hardwick, D.G. Nicholls // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, № 8. - P. 64476454.

115. Yuste, R. The cortex as a central pattern generator. / R. Yuste, J.N. MacLean, J. Smith, A. Lansner // Nat. Rev. Neurosci. - 2005. - Vol. 6, № 6. - P. 477-483.

116. Daugas, E. Mitochondrio-nuclear translocation of AIF in apoptosis and necrosis. / E. Daugas, S.A. Susin, N. Zamzami, K.F. Ferri, T. Irinopoulou, N. Larochette, M.C. Prévost, B. Leber, D. Andrews, J. Penninger, G. Kroemer // FASEB J. -2000. - Vol. 14, № 5. - P. 729-739.

117. Kadowaki, H. Survival and apoptosis signals in ER stress: the role of protein

kinases / H. Kadowaki, H. Nishitoh, H. Ichijo // J. Chem. Neuroanat. - 2004. -Vol. 28, № 1-2. - P. 93-100.

118. Ramalho, R.M. Bile acids and apoptosis modulation: an emerging role in experimental Alzheimer's disease / R.M. Ramalho, R.J.S. Viana, W.C. Low, C.J. Steer, C.M.P. Rodrigues // Trends Mol. Med. - 2008. - Vol. 14, № 2. - P. 54-62.

119. de Duve, C. The lysosome. / C de Duve // Sci Am. - 1963. - Vol. 208. - P. 64-72.

120. Tsukada, M. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. / M. Tsukada, Y. Ohsumi // FEBS Lett. - 1993. - Vol. 333, № 1-2. - P. 169-174.

121. Ohsumi, Y. Historical landmarks of autophagy research / Y. Ohsumi // Cell Res. -2014. - Vol. 24, № 1. - P. 9-23.

122. Arias, E. Chaperone-mediated autophagy in protein quality control / E. Arias, A.M. Cuervo // Current Opinion in Cell Biology. - 2011. - Vol. 23, № 2. - P. 184189.

123. Cheong, H. Dual role of Atg1 in regulation of autophagy-specific PAS assembly in Saccharomyces cerevisiae. / H. Cheong, D. Klionsky // Autophagy. - 2008. -Vol. 4, № 5. - P. 724-726.

124. Axe, E. L. Autophagosome formation from membrane compartments enriched in phosphatidylinositol 3-phosphate and dynamically connected to the endoplasmic reticulum / E.L. Axe, S.A. Walker, M. Manifava, P. Chandra, H.L. Roderick, A. Habermann, G. Griffiths, N.T. Ktistakis // J. Cell Biol. - 2008. - Vol. 182, № 4. -P. 685-701.

125. Itakura, E. Characterization of autophagosome formation site by a hierarchical analysis of mammalian Atg proteins / E. Itakura, N. Mizushima // Autophagy. -2010. - Vol. 6, № 6. - P. 764-776.

126. Simonsen, A. Coordination of membrane events during autophagy by multiple class III PI3-kinase complexes / A. Simonsen, S.A. Tooze // Journal of Cell

Biology. - 2009. - Vol. 186, № 6. - P. 773-782.

127. Mizushima, N. Dissection of autophagosome formation using Apg5-deficient mouse embryonic stem cells / N. Mizushima, A. Yamamoto, M. Hatano, Y. Kobayashi, Y. Kabey, K. Suzuki, T. Tokuhis, Y. Ohsumi, T. Yoshimori // J. Cell Biol. - 2001. - Vol. 152, № 4. - P. 657-667.

128. Kuma, A. Formation of the approximately 350-kDa Apg12-Apg5.Apg16 multimeric complex, mediated by Apg16 oligomerization, is essential for autophagy in yeast. / A. Kuma, N. Mizushima, N. Ishihara, Y. Ohsumi // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 21. - P. 18619-18625.

129. Ohsumi, Y. Molecular dissection of autophagy: two ubiquitin-like systems. / Y. Ohsumi // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 211-216.

130. Klionsky, DJ. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy / et al. DJ Klionsky // Autophagy. - 2012. - Vol. 8, № 2. - P. 445-544.

131. Kabeya, Y. LC3, GABARAP and GATE16 localize to autophagosomal membrane depending on form-II formation / Y. Kabeya, N. Mizushima, A. Yamamoto, S. Oshitani-Okamoto, Y. Ohsumi, T. Yoshimori // J Cell Sci. - 2004. - Vol. 117, № Pt 13. - P. 2805-2812.

132. Pankiv, S. p62/SQSTM1 binds directly to Atg8/LC3 to facilitate degradation of ubiquitinated protein aggregates by autophagy / S. Pankiv, T.H. Clausen, T. Lamark, A. Brech, J.A. Bruun, H. Outzen, A. 0vervatn, G. Bj0rk0y, T. Johansen // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, № 33. - P. 24131-24145.

133. Kirkin, V. NBR1 cooperates with p62 in selective autophagy of ubiquitinated targets. / V Kirkin, T Lamark, T Johansen, I Dikic // Autophagy. - 2009. - Vol. 5, № 5. - P. 732-733.

134. Matsunaga, K. Two Beclin 1-binding proteins, Atg14L and Rubicon, reciprocally regulate autophagy at different stages. / K. Matsunaga, T. Saitoh, K. Tabata, H. Omori, T. Satoh, N. Kurotori, I. Maejima, K. Shirahama-Noda, T. Ichimura, T.

Isobe, S. Akira, T. Noda, T. Yoshimori // Nat. Cell Biol. - 2009. - Vol. 11, № 4. -P. 385-396.

135. Eskelinen, E. L. Autophagy: A lysosomal degradation pathway with a central role in health and disease / E.L. Eskelinen, P. Saftig // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1793, № 4. - P. 664-673.

136. Kabeya, Y. LC3, GABARAP and GATE16 localize to autophagosomal membrane depending on form-II formation / Y. Kabeya, N. Mizushima, A. Yamamoto, S. Oshitani-Okamoto, Y. Ohsumi, T. Yoshimori // J Cell Sci. - 2004. - Vol. 117, № Pt 13. - P. 2805-2812.

137. Cheong, H. Dual role of Atg1 in regulation of autophagy-specific PAS assembly in Saccharomyces cerevisiae. / H. Cheong, D.J. Klionsky // Autophagy. - 2008. -Vol. 4, № 5. - P. 724-726.

138. Fimia, G.M. Ambra1 regulates autophagy and development of the nervous system / G.M. Fimia, A. Stoykova, A. Romagnoli, L. Giunta, S. Di Bartolomeo, R. Nardacci, M. Corazzari, C. Fuoco, A. Ucar, P. Schwartz, P. Gruss, M. Piacentini, K. Chowdhury, F. Cecconi // Nature. - 2007. - Vol. 447, № 7148. - P. 1121-1125.

139. Kaur, J. Autophagy at the crossroads of catabolism and anabolism. / J Kaur, J. Debnath // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2015. - Vol. 16, № 8. - P. 461-472.

140. Ravikumar, B. Regulation of mammalian autophagy in physiology and pathophysiology. / B. Ravikumar, S. Sarkar, J.E. Davies, M. Futter, M. Garcia-Arencibia, Z.W. Green-Thompson, M. Jimenez-Sanchez, V.I. Korolchuk, M. Lichtenberg, S. Luo, D.C.O. Massey, F.M. Menzies, K. Moreau, U. Narayanan, M. Renna, F.H. Siddiqi, ... D.C. Rubinsztein // Physiol. Rev. - 2010. - Vol. 90, № 4. - P. 1383-1435.

141. Kroemer, G. Autophagy and the Integrated Stress Response / G. Kroemer, G. Marino, B. Levine // Molecular Cell. - 2010. - Vol. 40, № 2. - P. 280-293.

142. Levine, B. Bcl-2 family members: Dual regulators of apoptosis and autophagy / B.

Levine, S. Sinha, G. Kroemer // Autophagy. - 2008. - Vol. 4, № 5. - P. 600-606.

143. Maiuri, M. C. Crosstalk between apoptosis and autophagy within the Beclin 1 interactome / M.C. Maiuri, A. Criollo, G. Kroemer // EMBO J. - 2010. - Vol. 29, № 3. - P. 515-516.

144. Liang, C. Negative regulation of autophagy. / C. Liang // Cell Death Differ. -2010. - Vol. 17, № 12. - P. 1807-1815.

145. Criollo, A. The inositol trisphosphate receptor in the control of autophagy / A. Criollo, J.M. Vicencio, E. Tasdemir, M.C. Maiuri, S. Lavandero, G. Kroemer // Autophagy. - 2007. - Vol. 3, № 4. - P. 350-353.

146. Daido, S. Pivotal role of the cell death factor BNIP3 in ceramide-induced autophagic cell death in malignant glioma cells / S. Daido, T. Kanzawa, A. Yamamoto, H. Takeuchi, Y. Kondo, S. Kondo // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, № 12. - P. 4286-4293.

147. Thorne, C. A. Small-molecule inhibition of Wnt signaling through activation of casein kinase 1alpha / C.A. Thorne, A.J. Hanson, J. Schneider, E. Tahinci, D. Orton, C.S. Cselenyi, K.K. Jernigan, K.C. Meyers, B.I. Hang, A.G. Waterson, K. Kim, B. Melancon, V.P. Ghidu, G.A. Sulikowski, B. LaFleur, A. Salic, ... E. Lee // Nat Chem Biol. - 2010. - Vol. 6, № 11. - P. 829-836.

148. Jiang, P. Autophagy and human diseases. / P Jiang, N Mizushima // Cell Res. -2014. - Vol. 24, № 1. - P. 69-79.

149. Liu, S. Ubenimex enhances the radiosensitivity of renal cell carcinoma cells by inducing autophagic cell death / S. Liu, X. Wang, J. Lu, L. Han, Y. Zhang, Z. Liu, S. Ding, Z. Liu, D. Bi, Z. Niu // Oncol. Lett. - 2016. - Vol. 12, № 5. - P. 34033410.

150. Fulda, S. Cell death by autophagy: emerging molecular mechanisms and implications for cancer therapy. / S. Fulda, D. Kögel // Oncogene. - 2015. - Vol. 34, № 40. - P. 5105-5113.

151. Proskuryakov, S. Y. Necrosis: A specific form of programmed cell death? / S.Y. Proskuryakov, A.G. Konoplyannikov, V.L. Gabai // Experimental Cell Research. -2003. - Vol. 283, № 1. - P. 1-16.

152. Degterev, A. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury / A. Degterev, Z. Huang, M. Boyce, Y. Li, P. Jagtap, N. Mizushima, G.D. Cuny, T.J. Mitchison, M.A. Moskowitz, J. Yuan // Nat. Chem. Biol. - 2005. - Vol. 1, № 2. - P. 112-119.

153. Vandenabeele, P. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion. / P. Vandenabeele, L. Galluzzi, T. Vanden Berghe, G. Kroemer // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2010. - Vol. 11, № 10. - P. 700-714.

154. Wu, W. Necroptosis: An emerging form of programmed cell death / W. Wu, P. Liu, J. Li // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2012. - Vol. 82, № 3. - P. 249-258.

155. Warburg, O. The metabolism of tumors in the body. / O. Warburg, F. Wind, E. Negelein // J. Gen. Physiol. - 1927. - Vol. 8, № 6. - P. 519-530.

156. Warburg, O. On the origin of cancer cells. / O. Warburg // Science. - 1956. - Vol. 123, № 3191. - P. 309-314.

157. Vander Heiden, M. G. Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation / M.G. Vander Heiden, L.C. Cantley, C.B. Thompson // Science (80-. ). - 2009. - Vol. 324, № 5930. - P. 1029-1033.

158. Pedersen, P. L. Warburg, me and Hexokinase 2: Multiple discoveries of key molecular events underlying one of cancers' most common phenotypes, the "Warburg Effect", i.e., elevated glycolysis in the presence of oxygen / P.L. Pedersen // J. Bioenerg. Biomembr. - 2007. - Vol. 39, № 3. - P. 211-222.

159. Funes, J. M. Transformation of human mesenchymal stem cells increases their dependency on oxidative phosphorylation for energy production / J.M. Funes, M. Quintero, S. Henderson, D. Martinez, U. Qureshi, C. Westwood, M.O. Clements,

D. Bourboulia, R.B. Pedley, S. Moncada, C. Boshoff // Proc. Natl. Acad. Sci. -2007. - Vol. 104, № 15. - P. 6223-6228.

160. Hay, N. Reprogramming glucose metabolism in cancer: can it be exploited for cancer therapy? / N. Hay // Nat. Rev. Cancer. - 2016. - Vol. 16, № 10. - P. 635649.

161. Plathow, P.Tumor Cell Metabolism Imaging / C. Plathow, W.A. Weber // J. Nucl. Med. - 2008. - Vol. 49, № Suppl_2. - P. 43S-63S.

162. Altenberg, B. Genes of glycolysis are ubiquitously overexpressed in 24 cancer classes / B. Altenberg, K.O. Greulich // Genomics. - 2004. - Vol. 84, № 6. - P. 1014-1020.

163. Pouyssegur, J. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression / J. Pouyssegur, F. Dayan, N.M. Mazure // Nature. - 2006. - Vol. 441, № 7092. - P. 437-443.

164. Fisher, K. D. Passive tumour targeting of polymer-coated adenovirus for cancer gene therapy / K.D. Fisher, N.K. Green, A. Hale, V. Subr, K. Ulbrich, L.W. Seymour // J. Drug Target. - 2007. - Vol. 15, № 7-8. - P. 546-551.

165. Sonveaux, P. Targeting lactate-fueled respiration selectively kills hypoxic tumor cells in mice / P. Sonveaux, F. Vegran, T. Schroeder, M.C. Wergin, J. Verrax, Z.N. Rabbani, C.J. De Saedeleer, K.M. Kennedy, C. Diepart, B.F. Jordan, M.J. Kelley, B. Gallez, M.L. Wahl, O. Feron, M.W. Dewhirst // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118, № 12. - P. 3930-3942.

166. Patra, K. C. The pentose phosphate pathway and cancer / K.C. Patra, N. Hay // Trends Biochem. Sci. - 2014. - Vol. 39, № 8. - P. 347-354.

167. Xu, X. Transketolase-like protein 1 (TKTL1) is required for rapid cell growth and full viability of human tumor cells / X. Xu, A. zur Hausen, J.F. Coy, M. Löchelt // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 124, № 6. - P. 1330-1337.

168. Duarte, N. C. Global reconstruction of the human metabolic network based on

genomic and bibliomic data / N.C. Duarte, S.A. Becker, N. Jamshidi, I. Thiele, M.L. Mo, T.D. Vo, R. Srivas, B.O. Palsson // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2007. - Vol.

104, № 6. - P. 1777-1782.

169. Eagle, H. The growth response of mammalian cells in tissue culture to L-glutamine and L-glutamic acid. / H. Eagle, V.I. Oyama, M. Levy, C.L. Horton, R. Fleischman // J. Biol. Chem. - 1956. - Vol. 218, № 2. - P. 607-616.

170. Wise, D. R. Myc regulates a transcriptional program that stimulates mitochondrial glutaminolysis and leads to glutamine addiction / D.R. Wise, R.J. DeBerardinis, A. Mancuso, N. Sayed, X.-Y. Zhang, H.K. Pfeiffer, I. Nissim, E. Daikhin, M. Yudkoff, S.B. McMahon, C.B. Thompson // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2008. - Vol.

105, № 48. - P. 18782-18787.

171. Metallo, C.M. Reductive glutamine metabolism by IDH1 mediates lipogenesis under hypoxia / C.M. Metallo, P.A. Gameiro, E.L. Bell, K.R. Mattaini, J. Yang, K. Hiller, C.M. Jewell, Z.R. Johnson, D.J. Irvine, L. Guarente, J.K. Kelleher, M.G. Vander Heiden, O. Iliopoulos, G. Stephanopoulos // Nature. - 2011. - Vol. 481, № 7381. - P. 380-384.

172. Mullen, A. R. Reductive carboxylation supports growth in tumour cells with defective mitochondria / A.R. Mullen, W.W. Wheaton, E.S. Jin, P.-H. Chen, L.B. Sullivan, T. Cheng, Y. Yang, W.M. Linehan, N.S. Chandel, R.J. DeBerardinis // Nature. - 2011. - Vol. 481, № 7381. - P. 385-388.

173. Kaadige, M. R. Glutamine-dependent anapleurosis dictates glucose uptake and cell growth by regulating MondoA transcriptional activity / M.R. Kaadige, R.E. Looper, S. Kamalanaadhan, D.E. Ayer // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2009. - Vol. 106, № 35. - P. 14878-14883.

174. Yang, C. Glioblastoma Cells Require Glutamate Dehydrogenase to Survive Impairments of Glucose Metabolism or Akt Signaling / C. Yang, J. Sudderth, T. Dang, R.M. Bachoo, J.G. McDonald, R.J. DeBerardinis // Cancer Res. - 2009. -Vol. 69, № 20. - P. 7986-7993.

175. Cheng, T. Pyruvate carboxylase is required for glutamine-independent growth of tumor cells / T. Cheng, J. Sudderth, C. Yang, A.R. Mullen, E.S. Jin, J.M. Mates, R.J. DeBerardinis // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2011. - Vol. 108, № 21. - P. 86748679.

176. Smolkova, K. Waves of gene regulation suppress and then restore oxidative phosphorylation in cancer cells / K. Smolkova, L. Plecita-Hlavata, N. Bellance, G. Benard, R. Rossignol, P. Jezek // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2011. - Vol. 43, № 7. - P. 950-968.

177. Mishra, P. Metabolic regulation of mitochondrial dynamics / P. Mishra, D.C. Chan // J. Cell Biol. - 2016. - Vol. 212, № 4. - P. 379-387.

178. Smirnova, E. Dynamin-related protein Drp1 is required for mitochondrial division in mammalian cells. / E. Smirnova, L. Griparic, D.L. Shurland, A.M. van der Bliek // Mol. Biol. Cell. - 2001. - Vol. 12, № 8. - P. 2245-2256.

179. Chen, H. Disruption of fusion results in mitochondrial heterogeneity and dysfunction. / H. Chen, A. Chomyn, D.C. Chan // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, № 28. - P. 26185-26192.

180. Senft, D. Regulators of mitochondrial dynamics in cancer. / D. Senft, Z.A. Ronai // Curr. Opin. Cell Biol. - 2016. - Vol. 39. - P. 43-52.

181. Joseph, A.-M. Control of gene expression and mitochondrial biogenesis in the muscular adaptation to endurance exercise / A.-M. Joseph, H. Pilegaard, A. Litvintsev, L. Leick, D.A. Hood // Essays Biochem. - 2006. - Vol. 42. - P. 13-29.

182. Kasahara, A. Mitochondria: from cell death executioners to regulators of cell differentiation. / A. Kasahara, L. Scorrano // Trends Cell Biol. - 2014. - Vol. 24, № 12. - P. 761-770.

183. Renault, T. T. Mitochondrial Shape Governs BAX-Induced Membrane Permeabilization and Apoptosis / T.T. Renault, K. V. Floros, R. Elkholi, K.-A. Corrigan, Y. Kushnareva, S.Y. Wieder, C. Lindtner, M.N. Serasinghe, J.J.

Asciolla, C. Buettner, D.D. Newmeyer, J.E. Chipuk // Mol. Cell. - 2015. - Vol. 57, № 1. - P. 69-82.

184. Pyakurel, A. Extracellular regulated kinase phosphorylates mitofusin 1 to control mitochondrial morphology and apoptosis. / A. Pyakurel, C. Savoia, D. Hess, L. Scorrano // Mol. Cell. - 2015. - Vol. 58, № 2. - P. 244-254.

185. Cook, K. L. When is a vesicle not just a vesicle: mitochondrial spheroids and mitochondrial autophagosomes / K.L. Cook, D.R. Soto-Pantoja, L. Jin, M. Abu-Asab, R. Clarke // Cell Biosci. - 2014. - Vol. 4. - P. 66-3701-4-66. eCollection 2014.

186. Hailey, D. W. Mitochondria supply membranes for autophagosome biogenesis during starvation. / D.W. Hailey, A.S. Rambold, P. Satpute-Krishnan, K. Mitra, R. Sougrat, P.K. Kim, J. Lippincott-Schwartz // Cell. - 2010. - Vol. 141, № 4. - P. 656-667.

187. Germain, M. MCL-1 regulates the balance between autophagy and apoptosis. / M. Germain, R.S. Slack // Autophagy. - 2011. - Vol. 7, № 5. - P. 549-551.

188. Perciavalle, R. M. Anti-apoptotic MCL-1 localizes to the mitochondrial matrix and couples mitochondrial fusion to respiration. / R.M. Perciavalle, D.P. Stewart, B. Koss, J. Lynch, S. Milasta, M. Bathina, J. Temirov, M.M. Cleland, S. Pelletier, J.D. Schuetz, R.J. Youle, D.R. Green, J.T. Opferman // Nat. Cell Biol. - 2012. -Vol. 14, № 6. - P. 575-583.

189. Hippo, Y. mTORC1 promotes survival through translational control of Mcl-1. / J.R. Mills, Y. Hippo, F. Robert, S.M.H. Chen, A. Malina, C.-J. Lin, U. Trojahn, H.-G. Wendel, A. Charest, R.T. Bronson, S.C. Kogan, R. Nadon, D.E. Housman, S.W. Lowe, J. Pelletier // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2008. - Vol. 105, № 31. - P. 10853-10858.

190. Lopez, J. Mitochondrial apoptosis: killing cancer using the enemy within. / J. Lopez, S.W.G. Tait // Br. J. Cancer. - 2015. - Vol. 112, № 6. - P. 957-962.

191. Sarosiek, K. A. BID preferentially activates BAK while BIM preferentially activates BAX, affecting chemotherapy response. / K.A. Sarosiek, X. Chi, J.A. Bachman, J.J. Sims, J. Montero, L. Patel, A. Flanagan, D.W. Andrews, P. Sorger, A. Letai // Mol. Cell. - 2013. - Vol. 51, № 6. - P. 751-765.

192. Chonghaile, T. N. Mimicking the BH3 domain to kill cancer cells / T.N. Chonghaile, A. Letai // Oncogene. - 2008. - Vol. 27. - P. S149-S157.

193. Green, D. J. Comparative Analysis of Bispecific Antibody and Streptavidin-Targeted Radioimmunotherapy for B-cell Cancers. / D.J. Green, S.L. Frayo, Y. Lin, D.K. Hamlin, D.R. Fisher, S.H.L. Frost, A.L. Kenoyer, M.D. Hylarides, A.K. Gopal, T.A. Gooley, J.J. Orozco, B.G. Till, S. O'Steen, K.D. Orcutt, D.S. Wilbur, K.D. Wittrup, O.W. Press // Cancer Res. - 2016. - Vol. 76, № 22. - P. 6669-6679.

194. Duesberg, P. The chromosomal basis of cancer. / P. Duesberg, R. Li, A. Fabarius, R. Hehlmann // Cell. Oncol. - 2005. - Vol. 27, № 5-6. - P. 293-318.

195. Storchova, Z. The consequences of tetraploidy and aneuploidy. / Z. Storchova, C. Kuffer // J. Cell Sci. - 2008. - Vol. 121, № Pt 23. - P. 3859-3866.

196. Nowell, P.C. Chromosomes , Genes , and Cancer / P.C. Nowell, C.M. Croce. -1986. № April. - P. 8-15.

197. Boveri, T. Concerning the Origin of Malignant Tumours by Theodor Boveri. Translated and annotated by Henry Harris / T. Boveri // J. Cell Sci. - 2008. - Vol. 121, № Supplement 1. - P. 1-84.

198. Donnelly, N. Causes and consequences of protein folding stress in aneuploid cells / N. Donnelly, Z. Storchova // Cell Cycle. - 2015. - Vol. 14, № 4. - P. 495-501.

199. Rajagopalan, H. Inactivation of hCDC4 can cause chromosomal instability. / H. Rajagopalan, P. V Jallepalli, C. Rago, V.E. Velculescu, K.W. Kinzler, B. Vogelstein, C. Lengauer // Nature. - 2004. - Vol. 428, № 6978. - P. 77-81.

200. Kops, G.J.P.L. On the road to cancer: aneuploidy and the mitotic checkpoint. / G.J.P.L. Kops, B.A.A. Weaver, D.W. Cleveland // Nat. Rev. Cancer. - 2005. -

Vol. 5, № 10. - P. 773-785.

201. Karra, H. Securin predicts aneuploidy and survival in breast cancer / H. Karra, R. Pitkänen, M. Nykänen, K. Talvinen, T. Kuopio, M. Söderström, P. Kronqvist // Histopathology. - 2012. - Vol. 60, № 4. - P. 586-596.

202. Solomon, B.D. Trisomy 9 mosaicism and XX sex reversal / B.D. Solomon, C.E. Turner, D. Klugman, S.E. Sparks // Am. J. Med. Genet. Part A. - 2007. - Vol. 143A, № 22. - P. 2688-2691.

203. Holland, A. J. Boveri revisited: chromosomal instability, aneuploidy and tumorigenesis. / A.J. Holland, D.W. Cleveland // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2009. - Vol. 10, № 7. - P. 478-487.

204. Han, J. S. Bimodal activation of BubR1 by Bub3 sustains mitotic checkpoint signaling / J.S. Han, B. Vitre, D. Fachinetti, D.W. Cleveland // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2014. - Vol. 111, № 40. - P. E4185-E4193.

205. Sivakumar, S. Spatiotemporal regulation of the anaphase-promoting complex in mitosis / S. Sivakumar, G.J. Gorbsky // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. Nature Publishing Group, - 2015. - Vol. 16, № 2. - P. 82-94.

206. Musacchio, A. Spindle assembly checkpoint: the third decade / A. Musacchio // Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. - 2011. - Vol. 366, № 1584. - P. 3595-3604.

207. Hewitt, L. Sustained Mps1 activity is required in mitosis to recruit O-Mad2 to the Mad1-C-Mad2 core complex. / L. Hewitt, A. Tighe, S. Santaguida, A.M. White, C.D. Jones, A. Musacchio, S. Green, S.S. Taylor // J. Cell Biol. - 2010. - Vol. 190, № 1. - P. 25-34.

208. Weaver, B. A. The aneuploidy paradox in cell growth and tumorigenesis. / B.A. Weaver, D.W. Cleveland // Cancer Cell. - 2008. - Vol. 14, № 6. - P. 431-433.

209. Gordon, D. J. Causes and consequences of aneuploidy in cancer. / D.J. Gordon, B. Resio, D. Pellman // Nat. Rev. Genet. - 2012. - Vol. 13, № 3. - P. 189-203.

210. Jeganathan, K. Bub1 mediates cell death in response to chromosome

missegregation and acts to suppress spontaneous tumorigenesis. / K. Jeganathan, L. Malureanu, D.J. Baker, S.C. Abraham, J.M. van Deursen // J. Cell Biol. - 2007. - Vol. 179, № 2. - P. 255-267.

211. Kato, T. Overexpression of MAD2 predicts clinical outcome in primary lung cancer patients. / T. Kato, Y. Daigo, M. Aragaki, K. Ishikawa, M. Sato, S. Kondo, M. Kaji // Lung Cancer. - 2011. - Vol. 74, № 1. - P. 124-131.

212. Rao, C. V. Colonic tumorigenesis in BubR1+/-ApcMin/+ compound mutant mice is linked to premature separation of sister chromatids and enhanced genomic instability. / C. V Rao, Y.-M. Yang, M. V Swamy, T. Liu, Y. Fang, R. Mahmood, M. Jhanwar-Uniyal, W. Dai // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2005. - Vol. 102, № 12. - P. 4365-4370.

213. Clemente-Ruiz, M. Tumor suppressor roles of CENP-E and Nsl1 in Drosophila epithelial tissues. / M. Clemente-Ruiz, M. Muzzopappa, M. Milán // Cell Cycle. -2014. - Vol. 13, № 9. - P. 1450-1455.

214. Torres, E. M. Aneuploidy: cells losing their balance. / E.M. Torres, B.R. Williams, A. Amon // Genetics. - 2008. - Vol. 179, № 2. - P. 737-746.

215. Rowald, K. Is aneuploidy deciding your fate? / K. Rowald, R. Sotillo // Cell Cycle. - 2014. - Vol. 13, № 9. - P. 1370.

216. Morais da Silva, S. A tumor suppressor role of the Bub3 spindle checkpoint protein after apoptosis inhibition. / S. Morais da Silva, T. Moutinho-Santos, C.E. Sunkel // J. Cell Biol. - 2013. - Vol. 201, № 3. - P. 385-393.

217. Margolis, R. L. Tetraploidy and tumor development. / R.L. Margolis // Cancer Cell. - 2005. - Vol. 8, № 5. - P. 353-354.

218. Schlegel, B. P. Overexpression of a protein fragment of RNA helicase A causes inhibition of endogenous BRCA1 function and defects in ploidy and cytokinesis in mammary epithelial cells. / B.P. Schlegel, L.M. Starita, J.D. Parvin // Oncogene. -2003. - Vol. 22, № 7. - P. 983-991.

219. Aylon, Y. A positive feedback loop between the p53 and Lats2 tumor suppressors prevents tetraploidization. / Y. Aylon, D. Michael, A. Shmueli, N. Yabuta, H. Nojima, M. Oren // Genes Dev. - 2006. - Vol. 20, № 19. - P. 2687-2700.

220. Tighe, A. Truncating APC mutations have dominant effects on proliferation, spindle checkpoint control, survival and chromosome stability. / A. Tighe, V.L. Johnson, S.S. Taylor // J. Cell Sci. - 2004. - Vol. 117, № Pt 26. - P. 6339-6353.

221. Caldwell, C.M. APC mutations lead to cytokinetic failures in vitro and tetraploid genotypes in Min mice. / C.M. Caldwell, R.A. Green, K.B. Kaplan // J. Cell Biol.

- 2007. - Vol. 178, № 7. - P. 1109-1120.

222. Zimmet, J. Polyploidy: occurrence in nature, mechanisms, and significance for the megakaryocyte-platelet system. / J. Zimmet, K. Ravid // Exp. Hematol. - 2000. -Vol. 28, № 1. - P. 3-16.

223. Eggert, U. S. Animal cytokinesis: from parts list to mechanisms. / U.S. Eggert, T.J. Mitchison, C.M. Field // Annu. Rev. Biochem. - 2006. - Vol. 75. - P. 543566.

224. Miettinen, M. Smooth muscle tumors of soft tissue and non-uterine viscera: biology and prognosis. / M. Miettinen // Mod. Pathol. - 2014. - Vol. 27 Suppl 1, № S1. - P. S17-29.

225. Gentric, G. Oxidative stress promotes pathologic polyploidization in nonalcoholic fatty liver disease / G. Gentric, V. Maillet, V. Paradis, D. Couton, A. L'Hermitte, G. Panasyuk, B. Fromenty, S. Celton-Morizur, C. Desdouets // J. Clin. Invest. -2015. - Vol. 125, № 3. - P. 981-992.

226. Zack, T. I. Pan-cancer patterns of somatic copy number alteration. / T.I. Zack, S.E. Schumacher, S.L. Carter, A.D. Cherniack, G. Saksena, B. Tabak, M.S. Lawrence, C.-Z. Zhsng, J. Wala, C.H. Mermel, C. Sougnez, S.B. Gabriel, B. Hernandez, H. Shen, P.W. Laird, G. Getz, ... R. Beroukhim // Nat. Genet. - 2013.

- Vol. 45, № 10. - P. 1134-1140.

227. Basto, R. Centrosome amplification can initiate tumorigenesis in flies. / R. Basto, K. Brunk, T. Vinadogrova, N. Peel, A. Franz, A. Khodjakov, J.W. Raff // Cell. -2008. - Vol. 133, № 6. - P. 1032-1042.

228. Chan, J. Y. A Clinical Overview of Centrosome Amplification in Human Cancers / J.Y. Chan // Int. J. Biol. Sci. - 2011. - Vol. 7, № 8. - P. 1122-1144.

229. Maiato, H. Mitotic spindle multipolarity without centrosome amplification / H. Maiato, E. Logarinho // Nat. Cell Biol. - 2014. - Vol. 16, № 5. - P. 386-394.

230. Steinbeck, R. G. Pathologic mitoses and pathology of mitosis in tumorigenesis. / R.G. Steinbeck // Eur. J. Histochem. - 2001. - Vol. 45, № 4. - P. 311-318.

231. Brinkley, B. R. Managing the centrosome numbers game: from chaos to stability in cancer cell division. / B.R. Brinkley // Trends Cell Biol. - 2001. - Vol. 11, № 1. - P. 18-21.

232. Kwon, M. Mechanisms to suppress multipolar divisions in cancer cells with extra centrosomes. / M. Kwon, S.A. Godinho, N.S. Chandhok, N.J. Ganem, A. Azioune, M. Thery, D. Pellman // Genes Dev. - 2008. - Vol. 22, № 16. - P. 2189-2203.

233. Quintyne, N.J. Spindle multipolarity is prevented by centrosomal clustering. / N.J. Quintyne, J.E. Reing, D.R. Hoffelder, S.M. Gollin, W.S. Saunders // Science. -2005. - Vol. 307, № 5706. - P. 127-129.

234. Nigg, E. A. Centrosome aberrations: cause or consequence of cancer progression? / E.A. Nigg // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2, № 11. - P. 815-825.

235. Rebacz, B. Identification of griseofulvin as an inhibitor of centrosomal clustering in a phenotype-based screen. / B. Rebacz, T.O. Larsen, M.H. Clausen, M.H. Rennest, H. Löffler, A.D. Ho, A. Krämer // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, № 13. -P. 6342-6350.

236. Lord, C. J. The DNA damage response and cancer therapy. / C.J. Lord, A. Ashworth // Nature. - 2012. - Vol. 481, № 7381. - P. 287-294.

237. Jackson, S. P. The DNA-damage response in human biology and disease. / S.P.

Jackson, J. Bartek // Nature. - 2009. - Vol. 461, № 7267. - P. 1071-1078.

238. Langerak, P. Regulatory networks integrating cell cycle control with DNA damage checkpoints and double-strand break repair. / P. Langerak, P. Russell // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 2011. - Vol. 366, № 1584. - P. 35623571.

239. Lazzaro, F. Checkpoint mechanisms at the intersection between DNA damage and repair. / F. Lazzaro, M. Giannattasio, F. Puddu, M. Granata, A. Pellicioli, P. Plevani, M. Muzi-Falconi // DNA Repair (Amst). - 2009. - Vol. 8, № 9. - P. 10551067.

240. Sorokina, I.V. Mitotic catastrophe and cancer drug resistance: A link that must to be broken / I. V. Sorokina, T. V. Denisenko, V. Gogvadze, B. Zhivotovsky // Drug Resist. Updat. Elsevier Ltd, - 2016. - Vol. 24. - P. 1-12.

241. Chatzinikolaou, G. DNA damage and innate immunity: links and trade-offs. / G. Chatzinikolaou, I. Karakasilioti, G.A. Garinis // Trends Immunol. - 2014. - Vol. 35, № 9. - P. 429-435.

242. Polo, S. E. Dynamics of DNA damage response proteins at DNA breaks: a focus on protein modifications. / S.E. Polo, S.P. Jackson // Genes Dev. - 2011. - Vol. 25, № 5. - P. 409-433.

243. Cimprich, K. A. ATR: an essential regulator of genome integrity. / K.A. Cimprich, D. Cortez // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2008. - Vol. 9, № 8. - P. 616-627.

244. Smith, J. The ATM-Chk2 and ATR-Chk1 pathways in DNA damage signaling and cancer. / J. Smith, L.M. Tho, N. Xu, D.A. Gillespie // Adv. Cancer Res. -2010. - Vol. 108, № C. - P. 73-112.

245. Sharma, A. Histone H2AX phosphorylation: a marker for DNA damage. / A. Sharma, K. Singh, A. Almasan // Methods Mol. Biol. - 2012. - Vol. 920. - P. 613626.

246. Jazayeri, A. ATM- and cell cycle-dependent regulation of ATR in response to

DNA double-strand breaks. / A. Jazayeri, J. Falck, C. Lukas, J. Bartek, G.C.M. Smith, J. Lukas, S.P. Jackson // Nat. Cell Biol. - 2006. - Vol. 8, № 1. - P. 37-45.

247. Peterson, S. E. Activation of DSB processing requires phosphorylation of CtIP by ATR. / S.E. Peterson, Y. Li, F. Wu-Baer, B.T. Chait, R. Baer, H. Yan, M.E. Gottesman, J. Gautier // Mol. Cell. - 2013. - Vol. 49, № 4. - P. 657-667.

248. Bartek, J. DNA repair: Damage alert. / J. Bartek, J. Lukas // Nature. - 2003. - Vol. 421, № 6922. - P. 486-488.

249. McGowan, C. H. Checking in on Cds1 (Chk2): A checkpoint kinase and tumor suppressor. / C.H. McGowan // Bioessays. - 2002. - Vol. 24, № 6. - P. 502-511.

250. Groth, A. Human Tousled like kinases are targeted by an ATM- and Chk1-dependent DNA damage checkpoint. / A. Groth, J. Lukas, E.A. Nigg, H.H.W. Sillje, C. Wernstedt, J. Bartek, K. Hansen // EMBO J. - 2003. - Vol. 22, № 7. - P. 1676-1687.

251. Yang, S. PML-dependent apoptosis after DNA damage is regulated by the checkpoint kinase hCds1/Chk2. / S. Yang, C. Kuo, J.E. Bisi, M.K. Kim // Nat. Cell Biol. - 2002. - Vol. 4, № 11. - P. 865-870.

252. Xie, S. Genotoxic stress-induced activation of Plk3 is partly mediated by Chk2. / S. Xie, H. Wu, Q. Wang, J. Kunicki, R.O. Thomas, R.E. Hollingsworth, J. Cogswell, W. Dai // Cell Cycle. - 2002. - Vol. 1, № 6. - P. 424-429.

253. Stevens, C. Chk2 activates E2F-1 in response to DNA damage. / C. Stevens, L. Smith, N.B. La Thangue // Nat. Cell Biol. - 2003. - Vol. 5, № 5. - P. 401-409.

254. Topham, C. H. Mitosis and apoptosis: how is the balance set? / C.H. Topham, S.S. Taylor // Curr. Opin. Cell Biol. - 2013. - Vol. 25, № 6. - P. 780-785.

255. Chow, J.P.H. Inhibitory phosphorylation of cyclin-dependent kinase 1 as a compensatory mechanism for mitosis exit. / J.P.H. Chow, R.Y.C. Poon, H.T. Ma // Mol. Cell. Biol. - 2011. - Vol. 31, № 7. - P. 1478-1491.

256. Nitta, M. Spindle checkpoint function is required for mitotic catastrophe induced

by DNA-damaging agents. / M. Nitta, O. Kobayashi, S. Honda, T. Hirota, S. Kuninaka, T. Marumoto, Y. Ushio, H. Saya // Oncogene. - 2004. - Vol. 23, № 39. - P. 6548-6558.

257. Roninson, I.B. If not apoptosis, then what? Treatment-induced senescence and mitotic catastrophe in tumor cells. / I.B. Roninson, E. V Broude, B.D. Chang // Drug Resist. Updat. - 2001. - Vol. 4, № 5. - P. 303-313.

258. Vitale, I. Mitotic catastrophe: a mechanism for avoiding genomic instability. / I. Vitale, L. Galluzzi, M. Castedo, G. Kroemer // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2011. -Vol. 12, № 6. - P. 385-392.

259. Castedo, M. The cell cycle checkpoint kinase Chk2 is a negative regulator of mitotic catastrophe. / M. Castedo, J.-L. Perfettini, T. Roumier, K. Yakushijin, D. Horne, R. Medema, G. Kroemer // Oncogene. - 2004. - Vol. 23, № 25. - P. 43534361.

260. Vakifahmetoglu, H. DNA damage induces two distinct modes of cell death in ovarian carcinomas / H. Vakifahmetoglu, M. Olsson, C. Tamm, N. Heidari, S. Orrenius, B. Zhivotovsky // Cell Death Differ. - 2008. - Vol. 15, № 3. - P. 555566.

261. Maskey, D. ATG5 is induced by DNA-damaging agents and promotes mitotic catastrophe independent of autophagy. / D. Maskey, S. Yousefi, I. Schmid, I. Zlobec, A. Perren, R. Friis, H.-U. Simon // Nat. Commun. - 2013. - Vol. 4. - P. 2130.

262. Vousden, K. H. p53 in health and disease. / K.H. Vousden, D.P. Lane // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2007. - Vol. 8, № 4. - P. 275-283.

263. Nordström, L. SOX11 and TP53 add prognostic information to MIPI in a homogenously treated cohort of mantle cell lymphoma--a Nordic Lymphoma Group study. / L. Nordström, S. Sernbo, P. Eden, K. Granbaek, A. Kolstad, R. Räty, M.-L. Karjalainen, C. Geisler, E. Ralfkiaer, C. Sundström, A. Laurell, J.

Delabie, M. Ehinger, M. Jerkeman, S. Ek // Br. J. Haematol. - 2014. - Vol. 166, № 1. - P. 98-108.

264. Labi, V. How cell death shapes cancer / V. Labi, M. Erlacher // Cell Death Dis. Nature Publishing Group, - 2015. - Vol. 6, № 3. - P. e1675.

265. Vousden, K. H. Live or let die: the cell's response to p53. / K.H. Vousden, X. Lu // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2, № 8. - P. 594-604.

266. Gartel, A.L. The role of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 in apoptosis. / A.L. Gartel, A.L. Tyner // Mol. Cancer Ther. - 2002. - Vol. 1, № 8. - P. 639-649.

267. Crighton, D. DRAM, a p53-induced modulator of autophagy, is critical for apoptosis. / D. Crighton, S. Wilkinson, J. O'Prey, N. Syed, P. Smith, P.R. Harrison, M. Gasco, O. Garrone, T. Crook, K.M. Ryan // Cell. - 2006. - Vol. 126, № 1. - P. 121-134.

268. Kracikova, M. A threshold mechanism mediates p53 cell fate decision between growth arrest and apoptosis. / M. Kracikova, G. Akiri, A. George, R. Sachidanandam, S. a Aaronson // Cell Death Differ. - 2013. - Vol. 20, № 4. - P. 576-588.

269. Montero, J. p53 regulates a non-apoptotic death induced by ROS. / J. Montero, C. Dutta, D. van Bodegom, D. Weinstock, A. Letai // Cell Death Differ. - 2013. -Vol. 20, № 11. - P. 1465-1474.

270. Dalton, W.B. p53 suppresses structural chromosome instability after mitotic arrest in human cells. / W.B. Dalton, B. Yu, V.W. Yang // Oncogene. - 2010. - Vol. 29, № 13. - P. 1929-1940.

271. Zhivotovsky, B. Cell cycle and cell death in disease: past, present and future. / B. Zhivotovsky, S. Orrenius // J. Intern. Med. - 2010. - Vol. 268, № 5. - P. 395-409.

272. Lambrus, B.G. p53 protects against genome instability following centriole duplication failure / B.G. Lambrus, Y. Uetake, K.M. Clutario, V. Daggubati, M. Snyder, G. Sluder, A.J. Holland // J. Cell Biol. - 2015. - Vol. 210, № 1. - P. 63-77.

273. Huang, X. Sensitization of Cancer Cells for Chemo/Immuno/Radio-therapy / X. Huang. - 2008.

274. Niewerth, D. Molecular basis of resistance to proteasome inhibitors in hematological malignancies. / D. Niewerth, G. Jansen, Y.G. Assaraf, S. Zweegman, G.J.L. Kaspers, J. Cloos // Drug Resist. Updat. - 2015. - Vol. 18. - P. 18-35.

275. Schmitt, M. W. Sequencing small genomic targets with high efficiency and extreme accuracy. / M.W. Schmitt, E.J. Fox, M.J. Prindle, K.S. Reid-Bayliss, L.D. True, J.P. Radich, L.A. Loeb // Nat. Methods. - 2015. - Vol. 12, № 5. - P. 423425.

276. Holohan, C. Cancer drug resistance: an evolving paradigm. / C. Holohan, S. Van Schaeybroeck, D.B. Longley, P.G. Johnston // Nat. Rev. Cancer. - 2013. - Vol. 13, № 10. - P. 714-726.

277. de Bruin, E. C. Apoptosis and non-apoptotic deaths in cancer development and treatment response. / E.C. de Bruin, J.P. Medema // Cancer Treat. Rev. - 2008. -Vol. 34, № 8. - P. 737-749.

278. Vakifahmetoglu-Norberg, H. The unpredictable caspase-2: what can it do? / H. Vakifahmetoglu-Norberg, B. Zhivotovsky // Trends Cell Biol. - 2010. - Vol. 20, № 3. - P. 150-159.

279. Musacchio, A. The spindle-assembly checkpoint in space and time. / A. Musacchio, E.D. Salmon // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2007. - Vol. 8, № 5. - P. 379-393.

280. Castedo, M. Selective resistance of tetraploid cancer cells against DNA damage-induced apoptosis. / M. Castedo, A. Coquelle, I. Vitale, S. Vivet, S. Mouhamad, S. Viaud, L. Zitvogel, G. Kroemer // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2006. - Vol. 1090. - P. 35-49.

281. Harley, M. E. Phosphorylation of Mcl-1 by CDK1-cyclin B1 initiates its Cdc20-

dependent destruction during mitotic arrest. / M.E. Harley, L.A. Allan, H.S. Sanderson, P.R. Clarke // EMBO J. - 2010. - Vol. 29, № 14. - P. 2407-2420.

282. Jiang, L. iASPP and chemoresistance in ovarian cancers: Effects on paclitaxel-mediated mitotic catastrophe / L. Jiang, M.K.Y. Siu, O.G.W. Wong, K.F. Tam, X. Lu, E.W.F. Lam, H.Y.S. Ngan, X.F. Le, E.S.Y. Wong, L.J. Monteiro, H.Y. Chan, A.N.Y. Cheung // Clin. Cancer Res. - 2011. - Vol. 17, № 21. - P. 6924-6933.

283. Schmit, T. L. Regulation of mitosis via mitotic kinases: new opportunities for cancer management. / T.L. Schmit, N. Ahmad // Mol. Cancer Ther. - 2007. - Vol. 6, № 7. - P. 1920-1931.

284. Lens, S. M. A. Shared and separate functions of polo-like kinases and aurora kinases in cancer. / S.M.A. Lens, E.E. Voest, R.H. Medema // Nat. Rev. Cancer. -2010. - Vol. 10, № 12. - P. 825-841.

285. Ryan, B. M. Survivin: a new target for anti-cancer therapy. / B.M. Ryan, N. O'Donovan, M.J. Duffy // Cancer Treat. Rev. - 2009. - Vol. 35, № 7. - P. 553562.

286. Huszar, D. Kinesin motor proteins as targets for cancer therapy. / D. Huszar, M.-E. Theoclitou, J. Skolnik, R. Herbst // Cancer Metastasis Rev. - 2009. - Vol. 28, № 1-2. - P. 197-208.

287. Majuelos-Melguizo, J. PARP targeting counteracts gliomagenesis through induction of mitotic catastrophe and aggravation of deficiency in homologous recombination in PTEN-mutant glioma. / J. Majuelos-Melguizo, M.I. Rodríguez, L. López-Jiménez, J.M. Rodríguez-Vargas, J.M. Martí Martín-Consuegra, S. Serrano-Sáenz, J. Gavard, J.M.R. de Almodóvar, F.J. Oliver // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, № 7. - P. 4790-4803.

288. Pérès, E. A. Silencing erythropoietin receptor on glioma cells reinforces efficacy of temozolomide and X-rays through senescence and mitotic catastrophe / E.A. Pérès, A.N. Gérault, S. Valable, S. Roussel, J. Toutain, D. Divoux, J.-S. Guillamo,

M. Sanson, M. Bernaudin, E. Petit // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, № 4. - P. 21012119.

289. Waraky, A. Picropodophyllin causes mitotic arrest and catastrophe by depolymerizing microtubules via insulin-like growth factor-1 receptor-independent mechanism. / A. Waraky, K. Akopyan, V. Parrow, T. Strömberg, M. Axelson, L. Abrahmsen, A. Lindqvist, O. Larsson, E. Aleem // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5, № 18. - P. 8379-8392.

290. Meunier, S. Microtubule assembly during mitosis - from distinct origins to distinct functions? / S. Meunier, I. Vernos // J. Cell Sci. - 2012. - Vol. 125, № Pt 12. - P. 2805-2814.

291. Gascoigne, K. E. How do anti-mitotic drugs kill cancer cells? / K.E. Gascoigne, S.S. Taylor // J. Cell Sci. - 2009. - Vol. 122, № Pt 15. - P. 2579-2585.

292. Ekman, S. Clinical Phase I study with an Insulin-like Growth Factor-1 receptor inhibitor: experiences in patients with squamous non-small cell lung carcinoma. / S. Ekman, J.-E. Frödin, J. Harmenberg, A. Bergman, A. Hedlund, P. Dahg, C. Alvfors, B. Stähl, S. Bergström, M. Bergqvist // Acta Oncol. - 2011. - Vol. 50, № 3. - p. 441-447.

293. Glücksmann, A. The Effect of Gamma Radiation on Cells in Vivo Part II / A. Glücksmann, F.G. Spear // Br. J. Radiol. - 1939. - Vol. 12, № 140. - P. 486-498.

294. Cornell, L. DNA-PK--A Candidate Driver of Hepatocarcinogenesis and Tissue Biomarker That Predicts Response to Treatment and Survival / L. Cornell, J.M. Munck, C. Alsinet, A. Villanueva, L. Ogle, C.E. Willoughby, D. Televantou, H.D. Thomas, J. Jackson, a. D. Burt, D. Newell, J. Rose, D.M. Manas, G.I. Shapiro, N.J. Curtin, H.L. Reeves // Clin. Cancer Res. - 2015. - Vol. 21, № 4. - P. 925-933.

295. Azad, A. Inhibition of DNA-dependent protein kinase induces accelerated senescence in irradiated human cancer cells. / A. Azad, S. Jackson, C. Cullinane, A. Natoli, P.M. Neilsen, D.F. Callen, S.-M. Maira, W. Hackl, G.A. McArthur, B.

Solomon // Mol. Cancer Res. - 2011. - Vol. 9, № 12. - P. 1696-1707.

296. Daido, S. Inhibition of the DNA-dependent protein kinase catalytic subunit radiosensitizes malignant glioma cells by inducing autophagy. / S. Daido, A. Yamamoto, K. Fujiwara, R. Sawaya, S. Kondo, Y. Kondo // Cancer Res. - 2005. -Vol. 65, № 10. - P. 4368-4375.

297. Shaheen, F.S. Targeting the DNA Double Strand Break Repair Machinery in Prostate Cancer / F.S. Shaheen, P. Znojek, A. Fisher, M. Webster, R. Plummer, L. Gaughan, G.C.M. Smith, H.Y. Leung, N.J. Curtin, C.N. Robson // PLoS One / ed. Borgmann K. - 2011. - Vol. 6, № 5. - P. e20311.

298. Willmore, E. DNA-dependent protein kinase is a therapeutic target and an indicator of poor prognosis in B-cell chronic lymphocytic leukemia. / E. Willmore, S.L. Elliott, T. Mainou-Fowler, G.P. Summerfield, G.H. Jackson, F. O'Neill, C. Lowe, A. Carter, R. Harris, A.R. Pettitt, C. Cano-Soumillac, R.J. Griffin, I.G. Cowell, C.A. Austin, B.W. Durkacz // Clin. Cancer Res. - 2008. -Vol. 14, № 12. - P. 3984-3992.

299. Yu, L. Anticancer bioactive peptide-3 inhibits human gastric cancer growth by suppressing gastric cancer stem cells. / L. Yu, L. Yang, W. An, X. Su // J. Cell. Biochem. - 2014. - Vol. 115, № 4. - P. 697-711.

300. Gogvadze, V. Mitochondria — a bullseye in cancer therapy / V. Gogvadze, B. Zhivotovsky // Mitochondrion. Elsevier B.V., - 2014. - Vol. 19. - P. 1-2.

301. Bonnet, S. A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. / S. Bonnet, S.L. Archer, J. Allalunis-Turner, A. Haromy, C. Beaulieu, R. Thompson, C.T. Lee, G.D. Lopaschuk, L. Puttagunta, S. Bonnet, G. Harry, K. Hashimoto, C.J. Porter, M.A. Andrade, B. Thebaud, E.D. Michelakis // Cancer Cell. - 2007. - Vol. 11, № 1. - P. 37-51.

302. Kang, M.A. DNA damage induces reactive oxygen species generation through the

H2AX-Nox 1 /Rac 1 pathway. / M.A. Kang, E.-Y. So, A.L. Simons, D.R. Spitz, T. Ouchi // Cell Death Dis. - 2012. - Vol. 3, № 1. - P. e249.

303. Gorrini, C. BRCA1 interacts with Nrf2 to regulate antioxidant signaling and cell survival / C. Gorrini, P.S. Baniasadi, I.S. Harris, J. Silvester, S. Inoue, B. Snow, P.A. Joshi, A. Wakeham, S.D. Molyneux, B. Martin, P. Bouwman, D.W. Cescon, A.J. Elia, Z. Winterton-Perks, J. Cruickshank, D. Brenner, ... M.L. Gauthier // J. Exp. Med. - 2013. - Vol. 210, № 8. - P. 1529-1544.

304. Shavit, R. Mitochondrial induction as a potential radio-sensitizer in lung cancer cells - a short report / R. Shavit, M. Ilouze, T. Feinberg, Y.R. Lawrence, Y. Tzur, N. Peled // Cell. Oncol. - 2015. - Vol. 38, № 3. - P. 247-252.

305. Holden, P. Crude subcellular fractionation of cultured mammalian cell lines / P. Holden, W.A. Horton // BMC Res. Notes. - 2009. - Vol. 2, № 1. - P. 243.

306. Huang, X. Cytometric assessment of DNA damage in relation to cell cycle phase and apoptosis / X. Huang, H.D. Halicka, F. Traganos, T. Tanaka, A. Kurose, Z. Darzynkiewicz // Cell Prolif. - 2005. - Vol. 38, № 4. - P. 223-243.

307. Chan, T. A. 14-3-3Sigma is required to prevent mitotic catastrophe after DNA damage. / T.A. Chan, H. Hermeking, C. Lengauer, K.W. Kinzler, B. Vogelstein // Nature. - 1999. - Vol. 401, № 6753. - P. 616-620.

308. Guardavaccaro, D. Stabilizers and Destabilizers Controlling Cell Cycle Oscillators / D. Guardavaccaro, M. Pagano // Mol. Cell. - 2006. - Vol. 22, № 1. - P. 1-4.

309. Koopman, W.J.H. Computer-assisted live cell analysis of mitochondrial membrane potential, morphology and calcium handling. / W.J.H. Koopman, F. Distelmaier, J.J. Esseling, J.A.M. Smeitink, P.H.G.M. Willems // Methods. - 2008. - Vol. 46, № 4. - P. 304-311.

310. Belousov, V. V. Genetically encoded fluorescent indicator for intracellular hydrogen peroxide. / V. V Belousov, A.F. Fradkov, K.A. Lukyanov, D.B. Staroverov, K.S. Shakhbazov, A. V Terskikh, S. Lukyanov // Nat. Methods. -

2006. - Vol. 3, № 4. - P. 281-286.

311. Sorokina, I. V. Reactive oxygen species regulate a balance between mitotic catastrophe and apoptosis / I. V. Sorokina, T. V. Denisenko, G. Imreh, V. Gogvadze, B. Zhivotovsky // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2016. - Vol. 81, № Pt A. - P. 133-136.

312. Zha, J. Serine phosphorylation of death agonist BAD in response to survival factor results in binding to 14-3-3 not BCL-X(L) / J. Zha, H. Harada, E. Yang, J. Jockel, S.J. Korsmeyer // Cell. - 1996. - Vol. 87, № 4. - P. 619-628.

313. Nomura, M. 14-3-3 Interacts directly with and negatively regulates pro-apoptotic Bax. / M. Nomura, S. Shimizu, T. Sugiyama, M. Narita, T. Ito, H. Matsuda, Y. Tsujimoto // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 3. - P. 2058-2065.

314. Hermeking, H. 14-3-3sigma is a p53-regulated inhibitor of G2/M progression. / H. Hermeking, C. Lengauer, K. Polyak, T.C. He, L. Zhang, S. Thiagalingam, K.W. Kinzler, B. Vogelstein // Mol. Cell. - 1997. - Vol. 1, № 1. - P. 3-11.

315. Ichim, G. Limited mitochondrial permeabilization causes DNA damage and genomic instability in the absence of cell death. / G. Ichim, J. Lopez, S.U. Ahmed, N. Muthalagu, E. Giampazolias, M.E. Delgado, M. Haller, J.S. Riley, S.M. Mason, D. Athineos, M.J. Parsons, B. van de Kooij, L. Bouchier-Hayes, A.J. Chalmers, R.W. Rooswinkel, A. Oberst, ... S.W.G. Tait // Mol. Cell. - 2015. -Vol. 57, № 5. - P. 860-872.

316. Corazzari, M. Oncogenic BRAF induces chronic ER stress condition resulting in increased basal autophagy and apoptotic resistance of cutaneous melanoma. / M. Corazzari, F. Rapino, F. Ciccosanti, P. Giglio, M. Antonioli, B. Conti, G.M. Fimia, P.E. Lovat, M. Piacentini // Cell Death Differ. - 2015. - Vol. 22, № 6. - P. 946-958.

317. Vaseva, A. V. The mitochondrial p53 pathway. / A. V Vaseva, U.M. Moll // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1787, № 5. - P. 414-420.

318. Datta, S. R. 14-3-3 proteins and survival kinases cooperate to inactivate BAD by BH3 domain phosphorylation. / S.R. Datta, A. Katsov, L. Hu, A. Petros, S.W. Fesik, M.B. Yaffe, M.E. Greenberg // Mol. Cell. - 2000. - Vol. 6, № 1. - P. 41-51.

319. Yamamoto, A. Bafilomycin A1 prevents maturation of autophagic vacuoles by inhibiting fusion between autophagosomes and lysosomes in rat hepatoma cell line, H-4-II-E cells. / A. Yamamoto, Y. Tagawa, T. Yoshimori, Y. Moriyama, R. Masaki, Y. Tashiro // Cell Struct. Funct. - 1998. - Vol. 23, № 1. - P. 33-42.

320. Sun, X. HSPB1 as a novel regulator of ferroptotic cancer cell death. / X. Sun, Z. Ou, M. Xie, R. Kang, Y. Fan, X. Niu, H. Wang, L. Cao, D. Tang // Oncogene. -2015. - Vol. 34, № 45. - P. 5617-5625.

321. Thomas, L. W. Mcl-1; the molecular regulation of protein function / L.W. Thomas, C. Lam, S.W. Edwards // FEBS Lett. - 2010. - Vol. 584, № 14. - P. 2981-2989.

322. Yang, H.-Y. 14-3-3 sigma positively regulates p53 and suppresses tumor growth. / H.-Y. Yang, Y.-Y. Wen, C.-H. Chen, G. Lozano, M.-H. Lee // Mol. Cell. Biol. -2003. - Vol. 23, № 20. - P. 7096-7107.

323. Lee, H. K. In vivo requirement for Atg5 in antigen presentation by dendritic cells. / H.K. Lee, L.M. Mattei, B.E. Steinberg, P. Alberts, Y.H. Lee, A. Chervonsky, N. Mizushima, S. Grinstein, A. Iwasaki // Immunity. Elsevier Ltd, - 2010. - Vol. 32, № 2. - P. 227-239.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.