Роль нарушений микробиоценоза кишечника в прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени и их коррекция тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Гарушьян Григорий Валерьевич

• Гарушьян Григорий Валерьевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Гарушьян Григорий Валерьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ...............................................................4

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................5-13

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................14-37

1.1. Современные представления о НАЖБП...................................14-22

1.2. Современные представления о микробиоценозе кишечника.........22-33

1.3. Методы диагностики нарушений микробиоценоза кишечника.......................................................................33-35

1.4. Методы лечебной коррекции нарушений микробиоценоза кишечника.......................................................................35-37

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................38-64

2.1. Дизайн исследования............................................................38-42

2.2. Клиническая характеристика пациентов....................................43-52

2.3. Методы исследования..........................................................52-63

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.....................63-64

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.......................................................................65-103

3.1. Частота и характер проявлений кишечной диспепсии у больных НАЖБП различных стадий.....................................................................65-66

3.2. Результаты изучения частоты регистрации СИБР у пациентов НАЖБП различных стадий.....................................................................66-68

3.3. Результаты исследования уровня бактериального эндотоксина у пациентов НАЖБП различных стадий............................................69-70

3.4. Результаты исследования содержания и профиля КЖК в кале и сыворотке крови методом ГЖХ-анализа у больных НАЖБП различных стадий....................................................................................70-77

3.5. Результаты оценки эффективности лечебных схем у больных НАЖБП различных стадий (стеатоз, НАСГ)................................................78-90

3.6. Обсуждение полученных результатов......................................91-103

2

Клинический пример терапии нарушений микробиоценоза кишечника у

пациента с НАЖБП................................................................104-107

Клинический пример стандартной терапии у пациента с НАЖБП.......108-111

Алгоритм диагностических и лечебных мероприятий у больных НАЖБП

различных стадий (стеатоз, НАСГ).............................................112-113

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................114-118

ВЫВОДЫ............................................................................119-120

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..............................................121

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ......................122

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................123-158

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

НАСГ МА - неалкогольный стеатогепатит минимальной активности НАСГ УА - неалкогольный стеатогепатит умеренной активности ЦП - цирроз печени

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания СД 2 - сахарный диабет 2 типа МС - метаболический синдром ИМТ - индекс массы тела

СИБР - синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке ВДТ - водородный дыхательный текст МАЧ - метод активированных частиц ЭТ - эндотоксин

ГЖХ-анализ - газожидкостный хроматографический анализ КЖК - короткоцепочечные жирные кислоты

АИ - анаэробный индекс, С2 - уксусная кислота, С3 - пропионовая кислота, ИзоС4 -

изомасляная кислота, С4 - масляная кислота, ИзоС5 - изовалериановая кислота, С5 -

валериановая кислота, ИзоС6 - изокапроновая кислота, С6 - капроновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

МК - микрофлора кишечника

ЛПС - липополисахарид

ОТ - окружность талии

ГГТП - гаммаглютамилтрансфераза

АЛТ - аланинтрансфераза

АСТ - аспартаттрансфераза

ХС - общий холестерин

ТГ -триглицериды

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛПВП - липопротеиды высокой плотности КА - коэффициент атерогенности ИР - инсулинорезистентность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль нарушений микробиоценоза кишечника в прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени и их коррекция»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования обусловлена, в первую очередь, значительной распространенностью и социальной значимостью хронических заболеваний печени, среди которых неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), по мнению ведущих специалистов-гастроэнтерологов, занимает лидирующее положение [58, 63, 77, 173, 306]. Это связано с тем, что НАЖБП - само по себе прогрессирующее заболевание с высоким риском развития фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы - также является фактором риска и зачастую определяет исход сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета 2 типа (СД 2) - заболеваний с большим количеством осложнений, высокой летальностью и инвалидизацией [52, 53, 72, 75, 142].

С другой стороны, стремительное развитие в последнее десятилетие новейших методов молекулярного анализа (геномики, транскриптомики, протеомики, метаболомики, микробиомики) для изучения микробиома человека [147, 176] позволяет в настоящее время по-новому взглянуть на этиологию и патогенез данного заболевания, а также восполнить существующие издержки его диагностики, лечения и профилактики [62, 76, 288].

Важным моментом современного представления о патогенезе НАЖБП является признание роли нарушений микробиоценоза кишечника, а именно: изменения качественного и/или количественного состава микрофлоры толстого кишечника и синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке. Установлен механизм воздействия указанных нарушений кишечной микрофлоры на усугубление воспалительной реакции в ткани печени, что в результате ускоряет прогрессирование НАЖБП от стеатоза до стеатогепатита и ЦП [14, 61, 102, 105, 163, 165]. В нескольких исследованиях показаны возможности методов метаболомики в идентификации потенциальных биомаркеров НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита

(НАСГ), с помощью которых предлагается проводить скрининг-диагностику заболевания и определять степень фиброза печени [197, 252, 288, 305].

Наиболее используемыми в настоящее время методами оценки микробиоценоза кишечника, основанными на исследовании метаболитов микрофлоры, являются: водородный дыхательный тест (ВДТ) с нагрузкой лактулозой для диагностики СИБР, определения концентрации бактериального эндотоксина (ЭТ), компонента стенки грамотрицательной микрофлоры, в системном кровотоке, определение абсолютной концентрации и относительного содержания короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), являющихся метаболитами преимущественно анаэробных родов микроорганизмов, в различных биологических жидкостях методом газожидкостного хроматографического анализа (ГЖХ). На сегодняшний день опубликованы интересные данные об изучении частоты развития СИБР у больных неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) [86, 300], исследовании уровня ЭТ у больных стеатозом и НАСГ [14, 78, 157, 206, 218], однако они требуют дальнейшего изучения и систематизации. Кроме того, до сих пор не предпринималось комплексного изучения состояния микробиоценоза кишечника при НАЖБП различных стадий с применением комбинации нескольких современных методов дифференциации микроорганизмов, основанных на изучении метаболитов микрофлоры, отсутствуют данные о частоте развития нарушений микробиоценоза кишечника в зависимости от стадии данного заболевания. Перспективность такого исследования подкрепляется дополнительными возможностями указанных тестов: показатели эндотоксемии как маркера воспалительной реакции могут служить ранним критерием оценки степени воспаления и перехода стеатоза в НАСГ, когда еще не повышены ферменты печени [120, 121, 137, 218], а ГЖХ-анализ абсолютного содержания и долевого участия КЖК в различных биосубстратах может использоваться в качестве теста для оценки эффективности проводимого лечения и индивидуального подбора терапии [3, 8, 51, 70, 134, 144, 145, 146, 230, 279].

Лечебные мероприятия при нарушениях микробиоценоза включают деконтаминацию патогенной и условно-патогенной микрофлоры кишечника (при верифицированном СИБР) с помощью антибактериальных средств [5, 7, 99, 267] и восстановление эубиоза с применением про-, мета- и пребиотиков [2, 4, 7, 37, 79, 87, 152, 181, 209, 223]. Единого мнения относительно лечебного подхода к коррекции нарушений микробиоценоза кишечника у больных НАЖБП различных стадий до настоящего времени не принято, хотя в научной литературе присутствуют многочисленные, иногда противоречивые, сообщения об удачном применении разнообразных терапевтических схем [84, 85, 87, 95, 100, 112, 216, 233, 250, 251, 261]. Следовательно, разработка лечебно-диагностического алгоритма для коррекции выявленных нарушений микробиоценоза кишечника в зависимости от степени их тяжести у больных НАЖБП различных стадий представляется весьма своевременной и актуальной.

На основании вышеизложенного мы сформулировали цели и задачи исследования.

Цель исследования: изучить состояние микробиоценоза кишечника у больных НАЖБП и оценить вклад нарушений микробиоты в прогрессирование заболевания; разработать подходы к коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и характер клинических проявлений кишечной диспепсии у больных НАЖБП различных стадий (стеатоз, НАСГ, ЦП).

2. Изучить состояние микробиоценоза тонкой кишки по результатам ВДТ у больных НАЖБП различных стадий (стеатоз, НАСГ, ЦП).

3. Изучить содержание эндотоксина в сыворотке крови у больных НАЖБП различных стадий (стеатоз, НАСГ, ЦП).

4. Изучить содержание и профиль короткоцепочечных жирных кислот в кале и сыворотке крови методом ГЖХ-анализа у больных НАЖБП различных стадий (стеатоз, НАСГ, ЦП).

7

5. Изучить эффективность лечебных схем (пролонгированный прием псиллиума, курсовой (7-дневный) прием рифаксимина+пролонгированный прием псиллиума) у больных НАЖБП различных стадий (стеатоз, НАСГ).

6. Разработать алгоритм диагностических и лечебных мероприятий у больных НАЖБП различных стадий (стеатоз, НАСГ).

Научная новизна исследования

Впервые на большом клиническом материале у пациентов с НАЖБП изучено состояние микробиоценоза кишечника, установлена частота развития СИБР и бактериальной эндотоксемии в зависимости от стадии заболевания, оценено значение нарушений микробиоты в качестве стимулятора прогрессирования патологического процесса. Продемонстрирована эффективность мероприятий, направленных на коррекцию микробиоценоза кишечника, в отношении прогрессирования НАЖБП.

Изучены особенности клинических проявлений кишечной диспепсии у больных НАЖБП различных стадий (стеатоз, НАСГ, ЦП). Установлена частота развития СИБР у больных НАЖБП различных стадий (стеатоз, НАСГ, ЦП), показана взаимосвязь утяжеления клинической симптоматики с наличием СИБР, который и определяет частоту и характер выраженности клинических проявлений кишечной диспепсии.

Установлено нарастание эндотоксемии у больных НАЖБП различных стадий (стеатоз, НАСГ, ЦП) при утяжелении патологического процесса.

Впервые проведено систематическое исследование концентрации и

профиля КЖК в различных биосубстратах у больных НАЖБП (стеатоз,

НАСГ, ЦП). Определено диагностическое и прогностическое значение КЖК

на местном и системном уровнях. Установлено, что абсолютная

концентрация и качественный состав КЖК в кале отражают выраженность и

характер нарушений микробиоценоза кишечника, абсолютная концентрация

и качественный состав КЖК в сыворотке крови отражают их участие в

8

липидном обмене и системном метаболическом обеспечении организма в целом.

Оценена эффективность и прогностическая значимость долгосрочной терапии с использованием средств, корригирующих нарушения и поддерживающих нормальное состояние микробиоты у пациентов с НАЖБП различных стадий. Установлена высокая эффективность комбинированной терапии: курсовой (7-дневный) прием рифаксимина в сочетании с пролонгированным приемом псиллиума, - в коррекции СИБР различной степени тяжести, а также эффективность пролонгированного приема псиллиума для поддержания нормального состояния микробиоценоза кишечника у пациентов со стеатозом.

Разработан алгоритм диагностических и лечебных мероприятий у больных НАЖБП различных стадий (стеатоз, НАСГ).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическая значимость работы состоит в расширении представления о патогенетических механизмах формирования и прогрессирования НАЖБП, в частности, о вкладе нарушений микробиоценоза кишечника, и научном обосновании необходимости и эффективности лечебных мероприятий, направленных на его коррекцию.

Разработанный алгоритм диагностических и лечебных мероприятий, направленных на выявление и коррекцию нарушений микробиоценоза кишечника у больных НАЖБП различных стадий (стеатоз, НАСГ) позволяет повысить эффективность ведения пациентов данной категории.

Доказана целесообразность сочетанного использования таких методов, как ВДТ, небактериальной экспресс-диагностики общего ЭТ грамотрицательных бактерий и исследования метаболитов микрофлоры КЖК в различных биосубстратах для диагностики нарушений микробиоты и контроля эффективности лечения.

Показана необходимость применения комбинированной терапии -

курсовой (7-дневный) прием рифаксимина в сочетании с пролонгированным

9

приемом псиллиума - для достижения нормализации состояния микробиоценоза кишечника и коррекции обменных процессов при НАЖБП.

Методология и методы диссертационного исследования: в работе применен клинико-диагностический комплекс, состоящий из: сбора анамнеза, анкетирования с помощью специальных опросников (AUDIT, DEBQ), осмотра пациента, лабораторных, инструментальных (УЗИ) и специальных методов исследования (ВДТ с нагрузкой лактулозой, МАЧ-тест общего эндотоксина, исследование КЖК методом ГЖХ-анализа). Использованная методология позволила провести тщательное комплексное обследование для решения поставленной цели, разделить пациентов на лечебные группы для оценки эффективности проводимой терапии и определить необходимость лечебных мероприятий, направленных на коррекцию микробиоценоза кишечника у больных НАЖБП различных стадий.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические проявления НАЖБП различных стадий характеризуются симптомами кишечной диспепсии, частота и выраженность которых возрастает по мере утяжеления патологического процесса.

2. НАЖБП различных стадий имеет частую ассоциацию с синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Частота выявления СИБР увеличивается в зависимости от тяжести течения заболевания.

3. У больных НАЖБП на стадии НАСГ и при ЦП выявляется повышенный уровень общего эндотоксина в крови.

4. Исследование КЖК в кале у больных НАЖБП различных стадий позволяет установить выраженность и характер микроэкологических нарушений кишечника, в частности популяций микроорганизмов, участвующих в липидном обмене, сыворотке крови - оценить участие метаболитов кишечной микрофлоры в обеспечении системных обменных

процессов, в частности обмена липидов.

10

5. Комбинированная курсовая терапия рифаксимином на фоне пролонгированного приема псиллиума является достаточно эффективной для коррекции нарушений микробиоценоза кишечника у больных НАЖБП, так как при проведении контрольных тестов отмечается нормализация соответствующих показателей.

Степень достоверности результатов: достоверность полученных результатов подтверждена достаточным количеством обследованных пациентов (115 человек) с использованием современных клинико-инструментальных методов исследования и последующей статистической обработкой полученных результатов. Полученные в ходе работы данные согласуются с результатами других отечественных и зарубежных авторов и отвечают современным представлениям о данной проблеме.

Апробация результатов проведена на заседании кафедры гастроэнтерологии ФГБУ ВПО «Центральная Государственная Медицинская Академия» УД Президента РФ. Протокол №17 от 17.12.2018.

Отдельные материалы диссертации представлены на 19-м Международном медицинском Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2017», Двадцать третьей Объединенной Российской Гастроэнтерологической Неделе 9 - 11 октября 2017 г., Юбилейном 20-м международном медицинском Славяно-Балтийском научном форуме России (16-18 мая 2018 года), Двадцать четвертой Объединенной Российской Гастроэнтерологической Неделе 8 - 10 октября 2018 года.

По теме диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 2 научные статьи в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК.

Внедрение результатов исследования: материалы диссертации используются в учебных программах на кафедре гастроэнтерологии ФГБУ ДПО «ЦГМА» УД Президента РФ при чтении лекций в рамках циклов усовершенствования врачей.

Результаты работы внедрены в практику лечебных учреждений Медицинского Центра Управления делами Президента РФ, Городской клинической больницы № 51 г. Москвы и Главного военного клинического госпиталя войск национальной гвардии РФ.

Личный вклад автора: в процессе работы над диссертацией автором лично проанализирована современная отечественная и зарубежная литература по изучаемой проблеме, сформулированы цели и задачи научной работы, разработаны дизайн исследования и первичная карта обследования. Автор лично проводил отбор и обследование включенных в исследование пациентов. Самостоятельно проводилась регистрация жалоб, оценка пациентов на соответствие критериям включения/невключения, тестирование больных по опросникам AUDIT, DEBQ. Автором проанализированы клинические данные, протоколы УЗИ, лабораторных тестов. Самостоятельно проводилась диагностика пациентов на наличие СИБР и экспресс -диагностика общего ЭТ тестовыми наборами «МАЧ-Endotox spp.», проанализированы результаты исследования метаболитов кишечной микрофлоры. Самостоятельно осуществлялся контроль эффективности терапии. На основании полученных результатов автором проведены анализ и статистическая обработка данных, интерпретация полученного материала, подготовлены публикации по выполненной работе, сформулированы основные положения и выводы диссертационной работы, разработаны практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности: диссертационная работа соответствует специальности 14.01.04 - Внутренние болезни (медицинские науки).

Объем и структура диссертации: диссертация состоит из введения, 3

глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования,

собственные исследования и их обсуждение, заключение, выводы,

практические рекомендации, список литературы. Работа изложена на 158

страницах печатного текста, содержит 24 таблиц, 21 рисунок. Библиография

12

включает 313 литературных источников, из них 161 зарубежных. Исследование иллюстрировано 2 клиническими наблюдениями.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о НАЖБП

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - самостоятельная нозологическая единица хронического поражения печени невирусного генеза, включающая три основные клинико-морфологические формы: стеатоз или жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз с возможностью прогрессирования и исходом в цирроз.

Стеатоз обусловлен жировой дистрофией клеток печени, характеризуется патологическим внутри- и (или) внеклеточным отложением жировых капель. Вызывающие жировую дистрофию печени токсические агенты способствуют развитию некротически-воспалительных изменений гепатоцитов. Морфологическим критерием ЖГ является макровезикулярное накопление триглицеридов (ТГ) в более чем 5% гепатоцитов [115, 289]. Содержание ТГ при НАЖБП может достигать 40% от массы печени [71].

Для НАСГ характерны повышение активности ферментов печени в крови и гистологические изменения - признаки жировой дистрофии с лобулярным гепатитом - при изучении биоптатов печени. Важно отметить, что формирование и прогрессирование указанных изменений происходит при отсутствии употребления пациентами алкоголя в гепатотоксичных дозах, то есть более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г для женщин [24, 182].

В большинстве случаев пациенты с НАЖБП имеют избыточный вес или страдают абдоминальным ожирением (АО) в сочетании с инсулинорезистентностью (ИР), артериальной гипертензией (АГ) и дислипидемией [63, 83, 195]. В связи с этим в настоящее время предлагается рассматривать НАЖБП как компонент метаболического синдрома (МС) -комплекса взаимосвязанных метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития социально значимых заболеваний (болезни системы кровообращения, сахарный диабет 2 типа (СД 2)) и определяющих их исход [23, 24, 52, 64, 198].

14

Установлено, что у пациентов с избыточной массой тела частота выявления НАЖБП составляет 76%, а при ожирении и МС в сочетании с нарушениями углеводного обмена - 95-100% [72, 75, 143]. Однако зафиксированы случаи возникновения стеатоза и у лиц с нормальными значениями ИМТ. В литературе приводятся следующие данные: среди пациентов с НАЖБП, не страдающих СД 2, 22% имеют нормальную массу тела, у 64% нет полного кластера критериев МС, а у 12% нет ни одного критерия МС [149, 182]. Таким образом, независимо от пола и возраста, а также значений ИМТ, риск развития НАЖБП существует и, как показывают недавние эпидемиологические исследования, неуклонно растет [166, 266].

По информации, опубликованной Европейской ассоциацией по изучению печени, данной патологией страдает 17 - 46% взрослого населения в зависимости от диагностического метода, возраста, пола и этнической принадлежности [195]. Кроме того, представлены данные о том, что до 80% случаев криптогенных циррозов являются исходом НАЖБП, и именно НАЖБП стоит на третьем месте среди показаний для трансплантации печени в Соединенных Штатах Америки [217]. В связи с этим специалисты предполагают, что к 2030 году НАЖБП может стать одной из наиболее частых причин трансплантации печени в развитых странах [173, 228]. В азиатских странах популяционные когортные исследования также выявили высокий уровень заболеваемости НАЖБП - от 12 до 27,3% [208, 301]. Mетаанализ, выполненный в 2016 году под руководством известного американского гепатолога З. Юносси, выявил, что глобальная распространенность НАЖБП составляет 25,24%, при этом наиболее высокая распространенность заболевания отмечалась в странах Ближнего Востока (32%) и Южной Америки (31%), а самая низкая - в Африке (14%). Кроме того, данные этого метаанализа продемонстрировали высокую распространенность среди пациентов с НАЖБП ожирения (51,34%), СД 2 (22,51%), гиперлипидемии (69,16%), АГ (39,34%) и МС (42,54%) [306].

Общемировые тенденции определили необходимость масштабного эпидемиологического изучения НАЖБП в Российской Федерации с оценкой динамики изменений за 7-летний период. Прирост частоты встречаемости НАЖБП в период с 2007 по 2014 г. составил более 10% (2007 г. - 27%, 2014 г. - 37,1%) [58]. Максимальная распространенность стеатоза отмечена в возрастной группе 70-80 лет (34,26%), НАСГ - у пациентов 50-59 лет (10,95%).

Считаем необходимым отметить, что истинную распространенность НАЖБП достаточно трудно установить, поскольку верификация диагноза требует гистологического подтверждения, а тотальное выполнение биопсий нецелесообразно [100, 104].

Учитывая сходство в морфологической картине, определенную трудность представляет собой и необходимость дифференцировать НАЖБП и алкогольную жировую болезнь печени (АЖБП), ведь количественная оценка суточного потребления алкоголя проводится на основании опроса пациента, что делает ее достаточно субъективной. Неслучайно некоторые исследователи подвергают сомнению данные эпидемиологических исследований по НАЖБП [22, 113, 114, 138, 207, 297]. Так, результаты проведенного Т.Роупагё и У.Ка^ш (2002) анализа статистических данных с целью определения места НАСГ в структуре заболеваемости и распространенности основных заболеваний печени в мировой популяции впервые продемонстрировали одинаковую распространенность алкогольного и неалкогольного стеатогепатита, которая в обоих случаях составила 10% (600 млн. человек) [253].

Этиология и патогенез НАЖБП еще до конца не изучены, однако исследователи единодушны в том, что это прогрессирующий полиэтиологичный, диффузный воспалительный и дисметаболический процесс. В 12-14% случаев НАЖБП трансформируется в НАСГ, в 5-10 % случаев - в фиброз, в 0-5% фиброз переходит в цирроз печени; в 13% случаев

стеатогепатит прогрессирует сразу в цирроз [100].

16

Предрасположенность к НАЖБП может быть генетически обусловлена. Интенсивные исследования последних лет в этой области выявили следующие генетические факторы развития данного заболевания: однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) rs738409 (I148M) гена PLPLA3, кодирующего белок адипонутрин, ОНП гена APOC3 (rs2854117 и rs2854116), а также полиморфизмы генов TM6SF2, MTP, SOD2, TNFa и TGFp [226, 275, 290].

Единого хорошо изученного механизма патогенеза НАЖБП на сегодняшний день не существует. По-прежнему актуальна теория «двух ударов», предложенная С.Р. Day и соавт. в 1988 г. Главными звеньями развития данной патологии специалисты считают ожирение, ИР и СД 2 типа [12, 13, 45, 219]. Не подвергается сомнению тот факт, что основополагающим патогенетическим моментом является избыточное накопление ТГ и других производных ХС в гепатоцитах вследствие нарушения баланса между синтезом и утилизацией этих органических молекул [57, 63], в результате чего развивается ЖГ - «первый удар» согласно теории С.Р. Day и соавт.

Известно, что «накопление избыточного количества липидов в гепатоцитах является следствием перегрузки свободными жирными кислотами (СЖК). Перенасыщение СЖК может происходить по нескольким причинам [45, 136]:

• повреждение митохондрий продуктами Р-пероксисомного окисления жирных кислот;

• повышение синтеза эндогенных жирных кислот или уменьшение высвобождения их из печени и утилизации;

• нарушение высвобождения ТГ из клеток печени в форме липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)» [45, 63, 136].

Тяжесть течения НАЖБП напрямую связывают с количеством CЖК в крови [180, 191]. Гиперинсулинемия и активация симпатико-адреналовой систем у пациентов с ожирением ведут к интенсифицируют липолиз в жирoвoй ткани, вследствие чего высвобождается большое количество СЖК,

17

при этом в печени замедляется процесс их окисления [179, 290]. В исследованиях установлено, что 60-80% СЖК у таких пациентов образуются при липолизе висцеральной жировой ткани, тогда как СЖК, получаемые с пищей, составляют всего 15% [191, 269, 271]. СЖК в избыточном количестве оказывают цитотоксичное действие, в этих условиях образование ТГ в гепатоцитах может рассматриваться как адаптивный механизм организма в ответ на излишнее количество последних в печени [180, 184].

Когда увеличивается приток СЖК к печени, соответственно возрастает роль Р-пероксисомного и Q-микросомального окисления, котрый протекает с участием субъединиц цитохрома P450 (CYP2E1, CYP4A), параллельно накапливаются активные формы кислорода. Снижается роль митохондриального окисления, в клетке возникает дефицит аденозинтрифосфата (АТФ). В этих условиях при наличии стеатоза создаются предпосылки для активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), вследствие чего накапливается высокотоксичный малоновый диальдегид и развивается окислительный стресс. В совокупности эти процессы приводят к гибели гепатоцитов по механизму апоптоза или некроза, развитию нейтрофильной воспалительной инфильтрации и фиброза печени. В результате развивается НАСГ и прогрессирует фиброз печени [59, 63, 90, 153, 286].

В рамках теории С.Р. Day и соавт. описанные выше патологические

механизмы, результатом которых становится НАСГ, фиброз и ЦП,

описывались в совокупности как «второй удар». В настоящее время описан

так называемый «третий удар», который предполагает участие кишечной

микробиоты в прогрессировании НАЖБП [187, 192]. На фоне хронического

заболевания печени, сопровождающегося снижением секреции желчи,

развивается недостаточность дуоденального антибактериального барьера,

нарушается процесс гидролиза нутриентов, в первую очередь липидов,

являющихся субстратом для избыточного роста бактерий в тонкой кишке.

Контаминация тонкой кишки сопровождается воспалением слизистой

18

оболочки, что способствует транслокации бактерий и их токсинов в кровеносное русло, развитию эндотоксемии [14, 285]. В свою очередь, снижение детоксикационной функции микрофлоры при дисбиозе кишечника способствует увеличению нагрузки на ферментативные системы печени, в результате чего в ней происходят метаболические и структурные изменения. В итоге развиваются взаимоотягощающие процессы, происходящие как в кишечнике, так и в печени [300]. H. Tilg и соавт. такой вариант патогенетической модели НАЖБП предложили рассматривать как «множественные параллельные удары» (multiple parallel hits) [287]. Таким образом, модуляция микробиома может стать новой терапевтической стратегией в борьбе с НАЖБП.

В рутинной клинической практике диагноз НАЖБП устанавливается случайно на основании совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных. Ряд исследований свидетельствует о том, что у больных с НАЖБП с гистологически верифицированной жировой инфильтрацией печени без воспаления и повреждения гепатоцитов практически отсутствуют какие-либо клинические и лабораторные признаки заболевания печени [194, 195]. В большинстве случаев поражение печени выявляется при обследовании по поводу других проявлений МС: ожирения, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, СД 2 типа, желчнокаменной болезни и т.д. 30% больных могут предъявлять жалобы неспецифического характера: на повышенную утомляемость, дискомфорт и чувство тяжести в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи [71]. НАЖБП может сопровождаться также моторными нарушениями на всех уровнях ЖКТ, включая развитие функционального запора [86].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гарушьян Григорий Валерьевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции / М.Д. Ардатская, О.Н. Минушкин. // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. - 2006. - №2. — С.4 - 18.

2. Ардатская М. Д., Бельмер С. В., Добрица В. П., Захаренко С. М., Лазебник Л. Б., Минушкин О. Н., Орешко Л. С., Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Суворов А. Н., Хавкин А. И., Шендеров Б. А. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - выпуск 117. - №5. - С. 13 -50.

3. Ардатская М.Д. Клиническое значение КЖК при патологии желудочно-кишечного тракта. Дисс. ...докт. мед. наук. - М., 2003. -299 с.

4. Ардатская М.Д. Клиническое применение пищевых волокон. - М.:4ТЕ Арт, 2010. - 48 с.

5. Ардатская М.Д., В.А.Логинов, О.Н.Минушкин. Новые возможности диагностики и коррекции микроэкологических нарушений кишечника // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. (Прил.). - 2013. - № 02. - С. 51-58.

6. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Иконников Н.С. «Дисбактериоз» кишечника: понятие, диагностические подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического исследования кала. Пособие для врачей. М., 2004. - 56 с.

7. Ардатская М.Д. Пробиотики, пребиотики и метабиотики в коррекции микроэкологических нарушений кишечника //Медицинский совет. -2015. - №13. - С. 94 - 99.

8. Ардатская М. Д. Роль низкомолекулярных метаболитов кишечной микробиоты в патогенезе, диагностике и профилактике колоректального рака // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 3. - С. 13 - 21.

9. Ардатская М.Д. Синдром избыточного бактериального роста. - М.: Форте принт, 2011. - 56 с.

10. Ардатская М.Д. Синдром избыточного бактериального роста и нарушение процессов пищеварения и всасывания: патогенетическая нутриционная терапия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - №6. - С. 84 - 96.

11. Ардатская М. Д., Шевцов В. В., Жакот А. Н. и др. Метаболиты микрофлоры кишечника различных биотопов при заболеваниях бронхолегочной системы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 3(103). - С. 46 - 54.

12.Бабак О.Я. Причины и метаболические последствия неалкогольной жировой болезни печени / О.Я. Бабак // Современная гастроэнтерология. - 2010. - №4 (54). - С. 8 - 16.

13. Бабак О.Я. Роль адипокинов в развитии фиброза печени при неалкогольной жировой болезни / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова // Современная гастроэнтерология. — 2009. — № 5(49). — С. 5 - 11.

14. Бабашева Г.Г. Клиническое значение эндотоксина и липополисахарид-связывающего белка у больных неалкогольной жировой болезнью печени. - Дисс. ...канд.мед.наук. - Ставрополь, 2015. - 141 с.

15. Байке Е. В. Анализ содержания короткоцепочечных жирных кислот в смывах из барабанной полости в зависимости от формы хронического гнойного среднего отита // Омский научный вестник. - 2014. - № 2 (134). - С. 48 - 50.

16. Белобородова Н.В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях // Общая реаниматология. -2012 - Т. VIII. - № 4. - С. 42 - 54.

124

17. Белова Н.Г. Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени. - Автореферат дисс. .. .канд.мед.наук. - Ставрополь, 2011. - 25 с.

18. Бельмер С.В., Ардатская М.Д., Акопян А.Н. Короткоцепочечные жирные кислоты в лечении функциональных заболеваний кишечника у детей: теоретическое обоснование и практическое применение. -Москва: Прима Принт, 2015. - 58 с.

19. Богданова Н.М., Булатова Е.М., Васиа М.Н. Современный взгляд на микробиоценоз, иммунный ответ и факторы, влияющие на их формирование. Фундаментальные и прикладные аспекты // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - № 12 (4). - С. 18 - 25.

20. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2004. - № 3. - С.20 - 27.

21. Бондаренко В.М. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. Руководство для врачей / В.М. Бондаренко, Т.В. Мацулевич. // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 304 с.

22.Буеверов А.О. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: общность и различия // Диффузные заболевания печени / под ред. В.Т. Ивашкина. - М.: М-Вести, 2004. - С. 32 - 43.

23. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 1. - С. 3 - 9.

24. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Терапевт. архив. - 2007. - Т. 79. - № 8. - С. 88 - 92.

25. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Поражение печени как компонент метаболического синдрома: ИР с позиции гепатолога // Качество жизни. Медицина. - 2008. - №3 (26). - С.7 - 15.

26. Булатов В.П., Камалова А.А., Удачина Э.И. Современные методы диагностики дисбактериоза кишечника // Педиатрия. - 2010. - № 6 (45). - С. 50 - 54.

27. Булатова Е.М., Богданова Н.М. Кишечная микрофлора - один из факторов формирования здоровья человека // Медицинский совет. -2013. - № 1. - С. 30 - 33.

28. Бутрова С.А., Елисеева А.Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени: актуальные проекты // Ожирение и метаболизм. - 2007. - №1. - С. 1 -7.

29. Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача. - Екатеринбург: Изд-во «Уральский рабочий», 1994. - 383 с.

30.Вознесенская Т.Г. Расстройства пищевого поведения при ожирении и их коррекция // Ожирение и метаболизм. - 2004. - №2. - С. 2 - 6.

31. Воробьев А.А., Несвижский Ю.В., Липницкий Е.М. и соавт. Исследование пристеночной микрофлоры желудочно-кишечного тракта у человека в норме и при патологии. // Вестник РАМН. - 2004. -№2. - С.43 - 47.

32. Гарбузенко Д. В., Микуров А. А., Смирнов Д. М. Бактериальная эндотоксинемия и риск развития кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени // Клиническая медицина. - 2012. - № 7. - С. 48 - 51.

33. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. - М.: МИА, 2017. - 480 с.

34. Гиоева И.З. Механизмы развития эндогенной интоксикации и методы ее коррекции у больных циррозом печени. - Дисс. ...канд.мед.наук. -М., 2016. - 149 с.

35. Гланц С. Медико-биологическая статистика / под ред. Н.Е.Бузикашвили, Д.В.Самойлова. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

36. Голованова Е.В. Пищевые волокна в коррекции дислипидемии у пациентов со стеатозом печени. // Врач. - 2014. - №12. - С. 22 - 26.

37. Голованова Е.В. Пищевые волокна в коррекции дислипидемии при неалкогольной жировой болезни печени. - М.: Прима Принт, 2015. - 53 с.

38. Головенко О. В. Лечение масляной кислотой заболеваний кишечника / О.В. Головенко, И. Л. Халиф, А. О. Головенко // Современная гастроэнтерология. - 2011. - № 4. - С. 124 - 134.

39. Готтшалк Г. Метаболизм бактерий. - М.: Мир, 1982. - 310 с.

40. Григорьев П.Я. Нарушение нормального состава кишечного биоценоза и методы его коррекции / П.Я. Григорьев, Э.П.Яковенко. // Русский медицинский журнал. — 2004. — т. 6. - №2. - С.84.

41. Гриневич В.Б., Сас Е.И., Кон В.Е., Ефимов О.И. Коррекция микробно-тканевого комплекса кишечника, как базовая составляющая комплексной терапии метаболического синдрома и кардиоваскулярных заболеваний. - С.-Пб., 2012. - 20 с.

42. Драпкина О.М., Деева Т.А., Волкова Н.П., Ивашкин В.Т. Современные подходы к диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени // Терапевтический архив. - 2014. - № 10. - С. 116 - 123.

43. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Континуум неалкогольной жировой болезни печени: от стеатоза печени до сердечно-сосудистого риска // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - Т. 12. - № 4. -С. 424 - 429.

44.Драпкина О.М. НАЖБП. Современный взгляд на проблему / О.М. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин // Лечащий врач. - 2010. - Т.5. -№5. - С.57-61.

45.Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП - что нового? Эпидемиология НАЖБП в России // РМЖ. Болезни органов пищеварения. - 2011. - №19 (28). - С. 1717 - 1721.

46. Джулай Г.С., Щелоченков С.В. Микробиота желудочно-кишечного тракта в развитии неалкогольной жировой болезни печени // Тверской медицинский журнал. - 2015. - №5. - с. 41 - 52.

47. Евсюков К.Б. Состояние микробиоценоза кишечника и способы его коррекции у больных отдельными заболеваниями гепатобилиарной системы. - Автореферат дисс. .. .канд.мед.наук. - С.-Пб., 2011. - 28 с.

48. Егшатян Л.В., Мкртумян А.М., Звенигородская Л.Л. Метаболический синдром и кишечная микробиота //Московский эндокринолог. - 2017. -№ 3(8). - С. 10 - 11.

49. Ерофеев Н.П., Радченко В.Г., Селиверстов П.В. Клиническая физиология толстой кишки. Механизмы действия короткоцепочечных жирных кислот в норме и при патологии. - Санкт-Петербург: ФортеПринт, 2012. - 56 с.

50. Жаркова М.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Влияние синдрома избыточного бактериального роста и бактериальной транслокации на течение заболевания у больных циррозом печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012. - №5. - С. 56 - 63.

51. Захарова И.Н., Ардатская М.Д., Свинцицкая В.И., Сугян Н.Г., Елезова Л.И., Гадзова И.С. Метаболическая активность кишечной микрофлоры у детей на фоне применения синбиотика, содержащего Bifidobacterium BB-12, Lactobacillus acidophilus LA-5 и фруктоолигосахарид // Педиатрия. - 2011. - Том 90. - № 3. - С. 118 - 124.

52. Звенигородская Л.А. Неалкогольная жировая болезнь печени: Эволюция представлений // Эффективная фармакотерапия. - 2015. -№2. - С. 16 - 22.

53. Звенигородская Л.А., Мкртумян А.М., Нилова Т.В., Шинкин М.В., Петраков А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: особенности патогенеза и лечения // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. - 2017. - №1. - С. 6 -13.

54. Звенигородская Л. А., Нилова Т. В. Таурин в лечении неалкогольной жировой болезни печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - №11. - С. 70 - 74.

55. Звягинцева Т.Д. Дисбактериоз кишечника: клиническое значение и перспективы лечения. / Т.Д. Звягинцева, Е.И. Сергиенко. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. - №3. -С.70 - 74.

56. Звягинцева Т.Д. Кишечный микробиом и неалкогольная жировая болезнь печени: патогенетические связи и коррекция пробиотиками // http: //health-ua.com

57. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. - 2-е изд. - М.: М-Вести, 2005. - 205 с.

58. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2015. - №6. - С. 31 - 41.

59. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Липотоксичность и другие метаболические нарушения при ожирении//Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. - 2010. - Т. 20. - № 1. - С. 4 - 13.

60. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Лапина Т.Л. и др. Диагностика и лечение функциональной диспепсии. Методические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации для врачей. - М., 2011. - 28 с.

61. Казюлин А.Н., Шестаков В.А., Бабина С.М. Роль эндотоксемии в развитии неалкогольного стеатогепатита // Гастроэнтерология. - 2014. - Спецвыпуск №1. - С. 18 - 21.

62. Калинина Е.А., Волкунович Т.А., Зубарева Т.М., Комличенко Э.В., Ситкин С.И., Ткаченко Е.И. Метаболомика - новый подход к

диагностике заболеваний на молекулярном уровне // Лечение и профилактика. - 2013. - № 2 (6). - С. 116 - 123.

63. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / под ред. В.Т.Ивашкина. - М., 2015. - 38 с.

64. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2005. - № 4. - С. 21 - 24.

65. Корниенко Е.А., Нетребенко О.К. Ожирение и кишечная микробиота: современная концепция взаимосвязи // Педиатрия. - 2012. - Т. 91. - № 2. - С. 111 - 122.

66. Корниенко Е.А. Современные представления о взаимосвязи ожирения и кишечной микробиоты // Педиатр. - 2013. - том IV. - № 3. - С. 3 - 14.

67. Кравчук Ю.А. Клинико-морфологические особенности стеатогепатита алкогольной и метаболической этиологии. Дисс. докт. мед. наук. - С.-Пб., 2016. - 286 с.

68. Кузнецов В.Ф., Кулемин Л.М., Бондаренко В.М. Ферментированные пищевые волокна и короткоцепочечные жирные кислоты как компоненты функционального питания // Вятский медицинский вестник. - 2007. - № 4. - С. 188 -192.

69. Кузнецова Е.И., Андреев Д.Н. Методы диагностики неалкогольной жировой болезни печени в современной клинической практике // ЖКТ. - 2017. - № 2. - С. 6.

70. Курмангулов А.А. Клинико-функциональная характеристика нарушений микробиоты кишечника у пациентов с метаболическим синдромом. возможности немедикаментозной коррекции. - Дисс. ...канд.мед.наук. - Тюмень, 2016. - 129 с.

71. Курская А.Г. Клинико-патогенетическое значение системного воспаления в формировании неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с метаболическим синдромом. - Дисс. ...канд.мед.наук. -Тюмень, 2014. - 139 с.

72. Курская А.Г., Чеснокова Л.В., Трошина И.А., Гончарова М.Н., Петров И.М. Структура поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом // Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - №1(73). - № 1. - С.34 - 37.

73. Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Синдром избыточного бактериального роста // РЖГГК. - 2010. - Т.20. - №5. - С.63 - 68.

74. Кучмин А.Н., Резван В.В., Евсюков К.Б.Состояние микробиоценоза кишечника у больных неалкогольной жировой болезнью печени и методы ее коррекции // Воен.-мед. журн. - 2010. - №6. - С. 20 - 26.

75. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // РМЖ. - 2005. - №13. - С.1706 -1712.

76. Лазебник Л.Б. Новое понимание роли микробиоты в патогенезе метаболического синдрома // Consilium Medicum. - 2014. - №8. - С. 77 - 82.

77. Лазебник Л.Б., Радченко В.Г., Голованова Е.В., Звенигородская Л.А., Конев Ю.В., Селиверстов П.В., Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Е.Б. Авалуева, Айламазян Э.К., Власов Н.Н., В.Б. Гриневич, Корниенко Е.А., Новикова В.П., Хорошинина Л.П., Жесткова Н.В., Орешко Л.С., Дуданова О.П., Добрица В.П., Турьева Л.В., Тирикова О.В., Козлова Н.М., Елисеев С.М., Гумеров Р.Р., Венцак Е.В., Алешина Е.И., Гурова М.М., Горячева Л.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение (рекомендации для терапевтов, 2-я версия) Утверждены XVI съездом Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) и XI Национальным конгрессом терапевтов 25 ноября 2016 г. // http://www.nogr.org/images/Article/NABL-2-rel.pdf

131

78. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Нилова Т. В., Черкашова Е. А. Роль метаболитов кишечной микрофлоры в диагностике неалкогольной жировой болезни печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - № 11. - С. 124 - 132.

79. Лазебник Л. Б., Шендеров Б. А., Ардатская М. Д. Круглый стол «Метабиотики: новая идея или естественное развитие пробиотической концепции» // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2017. - № 2. - С. 106 -110.

80. Леонова Е.Н. Социально-психологические типы пищевого поведения // Вестник Удмуртского университета. Серия Философия. Психология. Педагогика. - 2017. - Т. 27., вып. 2. - С. 174 - 181.

81. Ли И. А., Сильвестрова С. Ю., Трейман Е. В. и др. Влияние пробиотика Риофлора Баланс Нео на метаболическую активность микрофлоры кишечника / // Архив внутренней медицины. - 2013. - № 4. - С. 61 - 67.

82. Логинов В.А. Синдром избыточного бактериального роста у больных со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка (клиническое значение, диагностика и лечение). - Дисс. ...канд.мед.наук. - М., 2015. - 126 с.

83. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени: Пособие для врачей. - М.: Прима Принт, 2017. - 64 с.

84. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Морозов С.В. Влияние урсодезоксихолевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой на биохимические показатели крови больных неалкогольным стеатогепатитом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. 23. - № 1. - С. 37 - 51.

85. Маев И.В., Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю. Лактулоза (Дюфалак) как

важный компонент диагностики и терапии синдрома избыточного

132

бактериального роста тонкой кишки и ассоциированногй патологии органов пищеварения // Фарматека. - 2010. - № 15. - С. 54 - 61.

86. Маевская Е.А. Оценка эффективности терапии лактулозой и пищевыми волокнами у пациентов с функциональным запором на фоне неалкогольного стеатогепатита. Дисс. .канд. мед. наук. - М., 2016. -192 с.

87. Маевская Е.А., Кучерявый Ю.А., Маев И.В. Кишечная микрофлора и неалкогольный стеатогепатит: от механизмов патогенеза к патогенетической терапии // Лечащий Врач. - 2014. - № 8. - С. 45 - 51.

88. Маевская Е.А., Черемушкин С.В., Кривобородова Н.А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке: от последних научных данных к рутинной практике // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2013. - №5. - С. 29 - 40.

89. Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Герман Е.Н. Правила обследования пациентов с бессимптомным повышением сывороточных трансаминаз // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2013. - №4. - С. 45 - 68.

90. Маммаев С.Н., Багомедова Н.В., Богомолов П.О., Мажидов А.И. и др. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите // Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. - 2007. - Т. 17. - № 4. - С. 30 -35.

91. Медведева Е.А., Мескина Е.Р. Метаболическая активность микрофлоры ротоглотки у детей с бронхитом и внебольничной пневмонией // Альманах клинической медицины. - 2015. - № 42. - С. 72 - 78.

92. Мельниченко Г.А. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени при ожирении и ее взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012. - №2. - С. 45 - 53.

93. Мескина Е.Р. Методы диагностики нарушений микрофлоры кишечника // Справочник заведующего КДЛ. - 2013. - № 10. - С. 14 -20.

94. Метаболизм бактерий. Пер. с англ. / под редакцией И. Гунзалус, Р.Стайнер. М.: Издатинлит., 1963. - 450 с.

95. Мехтиев С.Н, Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение // Лечащий врач. - 2008. - № 2. //https://www.lvrach.ru/2008/02/4829117/

96. Мечетина Т.А., Ильченко А.А., Лычкова А.Э. Применение рифаксимина при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке у больных, перенесших холецистэктомию // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - №2. -С. 93 - 100.

97. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д. Дисбактериоз (дисбиоз) кишечника: современное представление, диагностика и лечебная коррекция. - М., 2008. - 50 с.

98. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Дубинин А.В. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения (обзор) // Терапевтический Архив. - 2001. - №2.

- С. 67 - 72.

99. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., Ардатская М.Д. Нарушение баланса микрофлоры и его коррекция // Эффективная факмакотерапия.

- 2013. - № 41. - С. 16 - 22.

100. Минушкин О.Н. Неалкогольный стеатоз печени, диагностика, лечебные подходы // Лечащий врач. - 2012. - №2. // https://www.lvrach.ru/2012/02/15435348

101. Михайличенко Т.Г. Структура эмоциональных нарушений и механизмов адаптации к болезни у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в рамках метаболического синдрома (в связи

с задачами психотерапии). - Автореферат дисс. ...канд.психол.наук. -С.-Пб., 2008. - 22 с.

102. Немцов Л.М. Синдром избыточного бактериального роста: Актуальные вопросы диагностики и менеджмента // Вестник ВГМУ. -

2015. - Том 14. - №2. - С. 5 - 15.

103. Нигиян З.В. Эндотелиальная дисфункция при неалкогольной жировой болезни печени. - Дисс. .канд. мед. наук. - Ставрополь,

2016. - 149 с.

104. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания // Российские медицинские вести. - 2010. - Т. 15. - № 1. - С. 41 - 46.

105. Опарина О.Н. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий кишечника в физиологических и патологических проявлениях стресса // Современные научные исследования и инновации. - 2014. - № 5. - Ч. 1. // http://web.snauka.ru/issues/2014/05/32845

106. Парфенов А.И. Регуляция соотношения между нормальной и патологической микрофлорой кишечника / А.И. Парфенов, В.М. Бондаренко // Consilium medicum. Гастроэнтерология. — 2009. - №2. -С.67 - 70.

107. Пахомова И.Г., Успенский Ю.П. Почему нужно лечить неалкогольную жировую болезнь печени? // Медицинский совет. -2013. - № 10. - С. 89 - 93.

108. Петрова Ю.Н. Клинико-лабораторная характеристика неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом. Автореферат дисс. ...канд.мед.наук. - С.-Пб., 2007. - 28 с.

109. Передерий В.Г., Ткач С.М., Сизенко А.К., Швец О.В. Клиническое применение водородных дыхательных тестов в гастроэнтерологии // Современная гастроэнтерология. - 2010. - № 4. -С. 26 - 32.

110. Плотникова Е.Ю., Краснов О.А. Метаболический синдром и кишечная микрофлора: что общего? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - Т. 112. - № 12. - С. 64 - 73.

111. Плотникова Е. Ю., Грачева Т. Ю., Ержанова Е. А. Роль кишечной микрофлоры в формировании неалкогольной жировой болезни печени // Лечащий врач. - 2017. - №2 // https://www.lvrach.ru/2017/02/15436663/

112. Плотникова Е. Ю., Захарова Ю. В., Грачева Т. Ю. Кишечный микробиом как терапевтическая мишень в лечении хронической неалкогольной болезни печени // Лечащий врач. - 2018. - № 8. // https://www.lvrach.ru/2018/08/15437041/

113. Плюснин С.В., Ивашкин К.В., Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснина И.В. Алкогольная болезнь печени: первичная и вторичная профилактика // РЖГГК. - 2015. - №3. - С. 42 — 48.

114. Плюснин С.В. Неалкогольная жировая болезнь печени существует или нет? // http://www.mgnot.ru/index.php7mod1 =event&date=2017-09-11 &t=sh&st=

115. Подымова С.Д. Эволюция представлений о неалкогольной жировой болезни печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - №4. - С. 4 - 12.

116. Полунина Т. Е., Маев И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2012. - №1. - С. 35 - 40.

117. Попова Ю.Р. Функционально-морфологическое состояние печени у лиц с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени под влиянием терапии с включением полипренолов природного происхождения (клинико-экспериментальное исследование). Автореф.дисс. .канд.мед.наук. - М., 2018. - 29 с.

118. 51-й Международный конгресс EASL: новые горизонты гепатологии // http://health-ua.com/wp-content/uploads/2016/06/16-18ZU Gastro 2 2016 for site opt-5-ilovepdf-compressed.pdf

119. Ройтберг Г.Е., Платонова О.Е., Шархун О.О. Особенности ультразвуковой картины гепатобилиарной системы и поджелудочной железы у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени // https://novainfo.ru/article/11226

120. Русанова Е.В., Ниязматов А.Г., Протас И.М. Роль эндотоксина в развитии гнойно-септических заболеваний и методы его выявления в крови // Альманах клинической медицины. - 2013. - №29. - С. 70 - 73.

121. Салахов И.М., Аниховская И.А., Майский И.А., Маркелова М.М., Окороков П.Л., Хасанова Г.Р., Юркив В.А. Нормативные показатели системной эндотоксинемии как базисный элемент определения роли липополисахаридов кишечной микрофлоры в общей патологии // Патогенез. - 2015. - Т.13. - №1. - С. 18 - 27.

122. Самуилова Д.Ш., Боровкова У.Л. Липополисахарид-связывающий белок: основные функции и клиническое значение // Клиническая физиология кровообращения. - 2013. - № 4. - С. 5 - 9.

123. Седакова В.А., Клебанов А.В., Осипенко А.Н. и др. Определение короткоцепочечных жирных кислот в биологических объектах методом газожидкостной хроматографии // Вестник фармации. - 2013. - № 3(61). - С. 37 - 42.

124. Семендяева М.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени как медицинская и социальная проблема // Клиническая практика. - 2012. -№ 2. - С. 71 - 80.

125. Сереброва С.Ю. Ятрогенный дисбиоз кишечника у гастроэнтерологических больных // Русский медицинский журнал. -2006. - Т. 14. - № 29. - С. 21.

126. Серов В. Н., Бокерия Л. А., Ниязматов А. А. и др. Экспресс-диагностика эндотоксина грамотрицательных бактерий в гинекологической практике // Акуш. и гин. - 2007. - № 1. - С. 28 - 30.

127. Ситкин С.И., Вахитов Т.Я., Демьянова Е.В. Микробиом, дисбиоз толстой кишки и воспалительные заболевания кишечника: когда функция важнее таксономии // Альманах клинической медицины. -2018. - №46 (5). - С. 396 - 425.

128. Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Метаболический дисбиоз кишечника и его биомаркеры // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - №124 (12). - С. 6 - 29.

129. Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я., Орешко Л.С., Жигалова Т.Н. Метаболом сыворотки крови по данным газовой хроматографии — масс-спектрометрии (ГХ-МС) у пациентов с язвенным колитом и больных целиакией // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2013. - № 12. - С. 44 - 57.

130. Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника // Альманах клинической медицины. -2015. - № Август-сентябрь (40). - С. 12 - 34.

131. Соловьева А.В. Факторы риска формирования нарушений пищевого поведения у лиц с избыточной массой тела и ожирением // Медицинский альманах. - 2013. - №6 (30). - С. 178 - 180.

132. Ткаченко Е.В., Варванина Г.Г. Гормоны пищевого поведения в патогенезе метаболического синдрома // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - № 5. - С. 56 - 59.

133. Топчий С.Н., Ардатская М.Д., Башанкаев Н.А., Липницкий Е.М., Минушкин О.Н. Короткоцепочечные жирные кислоты в слизистой оболочке толстой кишки и кишечном содержимом у больных раком толстой кишки: патогенетические и диагностические аспекты // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - №3. - С. 75 - 81.

134. Топчий С.Н. Роль низкомолекулярных метаболитов кишечной микрофлоры в оценке дисбиоза, прогнозе и лечении больных с хирургическими заболеваниями толстой кишки. - Дисс. .канд. мед. наук. - М., 2006. - 127 с.

135. Усманова С.В. Понятие о геронтологии. Классификация возрастных групп. - Иркутск: ИрГУПС МК ЖТ, 2017. - 30с.

136. Успенский Ю.П. Метаболический синдром и неалкогольный стеатогепатит: причинно следственный континуум // Consilium medicum. - 2009. - №1. - С. 41 - 46.

137. Федосьина Е. А., Жаркова М. С., Маевская М.В. Бактериальная кишечная микрофлора и заболевания печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - № 6. - С. 73 - 81.

138. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Белякин С.А., Васильев А.П., Бобров А.Н., Павлов А.И., Пехташев С.Г. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевания печени // РЖГГК. - 2009. - Т.19. - №1. - С.43

- 52.

139. Циммерман Я.С., Циммерман И.Я. Антибиотико-ассоциированная диарея и псевдомембранозный колит - суть клинически манифестные формы кишечного дисбиоза // Клиническая медицина. - 2005. - Т. 83. - № 12. - С. 12 - 19.

140. Циммерман Я.С. Эубиоз и дисбиоз желудочно-кишечного тракта: мифы и реалии // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91. - № 1.

- С. 4 - 11.

141. Чернин В.В., Парфенов А.И., Бондаренко В.М. и др. Симбионтное пищеварение человека. Физиология, клиника, диагностика и лечение его нарушений. - Тверь: ООО издательство «Триада», 2013. - 232 с.

142. Чеснокова Л.В. Клинико-патогенетическое значение

неалкогольной жировой болезни печени формировании высокого

сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом.

139

Возможности коррекции. - Дисс. ...докт.мед.наук. - Тюмень, 2015. -278 с.

143. Чеснокова Л.В., Петров И.М., Трошина И.А., Медведева И.В. Содержание провоспалительных цитокинов в зависимости от стадии фиброза у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени // Клиническая медицина. - 2013. - №12(91).

- С.34 - 38.

144. Чиркин В.И., Ардатская М.Д, Лазарев И.А. Долгосрочные эффекты препарата пищевых волокон псиллиума (Мукофальк) у пациентов с метаболическим синдромом // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2012. - №1. - С. 34 - 42.

145. Шевцов В.В. Состояние микробиоты дыхательных путей и кишечника у больных раком легкого, ассоциированного с ХОБЛ, и методы ее коррекции. Дисс. ...канд.мед.наук. - М., 2017. - 172 с.

146. Шендеров Б.А. Мишени и эффекты короткоцепочечных жирных кислот // Современная медицинская наука. - 2013. - №1-2. - С. 21 - 50.

147. Шендеров Б.А. «Омик» - технологии и их значение в современной профилактической и восстановительной медицине // Вестник восстановительной медицины. - 2012. - № 3. - С. 70 - 78.

148. Шептулин А.А., Курбатова А.А. Новые Римские критерии функциональной диспепсии IV пересмотра // РЖГГК. - 2016. - №26(4).

- С. 124 - 128.

149. Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение // Фарматека. - 2007. - №6(141). - С.48

- 53.

150. Щекина М.И. Неалкогольная жировая болезнь печени // Cons. Med. - T. 11. - №8. - C. 37 - 39.

151. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -52 с.

152. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Солуянова И.П. Антибиотики, пребиотики, пробиотики, метабиотики при избыточном бактериальном росте в тонкой кишке // Трудный пациент. - 2018. - №4. - Т. 16. - С. 16 - 22.

153. Abenavoli L., Peta V. Role of Adipokines and Cytokines in NonAlcoholic Fatty Liver Disease // Rev Recent Clin Trials. 2014; 9(3): 134 -140.

154. Adams L.A., Feldstein A.E. Nonalcoholic steatohepatitis: risk factors and diagnosis // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 4(5): 623 - 635.

155. AGA Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Gastroen-terology. 2002; 123:1705 - 1772.

156. Alisi A., Ceccarelli S., Panera N., Nobili V. Causative role of gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis // Nobili Front Cell Infect Microbiol. 2012; 2:132.

157. Alisi A., Manco M., Devito R., Piemonte F., Nobili V. Endotoxin and plasminogen activator inhibitor-1 serum levels associated with nonalcoholic steatohepatitis in children / // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010; 50: 645 -649.

158. Allin K.H., Nielsen T., Pedersen O. Gut microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus // Eur. J. Endocrinol. 2015; 172(4): 167-177.

159. Anderson J.W. et al. Cholesterol-lowering effects of psyllium intake adjunctive to diet therapy in men and women with hypercholesterolemia: meta-analysis of 8 controlled trials. // Am J Clin Nutr. 2000;71(2):472-9.

160. Aron-Wisnewsky J., Gaborit B., Dutour A., Clement K. Gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease: new insights // Clin Microbiol Infect. 2013; 19: 338 - 348.

161. Arslan N., Sayin O., Tokgoz Y. Investigation of adropin and leptin levels in pediatric obesity-related nonalcoholic fatty liver disease // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2014; 27(5-6): 479 - 484.

162. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 15718 - 15723.

163. Bajaj J.S., Heuman D.M., Hylemon P.B., Sanyal A.J., White M.B., Monteith P., Noble N.A., Unser A.B., Daita K., Fisher A.R., Sikaroodi M., Gillevet P.M. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications // J Hepatol. 2014; 60: 940 - 947.

164. Basaranoglu M., Kayacetin S., Yilmaz N., Kayacetin E., Tarcin O., Sonsuz A. Understanding mechanisms of the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease //World J Gastroenterol. 2010; 16(18): 2223 - 2226.

165. Bashiardes S., Shapiro H., Rozin Sh., Shibolet O., Elinav E. Nonalcoholic fatty liver and the gut microbiota // Molecular Metabolism. 2016; 5(9): doi: 10.1016/j.molmet.2016.06.003

166. Bedogni G., Nobili V., Tiribelli C. Epidemiology of fatty liver: An update // World Journal of Gastroenterology. 2014; 20(27): 9050 - 9054.

167. Bergey's Manual of Systematic Bacteriology (Volume 3): The Firmicutes / P. Vos, G. Garrity, D.Jones [et al.]. - 2nd. - New York: Springer, 2009. - P. 1450.

168. Bergey's Manual of Systematic Bacteriology (Volume 4): The Bacteroidetes, Spirochaetes, Tenericutes Mollicutes), Acidobacteria, Fibrobacteres, Fusobacteria, Dictyoglomi, Gemmatimonadetes, Lentisphaerae, Verrucomicrobia, Chlamydiae, and Planctomycetes / N. R. Krieg, W. Ludwig, W. Whitman [et al.]. - 2nd. - New York : Springer, 2011. - P. 908.

169. Breivik H., Borchgrevink P.C., Allen S.M. et al. Assessment of pain // British journal of anaesthesia. 2008;101 (1): 17 -24.

170. Brown J.M., Hazen S.L. The gut microbial endocrine organ: bacterially derived signals driving cardiometabolic diseases. // Annu. Rev. Med. 2015; 66: 343-59.

171. Brunt M.E. Grading and staging histopathological lesions of chronic hepatitis: The Knodell histology activity index and beyond // Hepatology. 2000; 31(№1): 241 - 246.

172. Bull M. J., Plummer N. T. Part 1: The human gut microbiome in health and disease // Integrative medicine. 2014; 13(6): 17 - 22.

173. Byrne C.D., Targher G. NAFLD: A multisystem disease // Journal of hepatology. 2015; 62(1): 47 - 64.

174. Cani P.D. et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice // Diabetes. 2008;57:1470 - 1481.

175. Cani P. D., Everard A., Duparc T. Gut microbiota, enteroendocrine functions and metabolism // Current opinion in pharmacology. 2013; 13(6): 935 - 40.

176. Cani P.D. Human gut microbiome: hopes, threats and promises // Gut 2018; 67:1716-1725.

177. Cani P.D. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance / // Diabetes. 2007; 56: 1761 - 1772.

178. Cani P.D., Possemiers S., Van de Wiele T., Guiot Y., Everard A., Rottier O., Geurts L., Naslain D., Neyrinck A., Lambert D.M., Muccioli G.G., Delzenne N.M. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability //Gut. 2009; 58: 1091 - 1103.

179. Castro A.V., Kolka C.M., Kim S.P., Bergman R.N. Obesity, insulin resistance and comorbidities. Mechanisms of association // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014; 58(6): 600 - 609.

180. Cazanave S., Gores G. Mechanisms and clinical implications of hepatocyte lipoapoptosis // Clin Lipidol. 2010; 5(1):71 - 85.

181. Cesaro C., Tiso A., Del. Prete A. Gut microbiota and probiotics in chronic liver diseases // Dig. Liver Dis. 2011; 43 (6): 431 - 438.

182. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., Diehl A.M., Brunt E.M., Cusi K.et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology and the American Gastroenterological Association // Hepatology. 2012; 55(6): 2005 - 2023.

183. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association / N. Chalasani, // Am J Gastroenterol. 2012; 107: 811 - 826.

184. Chalasani N., Gorski J.C., Asghar M.S. et al. Hepatic cytochrome P450 2E1 activity in nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2003;37: 544 - 550.

185. Clarke S.F. et al. The gut microbiota and its relationship to diet and obesity: new insights // Gut Microbes. 2012; 3: 186 - 202.

186. Choudhury J., Sanyal A.J. Clinical aspects of fatty liver disease // Semin Liver Dis. 2004; 24: 349 - 362.

187. Compare D. et al. Gut-liver axis: the impact of gut microbiota on nonalcoholic fatty liver disease // Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012; 22: 471 - 476.

188. Cua I.H., George J. Non-alcoholic fatty liver disease // Hosp. Med. 2005; 66: 106 - 111.

189. Day C. Pathogenesis of steatohepatitis // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2002; 16: 663-678.

190. De Melo L.G.P., Nunes S.O.V., Anderson G., Vargas H.O., Barbosa D.S., Galecki P., Carvalho A.F., Maes M. Shared metabolic and immune-inflammatory, oxidative and nitrosative stress pathways in the metabolic syndrome and mood disorders // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2017; Aug 1(78):34-50.

191. Donnelly K. L., Smith C. I., Schwarzenberg S. J., Jessurun J., Boldt M. D. and Parks E. J. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease // J. Clin. Invest. 2005;115: 1343 - 1351.

192. Dowman J. K., Tomlinson J. W., Newsome P. N. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease // QJM. 2010; 103: 71-83.

193. Drossman D.A., Hasler W.L. Rome IV - Functional GI disorders: disorders of gut-brain interaction. // Gastroenterology. 2016;150(6): 1257 -1261.

194. Dvorak K., Stritesky J., Petrtyl J., et al. Use of non-invasive parameters of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in daily practice - an exploratory case control study // PLOS One. 2014; 9(10): www.plosone.org/e111551.

195. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease // Journal of Hepatology. 2016; 64: 1388 - 1402.

196. El Asmar R., Panigrahi P., Bamford P. et al. Host-dependent activation of the zonulin system is involved in the impairment of the gut barrier function following bacterial colonization // Gastroenterology. 2002; 123: 1607 - 1615.

197. Escobedo G., Lopez-Ortiz E., Torres-Castro I. Gut microbiota as a key player in triggering obesity, systemic inflammation and insulin resistance //Rev Invest Clin. 2014; 66: 450-459.

198. Fan J.G., Peng Y.D. Metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease: Asian definitions and Asian studies // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2007; 6: 572 - 578.

199. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer // Physiol. Rev. 2011; 91: 151 - 175.

200. Franz M.J., VanWormer J.J., Crain A.L., Boucher J.L., Histon T., Caplan W., Bowman J.D., Pronk N. P. Weight-loss outcomes: a systematic review and meta-analysis of weight-loss clinical trials with a minimum 1-year follow-up / // J Am Diet Assoc. 2007;107: 1755 - 1767.

201. Fukui H. Increased Intestinal Permeability and Decreased Barrier Function: Does It Really Influence the Risk of Inflammation? // Inflamm Intest Dis. 2016;1(3): 135-145.

202. Fuller R., Perdigon G. Gut Flora, Nutrition, Immunity and Health. Blackwell Publishing, 2003. - 290 p.

203. Gangarapu V., Ince A. T., Baysal B. Role of gut microbiota: obesity and NAFLD // Turk J Gastroenterol. 2014; 25: 133 - 140.

204. Gasbarrini A., Lauritano E.C., Gabrielli M., Scarpellini E., Lupascu A., Ojetti V., Gasbarrini G. Small intestinal bacterial overgrowth: diagnosis and treatment // Dig Dis. 2007;25: 237 - 240.

205. Harris K., Kassis A., Major G., Chou C.J. Is the gut microbiota a new factor contributing to obesity and its metabolic disorders? // J Obes. 2012; 2012: 782920.

206. Harte A.L. et al. Elevated endotoxin levels in non-alcoholic fatty liver disease // J Inflamm (Lond). 2010; 7: 15.

207. Hashimoto E., Tokushige K., Ludwig J. Diagnosis and classification of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis: Current concepts and remaining challenges // Hepatology Research. 2015; 45(1): 20-28.

208. Hashimoto E., Tokushigi K. Prevalence, gender, ethnic variation, and prognosis of NASH // Journal of Gastroenterology. 2011; 46: 63 - 69.

209. Hemalatha R., Ouwehand A.C., Saarinen M.T., Prasad U.V., Swetha K., Bhaskar V. Effect of probiotic supplementation on total lactobacilli, bifidobacteria and short chain fatty acidsin 2-5-year-old children // Microb Ecol Health Dis. 2017;28(1): 1298-340.

210. Hematopoietic cell-specific deletion of toll-like receptor 4 ameliorates hepatic and adipose tissue insulin resistance in high-fat-fed mice / M. Saberi, [et al.] // Cell Metab. 2009;10: 419 - 429.

211. Huse S.M., Ye Y., Zhou Y., Fodor A.A. A Core Human Microbiome as Viewed through 16S rRNA Sequence Clusters. PLoS ONE. 2012; 7(6): e34242. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034242.

212. Ilan Y. Leaky gut and the liver: a role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis / Y. Ilan // World J. Gastroenterol. 2012; 18(21): 2609 - 2618.

213. Jensen M.D., Ryan M.D., Apovian C.M.et al. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and Obesity Society // O Am Coll Cardiol. 2014; 63 (25): 2985 - 3023.

214. Kalhan S.C., Guo L., Edmison J. et al. Plasma metabolomic profile in nonalcoholic fatty liver disease // Metabolism. 2011; 60(3): 404 - 413.

215. Karlsson C. L., Onnerfalt J., Xu J. et al. The microbiota of the gut in preschool children with normal and excessive body weight // Obesity (Silver Spring). 2012;20: 2257 - 2261.

216. Kelishadi R., Farajian S., Mirlohi M. Probiotics as a Novel Treatment for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease; A Systematic Review on the Current Evidences // Hepat Mon. 2013; 13(4):e7233.

217. Khullar V., Dolganiuc A., Firpi R.J. Pre-and-post transplant considerations in patients with nonalcoholic fatty liver disease // World J Transplant. 2014;4 (2): 81 - 92.

218. Kitabatake H., Tanaka N., Fujimori N., Komatsu M., Okubo A., Kakegawa K., Kimura T., Sugiura A., Yamazaki T., Shibata S., Ichikawa Y., Joshita S., Umemura T., Matsumoto A., Koinuma M., Sano K., Aoyama T., Tanaka E. Association between endotoxemia and histological features of

nonalcoholic fatty liver disease // World J Gastroenterol. 2017; 23(4): 712 -722.

219. Kotronen A., Peltonen M., Hakkarainen A. et al. Prediction of NonAlcoholic Fatty Liver Disease and Liver Fat Using Metabolic and Genetic Factors // Gastroenterology. 2009; 137: 865 - 872.

220. Kusminski C.M. Diabetes and apoptosis: lipotoxity // Apoptosis. 2009; 14 (12): 1484 - 95.

221. L-ALEH Clinical Practice Guidelines: Noninvasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis // J Hepatol. 2015; 63(1): 237 - 264.

222. LaBrecque D.R., Abbas Z., Anania F. World Gastroenterology Organization global guidelines: Nonalcoholic fatty livet disease and nonalcoholic steatogepatitis // O Clin Gastroenterol. 2014; 48(6): 467 - 473.

223. Lata J., Jurankova J., Kopacova M. et al. Probiotics in hepatology // World J Gastroenterol. 2011; 17: 2890-2896.

224. Ledochowski M., Ledochowski E., Eisenmann A. Hydrogen Breath tests. - Verlag Ledochowski, Innsbruck, 2008. - 59 p.

225. Li Z., Yi C., Katiraei S., et al. Butyrate reduces appetite and activates brown adipose tissue via the gut-brain neural circuit // Gut. 2018; 67:12691279.

226. Liu Y.L., Reeves H.L., Burt A.D., Tiniakos D., McPherson S., Leathart J.B., Allison M.E., Alexander G.J., Piguet A.C., Anty R., et al. TM6SF2 rs58542926 influences hepatic fibrosis progression in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Nat.Commun. 2014; 5: 4309.

227. Liu X. et al. Lipopolysaccharide binding protein, obesity status and incidence of metabolic syndrome: a prospective study among middle-aged and older Chinese // Diabetologia. 2014; 57: 1834 - 1841.

228. Loomba R., Sanyal A.J. The global NAFLD epidemic // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10: 686 - 690.

229. Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J.I., Jansson J.K., Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota // Nature.2012;489(7415):220-30.

230. Lotti C., Rubert J., Fava F., Tuohy K., Mattivi F., Vrhovsek U. Development of a fast and cost-effective gas chromatography-mass spectrometry method for the quantification of short-chain and medium-chain fatty acids in human biofluids // Anal Bioanal Chem. 2017;Jul 17. doi: 10.1007/s00216-017-0493-5.

231. Luo J., Feng L., Chen Y., Li X., Chen H., Xiao N., Wang D.J. Stimulating short-chain fatty acids production from waste activated sludge by nano zero-valent iron // Biotechnol. 2014; 187: 98 - 105.

232. Luther J., Garber J. J., Khalili H., Dave M., Bale S. S., Jindal R., Motola D. L., et al. 2015. Hepatic Injury in Nonalcoholic Steatohepatitis Contributes to Altered Intestinal Permeability // Cellular and molecular gastroenterology and hepatology. 2015; 1(2): 222 - 232 // http://dx.doi.org/10.1016/ucmgh.2015.01.001.

233. Ma Y. Y., Li L., Yu C. H. et al. Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis // World J Gastroenterol. 2013; 19: 69116918.

234. Machado M.V., Cortez-Pinto H. Non-invasive diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease. A critical appraisal // O Hepatol. 2013; 58(5): 1007 - 1019.

235. Madara J. L. Loosing tight junctions. Lessons from the intestine // J. Clin. Invest. 1989; 83 (4): 1089 - 1094.

236. Mc Cullough A.J. The epidemiology and risk factors of NASH // Hepatology. 2013; 58(5): 1644 - 1654.

237. Metabolism. 2007 December; 56(12): 1635-1642. doi:10.1016/j.metabol.2007.07.004.

238. Miele L., Valenza V., La Torre G. et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2009; 49: 1877 - 1887.

239. Miller E.R., Pastor-Barriuso R., Dalal D., Riemersma R.A., Appel L.J., Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase allcause mortality // Ann Intern Med. 2005; 142: 37 - 46.

240. Moreno-Navarrete J. M., Sabater M., Ortega F. et al. Circulating zonulin, a marker of intestinal permeability, is increased in association with obesityassociated insulin resistance // PLoS One. 2012; 7: P.37160.

241. Morris M.E. et al. The role of angiotensin II in nonalcoholic steatohepatitis // Mol Cell Endocrinol. 2013; 378: 29 - 40.

242. Munteanu et al. Noninvasive biomarkers for the screening of fibrosis, steatosis and steatohepatitis in patients with metabolic risk factors: FibroTest-FibroMax Experience // J Gastrointestin Liver Dis. 2008; 17: 187 - 191.

243. Muraca M., Putignani L., Fierabracci A., Teti A., Perilongo G. Gut microbiota-derived outer membrane vesicles: under-recognized major players in health and disease? // Discov Med. 2015;19(106):343-8.

244. Musso G., Gambino R., Cassader M. Gut microbiota as a regulator of energy homeostasis and ectopic fat deposition: mechanisms and implications for metabolic disorders // CurrOpinLipidol. - 2010. - Vol. 21. - P. 76 - 83.

245. Nava G. M., Stappenbek T. S. Diversity of the autochthonous colonic microbiota // Gut microbes. 2011; 2: 99 - 104.

246. Nicholson J.K., Holmes E., Kinross J., Burcelin R., Gibson G., Jia W., Pettersson S. Host-gut microbiota metabolic interactions // Science. 2012;336(6086): 1262-7.

247. Opal S.M. Endotoxins and other sepsis triggers. // Contrib.Nephrol. 2010; 167: 14 - 24.

248. Paik Y.H. et al. Toll-like receptor 4 mediates inflammatory signaling by bacterial lipopolysaccharide in human hepatic stellate cells // Hepatology. 2003; 37: 1043 - 1055.

249. Pang J., Xu W., Zhang X., Wong A., Chan A., Chan H.Y., Tse C.H., Shu S., Choi P., Chan H., Yu J., Wong V. Significant positive association with histological severity in 237 patients with non-alcoholic fatty liver disease // Aliment. Pharmacol Ther. 2017;00:1-8.

250. Paolella G., Mandato C., Pierri L., Poeta M., Di Stasi M., Vajro P. Gut-liver axis and probiotics: their role in non-alcoholic fatty liver disease // World J Gastroenterol. 2014; 20: 15518 - 15531.

251. Parnell J. A., Raman M., Rioux K. P., Reimer R. A. The potential role of prebiotic fibre for treatment and management of non-alcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance // Liver Int. 2012; 32: 701-711.

252. Patterson E., Ryan P. M., Cryan J. F. et al. Gut microbiota, obesity and diabetes // Postgraduate medical journal. 2016; 92(1087): 286 - 300.

253. Poynard T., Ratziu V. Prevention of hepatocellular carcinoma. // Basic mechanisms of digestive diseases: the rationale for clinical management and prevention / ed. by M. Farting, P. Malferheiner. - Eurotext, Paris, 2002. - P. 115 - 124.

254. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf K. S., Manichanh C.et al. A human gut microbial gene catalogue established bymetagenomic sequencing // Nature. 2010; 464: 59 - 65.

255. Quigley E. Microflora modulation of motility // Neurogastroenterology and motility. 2011; 17: 140 - 147.

256. Rafiq N., Younossi Z. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Practical Approach to Evaluation and Management // Clin Liver Dis. 2009; 13: 249 -266.

257. Rao R. K., Seth A., Sheth P. Recent advances in alcoholic liver disease. Role of intestinal permeability and endotoxemia in alcoholic liver disease // Am.J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004; 286: 881 - 884.

258. Ratziu V., Bellentani S., Cortez-Pinto H., Day C.P., Marchesini G.A. position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 Special Conference // J Hepatol. 2010; 53: 372 - 84.

259. Reichardt N., Duncan S.H., Young P., Belenguer A., McWilliam Leitch C., Scott K.P., Flint H.J., Louis P. Phylogenetic distribution of three pathways for propionate production within the human gut microbiota. // ISME J. 2014;8(6):1323-35.

260. Rey F.E., Faith J.J., Bain J., Muehlbauer M.J., Stevens R.D., Newgard C.B., Gordon J.I. Dissecting the in vivo metabolic potential of two human gut acetogens. // J Biol Chem. 2010;285(29):22082-90.

261. Rincon D., Vaquero J., Hernando A. et al. Oral probiotic VSL#3 attenuates the circulatory disturbances of patients with cirrhosis and ascites // Liver Int. 2014; 34: 1504-1512.

262. Rosso N., Chavez-Tapia N.C., Tiribelli C., Bellentani S. Translational approaches: From fatty liver to non-alcoholic steatohepatitis // World J. Gastroenterol. 2014; 20(27): 9038-9049.

263. Sajjad A., Mottershead M., Syn W. K. et al. Ciprofloxacin suppresses bacterial overgrowth, increases fasting insulin but does not correct low acylated ghrelin concentration in non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 22: 291-299.

264. Santacruz A., Marcos A., Warnberg J. et al. EVASYON Study Group. Interplay between weight loss and gut microbiota composition in overweight adolescents // Obesity (Silver Spring). 2009; 17: 1906 - 1915.

265. Sanyal A.J. Mechanisms of Disease: pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease //Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 2(1): 46 -53.

266. Satapathy S.K., Sanyal A.J. Epidemiology and Natural History of Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Semin Liver Dis. 2015; 35: 221 - 235.

267. Scarpignato C., Pelosini I. Experimental and clinical pharmacology of rifaximin, a gastrointestinal selective antibiotic. // Digestion. 2006;73: 13 -27.

268. Schwiertz A., Taras D., Schäfer K. et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects // Obesity (Silver Spring). 2010; 18 (1): 190 - 195.

269. Seki S., Kitada T., Sakaguchi H. Clinicopathological significance of oxidative cellular damage in nonalcoholic fatty liver diseases // Hepatol Res. 2005;33 (2):132 - 134.

270. Shimada M., Kawahara H., Ozaki K., Fukura, Yano H., Tsuchishima M., Tsutsumi M., Takase S. Usefulness of a combined evaluation of the serum adiponectin level, HOMA-IR, and serum type IV collagen 7S level to predict the early stage of nonalcoholic steatohepatitis // Am J Gas-troenterol. 2007;102: P.1931 - 1938.

271. Simopoulos A.P. Dietary omega-3 fatty acid deficiency and high fructose intake in the development of metabolic syndrome, brain metabolic abnormalities, and non-alcoholic fatty liver disease // Nutrients. 2013; 5: 2901 - 2923.

272. Slyepchenko A., Maes M., Jacka F.N., Köhler C.A., Barichello T., McIntyre R.S., Berk M., Grande I., Foster J.A., Vieta E., Carvalho A.F. Gut Microbiota, Bacterial Translocation, and Interactions with Diet: Pathophysiological Links between Major Depressive Disorder and Non-Communicable Medical Comorbidities // Psychother Psychosom. 2017;86(1):31-46.

273. Smith P.M., Howitt M.R., Panikov N., Michaud M., Gallini C.A. Bohlooly Y. M., Glickman J.N., Garrett W.S. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis // Science. 2013; 341(6145): 569 - 573.

274. Sorrentino P. et al. Silent non-alcoholic fatty liver disease-a clinical-histological study // J Hepatol. 2004; 41: 751 - 757.

275. Speliotes E.K., Butler J.L., Palmer C.D., Voight B.F. PNPLA3 variants specifically confer increased risk for histologic nonalcoholic fatty liver disease but not metabolic disease // Hepatology. 2010; 52: 904 - 912.

276. Stewart M.L., Slavin J.L. Molecular weight of guar gum affects short-chain fatty acid profile in model intestinal fermentation // Molecular Nutrition & Food Research. 2000;50(10):971-6.

277. Suzuki A., Mizumoto A., Rerknimitr R. et al. Effect of bacterial or porcine lipase with low-or high-fat diets on nutrient absorbtion in pancreatic-insufficient dogs // Gastroenterol. 1999; 116(2): 431 - 437.

278. Syn W.K., Choi S.S., Diehl A.M. Apoptosis and cytokines in nonalcoholic steatohepatitis // Clin Liver Dis. 2009; 13: 565 - 580.

279. Tan J., McKenzie C., Potamitis M., Thorburn A.N., Mackay C.R. The role of short-chain fatty acids in health and disease // Adv Immunol. 2014; 121: 91 - 119.

280. Tap J., Mondot S., Levenez F., Pelletier E., Caron C., Furet J.P., Ugarte E., Munoz-Tamayo R., Paslier D.L., Nalin R., Dore J., Leclerc M. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core // Environ Microbiol. 2009;11(10):2574-84.

281. Theander-Carrillo C., Wiedmer P., Cettour-Rose P. et al. Ghrelin action in brain controls adipocyne metabolism // J. Clin.Invest. 2006; 116: 1983 - 1993.

282. Thurman R.G. Alcoholic liver injury involves activation of Kupffer cells by endotoxin // Am. J. Physiol. 1998; 275: 605 - 611.

283. Thuy S. et al. Nonalcoholic fatty liver disease in humans is associated with increased plasma endotoxin and plasminogen activator inhibitor 1 concentrations and with fructose intake // J Nutr. 2008; 138: 1452 - 1455.

284. Thomas L.V., Ockhuizen T. New insights into the impact of the intestinal microbiota on health and disease: a symposium report // Br J Nutr. 2012; 107(Suppl 1): 1 - 13.

285. Tilg H., Kaser A. Gut microbiome, obesity, and metabolic dysfunction // J Clin Invest. 2011; 121: 2126 - 2132.

286. Tilg H., Mae Diehl A. Cytokines in Alcoholic and Nonalcoholic Steatohepatitis // N Eng J Med. 2000; 343(20): 1467 - 1476.

287. Tilg H., Moschen A.R. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: The multiple parallel hits hypothesis // Hepatology. 2010; 52: 1836 - 1846.

288. Tokushige K., Hashimoto E., Kodama K. et al. Serum metabolomic profile and potential biomarkers for severity of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease // J. Gastroenterol. 2013; 48: 1392-1400.

289. Torres D.M., Williams C.D., Harrison S.A. Features, Diagnosis, and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Gastroenterol Gepatol. 2012; 10: 837 - 858.

290. Torres D.M., Harrison S.A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease.// Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management / ed. by Mark Feldman, Lawrence S. Friedman, Laurence J. Brandt. - 10th ed. 2015.

291. Toskes P.P., Kumar A. Enteric bacterial flora and bacterial overgrowth syndrome // Feldman M., Scharschmidt B.F., Sleisenger M.H. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1998. - P. 1523 - 1535.

292. Turnbaugh P. J., Ley R. E., Mahowald M. A. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest // Nature. 2006; 444: 1027 - 1031.

293. Turnbaugh P. J., Ley R. E., Hamady M., Fraser-Liggett C. M., Knight R., Gordon J. I. The human microbiome project // Nature. 2007; 449: 804 -810.

294. Valencia P. M., Richard M., Brock J., Boglioli E. The human microbiome: Opportunity or hype?// Nat. Rev. Drug Discov. 2017; 16(12): 823-824.

295. Vanderhoof J.A., Young R.J. Etiology and pathogenesis of bacterial overgrowth. Clinical manifestations and diagnosis of bacterial overgrowth. Treatment of bacterial overgrowth. // UpToDate online. 2010; 18.1: http: //www.uptodate.com

296. Verdam F.J. et al. Novel evidence for chronic exposure to endotoxin in human nonalcoholic steatohepatitis // J Clin Gastroenterol. 2011; 45: 149 - 152.

297. Völzke, H. Multicausality in fatty liver disease: is there a rationale to distinguish between alcoholic and non-alcoholic origin? H. Völzke // World Journal of Gastroenterology. 2012; 18(27): 3492 - 3501.

298. Vrieze A., Van Nood E., Holleman F. et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome // Gastroenterology. 2012; 143: 913 - 916.

299. Weinstock G. M. Genomic approaches to studying the human microbiota // Nature. 2012; 489: 250 - 256.

300. Wigg A.J., Roberts-Thomson I.C., Dymock R.B., McCarthy P.J., Grose R.H., Cummins A.G. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumor necrosis factor a in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis // Gut. 2001; 48: 206 - 211.

301. Wong V.W., Chu W.C., Wong G.L. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography // Gut. 2012; 61: 409 - 415.

302. Wong V.W., Chan H.Y., Chu W.C., Wong G.L., Yeung D.K., Chan R.M., Chim A.M., Chan C.K., Tse Y.K., Woo J. Bacterial endotoxin and

non-alcoholic fatty liver disease in the general population: a prospective study //Aliment Pharmacol Ther. 2015; 42: 731 - 740.

303. World Health Organization: Fact Sheet № 311. - 2012. -http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/

304. Yatsunenko T. et al. Human gut microbiome viewed across age and geography // Nature. 2012; 486: 222 - 227.

305. Younossi Z.M., Baranova A., Ziegler K. et al. A genomic and proteomic study of the spectrum of nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2005; 42: 665 - 674.

306. Younossi Z.M., Blissett D., Blissett R., Henry L., Stepanova M., Younossi Y., Racila A., Hunt S., Beckerman R.. The economic and clinical burden of nonalcoholic fatty liver disease in the United States and Europe // Hepatology. 2016; 64(5): 1577 - 1586.

307. Zabranska J., Dohanyos M. Methods of investigation of metabolism of anaerobic microorganisms // Acta Hydrochim.Hydrobiol. 1997; 15(1): 568 -569.

308. Zeevi D., Korem T., Zmora N., Halpern Z., Elinav E., Segal E. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses // Cell. 2015; 163(5): 1079-1094.

309. Zhang G. Molecular mechanisms of NF-jB activation induced by bacterial lipopolysaccharide through Toll-like receptors / G. Zhang, S. Ghosh // J Endotoxin Res. 2000; 6: 453 - 457.

310. Zhang J., Guo Z., Xue Z., Sun Z., Zhang M.,Wang L., Wang G., Wang F., Xu J., Cao H., Xu H., Lv Q., Zhong Z., Chen Y., Qimuge S., Menghe B., Zheng Y., Zhao L., Chen W., Zhang H. A phylofunctional core of gut microbiota in healthy young Chinese cohorts across lifestyles, geography and ethnicities. ISME J. 2015;9(9): 1979-90.

311. Zhao L. et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes// Science. 2018; 359(6380):1151-1156.

312. Zhuang L., et al. Butyrate reduces appetite and activates brown adipose tissue via the gut-brain neural circuit. Gut 2017;0:1-11.

313. Ziai S.A., Larijani B., Akhoondzadeh S., et al. Psyllium decreased serum glucose and glycosylated hemoglobin significantly in diabetic outpatients. // J Ethnopharmacol. 2005;102:202-7.