Роль неоадъювантной регионарной химиотерапии у больных метастазами колоректального рака в печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Пономаренко, Алексей Алексеевич

• Пономаренко, Алексей Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пономаренко, Алексей Алексеевич

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология колоректального рака

1.2. Результаты лекарственного лечения больных метастазами колоректального рака в печени

1.2.1. Системная химиотерапия

1.2.2. Регионарная химиотерапия

1.3. Результаты хирургического лечения больных метастазами колоректального рака в печени

1.3.1. Общая и безрецидивная выживаемость

1.3.2. Послеоперационная летальность и осложнения.

1.3.3. Факторы прогноза выживаемости

1.4. Адъювантная химиотерапия после операции на печени

1.4.1. Системная адъювантная химиотерапия

1.4.2. Регионарная адъювантная химиотерапия

1.5. Неоадъювантная химиотерапия резектабельных метастазов

1.6. Переносимость больными с метастазами колоректального рака в печени дооперационной системной химиотерапии

1.7. Необходимое количество циклов химио- и биотерапии и сроки выполнения операции

1.8. Осложнения после операции у больных с дооперационной химио- и биотерапией

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика общей группы больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Критерии включения в исследование

2.2.2. Методика катетеризации инфузии печеночной артерии

2.2.3. Лечение больных с дооперационной регионарной химио- и биотерапией

2.2.4. Сроки проведения дооперационного и послеоперационного лекарственного лечения

2.2.5. Дозы и режим введения препаратов

2.2.5.1. Регионарное введение

2.2.5.2. Системное введение

2.2.6. Лечение больных с дооперационной системной химиотерапией

2.2.7. Оценка и профилактика токсичеких эффектов периоперационного лекарственного лечения

2.2.8. Этапы проведения гемигепатэктомии

2.2.8.1. Этапы стандартной гемигепатэктомии

2.2.8.2. Этапы расширенной гемигепатэктомии

2.2.9. Методика и этапы выполнения сегмент- и бисегментэктомии

2.2.10. Методы профилактики кровопотери

2.2.11. Статистический анализ

Глава III. Результат дооперационной регионарной химио- и биотерапии больных метастазами колоректального рака в печени

3.1. Эффективность дооперационной регионарной лекарственной терапии

3.2. Эффективность дооперационной регионарной биотерапии в комбинации с химиотерапией

3.3. Токсичность схем регионарного лечения

3.4. Эффективность дооперационной системной химиотерапии

Глава IV. Непосредственные результаты хирургического лечения по поводу метастазов колоректального рака в печени

4.1. Непосредственные результаты хирургического лечения по поводу метастазов колоректального рака в печени

4.2. Морфологические изменения в метастазах колоректального рака в печени после проведения дооперационного регионарного лекарственного лечения

Глава У. Отдаленные результаты лечения больных с метастазами колоректального рака в печени

5.1. Общая выживаемость больных с метастазами колоректального рака в печени в зависимости от прогностических факторов

5.2. Безрецидивная выживаемость больных с метастазами колоректального рака в печени в зависимости от прогностических факторов

5.3. Влияние системной дооперационной химиотерапии на общую и безрецидивную выживаемость в зависимости от прогностических факторов

5.4. Влияние регионарного дооперационного лекарственного лечения на общую и безрецидивную выживаемость в зависимости от прогностических факторов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль неоадъювантной регионарной химиотерапии у больных метастазами колоректального рака в печени»

Актуальность исследования

Ежегодно количество больных с впервые в жизни установленным диагнозом рак прямой и ободочной кишки в России составляет 50 тыс. человек. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России рак ободочной и прямой кишки занял: среди мужчин — 4-е (5,5 %) и 5-е (5 %) место, среди женщин - 4-е (6,9 %) и 9-е (4,7 %) место соответственно. Аналогичные показатели отмечались во все предшествующие годы на протяжении последних десятилетий. Среди больных с впервые в жизни установленным диагнозом рак толстой кишки приблизительно у 25 % уже имеются метастазы в печени. Ещё у 50 % больных метастазы в печени развиваются в ближайшие годы после хирургического лечения по поводу колоректального рака. В целом не менее 2/3 больных раком толстой кишки погибают от метастазов в печени. Если учесть, что к настоящему времени в России на учёте в связи с раком толстой кишки находится 210 тысяч человек, то количество больных с метастазами в печени составляет несколько десятков тысяч, значительная часть из которых — лица трудоспособного возраста. Всем очевидно: проблема давно приобрела не только медицинский, но и социально-экономический характер. При этом резекции печени различного объёма по поводу метастазов колоректального рака с адъювантной химиотерапией обусловливают 5-летнюю выживаемость 37 % - 58 %, что абсолютно не достижимо в настоящее время, ни при каком другом методе лечения. Вышесказанное с незначительными поправками относится ко всем индустриально развитым странам мира.

До операции применяется системная и регионарная химиотерапия или их комбинация. Среди используемых цитостатических лекарственных препаратов наиболее перспективными считаются элоксатин и иринотекан, которые в комбинации с фторурацилом и лейковорином увеличивают выживаемость больных диссеминированным колоректальным раком относительно схемы Мейо. Среди биотерапевтических средств, используемых в неоадъювантеном режиме, начато изучение бевацизумаба (авастин) и цетуксимаба (эрбитукс). Сообщается, что эффективность дооперационного лекарственного лечения, включающего элоксатин и/или иринотекан с биотерапевтическими таргетными препаратами, при метастазах колоректального рака в печени может достигать 50 % - 70 % (Adam R. et al., 2004; Rubio E.D. et al., 2005).

Показана целесообразность дооперационной химиотерапии у операбельных больных с числом метастазов не менее 4-х. При этом прогрессирование заболевания на фоне проводимого лекарственного лечения, наряду с числом метастазов в печени, считается независимым прогностически значимым отрицательным фактором (Adam R. et al., 2004).

При наличии операбельных солитарных и единичных метастазов показана резекция печени с адъювантной химиотерапией. Целесообразность предоперационной химиотерапии в этом случае, а равно и продолжительность химиотерапии, обсуждается.

При наличии множественных операбельных метастазов в печени допустима следующая лечебная тактика. Лечение начинается с химиотерапии. В случае достижения эффекта или стабилизации со стороны метастазов выполняется операция. В последнем случае обсуждается вопрос о количестве курсов дооперационной химиотерапии. При прогрессировании заболевания на фоне проводимого лекарственного лечения целесообразность резекции печени не установлена.

Больным с первично неоперабельными метастазами в печени показана химиотерапия, включающая элоксатин и/или иринотекан, позволяющая у 10 - 30 % больных в дальнейшем выполнять резекцию печени. Причём резекцию печени целесообразно выполнять тотчас по достижении операбельности больного.

Роль биотерапии бевацизумабом или цетуксимабом в лекарственном лечении не установлена. Также не подтверждены преимущества регионарной дооперационной химиотерапии перед системной.

Не изучено влияние дооперационной многокурсовой химио- и биотерапии на характер и частоту осложнений после резекций печени различного объёма.

Объём резекции печени после проведенных курсов химиотерапии у больных с первично операбельными метастазами в печени зависит от первоначально определяемой локализации и объёма метастазов, вне зависимости от инструментально определяемого эффекта лекарственного лечения.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных метастазами колоректального рака в печени на основе неоадъювантной регионарной химиотерапии.

Задачи исследования:

1) Оценить эффективность предоперационной регионарной лекарственной терапии в зависимости от используемых лекарственных препаратов, количества циклов химиотерапии, применения биотерапии, среди больных с метастазами колоректального рака в печени;

2) Дать оценку переносимости больными резекций печени с предоперационной противоопухолевой многокурсовой лекарственной терапией;

3) На основании патоморфологического изучения удалённых препаратов оценить изменения в метастазах после противоопухолевой химио- и биотерапии по поводу резектабельных метастазов колоректального рака в печени;

4) Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных с резектабельными метастазами колоректального рака в печени после проведенного комбинированного лечения с дооперационным регионарным лекарственным лечением.

Научная новизна

Получены новые данные об эффективности дооперационной регионарной лекарственной терапии у больных с метастазами в печени.

Получены новые данные об особенностях операций и раннего послеоперационного периода у больных с метастазами в печени, по поводу которых до операции проводилась многокурсовая противоопухолевая регионарная химио- и биотерапия.

Установлена корреляция между эффектом от предоперационной регионарной химиотерапии, лечебным патоморфозом, радикализмом операций и показателями отдалённой выживаемости больных с метастазами в печени.

Получены новые данные о прогностическом значении ряда клинико-патологоанатомических факторов при комбинированном лечении больных с метастазами колоректального рака с лекарственной противоопухолевой терапией в неоадъювантном режиме.

Научно-практическая значимость

Полученные данные о переносимости лечения, эффекте от дооперационной регионарной химиотерапии, об отдалённых результатах позволяют более точно определять показания к дооперационной химиотерапии у больных с метастатическим поражением печени.

В результате повышения уровня операбельности существенно улучшился отдалённый прогноз безрецидивной выживаемости во всей группе больных с метастазами колоректального рака в печени.

Благоприятное влияние на повышение показателей безрецидивной выживаемости в значительной степени оказывает более точное по характеру и дозам назначение адъювантной химиотерапии, учитывающей чувствительность опухоли к проводимой лекарственной терапии на дооперационном этапе.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Пономаренко, Алексей Алексеевич

Выводы

1) Многокурсовая регионарная дооперационная химиотерапия по схеме РОЫЮХ-6 и БОЬРОХ-б + бевацизумаб обусловливает частичный ответ метастазов колоректального рака в печени у 61 % больных. Проведение регионарной химио- и биотерапии по схеме РОЫЮХ-6 + бевацизумаб обусловливает увеличение частоты ответа опухоли на 9,5 % по сравнению с регионарным лекарственным лечением по схеме РОЫЮХ-6 без бевацизумаба. Объём метастазов в печени за 3 цикла регионарного лекарственного лечения достоверно сокращается на 36,7+11,3%, за последующие циклы наблюдается стабилизация метастазов. Проведение многокурсовой регионарной химио- и биотерапии по схеме РОЫЮХ-б + бевацизумаб сопровождается токсичностью 1 и 2 степени у 44,5 %, что практически не отличается от уровня токсичности при аналогичном лечении без бевацизумаба - 42,8 %.

2) Резекции печени после многокурсовой дооперационной регионарной химиотерапии по схеме РОЫЮХ-б и РОЬРОХ-6 + бевацизумаб сопровождаются развитием послеоперационных осложнений у 47,8 %, что достоверно не отличается от уровня послеоперационных осложнений при хирургическом лечении — 55,5 %. Медиана объёма кровопотери при расширенной гемигепатэктомии и гемигепатэктомии с предоперационной многокурсовой регионарной химио- и биотерапией составляет 1750 и 1200 мл соответственно, что достоверно не отличается от объёма кровопотери при аналогичных операциях в группе хирургического лечения — 1800 и 1100 мл.

Медиана объёма кровопотери при обширных резекциях печени с предоперационной многокурсовой регионарной лекарственной терапией, включающей бевацизумаб, составляет 1350 мл, что достоверно не отличается от аналогичного показателя среди перенесших обширные резекции печени с предоперационной химиотерапией без бевацизумаба. Внутриартериальная инфузия бевацизумаба в дозе 5 мг/кг веса больного в течение 2 часов не сопровождается увеличением частоты геморрагических послеоперационных осложнений.

3) Лекарственный патоморфоз в печёночных метастазах среди перенесших резекции печени с многокурсовой регионарной предоперационной лекарственной терапией с бевацизумабом выявлен у 100 % больных, в то время как среди больных, которым провено многокурсовое дооперационное противоопухолевое леченние по схеме БОЬРОХ-б без бевацизумаба, патоморфоз в опухоли отсутствовал у 7,1 % больных. Частота 3-й степени лечебного патоморфоза в опухолевых узлах в подгруппе больных с бевацизумабом в составе дооперационного регионарного лечения составила 61,1 %, что достоверно превосходит аналогичный показатель в подгруппе больных без включения бевацизумаба в состав дооперационной регионарной химиотерапии - 3,6 %.

4) Медиана безрецидивного периода после комбинированного лечения с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией по схеме РОЫЮХ-б без включения и с включением бевацизумаба по поводу множественных метастазов рака толстой кишки в печени составляет 21,2 месяца, что достоверно превосходит медиану безрецидивной выживаемости при множественных метастазах в печени после хирургического лечения - 5,3 месяца, комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией - 12 месяцев. Медиана безрецидивного периода после комбинированного лечения с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией по схеме РОЫЮХ-б без включения и с включением бевацизумаба по поводу билобарных метастазов в печени составляет 21,6 месяца, что достоверно выше, чем медиана безрецидивной выживаемости при билобарных метастазах после хирургического лечения — 10 месяцев, комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией - 12,8 месяца. Таким образом, показанием к резекции печени с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией является изолированное поражение печени множественными и билобарными метастазами рака толстой кишки.

5) Рецидив опухоли в печени у 25 % больных с множественными метастазами при комбинированном лечении с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией по схеме БОГЛЮХ-б без включения и с включением бевацизумаба развивается в первые 14,5 месяца после операции, при хирургическом лечении - в первые 2,8 месяца, при комбинированном лечении с послеоперационной системной химиотерапией - в первые 6 месяцев. Рецидив опухоли в печени у 25 % больных с билобарными метастазами при комбинированном лечении с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией по схеме РОЫЮХ-6 без включения и с включением бевацизумаба развивается в первые 14 месяцев после операции, при хирургическом лечении - в первые 5,2 месяца, при комбинированном лечении с послеоперационной системной химиотерапией - в первые 7 месяцев. Таким образом, многокурсовая регионарная дооперационная химиотерапия положительно влияет на радикализм операции.

Заключение

Целью нашего исследования явилось повышение радикализма операций, переносимости больными резекций печени и показателей отдалённой выживаемости больных с резектабельными метастазами колоректального рака в печени на основе комбинированного лечения с предоперационной химио- и биотерапией.

Работа основана на анализе клинико-патологического материала 171-го пациента с метастазами КРР рака в печени, находившихся на лечении в ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН и ГУЗ Алтайского краевого онкологического диспансера с 2000 по 2008 гг. Во всех случаях метастазы в печени и первичная опухоль были морфологически верифицированы.

Предметом нашего исследования явились больные с хирургическим и комбинированным лечением резектабельных метастазов колоректального рака в печени. У всех больных отсутствовали отдаленные метастазы болезни в легких, головном мозге, костях. Все больные были распределены в зависимости от времени проведения химиотерапии относительно операции и путей введения лекарственных препаратов на следующие группы:

136

1) пациенты только с хирургическим лечением по поводу метастазов колоректального рака в печени (п=45), 2) пациенты с хирургическим лечением по поводу метастазов колоректального рака в печени с послеоперационной системной химиотерапией (п=58), 3) пациенты с дооперационной системной химиотерапией (п=22), 4) пациенты с дооперационной регионарной химио- и биотерапией (п=46).

Основная группа исследования — это больные с дооперационной регионарной химио- и биотерапией.

Все группы лечения были однородными по полу и возрасту, локализации первичной опухоли, размеру наибольшего очага в печени, гистологической формы метастазов в печени, расстоянию от опухоли до линии резекции.

Группа дооперационной регионарной химиотерапии является неоднородной относительно других групп лечения по следующим прогностическим факторам: количеству метастазов в печени (преобладание множественных очагов на солитарными и единичными), количеству пораженных долей печени (преобладание поражения обеих долей печени над правой долей), объему операций (преобладание обширных резекций над экономными), виду операций (преобладанию гемигепатэктомиии с резекцией контрлатеральной доли печени относительно других опреаций). Данный факт указывает на более распространенный процесс в печени в этой группе относительно других групп лечения.

Группа дооперационной системной химиотерапии является неоднородной относительно других групп лечения по следующим прогностическим факторам: времени обнаружения метастазов в печени относительно первичной опухоли (преобладание синхронных метастазов над метахронными), виду операций (преобладанию гемигепатэктомиии с резекцией контрлатеральной доли печени относительно других операций). Группа дооперационной системной химиотерапии не сравнивалась на однородность по соотношению выполненных операций с отступом от опухоли 1 и менее см относительно операций с отступом более 1 см, по причине отсутствия данных в первичной документации.

Группы хирургического лечения и послеоперационной системной химиотерапии были однородными по всем приведенным прогностическим факторам.

Проведение регионарной химиотерапии вызывает ответ опухоли в 65% случаев. Контроль болезни - в 80% случаев. Добавление к регионарному лечению бевацизумаба не увеличивает частоту ответа опухоли. На данном этапе исследования бевацизумаб не увеличивает количественный эффект ответа опухоли. Максимальный ответ опухоли при регионарном лечении наблюдается в первые 3 цикла лечения и составляет 70% от первичного объема опухоли. Свыше 3 циклов лечения наблюдается стабилизация эффекта. Наверное, не лишне оговорть, что тенденция к увеличению уровня контроля опухоли в группе больных с размероми образований менее 5см, получивших регионарную химио- и биотерапию может подтвердиться и быть достоверной при анализе большего количества больных. Сложившаяся картина проведения системной химиотерапии показала отсутсвие четкой тактики в лечении больных с резектабельными метастазами в печени. Стремление к максимальному контролю опухоли множеством линий химиотерапии приводит к тому, что операции на печени у болыпенства больных проводятся в состоянии прогрессирования болезни.

Уровень токсичности обеих схем регионарного лечения был одинаковый и составил 42,8% и 44,5%. Анализ структуры токсичности не выявил особенностей в применении данных схем лечения. Все появления побочных действий носили легкую или умеренную степень.

Приемение регионарного введения препаратов в печеночную аретерию явяляется безопасным и легко переносимым методом лечения. Для достижения максимального эффекта уменьшения опухоли необходимо 3 цикла лечения.

Дооперационное регионарное введение химиопрепаратов до 6 циклов не влияет на летальность, частоту и структуру послеоперационных осложнений. Добавление бевацизумаба к регионарной химиотерапии также не оказывает влияния на летальность, частоту и структуру осложнений. Частота осложнений одинакова при экономных резекциях и гемигепатэктомиях и составляет 43% и не зависит от вида дооперационного лекарственного лечения. Выполнение расширенных операций увеличивает частоту осложнений на 25% (95%ДИ: 9%-41%) относительно меньших объемов операций и составляет 71%. В структуре осложнений ведущие места занимают печеночная недостаточность, абсцесс зоны резекции и желчный свищ.

Наблюдается прямая зависимость между объемом выполненной операции и уровнем печеночной недостаточности. Если при экономных резекциях ее нет, то при гемигепатэктомии она встречается у каждого 6-го, а при расширенных операциях у каждого 2-го больного.

Объем выполненных операций не влияет на частоту возникновения абсцессов и желчных свищей. На данное соотношение частоты и структуры послеоперационных осложнений не оказывает вид дооперационного лекарственного лечения. На возникновение абсцесса и желчного свища зоны резекции в большей степени, влияет адекватность дренирования зоны операции и тщательная обработка раневой поверхности печени. В группе с системной дооперационной химиотерапией было выявлено увеличение частоты абсцессов в зоне резекции у больных с количеством циклов более 6. Для более достоверных данных необходимо дальнейшее исследование из-за неоднородности этой группы.

Объем кровопотери не зависит от регионарной дооперационной химиотерапии или химио- и биотерапии до 6 циклов, а определяется объемом выполненной операции.

В группах с химиотерапией и химио- и биотерапией визуальная макроскопическая оценка обширности некроза не может являться критерием ответа опухоли на лечение. Применение регионарной дооперационной химиотерапии вызывает практически у всех больных (89,3%) 2-ю степень лекарственного патоморфоза. Добавление бевацизумаба вызвало увеличение количества метастазов с 3-й степенью лекарственного патоморфоза на 57,5% (95% ДИ: 31,5-83,5).

Рассматривая общую и безрецидивную выживаемость, можно выделить прогностические факторы, определяющие благоприятное и неблагоприятное течение болезни. Основные факторы для общей выживаемости следующие: возраст, поражение долей печени, размер наибольшего метастаза в печени, отступ от опухоли и вид проведенного лечения.

К неблагоприятным факторам относятся: возраст 60 лет и более, поражение левой или обеих долей печени, размер наибольшего метастаза в печени более 5см, отступ от опухоли менее 0,5 см, проведение только хирургического лечения или системной дооперационной химиотерапии при принятом в настоящее время подходе. Четверть больных с этими прогностическими факторами умирают в течение 1-1,5 лет, половина - в течение 2 лет и при некоторых факторах 25% больных доживает до 3 лет. Комбинированное лечение с дооперационной регионарной и послеоперационной системной химиотерапией увеличивает общую выживаемость больных с неблагоприятными прогностическими факторами относительно хирургического лечения и дооперационной системной химиотерапии. Для комбинированного лечения общая выживаемость 50% больных составляет 1,5-2 года, а для хирургического лечения и дооперационной системной химиотерапии - 1-1,5 года. Влияния на общую выживаемость при неблагоприятных факторах дооперационного лекарственного лечения относительно послеоперационной системной химиотерапии не получено. Существующий подход в проведении дооперационной системной химиотерапии имеет одинаковый прогноз общей выживаемости с хирургическим лечением.

Благоприятные прогностические факторы: возраст менее 60 лет, поражение правой доли печени, размер наибольшего метастаза в печени 5 и менее см, отступ от опухоли 2 и более см, комбинированное лечение. Четверть больных с этими прогностическими факторами умирают в течение 2-2,5 лет. При сроке наблюдения 24 месяца, для половины больных медиана еще не достигнута. Многофакторный анализ на данном этапе исследования выявил независимые или основные прогностические факторы, определяющие общую выживаемость: возраст, размер наибольшего очага и вид лечения. Остальные факторы являются следствием основных факторов.

Основные факторы для безрецидивной выживаемости следующие: возраст, количество пораженных долей печени, объем резекции, количество очагов, расстояние до края резекции, вид лечения.

Неблагоприятные факторы, из вышеперечисленных, следующие: 60 лет и более, поражение левой или обеих долей печени, 5 и более метастазов, атипичные резекции контрлатеральной доли печени, отступ от опухоли менее 0,5см, только хирургическое лечение или системная дооперационная химиотерапия при принятом в настоящее время подходе. У Четверти больных с этими прогностическими факторами рецидив болезни возникает в течение 6 месяцев, что, по сути, является продолженным ростом опухоли. Для такого фактора как, отступ от опухоли менее 0,5см, продолженный рост наблюдается у 75% больных. У половины больных рецидив болезни возникает в течение 1 года и у 75% - в течение 1,5 лет. Дооперационное регионарное лекарственное лечение увеличивает безрецидивную выживаемость относительно послеоперационной системной химиотерапии и составляет для 50% больных 2 года и 1-1,5 года соответственно. Для хирургического лечения и дооперационной системной химиотерапии безрецидивная выживаемость составляет 0,5-1 год для 50% больных.

Благоприятные прогностические факторы, увеличивающие безрецидивную выживаемость, следующие: возраст менее 60 лет, поражение правой доли печени, 4 и менее метастаза в печени, отступ от опухоли 2 и более см, резекция печени в стандартном объеме, комбинированное лечение. У четверти больных рецидив болезни возникает в течение 1 года, а у половины в течение 2-3 лет. Многофакторный анализ выявил независимые прогностические факторы для безрецидивной выживаемости: количество очагов и вид лечения. Количество очагов определяет распространенность их в печени, а объем операции и край резекции печени зависят от анатомии печени и ее функционального состояния и распространенности очагов в печени. Регионарная дооперационная химиотерапия увеличивает медиану безрецидивной выживаемости относительно других видов лечения и составляет 33 месяца.

На данном этапе исследования прогноз общей и безрецидивной выживаемости для дооперационного регионарного лекарственного лечения определяют: эффект от химиотерапии, расстояние до края резекции и метастазы в лимфоузлы гепатодуоденальной связки. Для безрецидивной выживаемости дополнительную роль играет лекарственный патоморфоз опухоли.

Стабилизация или прогрессирование болезни на фоне проведения лекарственного лечения, расстояние от опухоли 1 и менее см и наличие метастазов в лимфоузлах гепатодуоденальной связки являются негативными прогностическими факторами общей и безрецидивной выживаемости. Половина больных умирает в течение 2 лет, а рецидив болезни, у той же доли больных, возникает в течение 1 года. При отсутствии данных факторов 80% больных переживают 2 года. При наличии лекарственного патоморфоза 2-й степени 50% больных переживают 2 года без рецидива болезни, а при наличии 3-й степени патоморфоза 2 года переживают 80% больных. В настоящее время определить влияние на общую и безрецидивную выживаемость бевацизумаба не представляется возможным, поскольку срок наблюдения составил 18 месяцев.

Сравнивая эффективность дооперационной регионарной химиотерапии с послеоперационной системной химиотерапией и дооперационной системной химиотерапией при существующем подходе, можно сделать вывод об увеличении безрецидивной выживаемости и отсутствии такового влияния на общую выживаемость.

Использование дооперационной регионарной химио- и биотерапии обеспечивает наилучший подход в лечении больных с метастазами колоректального рака в печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пономаренко, Алексей Алексеевич, 2010 год

1. Вишневский, В.А. Операции на печени / В.А. Вишневский, В.А. Кубышкин, А.В. Чжао, Р.З. Икрамов. М.: Миклош, 2003.- 164с.

2. Гранов, Д.А. Рентгенваскулярные вмешательства в лечении злокачественных опухолей печени / Д.А. Гранов, П.Г. Таразов. СПб.: ИКФ «Фолиант», 2002. -288 с.

3. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ЕСМО) / Редакторы русского перевода С.А. Тюляндин, Н.И. Переводчикова, Д.А. Носов; М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2008. - 146 с.

4. Патютко, Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени / Ю.И. Патютко. М.: Практическая медицина, 2005. - 312 с.

5. Поляков, А.Н. Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печени : автореф. дис. канд. мед. наук / А.Н. Поляков. Москва, 2009. - 26 с.

6. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. / Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2008. - Т.19, № 2 (приложение 1). - 154 с.

7. Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей / М.И. Давыдов, Г.Л. Вышковский и др.; Под общ. ред. М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского.- М.: РЛС 2005, 2004. - 1536 с. (Серия РЛС).

8. Adam, R. Five-year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal / R. Adam, E. Avisar, A. Ariche et al. // Ann. Surg. Oncol. -2001. Vol.8, N 4. - P. 347-353.

9. Adam, R. Impact of preoperative systemic chemotherapy on liver histology and outcome of hepatic resection for colorectal cancer liver metastases (CRLM) / R. Adam, M. Sebagh, M. Plasse et al. // J. Clin. Oncol. 2005. - N 23 (suppl. 16). -P.253.

10. Adam, R. Is hepatic resection justified after chemotherapy in patients with colorectal liver metastases and lymph node involvement? / R. Adam, R J. de Haas, D.A. Wicherts // J. Clin. Oncol. 2008. - Vol.26, N 22. - P. 3672-3680.

11. Adam, R. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival / R. Adam, V. Delvart, G. Pascal et al. // Ann. Surg. 2004. - Vol.240, N 4. - P. 644-657.

12. Adam, R. Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? / R. Adam, G. Pascal, D. Castaing et al. //Ann. Surg. -2004. Vol.240, N 6. - P. 1052-1061.

13. Adson, M.A. Major hepatic resections for metastatic colorectal cancer / M.A. Adson, J.A. Van Heerden // Ann Surg. 1980. - Vol.191, N 5. - P. 576-583.

14. Adson, M.A. Resection of liver metastases-when is it worthwhile? / M.A. Adson // World J. Surg. 1987. - Vol. 11, N 4. - P. 511-520.

15. Aloia, T. Liver histology and surgical outcomes after preoperative chemotherapy with fluorouracil plus oxaliplatin in colorectal cancer liver metastases / T. Aloia, M. Sebagh, M. Plasse et al. // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol.24, N 31. -P. 4983-4990.

16. André, T. Adjuvant treatment of colon cancer MOSAIC study's main results / T. André, C. Tournigand, E. Achille et al. // Bull. Cancer. 2006. - N 93(suppl. 1). -P.5-9.

17. Behrns, K.E. Hepatic steatosis as a potential risk factor for major hepatic resection / K.E. Behrns, G.G. Tsiotos, N.F. DeSouza et al. // J. Gastrointest. Surg. 1998. -Vol.2, N3.-P. 292-298.

18. Belghiti, J. Seven hundred forty-seven hepatectomies in the 1990s: an update to evaluate the actual risk of liver resection / J. Belghiti, K. Hiramatsu, S. Benoist et al. //J. Am. Coll. Surg. -2000. Vol.191, N 1. - P. 38-46.

19. Benoist, S. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? / S. Benoist, A. Brouquet, C. Penna et al. // J. Clin. Oncol. -2006. Vol.24, N 24. -P.3939-3945.

20. Berry, S.R. Preliminary efficacy of bevacizumab with first-line FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines for CRC: First BEAT / S.R. Berry. -Electronic resource. 2008. - Mode of access: http://www.asco.org.

21. Bilchik, A.J. Neoadjuvant chemotherapy for metastatic colon cancer: a cautionary note / AJ. Bilchik, G. Poston, S.A. Curley et al. / J. Clin. Oncol. 2005. - Vol.23, N36.-P. 9073-9078.

22. Bolton, J.S. Survival after resection of multiple bilobar hepatic metastases from colorectal carcinoma / J.S. Bolton, G.M.Fuhrman // Ann. Surg. 2000. - Vol.231, N5.-P. 743-751.

23. Buroker, T.R. Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer / T.R. Buroker, M.J. O'Connell, H.S. Wieand et al. II J. Clin. Oncol. 1994. - Vol.12, N 1. -P. 14 -20.

24. Cady, B. Surgical margin in hepatic resection for colorectal metastasis: a critical and improvable determinant of outcome / B. Cady, R.L. Jenkins, G.D. Jr. Steele et al. // Ann. Surg. 1998. -566-571.

25. Delaunoit, T. Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer: experience from Intergroup N9741 / T. Delaunoit, S.R. Alberts, D.J. Sargent et al. // Ann. Oncol. 2005. - Vol. 16, N 3. - P. 425-429.

26. DeMatteo, R.P. Anatomic segmental hepatic resection is superior to wedge resection as an oncologic operation for colorectal liver metastases / R.P. DeMatteo, C. Palese, W.R. Jarnagin et al. // J. Gastrointest. Surg. 2000. - Vol.4, N 2. -P. 178-184.

27. Doci, R. One hundred patients with hepatic metastases from colorectal cancer treated by resection: analysis of prognostic determinants / R. Doci, L. Gennari, P. Bignami et al. // Br. J. Surg. 1991. - Vol.78, N 7. - P.797-801.

28. Ekberg, H. Pattern of recurrence in liver resection for colorectal secondaries / H. Ekberg, K.G. Tranberg, R. Andersson et al. // World J. Surg. 1987. - Vol.11, N4.-P. 541-547.

29. Elias, D. During liver regeneration following right portal embolization the growth rate of liver metastases is more rapid than that of the liver parenchyma / D. Elias, T. De Baere, A. Roche et al. // Br. J. Surg. 1999.- Vol.86, N 6. - P. 784-788.

30. Elias, D. Results of 136 curative hepatectomies with a safety margin of less than 10 mm for colorectal metastases / D. Elias, A. Cavalcanti, J.C. Sabourin et al. // J. Surg. Oncol. 1998.-Vol.69, N2.-P. 88-93.

31. Elias, D. Results of R0 resection for colorectal liver metastases associated with extrahepatic disease / D. Elias, L. Sideris, M. Pocard et al. // Ann. Surg. Oncol. -2004. Vol.11, N 3. - P. 274-280.

32. Ellis, L.M. Surgical resection after downsizing of colorectal liver metastasis in the era of bevacizumab / L.M. Ellis, S.A. Curley, A. Grothey // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol.23, N 22. - P.4853-4855.

33. Fiorentini, G. Is there a new drug beyond floxuridine for mtra-arterial hepatic chemotherapy in liver metastases from colorectal cancer? / G. Fiorentini, S. Rossi, P. Bernardeschi et al. // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol.23, N 9. - P.2105.

34. Fong, Y. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: Analysis of 1001 consecutive cases / Y. Fong, J. Fortner, R.L. Sun et al. // Ann. Surg. 1999. - Vol.230, N 3. - P.309-318.

35. Fong, Y. Liver resection for colorectal metastases / Y. Fong, A.M. Cohen, J.G. Fortner et al. // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol.15, N 3. - P.938-946.

36. Gaspar, E.M. Single centre study of L-OHP/5-FU/LV before liver surgery in patients with NOT optimally resectable colorectal cancer isolated liver metastases / E.M. Gaspar. Electronic resource. - 2003. - Mode of access: http://www.asco.org.

37. Gayowski, T.J. Experience in hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of clinical and pathologic risk factors / T.J. Gayowski, S. Iwatsuki, J.R. Madariaga et al. // Surg. 1994. - Vol.116, N 4. - P. 703-710.

38. Gordon, M.S. Phase I safety and pharmacokinetic study of recombinant human anti-vascular endothelial growth factor in patients with advanced cancer / M.S. Gordon, K. Margolin, M.Talpaz et al. // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol.19, N 3. -P. 843-850.

39. Gruenberger, B. Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in potentially curable colorectal cancer liver metastases / B. Gruenberger, W. Scheithauer, R. Punzengruber et al. // BMC Cancer. 2008. - N 8. - P. 120.

40. Hao, C.Y. Surgical treatment of liver metastases of colorectal cancer: Strategies and controversies in 2006 / C.Y. Hao, J.F.Ji // Eur. J. Surg. Oncol. 2006. -Vol.32,N5.-P. 473-483.

41. Hemming, A.W. Preoperative portal vein embolization for extended hepatectomy / A.W. Hemming, A.I. Reed, R.J. Howard et al. // Ann Surg. 2003.- Vol.237, N 5. -P. 686-691.

42. Holm, A. Hepatic resection of metastasis from colorectal carcinoma / A. Holm, E. Bradley, J.S. Aldrete // Ann. Surg. 1989. - Vol.209, N 4. - P. 428-434.

43. Jarnagin, W.R. Improvement in perioperative outcome after hepatic resection: analysis of 1,803 consecutive cases over the past decade / W.R. Jarnagin, M. Gonen, Y. Fong, et al. // Ann. Surg. 2002. - Vol.236, N 4. - P. 397-406.

44. Jatzko, G.R. Hepatic resection for metastases from colorectal carcinoma-a survival analysis / G.R. Jatzko, P.H. Lisborg, H.M. Stettner, M.H. Klimpfinger / Eur. J. Cancer. 1995. - Vol.31 A, N 1. - P. 41-46.

45. Karoui, M. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases / M. Karoui, C. Penna, M. Amin-Hashem et al. // Ann. Surg. 2006. - Vol.243, N 1. - P. 1-7.

46. Kemeny, N. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer / N. Kemeny, Y. Huang, A.M. Cohen // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol.341, N 27. -P.2039-2048.

47. Kemeny, N. Presurgical chemotherapy in patients being considered for liver resection / N. Kemeny // Oncologist. 2007. - Vol.12, N 7. - P.825-839.

48. Kemeny, N. Hepatic arterial infusion after liver resection / N. Kemeny, M. Gonen // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol.352, N 7. - P.734-735.

49. Kokudo, N. Effects of systemic and regional chemotherapy after hepatic resection for colorectal metastases / Kokudo N, Seki M, Ohta H et al. // Ann. Surg. Oncol.-1998.- Vol.5, N 8. — P.706-712.

50. Kooby, D.A. Impact of steatosis on perioperative outcome following hepatic resection / D.A. Kooby, Y. Fong, A. Suriawinata et al. // J. Gastrointest. Surg. -2003. Vol.7, N 8. - P. 1034-1044.

51. Kornprat, P. Outcome after hepatectomy for multiple (four or more) colorectal metastases in the era of effective chemotherapy / P. Kornprat, M.D. William, R. Jarnagin // Ann. Surg. Oncol. 2006. - Vol.14, N 3. - P. 1151-1160.

52. Labianca, R. Alter-nating versus continuous "FOLFIRI" in advanced colorectal cancer (ACC): A randomized "GISCAD" trial / R. Labianca, I. Floriani, E. Cortesi et al. // J. Clin. Oncol. 2006. - N 24 (suppl). - P. 18.

53. Malafosse, R. Surgical management of hepatic metastases from colorectal malignancies / Malafosse R, Penna C, Sa Cunha A, Nordlinger B. // Ann. Oncol. -2001.-Vol.12, N7.-P. 887-894.

54. Martin, R. Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastasis / R. Martin, P. Paty, Y. Fong et al. // J. Am. Coll. Surg. -2003. Vol. 197, N2. - P. 233-241.

55. Mitry, E. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials / E. Mitry,

56. A.L. Fields, H. Bleiberg et al. // Clin. Oncol. 2008. - Vol.26, N 30. -P. 4906-4911.

57. Morrow, C.E. Hepatic resection for secondary neoplasms // C.E. Morrow, T.B. Grage, D.E. Sutherland, J.S. Najarian // Surgeiy. 1982: - Vol.92, N 4. -P. 610-614.

58. Nordlinger, B. Benefits and risks of neoadjuvant therapy for liver metastases /

59. B. Nordlinger, S. Benoist // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol.24, N 31. - P. 4954-4955.

60. Oussoultzoglou, E. Right portal vein embolization before right hepatectomy for unilobar colorectal liver metastases reduces the intrahepatic recurrence rate /

61. E. Oussoultzoglou, P. Bachellier, E. Rosso et al. // Ann Surg. 2006.- Vol.244, N1.-P. 71-79.

62. Parikh, A.A. Perioperative complications in patients undergoing major liver resection with or without neoadjuvant chemotherapy / A.A. Parikh, B. Gentner, T.T. Wu et al. // J. Gastrointest. Surg. 2003. - Vol.7, N 8. - P. 1082-1088.

63. Pawlik, T.M. Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases / T.M. Pawlik, C.R. Scoggins, D. Zorzi et al. //Ann. Surg. 2005. - Vol.241, N 5. - P.715-722.

64. Pulitano, C. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases / C. Pulitano, L. Aldrighetti, M. Arru et al. // Ann. Surg. 2006. - Vol.244, N 5. - P. 833-835.

65. Pulitano, C. Results of preoperative hepatic arterial infusion chemotherapy in patients undergoing liver resection for colorectal liver metastases / C. Pulitano, M. Arru, M. Catena et al. // Ann. Surg. Oncol. 2008. - Vol.15, N 6. - P. 16611669.

66. Rubbia-Brandt, L. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer / L. Rubbia-Brandt, V. Audard, P. Sartoretti et al. // Ann. Oncol. 2004. - Vol.15, N3.-P. 460-466.

67. Saltz, L.B. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group / L.B. Saltz, J.V. Cox, C. Blanke et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.343, N 13. - P. 905-914.

68. Saltz, L.B. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin for metastatic colorectal cancer: a new survival standard / L.B. Saltz, J.Y. Douillard, N. Pirotta et al. // Oncologist.-2001.-Vol.6, N 1.-P. 81-91.

69. Scheele, J. Indicators of prognosis after hepatic resection for colorectal secondaries / J. Scheele, R. Stangl, A. Altendorf-Hofmann, F.P. Gall // Surgery. -1991.-Vol.110, N1.-P. 13-29.

70. Scheele, J. Resection of colorectal liver metastases / J. Scheele, R. Strangl, A. Altendorf-Hofmann et al. // World J. Surg. 1995. - Vol.19, N 1. - P. 59-71.

71. Scoggins, C.R. Preoperative chemotherapy does not increase morbidity or mortality of hepatic resection for colorectal cancer metastases / C.R. Scoggins, M.L. Campbell, C.S. Landry et al. // Ann. Surg. Oncol. 2009. - Vol.16, N 1. -P. 35-41.

72. Shirabe, K. Analysis of prognostic risk factors in hepatic resection for metastatic colorectal carcinoma with special reference to the surgical margin / K. Shirabe, K. Takenaka, T. Gion et al. // Br. J. Surg. 1997. - Vol.84, N 8. -P. 1077-1080.

73. Steele, G. Jr. Resection of hepatic metastases from colorectal cancer. Biologic perspective / G. Jr. Steele, T.S. Ravikumar // Ann. Surg. 1989. -Vol.210, N 2.-P.127-138.

74. Tafeb, J. Intensive systemic chemotherapy combined with surgery for metastatic colorectal cancer: results of a phase II study / J. Tai'eb, P. Artru, F. Paye et al. // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol.23, N 3. - P. 502-509.

75. Tamandl, D. Selective resection of colorectal liver metastases / D. Tamandl, B. Gruenberger, B. Herberger // Eur. J. Surg. Oncol. 2007. - Vol.33, N 2. -P. 174-82.

76. Tanaka, K. Outcome after simultaneous colorectal and hepatic resection for colorectal cancer with synchronous metastases / K. Tanaka, H. Shimada, K. Matsuo et al. // Surgery. 2004. - Vol.136, N 3. - P. 650-659.

77. J. Clin. Oncol. 2007. - Vol.25, N 29. - P. 4575-4580.f

78. Tournigand, C. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study / C. Tournigand, T. Andre, E. Achille et al. // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol.22, N 2. - P. 229-237.

79. Vauthey, J.N. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases / J.N. Vauthey, T.M. Pawlik, D. Ribero et al. // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol.24, N13.-P. 2065-2072.

80. Wagner, J.S. The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer. A comparison with resective treatment / J.S. Wagner, M.A. Adson, J.A. Van Heerden et al. // Ann. Surg. 1984. - Vol.199, N 5. - P. 502-508.

81. Weber, J.C. Simultaneous resection of colorectal primary tumour and synchronous liver metastases / J.C. Weber, P. Bachellier, E. Oussoultzoglou, D. Jaeck // Br. J. Surg. 2003. - Vol.90, N 8. - P. 956-962.

82. Weber, S. M. Survival after resection of multiple hepatic colorectal metastases / S.M. Weber, W.R. Jarnagin, R.P. DeMatteo et al. // Ann. Surg. Oncol. 2000. - Vol.7, N 9. - P. 643-650.

83. Wei, A.C. Survival after hepatic resection for colorectal metastases: a 10-year experience / A.C. Wei, P.D. Greig, D. Grant et al. / Ann. Surg. Oncol. -2006. Vol.13, N 5. - P.668-676.

84. Wood, C.B. A retrospective study of the natural history of patients with liver metastases from colorectal cancer / C.B. Wood, C.R. Gillis, L.H. Blumgart // Clin. Oncol. 1976. - Vol.2, N 3. - P. 285-288.

85. Yamamoto, J. Factors influencing survival of patients undergoing hepatectomy for colorectal metastases / J. Yamamoto, K. Shimada, T. Kosuge et al. // Br. J. Surg. 1999. - Vol.86, N 3. - P.332-337.

86. Ychou, M. A phase III randomised trial of LV5FU2 + irinotecan versus LV5FU2 alone in adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802) / M. Ychou, J.L. Raoul, J.Y. Douillard // Ann. Oncol. -2009. N 29 (suppl.). - P. 4013.