Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности противотуберкулезной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, доктор биологических наук Макарова, Светлана Ивановна

• Макарова, Светлана Ивановна
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Макарова, Светлана Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Заболеваемость многофакторными болезнями и окружающая среда

1.1.1 Характеристика заболеваемости в развитых странах мира на современном этапе

1.1.2 Характеристика окружающей среды

1.2 Влияние ксенобиотиков на организм

1.3 Система биотрансформации ксенобиотиков как механизм адаптации к воздействию токсических веществ

1.3.1 Характеристика и основные свойства цитохромов Р

1.3.2 Характеристика и основные свойства суперсемейства глутатион 8- трансфераз

1.3.3 Характеристика и основные свойства ариламин N -ацетилтрансфераз

1.4 Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и предрасположенность к заболеваниям

1.4.1 Возможные механизмы участия ферментов биотрансформации ксенобиотиков в патогенезе атопических заболеваний

1.4.2 Ассоциация генотипов и фенотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с атопическими заболеваниями

1.4.3 Полиморфизм ФБК и нежелательные эффекты лекарственной терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности противотуберкулезной терапии»

Актуальность проблемы. Последние десятилетия характеризуются увеличением заболеваемости сердечно-сосудистыми, онкологическими, атопическими болезнями. Эти заболевания называют также экологически обусловленными, так как для них наблюдается положительная корреляция с увеличением химической нагрузки на среду обитания человека в связи с развитием промышленных технологий, особенно в крупных городах [Burr M.L., 1987, 2003; Авдеенко Н.В. и др., 1990; Балаболкин ИМ., 1994; Шамов Б .А. и др., 1997; Brunekreef В. et al., 1997; Ciccone G. et al., 1998; Скучалина Л.Н. и др., 2001; Gavett S.H., Koren H.S., 2001; Соломон Д.М., 2003; Stipic-Markovic А., 2003; Schäfer T., 2006; Lovasi G.S.et al., 2008; Hasnain S.M. et al., 2009], По своей генетической природе все эти заболевания являются полигенными, или многофакторными (полифакторными), с аддитивно-полигенным наследованием с пороговым эффектом или без такового [Болезни полигенные: общие представления, 2009].

Проблема изучения генетических механизмов предрасположенности к болезням, наследование которых не подчиняется менделевским правилам, остается одной из наименее разработанных в генетике человека. Важность этой проблемы определяется огромным значением группы многофакторных заболеваний для современной медицины. Она составляет приблизительно 94% от всех болезней человека, в развитии которых наследственные факторы играют ту или иную роль [Патрушев Л.И., 2000; Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002]. Предполагается, что лишь раскрытие генетических механизмов предрасположенности к развитию этих болезней может решить такие кардинальные проблемы современной клинической медицины как классификация форм болезней и их нозологическая принадлежность, высоко индивидуализированная терапия заболеваний, научно обоснованная профилактика и т. д. [Киселёв A.B. др., 2003; Ижевская B.JL, Иванов В.И., 2006; Martin A., Portaels Р., 2007].

Группа многофакторных заболеваний характеризуется, как теперь уже установлено, важными характерными отличиями от менделирующих наследственных болезней. Среди них можно отметить следующие: а) высокая частота распространения в общей популяции независимо от географических, этнических и культурных факторов, хотя в отдельных случаях эти факторы могут обусловить незначительные различия между отдельными популяциями; б) значительная вариабельность возраста проявления основных клинических симптомов; в) более раннее начало и некоторое утяжеление клинических проявлений в нисходящих поколениях семейных случаев; г) существование четких половых различий в популяционной частоте отдельных типичных клинических форм данного заболевания; д) обычно низкий уровень конкордантности по манифестным проявлениям патологического признака в парах монозиготных близнецов [Бочков Н.П., 1984, 1997, 2003; Баранов B.C. и др., 2000; Болезни полигенные: общие представления, 2009].

Изучение многофакторных заболеваний ведётся с использованием двух основных подходов: позиционного и кандидатного картирования [Khoury M.J., James L.M., 1993; Пузырёв В.П., Степанов В.А., 1997]. В первом случае проводится анализ сцепления или ассоциации заболевания с большим набором генетических маркеров с известной хромосомной локализацией. Это позволяет картировать локусы, в которых могут находиться гены, участие в патогенезе заболеваний которых не известно и невозможно постулировать заранее. Методической вершиной позиционного картирования является «полно-геномный» поиск генов, когда проводится анализ сцепления интересующего заболевания с большим набором высокоинформативных генетических маркеров, равномерно распределённых по всему геному. Но этот подход имеет существенные недостатки, самым главным из которых является слишком общий характер, и он ничего не говорит о механизмах, лежащих в основе заболевания.

Другой подход - подход кандидатных генов, основывается на гипотезе о механизмах, посредством которых признак (ген) связан с заболеванием. В этом случае проводят анализ ассоциаций или сцепления заболевания с полиморфными вариантами генов, функция белковых продуктов которых тесно связана с развитием изучаемой патологии. Недостатком данного подхода является необходимость работать с уже известными генами, а также знание механизмов патогенеза болезни достаточное для формирования гипотезы о роли кандидатного гена [Khoury M.J., James L.M., 1993; Флетчер Р. и др., 1998; Schaid D.J., Rowland С., 1998].

Исходя из современных знаний о природе полифакторных заболеваний предполагается, что совокупность генов, отвечающих за формирование предрасположенности (подверженности) к ним, образует сеть связанных между собой элементов, эффекты взаимодействия которых на уровне белковых продуктов определяют биохимическую индивидуальность человека [Колчанов H.A. и др., 2000]. Составление генной сети для каждого многофакторного заболевания, идентификация в ней «центральных» генов и генов-модификаторов, анализ связи полиморфизмов с конкретными заболеваниями является целью данного подхода. В будущем этот подход возможно приведёт к молекулярной медицине, к предиктивной медицине, к индивидуализированному лечению каждого пациента, а в пределе, и к составлению генетического паспорта каждого индивида, на основе которого индивид будет знать вероятности заболевания тем или иным заболеванием, вероятности профессиональных вредностей и даже выбирать место жительства [Кацнельсон Б.А. и др., 1994; Баранов B.C. и др., 2000; Mancinelli L. et al., 2000; Weinshilboum R., 2003; Иващенко Т.Э. и др., 2006].

Гены системы ферментов метаболизма ксенобиотиков (ФБК) являются естественными кандидатами на роль генов, формирующих предрасположенность к данным заболеваниям, так как их белковые продукты осуществляют взаимодействие со средой, детоксицируя или токсифицируя чужеродные химические соединения, попадающие в организм, в том числе и лекарственные препараты [Ingelman-Sundberg М., 2002; Ioannides С., Lewis D.F., 2004; Rodrigues-Lima F., Dupret J.M., 2004; Makarova S.I., 2008]. Но эти гены являются достаточно сложным объектом исследования в силу ряда их специфических особенностей. Это и перекрывающаяся субстратная специфичность кодируемых этими генами ферментов, и индуцибельность, и участие в метаболизме эндогенных соединений. Но именно эти особенности генов ФБК и позволяют предполагать, что они могут быть генетическими маркёрами на всех этапах развития заболевания от его инициации к исходу и, соответственно, позволят выявить предрасположенность, помочь в ранней диагностике заболевания, зная генотип больного, составить прогноз течения заболевания, выбрать наиболее оптимальную терапию [Баранов В.С. и др., 2000; Mancinelli L. et al., 2000; Weiss K.M., Terwilliger J.D., 2000; Weinshilboum R„ 2003; Иващенко Т.Э. и др., 2004].

Эволюционной основой разнообразия этих генетических систем является большая приспособительная ценность сочетаний наследственных факторов в тех или иных условиях среды. Но в разных условиях среды хорошо приспособленными и неблагоприятными будут разные сочетания наследственных факторов. Именно носители неблагоприятных генотипов и составляют группу лиц с наследственной предрасположенностью к болезням. Кроме того, в случае атопических заболеваний, как и при любой другой полифакторной патологии, диапазон выражения генотипа в фенотипе может быть очень широким. Показано, что фенотипические эффекты генов могут различаться для разных рас, этнических групп одной расы, у мужчин и женщин, в разных возрастных группах, при воздействии различных внешних факторов, особенно для генов ФБК. Поэтому, в вычленении влияния полиморфизма конкретного гена на развитие и проявление заболеваний существует много проблем. В разных условиях среды состав полиморфных вариантов генов ФБК, приводящих к заболеванию, может быть иным. Однако, несмотря на очевидную важность внешних факторов, учёт их объективно затруднён применительно к человеку, практически лишь приём лекарств, употребление алкоголя и курение могут быть учтены с достаточно высокой точностью.

Курение - мощный загрязнитель микроокружения индивида. Табачный дым включает более 4000 компонентов [Wooten J.B. et al., 2006], что предопределяет участие многих механизмов в формировании биологического ответа. Среди этих компонентов есть соединения, обладающие прямой токсичностью (аммиак, формальдегид, ангидриды кислот и др.), но гораздо больше таких, которые приобретают токсичность in vivo в реакциях биотрансформации (бензпирен и другие полиароматические углеводороды, N-нитрозамины, гетероциклические углеводороды, ароматические амины, альдегиды, катехолы, хиноны, алкалоиды — предшественники соответствующих нитрозопроизводных — никотин, норникотин, анабазин, анатабин и др.) [Wooten J.B. et al., 2006]. Фактор курения достаточно локален, действуя на самого курильщика и окружающих его людей, что делает его хорошим объектом исследования связи различных генотипов ФБК с заболеваемостью у конкретных индивидов в условиях определённого загрязнения окружающей среды.

Для изучения многофакторных заболеваний не всегда возможно изучение родителей и сибсов для вычисления коэффициентов наследуемости, так как эти заболевания часто характеризуются поздним началом заболевания, и, кроме того, хроническое течение, неполная пенетрантность снижает интерес врачей и пациентов к подобным исследованиям. И на начальных этапах изучения связи тех генов (в нашем случае генов ФБК), которые исследователи считают ответственными за возникновение заболевания, полезными являются подходы клинической эпидемиологии. В настоящее время говорят о новой науке «молекулярной эпидемиологии», которую определяют как «область исследований, сочетающую методологию классической эпидемиологии с лабораторными оценками внутренней дозы, биологически эффективной дозы, биологического эффекта и индивидуальной предрасположенности» [Sram R., Binkova В., 2000]. В рамках этой науки выработаны представления о том, что для каждого генетического признака необходимо выявлять «целевую» группу, то есть ту группу людей, в которой исследуемый признак играет важную роль в развитии заболевания [Garte, 2001; Ляхович В.В. и др., 2006].

Так как гены биотрансформации ксенобиотиков участвуют в метаболизме лекарств, то они часто являются ответственными за побочные эффекты лекарственной терапии [Roy В. et al., 2001; Huang Y.S. et al., 2002; Vuilleumier N. et al., 2006; Bleibel W. et al., 2007]. Трудности, отмеченные для исследования генетических факторов предрасположенности к заболеваниям также относятся и к генетическим маркёрам подверженности побочным эффектам лекарственной терапии. Кроме того, на примере туберкулёза лёгких можно отметить то, что современные больные часто имеют целый ряд сопутствующих хронических заболеваний. У больных туберкулёзом часто встречаются заболевания желудочно-кишечного тракта, бронхо-лёгочной и эндокринной систем, алкоголизм, наркомания, вирусные инфекции [Зарецкий Б.В., 1997; Колпакова Т.А., 2002; Montoro Е., Rodriguez R., 2007]. Медикаментозное лечение туберкулёза часто приводит к развитию побочных реакций, наиболее частыми из которых являются гепатотоксические, частота которых достигает 47% [Huang, 2007].

Существенную роль в развитии токсических реакций играет метаболизм противотуберкулезных препаратов, в частности, изониазида. Метаболизм изониазида протекает с участием N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2), амидазы и CYP2E1. NAT2 превращает изониазид в ацетилизониазид. Под действием амидазы возможен гидролиз изониазида и ацетил изониазида до гидразина и ацетилгидразина соответственно. Гидразин, рассматриваемый как главный токсический продукт метаболизма изониазида, может ацетилироваться до ацетилгидразина, а затем до диацетилгидразина под действием NAT2. Также возможен обратный путь гидролиза ацетилгидразина до гидразина под действием амидазы. Полиморфизм NAT2 проявляется в различной скорости ацетилирования изониазида. У медленных ацетиляторов путь гидролиза изониазида выражен в большей степени по сравнению с быстрыми ацетиляторами, соответственно, большая часть изониазида метаболизируется по пути токсификации. Таким образом, количество гидразина и ацетилгидразина, образовавшегося в процессе метаболизма изониазида, зависит от соотношения активностей NAT2 и амидазы. [Huang Y.S. et al., 2002, 2007; Makarova S.I., 2008].

Получены результаты свидетельствующие о том, что медленное ацетилирование изониазида является фактором риска гепатотоксичности [Ohno М. et al., 2000; Huang Y.S. et al., 2002]. Выполнены работы, направленные на изучение возможности индивидуализации фармакотерапии туберкулеза на основе оценок генетического полиморфизма NAT2 [Ohno M.,et al., 2000; Kita et al., 2001; Huang Y.S. et al., 2002, 2007; Kinzig-Schippers et al., 2005; Chen et al., 2009]. Однако результаты цитированных выше работ не могут быть просто перенесены в целях прогнозирования побочных реакций фармакотерапии туберкулеза в определённом контингенте больных. Для этого необходимы подобные оценки именно в этом контингенте, несущем все возможные регионально-специфические особенности основного и сопутствующих заболеваний, генетической структуры популяции и внешних факторов воздействия этого региона.

Таким образом, изучение связи полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью к атопическим заболеваниям является актуальным для понимания сути этих заболеваний, как результата взаимодействия генома и среды, и для выявления как общих, так и присущих конкретным популяциям генетических факторов предрасположенности и маркёров результатов лекарственной терапии.

Целью данной работы стало изучение полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков как возможных генетических факторов риска возникновения атопических заболеваний у детей (бронхиальной астмы и атопического дерматита) и некоторых клинических проявлений этих заболеваний, а также гепатотоксичности при лечении туберкулёза лёгких у взрослых.

Для достижения объявленной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить ассоциацию полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (цитохрома Р450 1А1 (CYP1A1), глутатион S-трансфераз Ml (GSTM1), Т1 (GSTT1) и PI (GSTP1), ариламин N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2)) с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой.

2. Сравнить величины показателей ассоциации с бронхиальной астмой полиморфных вариантов генов ФБК (CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2) и полиморфных вариантов генов интерлейкинов (IL4, IL5), их рецепторов

IL4R, IL5R) и антагониста рецептора (IL1RA).

3. Оценить возможное увеличение показателей ассоциации полиморфных вариантов генов ФБК с бронхиальной астмой у детей с наследственной отягощённостью в семейном анализе и в исследовании «случай - контроль», как проявление феномена антиципации.

4. Изучить межгенные взаимодействия в формировании предрасположенности и особенностей течения атопических заболеваний.

5. Изучить влияние курения на показатели ассоциации полиморфных вариантов генов ФБК (GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT2) с риском возникновения атопических заболеваний.

6. Изучить влияние комплексных конститутивных признаков (пол и возраст) на ассоциацию полиморфных вариантов генов ФБК с атопическими заболеваниями.

7. Охарактеризовать генетический полиморфизм гена NAT2 у больных туберкулёзом с сопутствующими заболеваниями и оценить связь полиморфных вариантов с развитием побочных реакций на противотуберкулёзные препараты.

8. Сопоставить скорости ацетилирования тестовых препаратов с генотипами NAT2 у больных бронхиальной астмой и туберкулёзом легких.

9. Оценить фармакокинетику изониазида у больных туберкулёзом лёгких и ассоциацию показателей элиминации препарата с развитием побочных реакций на противотуберкулёзные препараты.

10. Оценить и информативность фенотипа ацетилирования и генотипа КАТ2 в оценке предрасположенности к побочным эффектам лекарственной терапии туберкулёза лёгких.

Научная новизна. В работе впервые изучен полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в выборке европеоидных, в основном, русских детей больных АД и БА и, соответствующей контрольной группы без атопических заболеваний г. Новосибирска. В исследованиях «случай-контроль» показана ассоциация полиморфных сайтов генов ФБК и генов интерлейкинов с атопическими заболеваниями. Показано, что в формировании предрасположенности к БА преимущественно задействованы полиморфные варианты генов ФБК, тогда как в развитии клинических форм заболевания большую роль играют полиморфные варианты генов интерлейкинов. Показано, что и для атопического дерматита и для атопической бронхиальной астмы одни и те же полиморфные варианты генов ФБК являются факторами риска заболевания и высоких значений лабораторных показателей общих для данных атопических заболеваний, таких как уровень иммуноглобулина Е в сыворотке крови и количество эозинофилов.

Впервые было показано, что показатели атопии, такие как уровень общего ^Е в сыворотке крови, процент эозинофилов и диаметр пятна в кожном прик-тесте у детей больных бронхиальной астмой, возрастают с накоплением нулевых аллелей в генотипе С8ТМ1.

Показано, что ассоциация полиморфных вариантов генов ФБК зависит от возраста и модифицируется полом. Установлено, что группами максимальной подверженности атопическому дерматиту являются девочки с гомозиготным генотипом СБТР! (10511е/11е), подвергавшиеся воздействию курения в семьях (013. = 6,38**). Девочки, имеющие этот же генотип, подвергавшиеся воздействию курения в семьях, не достигшие возраста полового созревания, также являются группой максимальной подверженности бронхиальной астме (OR = 26,25***). Гомозиготный генотип NAT2(C481C) также наибольший вклад в предрасположенность к бронхиальной астме вносит в группе девочек младше 11 лет, как подвергавшихся (OR = 20,0***), так и не подвергавшихся воздействию курения в семьях (OR > 35, 5**).

Показано, что гетерозиготные генотипы по исследованным признакам являются устойчивыми к атопическим заболеваниям.

Выявлена значительная вариабельность элиминации изониазида у больных туберкулёзом и процента ацетилирования сульфадимезина у больных бронхиальной астмой с одинаковым генотипом NAT2. Наиболее широкая вариабельность фенотипа ацетилирования показана у пациентов с гетерозиготным генотипом NAT2.

Показано, что медленный фенотип ацетилирования предрасполагает к гепатотоксичности при противотуберкулёзной терапии как в группах без сопутствующих, так и в группах с сопутствующими заболеваниями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Полиморфизм генов ФБК является важной составляющей генетической основы как предрасположенности, так и устойчивости к атопическим заболеваниям.

2. Величина показателей ассоциации полиморфных вариантов генов ФБК с предрасположенностью к бронхиальной астме сравнима с таковой для генов цитокинов, вовлечённых в основной патогенетический механизм.

3. Пассивное курение, пол и возраст существенно влияют на величины показателя ассоциации полиморфных вариантов генов ФБК с предрасположенностью к атопическим заболеваниям у детей.

4. Гены ФБК играют роль не только в развитии предрасположенности к атопическим заболеваниям, но и в формировании некоторых клинических проявлений этих заболеваний.

5. Вариабельность скорости ацетилирования тестовых препаратов у пациентов с гетерозиготными генотипами NAT2 превышает таковую у пациентов с гомозиготными генотипами.

6. Фенотип ацетилирования изониазида и генотип NAT2 могут служить маркёрами возможного развития гепатотоксичности при противотуберкулёзной терапии.

Научно-практическая значимость. Результаты исследования ассоциаций полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с многофакторными заболеваниями могут быть использованы в профилактической медицине для формирования групп повышенного риска заболевания как с учётом генетических факторов, так и внешних факторов.

Знание показателей ассоциации полиморфных вариантов генов ФБК с клиническими особенностями течения БА и АД у детей и последствий противотуберкулёзной терапии у взрослых дают возможность прогнозирования течения заболевания у конкретного больного и оптимизации терапии. Результаты исследования ассоциаций генотипов при воздействии курения могут быть использованы для профилактической работы с родителями.

Результаты проведённого анализа гепатотоксичности противотуберкулезных препаратов у лиц с разным генотипом NAT2 и его фенотипом, определённым по элиминации изониазида, могут быть применены в лечебных противотуберкулёзных учреждениях для выявления среди больных лиц с высоким риском развития гепатотоксических реакций.

Результаты выполненной работы имеют значение для дальнейшего изучения механизмов, лежащих в основе обнаруженных взаимосвязей.

Теоретической значимостью данной работы можно считать получение экспериментальных доказательств важного положения популяционной генетики о приспособительном значении гетерозиготных генотипов на примере устойчивости гетерозиготных генотипов генов ФБК к атопическим заболеваниям у детей.

Самостоятельность выполненной работы. Оценка полиморфизма генов с помощью полимеразной цепной реакции и полиморфизма длин рестрикционных фрагментов выполнена как лично автором (NAT2) при астме и атопическом дерматите), так и сотрудниками лаборатории метаболизма лекарств и фармакокинетики к.б.н. Часовниковой О.Б. (GSTM1), к.б.н. Сафроновой О.Г. (GSTT1, GSTP1), к.б.н. Никишиной M.B. (NAT2 при туберкулёзе), сотрудником ИФХБиФМ СО РАН к.б.н. Филиппенко M.JI. (полиморфизм тандемных повторов в генах IL1RA и IL4), сотрудником Института медицинской генетики СО РАМН к.б.н. Фрейдиным М. Б. (ILA, ILS, IL4R). Фармакокинетические оценки концентрации тестовых лекарств выполнены как лично автором, так и при участии д.м.н. Вавилина В.А. и аспиранта Кудряшова A.B. (при туберкулёзе). Клинический этап работы с детьми больными бронхиальной астмой выполнен ассистентом кафедры педиатрии ФУВ НГМА к.м.н. Рябовой O.A. (случай - контроль) и к.м.н. Батычко O.A. (семейный анализ); с детьми больными атопическим дерматитом - к.м.н. Ляпуновой А., а при работе с больными туберкулёзом -к.м.н. Мутайханом Ж.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Макарова, Светлана Ивановна

ВЫВОДЫ

1. Показано, что предрасположенность к атопическим заболеваниям обусловливают полиморфные варианты генов ФБК: аллель CYPlAlVal является фактором риска бронхиальной астмы; генотип 481СС NAT2, гомозигота по нулевому аллелю GSTT1 являются факторами риска развития как бронхиальной астмы, так и атопического дерматита у детей. Замена G590A в гене NAT2 (в гомозиготном состоянии), генотип 313GG гена GSTP1 являются факторами риска атопического дерматита.

2. Выявлено, что ассоциация гомозигы по нулевому аллелю гена GSTM1 с бронхиальной астмой, не имевшая статистической достоверности в исследовании «случай — контроль», в семейном анализе возрастает в ряду: дети от здоровых родителей, дети с односторонней наследственной отягощённостью, дети с двусторонней наследственной отягощённостью.

3. Установлено наличие ген-генных взаимодействий для следующих генотипов: аддитивный эффект в усилении риска бронхиальной астмы и атопического дерматита для сочетания гомозиготных делеций генов GSTM1 и GSTT1; синергический эффект сочетания гомозиготной делеции гена GSTT1 и гомозиготы по аллелю дикого типа GSTP1 и, напротив, аддитивный защитный эффект для геторозиготных генотипов по локусам С481Т и G590A гена NAT2.

4. Эффекты полиморфизма генов ФБК изменяются с возрастом и модифицируются полом и воздействием фактора курения. Поэтому для каждого генетического признака имеется группа максимальной подверженности. При бронхиальной астме для генотипа NAT2(C481T)(CC) это девочки младше 11 лет, не подвергающиеся воздействию курения в семьях; для генотипа GSTP1(313GG) - девочки младше И лет, подвергающиеся воздействию курения в семьях. При атопическом дерматите для делеции гена GSTT1 - мальчики; для GSTP1(313GG) -девочки, подвергающиеся воздействию фактора курения.

5. Показано, что гены ФБК играют роль в формировании следующих клинических проявлений атопических заболеваний: делеция гена GSTM1 предрасполагает к более тяжёлому течению атопического дерматита, гиперэозинофилии, раннему развитию БА, особенно у детей, подвергавшихся курению в семьях. Делеция гена GSTT1 — к подростковой форме атопического дерматита и более тяжелому течению как АД, так и БА. Гомозигота по мутантному аллелю NAT2(C481T)(TT) - к гиперэозинофилии при БА, особенно у не подвергающихся воздействию курения в семьях.

6. Показано, что полиморфные варианты.генов IL1RA и IL4R являются генетическими факторами предрасположенности или устойчивости к бронхиальной астме, показатели ассоциации которых с заболеванием по величине сопоставимы с таковыми для полиморфных вариантов генов ФБК. Гетерозиготный генотип IL1RA, несущий аллели с 2 и 4 тандемными повторами (IL1RA(VNTR)(13)) является фактором риска заболевания. Гомозиготный генотип (Ile/Ile) по замене Ile50Val гена IL4R является фактором устойчивости к бронхиальной астме.

7. Показано, что полиморфные варианты генов IL1RA, IL4, IL4R, IL5 и IL5R участвуют в формировании клинических характеристик бронхиальной астмы, и наблюдается аддитивный эффект сочетаний этих генов. Наибольший эффект полиморфизм этих генов оказывает на формирование поливалентной аллергии.

8. Выявлено, что медленные ацетиляторы, идентифицированные как на основании оценок генетического полиморфизма NAT2, так и оценок фармакокинетики изониазида, более подвержены гепатотоксичности в сравнении с быстрым ацетиляторами, особенно при ежедневном приеме препаратов, что проявляется более выраженным увеличением активности трансаминаз в сравнении с интермиттирующим приемом.

9. Показано, что высокая точность соответствия постулированного по генетическим тестам и фармакокинетически установленного фенотипа ацетилирования имеет место для гомозигот по мутантным аллелям или аллелям дикого типа гена NAT2. Гетерозиготные генотипы характеризуются высокой вариабельностью активности и могут быть как медленными, так и быстрыми ацетиляторами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе приведены результаты исследования ассоциации полиморфных вариантов генов ФБК (CYP1A1, NAT2, GSTM1, GSTT1 и GSTP1) с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом у детей; ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов (IL4, IL5, IL4RA, IL1RN) с бронхиальной астмой; генотипа NAT2 и фенотипа ацетилирования с частотой побочных реакций на лечение у больных туберкулёзом, а также сопоставление фенотипа и генотипа ацетилирования у больных БА и туберкулёзом. В основе данного исследования лежит гипотеза о том, что фенотип или генотип ферментов биотрансформации ксенобиотиков может служить маркёром предрасположенности к экологически обусловленным многофакторным заболеваниям и/или побочным эффектам лечения в силу субстратной специфичности данных ферментов. Ранее нами было проведено фенотипирование русских популяций Западной Сибири (Алтай, Новосибирская область) и Республики Саха (Якутия), которое показало, что европеоиды Сибири, в основном русские, по распределению фенотипов ацетилирования не отличаются от других европеоидных популяций [Макарова С.И., 2000; Вавилин В.А., 2001]. Это дало нам возможность сравнивать собственные результаты с данными работ зарубежных и отечественных исследователей, выполненных на других популяциях европеоидов.

Многофакторные заболевания представляют собой самую многочисленную и разнообразную группу болезней, составляющую более 90% от всей патологии человека и характеризующуюся наиболее высокими темпами роста заболеваемости, смертности и инвалидизации человека в современных популяциях [Бочков Н.П., 2003]. Атопические заболевания, такие как атопический дерматит и бронхиальная астма, являются многофакторными и начинаются в детском, часто и в младенческом возрасте. Идентификация в различных популяциях специфичных генов и средовых факторов, взаимодействие которых формируют норму реакции устойчивости человека и его адаптацию к изменяющейся среде обитания, приобретает в последние десятилетия всё большую актуальность [Спицын В.А., 1985, 2006].

Наиболее подходящими генетическими маркёрами для многофакторных заболеваний, этиология которых тесно связанна с окружающей средой, являются полиморфные варианты генов ФБК, экспрессия которых, в отличие от других классов генов, непосредственно регулируется средовыми факторами химической природы [Ляхович В.В., Цырлов И.Б., 1981; Баранов B.C. и др., 2000; Патрушев Л.И., 2000; Nebert D.W. et al., 2003, 2008].

Начиная с 1990-х годов прошлого века в мире проводились обширные исследования генетических факторов предрасположенности к этим заболеваниям. Существенная часть исследований была посвящена ассоциации полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК): CYP1A1, CYP2D6, NAT2, GSTM1, GSTT1, GSTP1 с многофакторными заболеваниями, в основном с онкозаболеваниями. Это обусловлено, по нашему мнению, следующими причинами: 1) первые фармакогенетические примеры были получены именно для этой группы, генов (ацетилирование изониазида, 4-гидроксилирование дебризохина и S-мефенитоина); 2) экспериментальные исследования свидетельствовали о возрастании токсичности многих ксенобиотиков в результате метаболизма; 3) накапливающиеся в молекулярно-эпидемиологических исследованиях факты указывали на роль этих ферментов на инициирующих этапах развития заболеваний; 4) высокой частотой многих полиморфизмов этих генов в популяциях.

В исследования полиморфизма генов ФБК при распространённых неонкологических заболеваниях начались позже [Вавилин В.А. и др., 2000, 2002; Гавалов С.М. 2000; Ляхович В.В. и др., 2000; Огородова Л.М., 2001; Roy В. et al., 2001; Hiratsuka M. et al., 2002; Nacak M. et al., 2002; Najim R.A. et al., 2003; Ивчик T.B., 2004; Иващенко Т.Э., 2004; Макарова С.И. и др., 2004; Brasch-Andersen С. et al., 2004; Funk M. et al., 2004; Брагина Е.Ю. и др., 2005;

Иванов В.П. и др. 2005; Batra J. et al., 2006; Фёдорова Ю.Ю., 2009; Minelli С. et al., 2010].

Опыт десятилетних исследований связи полиморфизма генов ФБК с предрасположенностью к онкологическим заболеваниям показал, что имеет место противоречивость результатов разных авторов. Во многих исследованиях величины относительного риска для индивидуальных генов являются низкими, (это, впрочем, не принижало эпидемиологического значения данного объекта исследований, поскольку высокие частоты встречаемости полиморфных вариантов обусловливали значительный атрибутивный риск). Низкая воспроизводимость этих исследований обусловлена не только сложностью межгенных взаимодействий [Пузырёв В.П., Степанов В.А., 1997; Templeton A.R. et al., 2000], генетической гетерогенностью [Johnson J.R. et al., 2002; Laitinen Т., 2007] и выраженным клиническим полиморфизмом данного класса болезней [Бочков Н.П., 1997; Barnes K.S. et al., 1999; Kabesch M. et al., 2007], но и эволюционно сложившимися взаимодействиями генотип-среда специфичными для каждой человеческой популяции [Terwilliger J.D., Ott J., 1993; Altshuler D. etal., 1998].

Гарт [Garte S., 2001], анализируя итоги этого периода, сделал вывод о том, что противоречивость результатов во многом обусловлена ошибочной формулировкой задачи исследований: поиском вариантов генов, являющихся фактором риска заболевания во всей популяции без учета половых, возрастных различий, без учёта влияния места проживания, особенностей диеты и химического окружения. Правильной, на его взгляд задачей должен быть поиск подгрупп, в которых данные генетические варианты обусловливают высокий риск заболевания. В работах с такой постановкой задачи были получены высокие величины относительного риска: отношение шансов (OR) в пределах 3,4-14,2.

Наши результаты исследований связи полиморфных вариантов генов ФБК с предрасположенностью к аллергическим заболеваниям также свидетельствуют о продуктивности такого подхода. Например, при изучении

С481Т и G590A полиморфизма гена NAT2 установлено, что двойная гетерозигота является маркёром устойчивости к атопическому дерматиту (АД) и бронхиальной астме (БА). Подгруппой, в которой наиболее сильно проявляется защитный эффект данного генотипа, являются девочки, не подвергавшиеся воздействию табачного дыма в семьях: OR = 0,08 (р < 0,05) в исследовании АД (в то время как для всей группы больных - 0,43 (р <0,05)); а в исследовании БА для этой подгруппы OR = 0,09 (р < 0,05) (0,54 для всех). Гомозиготная делеция гена GSTT1 является маркером предрасположенности к БА у детей: для всей группы OR = 2,69, а для не подвергавшейся воздействию табачного дыма подгруппы - 11,0 (р < 0,01).

Для оценки ассоциации полиморфизмов генов ФБК исследования были организованы по типу «случай - контроль». Такой тип исследований стал распространённым и важным методом изучения этиологии и клинического течения заболеваний. Его преимущества заключаются прежде всего в том, что исследователи могут выявлять случаи и делать сравнения, независимо от распространённости заболевания. Ещё одно преимущество исследований «случай — контроль» при установлении роли причинных или прогностических факторов состоит в отсутствии необходимости ожидать ответа длительное время, как это бывает при когортных исследованиях [Флетчер Р. и др., 1998]. Сильной стороной исследований «случай -контроль» является также то, что они позволяют учесть как генетическую составляющую взаимосвязи «заболевание - признак», так и влияние средовых факторов. Кроме того, существует хорошо разработанная статистика для обработки результатов этих исследований, одобренная ВОЗ. В случае семейных выборок выше возможность вычленить влияние того или иного генетического признака на развитие заболевания [Schaid D.J., Rowland С., 1998]. Однако для выявления значения признака в определённой среде они могут оказаться менее чувствительными [Khoury M.J., James L.M., 1993]. Наши результаты в изучении ассоциации полиморфных вариантов генов ФБК с бронхиальной астмой могут служить иллюстрацией данного положения. В случае организации исследования «случай — контроль» были выявлены ассоциации полиморфизма гена NAT2, тогда как в семейном анализе подобных ассоциаций выявлено не было.

Проведённые в 90-х годах исследования как онкологических, так и ряда других заболеваний показали, что комбинации генотипов часто обусловливают более высокий риск, чем индивидуальный ген, т. е. имеют место межгенные взаимодействия. Полученные нами результаты также показывают наличие сильных межгенных взаимодействий и для атопических заболеваний. Так, индивидуальные генотипы GSTMl*0/0, GSTTl*0/0 и GSTP1-Vall05/Vall05 ассоциированы с предрасположенностью к АД у детей с OR = 1,02; 2,67 и 3,22 соответственно, а их комбинация - с величиной OR = 9,43 (р < 0,05). Здесь необходимо вспомнить, что уже основатели фармакогенетики А. Motulski и F. Vogel прозорливо указывали на возможную роль нескольких генов в формировании лекарственного ответа.

Также было показано, что воздействие химического фактора, в метаболизме которого участвуют продукты исследуемых генов, имеет важное значение в проявлении эффекта гена (взаимодействие «ген-среда»), причем это может быть наиболее заметно в области низких доз. Многие примеры этого были получены для курения - универсального фактора риска всех распространенных заболеваний. При исследовании влияния пассивного курения нами установлено, что оно повышает риск возникновения атопического дерматита, ассоциированный с GSTP1 (11) (у не подвергавшихся воздействию курения детей отношение шансов составляет - 0,81, а у детей -пассивных курильщиков - 3,95***) и снижает риск развития АД, ассоциированный с TVAT2(G590A)(00) и GSTT1 (00) (у лиц, не подвергавшихся воздействию фактора курения, отношение шансов составляет 9,00* и >9,06*, соответственно, а для пассивных курильщиков - 2,94 и 3,40** соответственно). Для развития астмы также в условиях курения снижается риск, ассоциированный с GSTT1 (00) (OR >8,18* у НК и 1,91 - у ПК).

Почти все ФБК принимают участие в метаболизме эндогенных субстратов, и снижение рисковой значимости полиморфных вариантов этих генов под воздействием курения обусловлено, вероятно, сложностью этого фактора. В табачном дыме определено около 4 тыс. компонентов, и вклад гена, продукт которого метаболизирует лишь немногие из них, снижается. Подобные закономерности показаны для онкологических заболеваний [Brockmoller J. et al., 1993; Nyberg F. et al., 1998; Ляхович BJB. и др., 2006]. Такого рода наблюдения получены не только для человека, но. и других видов. Спектр однонуклеотидных замен меняется в зависимости- от условий существования, видов микроорганизмов и насекомых [Nevo Е., 2001]. По-видимому, высокая частота полиморфизма генов ФБК обуславливает расширение адаптивных возможностей вида.

Таким образом, имеется достаточно примеров связи полиморфизма генов ФБК с распространенными заболеваниями для того, чтобы сделать вывод об их существенном вкладе в эпидемиологию этих заболеваний. Это стимулирует расширение подобных исследований, прежде всего, в направлении более полного охвата признаков, важных для токсикокинетики и токсикодинамики ксенобиотиков в организме.

Атопический дерматит является первым по срокам возникновения аллергическим заболеванием и считается одним из факторов высокого возникновения бронхиальной астмы у детей, поэтому и факторы риска у этих заболеваний могут быть общими. Результаты наших исследований показывают, что в ряду контроль — атопический дерматит — бронхиальная астма растёт процент детей с генотипом М472(С481Т)(11) и соответственно возрастает отношение шансов заболеть для носителей таких генотипов по сравнению с другими: OR = 2,34*- для АД и 4,01***- для БА. Но значимость генотипов GSTM1(00), GSTTK00) GSTP1(11), GSTP1( 10) и iVA72(G590A)(00) выше у лиц с атопическим дерматитом, чем у больных астмой. И именно гомозиготные по делециям генов GSTM1 и GSTT1 генотипы предрасполагают к раннему началу БА. Можно предположить, что эти гены, в отличие от М472(С481Т) имеют большее значения для становления системы биотрансформации в онтогенезе и потому их роль выше в предрасположенности к атопическому дерматиту, как первому заболеванию по времени из атопических болезней.

Представляется уместным обратить внимание на то, что экогенетические молекулярно-эпидемиологические исследования предоставляют богатый материал для выдвижения новых гипотез о механизмах патогенеза заболеваний, но для этого необходимы точные количественные оценки проявлений клинического фенотипа. Например, нами показана корреляция числа нулевых аллелей гена С8ТМ1 с выраженностью, количественных показателей атопии у больных БА [Макарова и др., 2004], а в работе [ВгазсЬ-АгкАегзеп е1 а1., 2004] -увеличение показателей ассоциации ((Ж) генов С8ТМ1 и ОБТП с атопической БА с увеличением числа нулевых аллелей этих генов. Эти данные указывают на влияние ФБК на функционирование иммунной системы. Каким образом реализуется это влияние — пока неизвестно. Эти данные указывают на важную роль в функционировании клеток иммунной системы наряду с цитокиновой сетью и генов ФБК. Молекулярные механизмы, реализующие это участие, неизвестны. Их исследование может быть важным в развитии представлений о патогенезе атопических заболеваний и потенциально для поиска новых терапевтических мишеней. Мы показали, что полиморфизм собственно генов связанных с поддержанием уровня иммуноглобулина Е имеет большее значения для формирования клинических признаков бронхиальной астмы, чем предраспоженности к ней.

Сопоставляя данные по фенотипу и генотипу ацетилирования мы показали, что определение двух, в случае БА, и даже трёх, при туберкулёзе ТБ, наиболее распространённых мутаций НАТ2 не позволяет распознать достаточно надёжно быстрых и медленных ацетиляторов. Знание же фенотипа ацетилирования важно для прогнозирования эффектов лечения, выбора оптимальной схемы лечения. Из полученных результатов следует, что генетические тесты могут быть хорошим подспорьем для предварительной оценки того, какими ацетиляторами могут быть индивиды, имеющие в своём генотипе ту или иную мутацию. Гомозиготные по аллелям дикого типа генотипы ассоциированы в основном с фенотипом быстрого ацетилятора. Гетерозиготные генотипы ассоциированы в основном с фенотипом медленного ацетилятора. Определение замены в 481 положении значительно повышает точность прогноза.

Таким образом, представленный материал и его анализ позволяет сделать следующие выводы.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Макарова, Светлана Ивановна, 2011 год

1. Авдеев, С. Н. Бронхиальная астма в таблицах и схемах / С. Н. Авдеев. -М.: Атмосфера, 2005. - 48 С.

2. Авдеенко Н. В. Влияние загрязнения воздушной среды на распространенность и течение аллергических болезней у детей / Авдеенко Н. В., Ефимова А. А., Балаболкин И. И., Губернский, Ю. Д., Иродова Е. В. // Педиатрия. 1990. - № 5. - G.10 - 14.

3. Адо А.Д. Общая аллергология. М.: Медицина, 1978. - 428 С.

4. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году // в сборнике «Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000». Москва. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2002, С. 85-106.

5. Аксенович Т.И Статистические методы генетического анализа признаков человека: Учеб. Пособие / Новосиб. гос. ун-т. Новосибирск, 2001. 128 С.

6. Александров Н. Российская промышленность: темпы — есть. Дело за ростом // Металлы и цены. 2008. - №8 / http://metal4u.Ri/articles/bY id/222

7. Аллергические болезни. Диагностика и лечение: Практическое руководство / Рой Паттерсон, Л.К. Гряммер, П.А. Гринбергер: Пер. с англ. М.- 2000. С. 733.

8. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях / М: ИКЦ «Академкнига». 2003. — 431 С.

9. Арнаудова А. 10 вопросов о здравоохранении в странах новых соседях ЕС.-ВОЗ.- 2006.-301 С.

10. Ю.Балаболкин И.И. Аллергические заболевания у детей в районах с промышленным загрязнением // Педиатрия. 1994. - № 5. - С. 59 - 60.

11. Балаболкин И.И. Аллергические заболевания у детей на современном этапе //Consilium Medicum. 1999. - Т. 1, N. 6. - С. 251 - 253.

12. Балаболкин И.И., Ефимова A.A. Влияние экологических факторов на распространение и течение аллергических заболеваний у детей // Иммунология. 1991. - № 4. - С. 34-37.

13. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». (Введение в предиктивную медицину). -СПб.: Интермедика, 2000. 272 С.

14. Болезни полигенные: общие представления // http://medbiol.ru/medbiol/eclin/0003e072.htm (обращение 02.07.2009)

15. Бочков Н.П. Клиническая генетика. -М.: Медицина. 1997.

16. Бочков Н.П. Экологическая генетика человека // Журн. Экологическая генетика. 2003. - Т. 1. - С. 16-21.

17. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. М.: Медицина, 1984. - 366 С.

18. Брагина Е.Ю. Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты подверженности к бронхиальной астме и туберкулёзу по генам метаболизма ксенобиотиков / Автореферат на соискание уч. степени кандидата биол. наук. 2005 - Томск. - 19 С.

19. Брагина Е.Ю. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков GSTT1, GSTM1, CYP2E1 и CYP2C19 у больных атопической бронхиальной астмой / Брагина Е.Ю., Фрейдин М.Б., Тен И.А., JI.M. Огородова // Бюлл. СО РАМН.-2005.-№3 (117). С 121-125.

20. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия // Пульмонология. 1996 -Приложение. - 166 С.

21. Бытовая экология / Домашов И.А., Коротенко В.А., Кириленко A.B., Постнова Е.А./ Под общ. Ред. Коротенко В.А. Б.: 2004. - 300 С.

22. Вавилин В.А. Генетический полиморфизм глутатион S-трансферазы М1 и Т1 у детей, больных бронхиальной астмой / Вавилин В.А., Часовникова О.Б., Ляхович В.В., Гавалов С.М., Рябова O.A. // Вопр. мед. химии. 2000. - Т. 46, Вып. 4. - С. 388-397.

23. Вавилин В.А., Макарова С.И., Талалайченко Г.П., Ляхович В.В. Кинетика и динамика пребывания токсических соединений в организме: Учебное пособие / Новосибирск: Новосиб. Гос. Ун-т. 2008. - 148 С.

24. Вельтищев Ю.Е. Экологически детерминированная патология детского возраста // Росс. Вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - №2. - С. 512.

25. Вишневский А.Г. Воспроизводство населения и общество: История, современность, взгляд в будущее, М.: Финансы и статистика, 1982, стр. 77.

26. Вознесенская Н.И., Мазитова Л.Н., Намазова Л.С. Атопический дерматит у детей проблемы и решения // Русский медицинский журнал. - 2006. -. Т. 14, №19. - С. 44-49.

27. Гавалов С.М. Дети пассивные курильщики // Эпидемиология неспецифических заболеваний лёгких и организация пульмонологической помощи в СССР. - Л. 1980. - С. 10-11.

28. Гавалов С.М. О пассивном курении и частоте бронхолёгочной патологии / Гавалов С.М., Демченко A.A., Казначеева Л.Ф. Горшкова Н.Ф., Патрикеева Н.М. // Педиатрия. 1984. - № 1. - С. 32-34.

29. Гаджаев А.И. Химия и нефтехимия Турции // Newchemistry.ru 2006.

30. Гичев Ю.П. Загрязнение окружающей среды и здоровье человека. -Новосибирск: изд-во СО РАМН, 2002. 230 С.

31. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики. СПб.: Интермедика. 1999. - 212 С.

32. Гуляева Р.Ф., Райе Р.Х. Биологические эффекты токсических соединений. Новосибирск 2003. 204 С.

33. Гущин И.С. Аллерген специфическая иммунотерапия // International J on Immunorehabilitation. - 1997. - № 7. - С. 68-70.

34. Гущин И.С., Преодоление аллергенами тканевого барьера решающая форма предрасположения к аллергии // Патол. Физиол. Эксперим. Терап., 2009.-№ 1. - С.8-13.

35. Десять ведущих причин смерти. Десять ведущих причин смерти в разбивке по категориям дохода (2004 год) // Информационный бюллетень ВОЗ № 310. 2008 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/m/print. html (посещение 16.02.2009)

36. Джальчинова В.Б., Чистяков Г.М: Эозинофилы и их роль в патогенезе аллергических заболеваний // Российский вестник перинатологии и педиатрии 1999. - № 5. - С.42-45.

37. Дуева Л.А., Коган В.Ю., Суворов C.B. Промышленные аллергены. М: Центр Международных проектов Госкомприроды СССР, 1989. - 203 С.

38. Ефимова A.A., Чуканин H.H., Бржезовский М.М. Влияние экологических факторов на развитие бронхолёгочных заболеваний у детей // Педиатрия. -1994.-№5.-С. 11-15.

39. Жминько П.Г. Нарушение функции системы иммунитета под воздействием пестицидов и некоторые задачи иммунотоксикологии на современном этапе (обзор) // Сельскохозяйственная токсикология. -1998. -http://www.medved.kiev.ua/ arhi vmg/stat98/982 15 .htm

40. Иванов В.П. Состояние и перспективы российской химической и нефтехимической промышленности. Международный химическийсаммит. Москва, 1-2 июля 2004 г. // http://www.chemsummit.ru /old/ru/ doklad/dokladivanov.htm

41. Иванова В.В. Особенности иммунометаболических взаимоотношений у детей, переносящих острые респираторно-вирусные инфекции / Иванова В.В., Буловская JI.H., Железникова Г.Ф., Дробаченко O.A. // Иммунология. 1997. - Т. 6. - С. 45-47.

42. Ивчик Т.В. Роль наследственных факторов в формировании и прогнозировании хронической обструктивной болезни лёгких // Автореферат на соискание уч. степени доктора медицинских наук. С.Петербург. - 2004. - 46 С.

43. Ижевская В.Л., Иванов В.И. ГенЭтика забота о будущем // Экология и жизнь. - 2006. - № 1. / http://www.ecolife.ru/zhurnal/articles/28/226/ (посещение 02.07.2009)

44. Кацнельсон Б. А., Ползик Е. В., Привалова Л. И. О морально-этических аспектах мониторинга индивидуальной восприимчивости к профессиональным заболеваниям // Медицина труда и промышленная экология. 1994. - №. 4. - С. 38-40.

45. Киселёв A.B., Баранов А.Н., Баранов B.C. Генная терапия: Состояние проблемы и перспективы // Молекулярно-биологические технологии вмедицинской практике. Вып. 3. - Новосибирск: Альфа-Виста, 2003. - С. 49-74.

46. Ковалев И.Е. Механизм адаптации к окружающей среде // Природа. -1991.-№2.-С. 65 -74.

47. Колпакова Т.А. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями / Автореферат на соискание уч. степени доктора мед наук Новосибирск. - 2002. — 28 С.

48. Колчанов H.A. Генные сети / Колчанов H.A., Ананько Е.А., Колпаков Ф.А., Подколодная O.A., Игнатьева Е.В., Горячковская Т.Н., Степаненко И:Л. // Мол. Биол. 2000. - Т. 34, № 4. - С. 533-544.

49. Кондюрина Е.Г. Атопический дерматит у детей: современные эпидемиологические тенденции / Кондюрина Е.Г., Филатова Т.А., Ёлкина Т.Н., Зеленская В.В., Лиханов A.B. // Бюлл. СО РАМН. 2004. - № 1, Вып. 111.- С.39-44.

50. Кондюрина Е.Г. Динамика атопического марша у школьников города Новосибирска / Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н., Филатова Т.А., Карцева. Т.В., Лиханов А.В, Зеленская В.В. // Аллергология. 2003. № 4. - С. 3639.

51. Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н., Лиханов A.B., Карцева Т.В. Динамика распространенности бронхиальной астмы у детей в г. Новосибирске // Пульмонология. 2003. - № 6. - С. 51-53.

52. Краткий обзор нового Регламента Европейского Союза по Химическим веществам REACH / http://www.ecovostok.ru/reach/ (посещение 25.02.2011)

53. Леонов В.П., Бобровникова А.Я. Выродимся или вымрем, что наступит раньше? // Биометрика. -2001. -http://www.biometrica.tomsk.ru/ftp/medicine/ vpr.htm

54. Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М. Введение в современную фармакогенетику. М.: Медицина. - 1984. - 160 С.

55. Логинова О.О. Генетическое будущее человечества // http:// п-t.ru/tp/mr/gbc.htm (8 февраля 2002 года)

56. Лукьянов В. Безопасность лекарств от контроля к обеспечению качества // Российские аптеки. 2003. - №6 (http://www.rosapteki.ru/arhiv/detail.php? ГО=1221) (посещение 15.03.2009

57. Ляпунова А.А Полиморфизм генов глутфтион S- трансфераз Ml и ТІ у детей с атопическим дерматитом / Автореферат дисс. на соискание уч. степени кандидата медицинских наук, Новосибирск. 2004. - 18 С.

58. Ляхович В.В. Активная защита при окислительном стрессе. Антиоксидант-респонсивный элемент / Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б. // Биохимия. 2006. - Т. 71, вып. 9. - С. 1183-1197.

59. Ляхович В.В. Экогенетический аспект полифакторных заболеваний / Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И., Гришанова А.Ю. // Вестник ВОГиС. 2006. - Том 10, № 3. с. 514-519.

60. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. Новосибирск: Наука. - 1981. - 242 С.

61. Макарова С.И. Показатели атопии у детей с бронхиальной астмой возрастают с накоплением нуль-аллелей глутатион S-трансферазы М1 / Макарова С.И., Сафронова О.Г., Вавилин В.А., Батычко O.A., Гавалов

62. С.М., Ляхович В.В. // Бюл. эксперим. биол. мед. 2004. - Т. 138, № 11. -С. 520-522.

63. Макарова С.И. Полиморфизм ариламин 1Ч-ацетилтрансферазы и его связь с некоторыми распространёнными заболеваниями / Автореферат на соискание уч. степени кандидата биол. наук. 2000 - Новосибирск. - 19 С.

64. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбук Д. Методы генной инженерии. Молекулярное клонирование: Пер. с англ. М.6 МИР. - 1984. - 480 С.

65. Манчиц Р. Пойдет ли вступление в ВТО на пользу российскому химпрому? Мнения расходятся. Химия и жизнь. Босс. - 2007. - № 6. -http://www.bossmag.ш/view.php?id=3192

66. Медоуз Д. X., Медоуз Д. Л., Рандерс И. За пределами роста / Пер. с англ. М.: Прогресс, «Пангея», 1994. 304 С.

67. Минпромторг России прогнозирует рост производства полиэтилена в 2011 году // http://www.volgahimplast.ru/news/201 ЦттргопШэга-гоззп-рго2пог1ше^го5^рго1гуоё5^а-роНеЬи1епа/ (посещуние 20.022011)

68. Мишин В. Ю. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, И.А. Васильева // Проблемы туберкулеза. 2002. -№ 12. - С.18-23.

69. Муминов Т. А. Лечение туберкулеза легких в современных условиях / Т.А. Муминов, Г. А Смаилова, И. Г. Цой //. Алматы, - 2002 - 192 С.

70. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» Второе издание. М.: Издательский дом «Русский врач». - 2006. - 100 С.

71. Никишина М.В. Рестрикционный анализ гена И-ацетилтрансферазы (МАТ2) у европеоидов Западной Сибири / Никишина М.В., Макарова С.И., Акишев А.Г., Вавилин В. А., Дегтярев С.Х., Ляхович В.В. // Генетика. 2004. - Том 40, № 11. - С. 1557-1561.

72. Никонов А.Н. Апгрейд обезьяны. Большая история маленькой сингулярности / ЭНАС, 2004 204 С.

73. Обзорная сводка о состоянии здоровья в Российской Федерации 2005 http://www.euro.who.int/document/e88405r.pdf88.0городова Л.М. Тяжелая бронхиальная астма у детей // Consilium Medicum (приложение). 2001. - С. 25- 33.

74. Осташевский В.А., Наров Ю.Э., Цырлов И.Б. Определение активности бензоа.пиренгидроксилазы у больных раком легкого // Вопросы онкологии. 1987. - Т. 11. - С. 62-65.

75. Павлова М. Демографический переход в Японии: теоретический аспект // Демоскоп Weekly. № 361-362. - 2009.- http://demoscope.ru/weeklv/2009/ 0361/studentQl .php (посещение 13.02.2009)

76. Панов А.Д. Кризис планетарного цикла Универсальной истории и возможная роль программы SETI в посткризисном развитии // http://lnfml.sai.msu.m/SETI/koi/articles/krizis.html. 2003.

77. Патрушев Л.И. Экспрессия генов. М.: Наука, 2000. - 830 С.

78. Папгутин С.Б. Хвори разных народов // Химия и жизнь. 2005. - № 12. -http://elementy.ru/lib/l 64690/164691 ?pagedesign=print

79. Полонников А.В. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям / Автореферат дисс. на соиск. учёной степени доктора медицинских наук, Москва. 2006. - 48С.

80. Пузырёв В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. -Новосибирск: Наука, 1997. 224 С.

81. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М.: МедиаСфера. - 2003. -312 С.

82. Ревич Б.А., Авалиани C.JL, Тихонова Г.И. Экологическая эпидемиология. Учебник для высших учебных заведений / Под ред. Ревича Б.А.- М.: Издательский центр «Академия». 2004. - 384 С.

83. Ревич Б.А., Быков А. Загрязнение воздуха как фактор смертности в городах России // Население и общество. 1999. - № 22. - 4 С.

84. Ревнова М.О., Ладинская Л.М. Диагностика, дифференциальная диагностика и принципы лечения синдрома бронхиальной обструкции у детей раннего возраста // Педиатрия. 1995. - № 5. - С. 97-100.

85. Ревякина В. А. Дермо-респираторный синдром / Ревякина В. А., Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Денисов М. Ю. // Аллергология. 2000. -№ 4. С. 42-44.

86. Ревякина В.А. Коростовцев Д.С. Атопический дерматит: роль цитокинов в механизмах развития. // Аллергология. 2000. - Т. 4. - С. 4244.

87. Самойлова А.Г. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза Актуальная проблема фтизиатрии / А.Г. Самойлова, А.О. Марьяндышев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 7 -С. 3-8.

88. Свердлов Е.Д. Микрокосм генома // Молекулярная биология. 1999. -Т. 33, №6.-С. 917-940.

89. Семенова В.Г. Обратный эпидемиологический переход в РОССИИ // М.: ЦСП. 2005. - 235 С.

90. Скрипкин Ю.К., Шеклакова М.Н., Масюкова С.А. Атопический дерматит. // Русский медицинский журнал 1999. - Т.7, №. 14. - С. 34-37.

91. Скучалина Л.Н., Старосветова E.H., Гавриш Л.Н. Распространённость симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей Северного Казахстана по критериям ISAAC // Аллергология. 2001. - № 1. - С. 10-15.

92. Смоленов И.В., Смирнов H.A. Естественное течение бронхиальной астмы // Consilium Medicum (приложение). 2001. - С. 14-16.

93. Смолкин Ю. С., Чебуркин А. А., Ревякина В. А. Механизмы развития атопического дерматита у детей (обзор литературы) // Росс. Вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - № 3. - С. 25-29.

94. Соломон Д.М. Астма и окружающая среда // http://www.ecoaccord.org/ pop/che/chel .doc (Последняя редакция: 10 апреля 2003 г.)

95. Спицын В.А. Биохимический- полиморфизм человека. Антропологические аспекты (монография) / М.: Изд-во МГУ.- 1985. 214 С.

96. Спицын В.А. Полиморфизм в генах человека, ассоциирующихся с биотрансформацией ксенобтотиков / Спицын В.А., Макаров C.B., Пай Г.В., Бычковская Л.С. // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10, № 1. - С. 97-105.

97. Справочник по иммунотерапии для практического врача / Ред. Симбирцев A.C. Санкт-Петербург: Изд-во «Диалог». - 2002. - 450 С.

98. Туберкулёз. Особенности течения, возможности фармакотерапии. Учебное пособие для врачей / под редакцией проф. А. К. Иванова. СПб., 2009. - 108 С.

99. Убайдуллаев A.M. Применение лимфотропной терапии при комплексном лечении больных туберкулезом легких с сопутствующей патологией / A.M. Убайдуллаев, В.Г. Белоцерковец // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 12. - С. 50-52.

100. Уйба В.В., Максимов Г.К., Максимов А.Г. СПИД как социально-значимое заболевание в свете показателей современной теориизаболеваемости // Русский журнал «СПИД, рак и общественное здоровье». -2008.-Т. 12, № 2. С.34.

101. Фёдорова Ю.Ю. Анализ генов предрасположенности к развитию бронхиальной астмы в республике Башкортостан // автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук. -Уфа.-2009.-23 С.

102. Фейгин B.JI. Основы мета-анализа: теория и практика // Международный журнал мед. практики. 1999. - N. 7. // http://www.mediasphera.rU/mimp/99/7/r7-99-l .htm (посещение 12.02.2009).

103. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины // Пер. с англ.- М.: Медиа Сфера, 1998. -532 С.

104. Фрейдин М.Б. Генетические основы подверженности к бронхиальной астме // в сб. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. 2001. - Издательский дом «Манускрипт». - С. 130-141.

105. Харламова Ю.М. Клинико- биохимическая характеристика больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С: Автореферат диссертации-, на соискание уч. степени кандидата медицинских наук. Новосибирск. - 2005. - 18 С.

106. Химическая промышленность Индии // http://www.chemweek.ru /issledovaniya/chemical-industry-india.htm ( посещение 9.12.2008).

107. Химический рынок Австрии // http://www.chemweek.ru /issledovaniya/CHEMICALS-MARKET-IN-AUSTRIA.htm (13.12.2008)

108. Хузина А.Х. Анализ генов предрасположенности к аллергическому риниту в республике Башкортостан / Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук. Уфа. - 2008. -23 С.

109. Человеческое развитие: новое измерение социально-экономического прогресса. Учебное пособие под общей редакцией проф. В.П. Колесоваэкономический факультет МГУ), 2-е издание, дополненное и переработанное. М.: Права человека, 2008. - 636 С.

110. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма / А.Г. Чучалин М.: Изд. дом «Русский врач», 2001. - 144 С. - (Прил. к журн. «Врач»),

111. Чучалин А.Г. Распространенность и клинико-аллергологическая характеристика бронхиальной астмы в Восточной Сибири / Чучалин А.Г., Черняк Б.А., Буйнова С.Н. Тяренкова C.B. // Пульмонология. 1999. - № 1.-С. 42-49.

112. Шамов Б. А., Маланичева Т. Г., Закиев Р. 3. Распространённость аллергодерматозов в условиях загрязнения окружающей среды // Вестник дерматологии и венерологи. 1997. - № 1. - С. 17-19.

113. Шилова М. В. Туберкулез в России в конце XX века / М. В Шилова. // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 5. - С. 8-13.

114. Шилова М. В. Эффективность лечения больных туберкулезом на современном этапе / М. В. Шилова, Т. С. Хрулева // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 3. - С. 3-11.

115. Экологические аспекты медицины / Под ред. Гичева Ю.П. -Новосибирск, 1995. 174 С.

116. Экологические проблемы: что происходит, кто виноват и что делать?: Учебное пособие / Под ред. Проф. В. И. Данилова Даниляна. — М.: Изд-во МНЭПУ, 1997. — 332 С.

117. Экология и здоровье детей / Под ред. Студеникина М.Я., Ефимовой A.A. -М.: Медицина. 1998. - 383 С.

118. Экономический рост сопровождается увеличением выбросов в атмосферу загрязняющих веществ// Демоскоп Weekly. № 173-174. -2004 (http://demoscope.ru/weekly/2004/0173)

119. Экономический рост сопровождается увеличением выбросов в атмосферу загрязняющих веществ// Демоскоп Weekly. № 173-174. -2004 (http://demoscope.ru/weekly/2004/0173)

120. Abdel-Alim S.M. Association of glutathione-S-transferase PI genotypes with susceptibility to bronchial asthma in children / Abdel-Alim S.M., El-Masry M.M., Aziz M., El-Bassiony S.O., Aly A.A. // Arch Med Sci. -2007. -Vol. 3.-P. 200-2007.

121. Afaq F. Aryl hydrocarbon receptor is an ozone sensor in human skin / Afaq F., Zaid M.A., Pelle E., Khan N., Syed D.N., Matsui M.S., Maes D., Mukhtar H. // J Invest Dermatol. 2009. - Vol. 129, N. 10. - P. 2396-2403.

122. Alexandrov K., Rojas M., Rolando C. DNA Damage by Benzo(a)pyrene in Human Cells Is Increased by Cigarette Smoke and Decreased by a Filter Containing Rosemary Extract, Which Lowers Free Radicals // Cancer Res. -2006. Vol. 66, N. 24. - P. 11938-11945.

123. Allan J.M., Wild C.P., Rollinson S. Polymorphism in glutathione S-transferase PI is associated with susceptibility to chemotherapy-induced leukemia. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2001. - V. 98. - P. 11592-11597.

124. Altshuler D., Kruglyak L., Lander E. Genetic polymorphisms and disease // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338, N 22. - P. 1626.

125. Anderson G.G., Cookson W.O. Recent advances in the genetics of allergy and asthma // Mol. Med. Today. 1999. - Vol. 5, N. 6. - P. 264-273.

126. Anitha A., Banerjee M. Arylamine N-acetyltransferase 2 polymorphism in the ethnic populations of South India // Int. J. Mol. Med. 2003. - Vol. 11, N. l.-P. 125-131.

127. Armstrong R.N. Mechanistic imperatives for the evolution of glutathione transferases. // Current Opinion in Chemical Biology. 1998. - V. 2. - P. 618623.

128. Au W.W. Susceptibility of children to environmental toxic substances // Int. J. Hyg. Environ. Health. 2002. - Vol. 205, N 6. - P. 501-503.

129. Awasthi S. Interaction of glutathione S-transferase-pi with ethacrynic acid and its glutathionic conjugate / Awasthi S., Srivastava S.K., Ahmad F., Ahmad H., Ansari G.A. // Biochim Biophys Acta. 1993. -Vol. 1164. - P. 173 -178.

130. Aynacioglu A.S. Protective role of glutathione S-transferase PI (GSTP1) Vall05Val genotype in patients with bronchial asthma / Aynacioglu A.S., Nacak M., Filiz A., Ekinci E., Roots I. // Br J Clin Pharmacol. -2004. Vol. 57. -P. 213-217.

131. Balmes J.R., Fine J.M., Sheppard D. Symptomatic bronchoconstriction after short-term inhalation of sulfur dioxide // Am Rev Respir Dis. 1987. -Vol.136, №5.-P. 1117-1121.

132. Barnes K.S. Gene-environmental and gene-gene interaction studies in the molecular genetic analysis of asthma and atopy // Clin. Exp. Allergy. 1999. -Vol. 29, Suppl (4). - P.47-51.

133. Barnes P.J. Endogenous inhibitory mechanisms in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161, N 3 (Pt 2). - S176-S181.

134. Barnes P.J. Cytokine modulators for allergic diseases // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 1, N. 6. - P. 555-560.

135. Batra J., Sharma S.K., Ghosh B. Arylamine N-acetyltransferase gene polymorphisms: markers for atopic asthma, serum IgE and blood eosinophil counts // Pharmacogenomics. 2006. -Vol 7, N 5. - P. 673-682.

136. Benson A. M. Elevation of extrahepatic glutathione S-transferase and epoxide hydratase activities by 2(3)-tert-butyl-4-hydroxyanisole / Benson A.M., Cha Y.N., Bueding E., Heine H.S., Talalay P. // Cancer Res. 1979: - Vol. 39, N. 8.-P. 2971-2977.

137. Beskett G. J., Hayes J. D. Glutathione S-transferases: biomedical applications // Adv. Clin. Chem. 1993. - Vol. 30. - P. 281- 380.

138. Biehl J. P. Emergence of drug resistance as related with as related to the dosage and metabolism of isoniazid // Trans. 16th Conf. Chemother. Tuberc. -Washington D.C.: U.S. Veterans Adm. Army Navy. 1957. - P. 108-113.

139. Bleibel W. Drug-induced liver injury: review article / Bleibel W., Kim S., D'Silva K., Lemmer E.R. // Dig. Dis. Sci. 2007. - Vol. 52, N. 10. - P. 24632471.

140. Bowler R. P. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Asthma // Current Allergy and Asthma Reports. 2004, Vol. 4. - P. 116-122.

141. Brockmoller J. Genotype and phenotype of glutathione S-transferase class 11 and \|/ in lung cancer patient and controls / Brockmoller J, Kerb R, Drakoulis N, Nitz M, Roots I. // Cancer Res. 1993. - Vol.53. - P. 1004-1011.

142. Brown D.M. The Effects of PM10 Particles and Oxidative Stress on Macrophages and Lung Epithelial cells: Modulating Effects of Calcium Signalling Antagonists / Brown DM, Hutchison L, Donaldson K, Stone V. //

143. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007. - Vol. 292, N 6. - P. L1444-L14451.

144. Brunekreef B. Air pollution from truck traffic and lung function in children living near motorways / Brunekreef B., Janssen N. A., de Hartog J., Harssema H., Knape M., van Vliet P. // Epidemiology. 1997. - Vol. 8, N 3. - P. 298303.

145. Bulovskaya L.N. Acetylator phenotype in patients with breast cancer / Bulovskaya L.N., Krupkin R.G., Bochina T.A., Shipkova A.A., Pavlova M.V. // Oncology. 1978. - Vol. 35, N. 4. - P. 185-188.

146. Burney P.G., Chinn S., Rona R J. Has the prevalence of asthma increased in children? Evidence from the national study of health growth 1073 86 // Dr. Med. J. - 1990. - Vol. 300. - P. 1306-1310.

147. Burr M.L. Is asthma increasing ? J. Epidemiol. Community Health. 1987. -N31.-P. 80-102.

148. Butcher N.J. Induction of human arylamine N-acetyltransferase type I by androgens in human prostate cancer cells / Butcher N.J., Tetlow N.L., Cheung

149. C., Broadhurst G.M., Minchin R.F. // Cancer Res. 2007. -Vol. 67, N. 1. - P. 85-92.

150. Cakmak S., Dales R.E., Vidal C.B. Air pollution and mortality in Chili Susceptibility among elderly // Environ. Health Perspect. 2007. - Vol. 115, N 4. - P. 524-527.

151. Cao W. N-acetyltransferase 2 activity and folate levels / Cao W., Strnatka

152. D., McQueen C.A., Hunter R.J., Erickson R.P.// Life Sci. 2010/ - Vol. 86, N. 3-4.-P. 103-106.

153. Carpenter C.L., Yu M.C., London S.J. Dietary isothiocyanates, glutathione S-transferase Ml (GSTM1), and lung cancer risk in African Americans and Caucasians from Los Angeles County, California // Nutr Cancer. 2009. - Vol. 61, N. 4. -P.492 - 499.

154. Chekharina Y.A. Activity of N-acetyltransferase in patients with malignant lymphomas / Chekharina Y.A., Bulovskaya L.N., Pavlova M.V., Kurkin R.G. // Neoplasma. 1978. - Vol. 25. - P. 471-475.

155. Cheng K.C. Ketoprofen-inhibited N-acetyltransferase activity and gene expression in human colon tumor cells / Cheng K.C., Li Y.C., Yu C.S., Yu F.S., Lee J.H., Lin M.L., Yang J.S., Chung J.G. // Anticancer Res. 2006. - Vol. 26, N. 2A.-P. 1105-1111.

156. Chung J., Oh S.Y., Shin Y.K. Association of glutathione-S-transferase polymorphisms with atopic dermatitis risk in preschool age children // Clin. Chem. Lab. Med. 2009. - Vol. 47, N. 12. - P. 1475-481.

157. Chung J., Oh S.Y., Shin Y.K. Association of glutathione-S-transferase polymorphisms with atopic dermatitis risk in preschool age children // Clin. Chem. Lab. Med. 2009. - Vol. 47, N. 12. - P. 1475-1481.

158. Codlin S.Characterization of a palindromic enhancer element in the promoters of IL4, IL5, and IL13 cytokine genes /Codlin S., Soh C., Lee T., Lavender P. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111, N 4. - P. 826-832.

159. Conney A. H., Miller E. C., Miller J. A. Substrate-induced synthesis and other properties of benzpyrene hydroxylase in rat liver // J. Biol. Chem. 1957. - Vol. 228, N. 2. P. - 753-766.

160. Contopoulos-Ioannidis D.G., Kouri I.N., Ioannidis J.P. Genetic predisposition to asthma and atopy // Respiration: 2007. - Vol. 74, N. 1. - P. 8-12.

161. Czajka-Oraniec I., Simpson E.R. Aromatase research and its clinical significance // Endokrynol. Pol. 2010. - Vol. 61, N. 1. - P. 126-134.

162. Daly A. K., Fairbrother K. S., Smart J. Recent advances in understanding the molecular basis of polymorphisms in genes encoding cytochrome P450 enzymes // Toxicol Lett. 1998. - Vol. 102-103, P. 143-147.

163. Dannan G.A., Sleight S.D., Aust S.D. Toxicity and microsomal enzyme induction effects of several polybrominated biphenyls of Firemaster // Fundam. Appl. Toxicol. 1982. -Vol. 2, N. 6. -P. 313-321.

164. De Flora S. Molecular epidemiology of atherosclerosis / De Flora S., Izzotti A., Watsh D., Degan P., Petrilli G.L., Lewtas J. // FASEB Journal. 1997. -Vol. 11.-P. 1021-1031.

165. DeJong J.L. Gene expression of rat and human microsomal glutathione S-transferases / DeJong J.L., Morgenstern R., Jornvall H., Deprierre J.W., Tu C.-P.D. // J. Biol. Chem. 1988. - Vol. 263. - P. 8430-8436.

166. Denison M S., Fisher J. M., Whitlock J.P. Jr. Inducible, receptor-dependent protein-DNA interactions at a dioxin-responsive transcriptional enhancer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85, N. 8. - P. 2528-2532.

167. Dixie E. The Global Threat of Drug- Resistant Tuberculosis / E.Dixie. Snider, G. Kenneth. Castro // The New England Journal of Medicine. 1998. -Vol. 338. - N 23. - P. 1689-1690.

168. Dye C. Incidence of multidrug-resistant tuberculosis / Dye C., Espinal M.A., Watt C.J., Mbiaga C., Williams B.G. // J Infect Dis. 2002. - Vol. 185, N. 8. -P. 1197-1202.

169. Estrada-Rodgers L., Levy G. N., Weber W. W. Characterization of a hormone response element in the mouse N-acetyltransferase 2 (Nat2) promotor // Gene Expr. 1998. - Vol. 7, N 1. - P. 13-24.

170. Evans D.A.P. Survey of the human-acetylator polymorphysm in spontaneous disorders // J. med. Genet. 1984. - Vol. 21. - P. 243-253.

171. Evans D.A.P. N-acetyltransferase // Pharmacol. Ther. 1989. - Vol. 42. - P. 157-234.

172. Fajardo T. T. A clinical trial of ethionamide and prothionamide for treatment of lepromatous leprosy / Fajardo T.T., Guinto R.S., Cellona R.V., Abalos R.M., Dela Cruz E.C., Gelber R.H. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2006. - Vol. 74, N. 3. -P. 457-461.

173. Fedorova Yu. Yu. Association of Polymorphisms of Xenobiotic Metabolism Genes with Childhood Atopic Diseases in Russian Patients from Bashkortostan

174. Fedorova Yu. Yu., Gra O. A., Karunas A. S., Khuzina A. Kh., Ramazanova N. N.,Yuldasheva A. A., Biktasheva A. R., Etkina E. I., Nasedkina T. V., Goldenkova-Pavlova I. V., Khusnutdinova E. K. //Molecular Biology. 2009. -Vol. 43, N. 6.-P. 961-967.

175. Fleming I. Cytochrome P450 and Vascular Homeostasis // Circulation Res.2001. Vol. 89. - P. 753-762.

176. Frei T., Gassner E. Trends in prevalence of allergic rhinitis and correlation with pollen counts in Switzerland // Int J Biometeorol. 2008. - Vol.52, N 8. -P. 841-847.

177. Freidin M.B. Association of polymorphisms in the human IL4 and IL5 genes with atopic bronchial asthma and severity of the disease / Freidin M.B., Kobyakova O.S., Ogorodova L.M., Puzyrev V.P. // Comp. Funct. Genom. -2003.-Vol. 4.-P. 346-350.

178. Freidin M.B. Polymorphism of the Glutathione S-Transferase Genes (GSTT1, GSTM1) in West Siberian Patients with Atopic Bronchial Asthma / Freidin M.B., Bragina E.Yu., Ogorodova L.M., Puzyrev V.P. // Mol. Biol.2002. Vol. 36, No. 4. - P. 493-496.

179. Freimer N., Sabatti C. The human phenome project // Nat Genet. 2003. -Vol. 34, N. l.-P. 15-21.

180. Friebele E. The attack of asthma // Environ. Health Perspect. 1996. - Vol. 104, N l.-P. 22-25.

181. Funk M. CYP2C9*2 and CYP2C9*3 Alleles Confer a Lower Risk for Myocardial Infarction / Funk M., Endler G., Freitag R:, Wojta J., Huber R., Mannhalter C., Sunder-Plassmann R. // Clinical Chemistry. 2004. - Vol. 50. -P. 2395-2398.

182. Gallagher E. P:, Gardner Jl L. Comparative expression of two alpha class glutathione S-transferases in human adult and prenatal liver tissues // Biochem. Pharmacol. 2002. - Vol. 63, N. 11. - P. 2025-2036.

183. Garcia-Martin E. Interethnic and Intraethnic Variability of NAT2 Single Nucleotide Polymorphisms // Current Drug Metabolism. 2008. - Vol. 9, N. 6. P. 487-497.

184. Garte S. Metabolic susceptibility genes as cancer risk factors: time for a reassessment // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. - Vol. 10, N 12. -P. 1233-1240.

185. Gauthier J.C. Contribution of human cytochromes P450 metabolism, as predicted from heterologous expression in yeast / Gauthier J.C., Lecoeur S.,

186. Cosme J., Perret A., Urban P., Beaune P., Pompon D. // Pharmacogenetics. -1996.-Vol. 6.-P. 489-499.

187. Gavett S.H., Koren H.S. The role of particulate matter in exacerbation of atopic asthma // Int. Arch. Allergy Immunol. 2001. - Vol. 124, N 1-3. - P. 109-112

188. Gervasi P.G. Xenobiotic-metabolizing enzymes in human respiratory nasal mucosa / Gervasi P.G., Longo V., Naldi F., Panattoni G., Ursino F. // Biochem. Pharmacol. 1991. - Vol. 41, N 2. - P. 177-184.

189. Gil J.P., Lechner M.C. Increased frequency of wild-type arylamine-N-acetyltransferase allele NAT2*4 homozygotes in Portuguese patients with colorectal cancer // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19, N. 1. - P. 37-41.

190. Glowinski I.B., Radtke H.E., Weber W.W. Genetic variation in N-acetylation of carcinogenic arylamines by human and rabbit liver // Mol. Pharmacol. 1978. - Vol. 14, No 5. - P. 940-949.

191. Gomez-Lechon M. J. Human hepatocytes as a tool for studying toxicity and drug metabolism / Gomez-Lechon M.J., Donato M.T., Castell J.V., Jover R. // Curr Drug Metab. 2003. - Vol. 4, N. 4. - P. 292-312.

192. Grant D. M. Molecular genetics of the N- acetyltransferases // Pharmacogenetics. 1993. - Vol. 3. - P. 45-50.

193. Gronhagen-Riska C., Hellstrom P.E., Froseth B. Predisposing factors in hepatitis induced by isoniazid-rifampin treatment of tuberculosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1978. - Vol. 118, N. 3. - P. 461-466.

194. Guengrich F. P. Reactions and significance of cytochrome P-450 enzymes // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266, N 16. - P. 10019-10022.

195. Haby M. M., Peat J. K., Marks G. B. Asthma in preschool children: prevalence and risk factors // Thorax. -2001. Vol. 56, №8. - P.589 -595.

196. Hall P. Interleukin-4 receptor a gene variants and allergic disease // Respir. Res.-2000.-Vol. 1-P. 6-8.

197. Hasnain S.M. Prevalence of asthma and allergic rhinitis among school children of Karachi, Pakistan, 2007 / Hasnain S.M., Khan M., Saleem A., Waqar M.A. // J. Asthma. 2009. - Vol. 46, N 1. -P. 86-90.

198. Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. Glutathione transferases // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. - Vol. 45. - P. 51-88.

199. Hayes J.D., Pulford D.J. The glutathione S-transferase supergene family: regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprotection and drug resistance // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1995. -Vol. 30, N. 6.-P. 445-600.

200. Hein D. W. Acetylator genotype and arylamine-induced carcinogenesis // Biochim. Biophys. Acta. 1988. - Vol. 948. - P. 37-66.

201. Helms PEarly environmental influences in the development of asthma and atopic disease // Monaldi Arch. Chest Dis. 2001. - Vol. 56, N 3. - P. 265-269.

202. Hess D.A., Rieder M.J. The role of reactive drug metabolites in immunemediated adverse drug reactions // Ann. Pharmacother. 1997. - Vol. 31, N 11. -P. 1378-1387.

203. Hickman D. Enzyme kinetic properties of human recombinant arylamine N-acetyltransferase 2 allotypic variants expressed in Escherichia coli / Hickman D., Palamanda J.R., Unadkat J.D., Sim E. // Biochem. Pharmacol. 1995. -Vol. 50, N. 5.-P. 697-703.

204. Hickman D. Expression of arylamine N-acetyltransferase in human intestine / Hickman D., Pope J., Patil S.D., Fakis G., Smelt V., Stanley L.A., Payton M., Unadkat J.D., Sim E. // Gut. 1998. - Vol.42, N 3. -P. 402-409.

205. Hickman D., Sim E. N-acetyltransferase polymorphism. Comparison of phenotype and genotype in humans // Biochem. Pharmacol.- 1991. Vol. 42, N. 5.-P. 1007-1014.

206. Hirvonen A. The GSTM1 null genotype as a potential risk modifier for squamous cell carcinoma of the lung / Hirvonen A., Husgafvel-Pursiainen K., Anttila S., Vainio H. // Carcinogenesis. 1993. - Vol.14. - P. 1479-1481.

207. Hoffman E.C. Cloning of a factor required for activity of the Ah (dioxin) receptor / Hoffman E.C., Reyes H., Chu F.F., Sander F., Conley L.H., Brooks B.A., Hankinson O. // Science. 1991. - Vol. 252, N. 5008. - P.954-958.

208. Holgate S. The epidemic of allergy and asthma // Nature. 1999. - Vol. 402, Suppl. - P. 2-4.

209. Holt P.G. Environmental antigens and atopic disease: underlying mechanisms and prospects for thearapy and prophylaxis // Mol. Med. Today.-1995. Vol.1, № 6. - P. 292-298.

210. Holt P.G., Jones C.A. The development of the immune system during pregnancy and early life // Allergy. 2000. - Vol. 55, N 8. - P. 688-697

211. Home Page of the Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Committee // http://www.cypalleles.ki.se/ (последнее обновление 2008)

212. Honda I. Occupational asthma induced by the fungicide tetrachloroisophthalonitrile / Honda I., Kohrogi H., Ando M., Araki S., Ueno Т., Futatsuka M., Ueda A. // Thorax. 1992. - Vol. 47, N 9. - P. 760-761.

213. Honkakoski P., Negishi M. Regulation of cytochrome P450 (CYP) genes by nuclear receptors // Biochem. J. 2000. - Vol. 347. - P. 321- 337.

214. Horvath T. Sulfadimidine kinetics in patients with various chronic liver diseases / Horvath Т., Past Т., Par A., Kadas I., Javor T. // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1988. - Vol. 40. - P. 257-264.

215. Huang Y.S. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007. - Vol. 3, N. 1. - P. 1-8.

216. Human NAT2 alleles (Haplotypes) // http://www.louisville.edu/ medschool/phaimacology/NAT.html. (last update novemder 2010)

217. Hume R. The ontogeny of key endoplasmic reticulum proteins in human embryonic and fetal red blood cells /Hume R., Burchell A., Allan B.B., Wolf C.R., Kelly R.W., Hallas A., Burchell B. // Blood. 1996. - Vol. 87, N. 2. - P. 762-770.

218. Huss K., Huss R.W. Genetics of asthma and allergies // Nurs Clin. North Am. 2000. - Vol.35, N 3. - P. 695-705.

219. Infante-Rivard C. Maternal smoking and childhood asthma / Infante-Rivard C., Gautrin D., Malo J.L., Suissa S. // Am J Epidemiol. 1999. - Vol. 150, N. 5.-P. 528-531.

220. Ishii T., Matsuse T., Teramoto S. et al. Glutatione S-transferase PI (GSTP1) polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. - V. 54.-P. 693-696.

221. Ivaschenko T.E., Sideleva O.G., Baranov V.S. Glutathione- S-transferase micro and theta gene polymorphisms as new risk factors of atopic bronchial asthma // J. Mol. Med. 2002. - Vol. 80, N. 1. - P. 39- 43.

222. Jacqz-Aigrain E., Cresteil T. Cytochrome P450-dependent metabolism of dextromethorphan: fetal and adult studies // Dev Pharmacol Ther. 1992. -Vol. 18, N. 3-4.-P. 161-168.

223. Jakulin A., Bratko I. Testing the significance of attribute interactions // Proceedings of the twenty-first international conference on Machine learning, Banff, Canada, 2004.

224. Johnson N. NAT gene polymorphisms and susceptibility to Alzheimer's disease: identification of a novel NAT1 allelic variant / Johnson N., Bell P., Jonovska V., Budge M., Sim E. // BMC Med Genet.- 2004. Vol. 5. - P.6.

225. Jones C. A., Holt P. G. Immunopathology of allergy and asthma in childhood // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162, N 2(Pt 2). - P. S36-S39.

226. Jorres R., Nowak D., Magnussen H. The effect of ozone exposure on allergen responsiveness in subjects with asthma or rhinitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153, N 1. - P. 56-64.

227. Kawaguchi M. Role of interleukin-17F in asthma / Kawaguchi M., Kokubu F., Fujita J., Huang S.K., Hizawa N. // Inflamm Allergy Drug Targets. 2009. -Vol. 5.-P. 383-389.

228. Kawajiri K. Association of CYP1A1 germ line polymorphisms with mutations of the p53 gene in lung cancer /Kawajiri K., Eguchi H., Nakachi K., Sekiya T., Yamamoto M. // Cancer Res. 1996. - Vol. 56, N. 1. - P. 72-76.

229. Kawajiri K. Identification of genetically high risk individuals to lung cancer by DNA polymorphisms of the cytochrome P450IA1 gene / Kawajiri K., Nakachi K., Imai K., Yoshii A., Shinoda N., Watanabe J. // FEBS Lett. 1990. -Vol. 263, N. l.-P. 131-133.

230. Kellerman G. Shaw C.R., Luyten-Kellerman M. Arylhydrocarbon hydroxylase inducibility and bronchogenic carcinoma // N. Eng. J. Med. -1973. Vol. 289. - P. 934-937.

231. Khoury M.J., James L.M. Population and familial relative risks of disease associated with environmental factors in the presence of gene-environment interaction // Am. J. Epidemiol. 1993. - Vol. 137, N. 11. - P. 1241-1250.

232. Kinney P.L. Exposures to multiple air toxics in New York City / Kinney P. L., Chillrud. S. N., Ramstrom S., Ross J., Spengler J. D. // Environ. Health Perspect.-2002. Vol. 110, Suppl 4. - P. 539-546.

233. Klinchid J. Effect of combined genetic polymorphisms on lung cancer risk in northern Thai women / Klinchid J:, Chewaskulyoung B., Saeteng S., Lertprasertsuke N., Kasinrerk W., Cressey R. // Cancer Genet. Cytogenet. -2009. Vol. 195, N. 2. - P. 143-149.

234. Koley A.P.CO Binding kinetics of human cytochrome P4503A4 / Koley A.P., Butters J.T.M., Robinson R.C., Markowitz A., Friedman F. K. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 5014-5018.

235. Koop D.R. Oxidative and reductive metabolism by cytochrome P450 2E1 // FASEB J. 1992. - Vol. 6, No 2. - P. 724-730.

236. Krishna N.S. Age- and gender-related trends in the expression of glutathione S-transferases in human nasal mucosa / Krishna N.S., Getchell T.V., Dhooper

237. N., Awasthi Y.C., Getchell M.L. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1995. - Vol. 104, N10 (Pt 1).-P. 812-822.

238. Kuhn U.D. Phenotyping with sulfasalazine time dependence and relation to NAT2 pharmacogenetics /Kuhn U.D., Anschütz M., Schmücker K., Schug B.S., Hippius M., Blume H.H. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 48, N. l.-P. 1-10.

239. Kuntz E., Kuntz H.-D. Drug-induced liver damage / In Hepatology and Practice. History, Morphology, Biochemistry, Diagnostics, Clinic, Therapy (Original German edition published by Verlag, J.A.B., Heidelberg, Leipzig,1998, 2nd ed., 2006. - P. 541-562.

240. Kurinczuk J.J. The relationship between asthma and smoking during pregnancy / Kurinczuk J.J., Parsons D.E., Dawes V., Burton P.R. // Women Health. 1999. -Vol. 29, N 3. - P. 31-47.

241. Kurz H., Riedler J. An increase in allergic diseases in childhood current hypotheses and possible prevention // Wien Med. Wochenschr. - 2003. - Vol. 153, N. 3-4. P. 50-58.

242. Lacroix C. Pharmacokinetics of pyrazinamide and its metabolites in healthy subjects / Lacroix C., Hoang T.P., Nouveau J., Guyonnaud C., Laine G., Duwoos H., Lafont O. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1989. - Vol. 36, N. 4. - P. 395-400.

243. Laitinen T. Gene Mapping in Asthma-Related Traits // Methods in Molecular Biology. 2007. - Vol. 376. - P. 213-234.

244. Lee B.L. Altered patterns of drug metabolism in patients with acquired immunodeficiency syndrome / Lee B.L., Wong D., Benowitz N.L., Sullam P.M. // Clin. Pharmacol. Ther. 1993. - Vol. 53, N. 5. - P. 529-535.

245. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349, N. 5.-P. 474-485.

246. Leeder J.S. Mechanisms of idiosyncratic hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs // Epilepsia. 1998. - Vol. 39, Suppl 7. - P. S8-S16.

247. Leeder J.S., Lu X., Timsit Y., Gaedigk A. Non-monooxygenase cytochromes P450 as potential human autoantigens in anticonvulsant hypersensitivity reactions // Pharmacogenetics. 1998. - Vol. 8, N. 3. - P. 211225.

248. Lewis S.J. Associations between smoking, GST genotypes and N7-methylguanine levels in DNA extracted from bronchial lavage cells /Lewis S.J., Cherry N.M., Niven R.M., Barber P.V., Povey A.C. // Mutat Res. 2004. -Vol. 559, N. 1-2.-P. 11-18.

249. Lombardo L.J., Balmes J.R. Occupational asthma: a review // Environ Health Perspect. 2000. - Vol.108, Suppl 4. - P. 697-704.

250. Lovell M. A., Xie C., Markesbery W. R. Decreased glutathione transferase activity in brain and ventricular fluid in Alzheimer's disease // Neurology. -1998. Vol. 51, N 6. - P. 1562-1566.

251. Lu H.F. Ellagic acid inhibits growth and arylamine N-acetyltransferase activity and gene expression in Staphylococcus aureus / Lu H.F., Tsou M.F., Lin J.G., Ho C.C., Liu J.Y., Chuang J.Y., Chung J.G. // In Vivo. 2005. - Vol. 19, N. l.-P. 195-199.

252. Lück H. MMesalazine pharmacokinetics and NAT2 phenotype / Lück H., Kinzig M., Jetter A., Fuhr U., Sorgel F.// Eur. J. Clin. Pharmacol. 2009. -Vol. 65, N. l.-P. 47-54.

253. Makarova S. I. Human N-acetyltransferases and drug-induced hepatotoxicity // Curr. Drug Metab. 2008. - Vol.9, N 6. - P. 520-531.

254. Mancinelli L., Cronin M., Sadée W. Pharmacogenomics: the promise of personalized medicine // AAPS PharmSci. 2000. Vol. 2, N. 1. - Article 4.

255. Martín-Carbonero L. Incidence of liver injury after beginning antiretroviral therapy with efavirenz or nevirapine / Martín-Carbonero L., Núñez M., González-Lahoz J., Soriano V. // HIV Clin. Trials. 2003. - Vol. 4, N. 2. - P. 115-120.

256. Mattano S. S., Land S., King C., Weber W. W. In: Carcinogenic and Mutagenic Responses to Aromatic Amines and Nitroarenes / Ed. By King C., Schuetzle D., Romano L. N. - Y.: Elserwier. -1988. - P. 155-159.

257. Mattick J.S. The human genome and the future of medicine // Med. J. Aust. 2003. - Vol. 179, N. 4. - P. 212-216.

258. McCabe L. L., McCabe E. R. Genetic screening: carriers and affected individuals // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2004. - Vol. 5. - P. 57-69.

259. McCarver D.G., Hines R.N. The ontogeny of human drug-metabolizing enzymes: phase II conjugation enzymes and regulatory mechanisms // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - Vol. 300, N. 2. - P. 361-366.

260. McConnell R. Asthma in exercising children exposed to ozone: a cohort study / McConnell R., Berhane K., Gilliland F., London S. J., Islam T., Gauderman W. J., Avol E., Margolis H. G„ Peters J.M. // Lancet. 2002. -Vol. 359, N 9304. - P. 386-391.

261. McFayden M.C., Melvin W.T., Murray G.I. Regional distribution of individual forms of cytochrome P450 mRNA in normal adult human brain // Biochem. Pharmacol. 1998. - Vol. 55, N. 6. - P. 825-830.

262. McWilliams J. E. Glutathione S-transferase Ml (GSTM1) deficiency and lung cancer risk / McWilliams J.E., Sanderson B.J., Harris E.L., Richter Boe K.E., Henner W.D. // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 1995. Vol. 4. - P. 589-594.

263. Mendez A. P. Global surveillance for Antituberculosis-Drug Resistance, 1994-1997. / Ariel Pablos Mendez, Mario Raviglione, Adalbert Laszlo // The New England Journal of Medicine. 1998. - Vol. - 338, N 23. - P. 1641-1649.

264. Miescher S.M., Vogel M. Molecular aspects of allergy // Mol. Aspects Med. 2002. - Vol. 23, N. 6. - P. 413-462.

265. Mitchell K. R., Warshawsky D. Xenobiotic inducible regions of the human arylamine N-acetyltransferase 1 and 2 genes // Toxicol Lett. 2003. - Vol. 139, N. l.-P. 11-23.

266. Miyagi S J. Developmental changes in hepatic antioxidant capacity are age-and sex-dependent / Miyagi S.J., Brown I.W., Chock J.M., Collier A.C. // J. Pharmacol. Sci. 2009. - Vol. 111, N. 4. - P. 440- 445.

267. Mooney L.A. Contribution of genetic and nutritional factors to DNA damage in heavy smokers / Mooney L.A., Bell D.A., Santella R.M., Van Bennekum A.M., Ottman R., Paik M., Blaner W.S., Lucier G.W., Covey L., Young T.L.,

268. Cooper T.B., Glassman A.H., Perera F.P. // Carcinogenesis. 1997. - Vol. 18. -P. 503-509.

269. Moore J.H. Analysis of gene-gene interactions // Curr. Protoc. Hum. Genet. 2004. - Chapter 1, Unit 1.14.

270. Morgenstern R., Depierre J.W., Jornvall H. Microsomal glutathione S-transferase. Primary structure // J. Biol. Chem: 1985. - Vol. 260. - P. 1397613983.

271. Morike K. Identification of N2 as a metabolite of acetylhydrazine in the rat / Morike K., Koch M., Fritz P., Urban W., Eichelbaum M. // Arch. Toxicol. -1996. Vol. 70, N. 5. - P. 300-305.

272. Motsinger A.A. Risk factor interactions and genetic effects associated with post-operative atrial fibrillation / Motsinger A.A., Donahue B.S., Brown N.J., Roden D.M., Ritchie M.D. // Pac. Symp. Biocomput. 2006. - P. 584-595.

273. Mulder G. J. Metabolic activation of industrial chemicals and implications for toxicity // In: Toxicology of industrial compounds /Ed. by Thomas H., Hess R. and Waechter F. Taylor and Fransis. 1995. - P. 37-44.

274. Nacak M. Association between the N-acetylation genetic polymorphism and bronchial asthma /Nacak M., Aynacioglu A.S., Filiz A., Cascorbi I., Erdal M.E., Yilmaz N., Ekinci E., Roots I. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. - Vol. 54, N. 6.-P. 671-674.

275. Najim R. A., Sharquie K. E., Al-Janabi M.H. Acetylator phenotype in Beh?et's disease // Adv. Exp. Med. Biol. 2003. - Vol. 528. - P. 131-138.

276. Navarro V. J., Senior J. R. Drug-Related Hepatotoxicity. 2006. - N. Engl. J. Med. - Vol. 354. - N. 7. - P. 731-739.

277. Nebert D. W., Jorge-Nebert L., Vesell E. S. Pharmacogenomics and "individualized drug therapy": high expectations and disappointing achievements// Am. J. Pharmacogenomics. 2003. - Vol. 3, N. 6. - P. 361-370.

278. Nebert D. W., Petersen D. D., Fornace A. J. Cellular response to oxidative stress // Biological Oxidation System. 1990. - Vol. 1. - P. 69-83.

279. Nebert D. W., Zhang G., Vesell E. S. From Human Genetics and Genomics to Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: Past Lessons, Future Directions // Drug Metab. Rev. 2008. - Vol. 40, N. 2. - P. 187-224.

280. Neis M.M. Expression and induction of cytochrome p450 isoenzymes in human skin equivalents / Neis M.M., Wendel A., Wiederholt T., Marquardt Y., Joussen S., Baron J.M., Merk H.F. // Skin Pharmacol. Physiol. 2010. - Vol. 23, N. l.-P. 29- 39.

281. Nevo E. Evolution of genome-phenome diversity under environmental stress // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - V. 98, N 11. - P. 6233- 6240.

282. Nicolai T. Pollution, environmental factors and childhood respiratory allergic disease// Toxicology. 2002. - Vol. 181-182. - P. 317-321.

283. Nystad W., Magnus P., Gulsvik A. Increasing risk of asthma without other atopic diseases in school children: A. repeated cross-sectional study after 13 years // Eur. J. Epidemiol. 1998. - Vol. 14. - P. 247 - 252.

284. O'Neil W. M. N-acetylation among HIV-positive patients and patients with AIDS: when is fast, fast and slow, slow? / O'Neil W.M., Gilfix B.M., DiGirolamo A., Tsoukas C.M., Wainer I.W, // Clin. Pharmacol. Ther. 1997. -Vol. 62, N. 3.-P. 261-271.

285. Ozawa S. Genetic polymorphism in xenobiotic metabolizing enzymes as a determinant of susceptibility to environmental mutagens and carcinogens in humans // Yakugaku Zassi. 1997. - Vol. 117, N. 10-11. - P. 895 - 909.

286. Pandya RJ. Diesel exhaust and asthma: hypotheses and molecular mechanisms of action. / Pandya R. J., Solomon G., Kinner A., Balmes J. R.// Environ. Health Perspect. 2002. - Vol. 110, Suppl 1. - P. 103-112.

287. Parkinson A. The Basic Science of Poisons / in Casarett and Doull's Toxicology. (Klaassen C.D. Ed., sixth Edition) McGraw-Hill. Medical Publishing Division, New York. - 2001. - P. 133-224.

288. Pattaro C. Association between interleukin-1 receptor antagonist gene and asthma-related traits in a German adult population /Pattaro C., Heinrich J., Werner M., de Marco R., Wjst M. // Allergy. 2006. - Vol. 61, N 2. - P. 239244.

289. Pawlik A, Juzyszyn Z, Gawronska-Szklarz B. N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in patients with atopic asthma // Arch. Med. Res. 2009. - Vol. 40, N. 4.-P. 264-267.

290. Pearce N, Douwes J. The global epidemiology of asthma in children // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2006. -Vol. 10, N. 2. - P. 125-132.

291. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // Int. J. Epidemiol. 1993. - Vol. 22, N.6. - P. 1189-1192.

292. Peden D. B. Development of atopy and asthma: candidate environmental influences and important periods of exposure // Environ. Health Perspect.-2000. -Vol. 108, Suppl 3. -P. 475-482.

293. Pelkonen O., Nebert D.W. Metabolism of polycyclic aromatic hydrocarbons: etiologic role in carcinogenesis // Pharmacol. Rev. 1982. - Vol. 34. - P. 189222.

294. Peloquin C.A. Population pharmacokinetic modeling of isoniazid, rifampin, and pyrazinamide / Peloquin C.A., Jaresko G.S., Yong C.L., Keung A.C., Bulpitt A.E., Jelliffe R.W. // Antimicrob. Agents Chemotherapy. 1997. - Vol. 41,N 12.-P. 2670-2679.

295. Postma D.S. Guidelines and shared care for asthma and COPD // Neth J Med. 2003. - Vol. 61, N. 3. - P.63-64.

296. Rahman M., Wright J. T., Douglas J. G. The role of the cytochrome P450-dependent metabolites of arachidonic acid in blood pressure regulation and renal function: a review // Am. J. Hypertens. 1997. - Vol. 10, N 3. - P. 356365.

297. Raijmakers M.T., Steegers E.A., Peters W.H. Glutathione S-transferases and thiol concentrations in embryonic and early fetal tissues // Hum. Reprod. -2001. Vol. 16, N. 11. - P. 2445-2450.

298. Rajnoveanu R. M. Pulmonary tuberculosis in people with gastroduodenal diseases: a retrospective analysis of 100 cases. / R.M. Rajnoveanu, C.M. Pop, M.A. Man et al //. Europ. Resp. J. 2005. - Suppl. 40 - Vol.26. - P. 2692.

299. Reeves P.T., Minchin R.F., Ilett K.F. Induction of sulfamethazine acetylation by hydrocortisone in the rabbit // Drug Metab. Dispos. 1988. -Vol. 16, N. l.-P. 110-115.

300. Reeves P.T., Minchin R.F., Ilett K.F. Induction of sulfamethazine acetylation by hydrocortisone in the rabbit // Drug Metab Dispos. 1988. -Vol. 16, N. l.-P. 110-115.

301. Reeves R. T. Effect of intra-articular glucocorticoids on the disposition of sulphadimidine in chronic osteoarthritis patients / Reeves R.T, Hanranan P., Edelman J., Ilett K.F. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1988. - Vol. 26. - P. 563-568.

302. Rennard S. I. Cigarette smoke in research // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2004.-Vol. 5.-P. 479-480.

303. Reyes H., Reisz-Porszasz S., Hankinson O. Identification of the Ah receptor nuclear translocator protein (Arnt) as a component of the DNA binding form of the Ah receptor // Science. 1992. - Vol. 256, N. 5060. - P. 1193-1195.

304. Richards V. E. Hepatic gene expression and lipid homeostasis in C57BL/6 mice exposed to hydrazine or acetylhydrazine / Richards V.E., Chau B., White M.R., McQueen C.A. // Toxicol. Sci. 2004. - Vol. 82, N. 1. - P. 318-332.

305. Roden D.M., George A.L. The genetic basis of variability in drug responses // Nature Reviews Drug Discovery. 2002. - Vol. l.-P. 37-44.

306. Ronchetti R. The prevalence of atopy in asthmatic children correlates strictly with the prevalence of atopy among nonasthmatic children / Ronchetti R.,

307. Rennerova Z., Barreto M., Villa M.P. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2007. -Vol. 142, N. l.-P. 79-85.

308. Ross V.L., Board P.G., Webb G.C. Chromosomal mapping of the human Mu class glutathione S-transferases to lpl3 // Genomics. 1993. - Vol. 18, N. 1. -P. 87-91.

309. Royce St, Wald P., Sheppard D., Balmes J. Occupational asthma in a pesticides manufacturing worker // Chest. 1993. - Vol.103, N 1. - P. 295-296.

310. Saadat M. Combination of CC16, GSTM1, and GSTT1 genetic polymorphisms is associated with asthma / Saadat M., Saadat I., Saboori Z., Emad A. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 113", N 5. - P. 996-998.

311. Sadrieh N., Davis C. D., Snyderwine E. G. N-acetyltransferase expression and metabolic activation of the food-derived heterocyclic amines in the human mammary gland // Cancer Res. 1996. - Vol. 56, N. 12. - P. 2683-2687.

312. Safe S. Polychlorinated biphenyls (PCBs) and polybrominated biphenyls (PBBs): biochemistry, toxicology, and mechanism of action // Crit Rev Toxicol. 1984. - Vol. 13, N. 4. - P. 319-395.

313. Sakai M., Muramatsu M., Nishi S. Suppression of glutathione transferase P expression by glucocorticoid // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. -Vol. 187, N. 2.-P. 976-983.

314. Sanderson J. P., Naisbitt D. J., Park B. K. Role of Bioactivation in Drug-Induced Hypersensitivity Reactions // The AAPS Journal 2006; 8 (1) Article 7 (http://www.aapsj.org). P. E55-E64.

315. Schafer T. Epidemiology of Atopic Eczema // Chapter 3 of Handbook of Atopic Eczema Second Edition / J. Ring, B. Przybilla, T. Ruzicka (Eds.). -Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg. 2006. - P. 21-30.

316. Schaid D.J., Rowland C. Use of« parents, sibs, and unrelated controls for detection of associations between genetic markers and disease // Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 63, N 5. - P. 1492-14506.

317. Scheuch E. Influence of H2-receptor- and proton pump inhibitors on some functions of the oxydative and conjugative drug metabolism / Scheuch E., Walter R., Hadasova E., Amon II, Siegmund W. // Pharmazie. 1996. Vol. 51, N. 7. - P. 493-497.

318. Schnekenburger M., Peng L., Puga A. HDAC1 bound to the Cyplal promoter blocks histone acetylation. associated with Ah receptor-mediated trans-activation // Biochim. Biophys. Acta. 2007. - Vol. 1769, N. 9-10. - P. 569-578.

319. Schuetz J.D., Beach D.L., Guzelian P.S. Selective expression of cytochrome P450 CYP3A mRNAs in embryonic and adult human liver // Pharmacogenetics. 1994. - Vol. 4, N. 1. - P. 11- 0.

320. Sendo T. Metabolic hydrolysis of isoniazid by subcellular fractions of rat liver / Sendo T., Noda A., Noda H., Hsu K.Y., Yamamoto Y. // J. UOEH. -1984. Vol. 6, N. 3. - P. 249-255.

321. Sengler C. Interactions between genes and environmental factors in asthma and atopy: new developments / Sengler C., Lau S., Wan U., Nickel R. // Respir. Res. 2002. - Vol. 3, N 1. - P. 7.

322. Sharer J. E., Wrighton S. A. Identification of the human hepatic cytochromes P450 involved in the in vitro oxidation of antipyrine // Drug Metab. Dispos. — 1996. Vol. 24. No 4. - P. 487-494.

323. Sheehan D., Meade G., Foley V.M., Dowd C.A. Structure, function and evolution of glutathione transferases: implications for classification of non-mammalian members of an ancient enzyme superfamily. // Biochem. J. 2001. -V. 360.-P. 1-16.

324. Shelby M. D., Zeiger E. Activity of human carcinogens in the Salmonella and rodent bone-marrow cytogenetics tests // Mutation. Res. 1990. - Vol. 34. -P. 257-261.

325. Sipes I.G., Gandolfi A. J. Biotransformation of toxicants // Casarett and Doull's toxicology / Eds. C.B. Klaassen, M.O. Admur, J. Doul. N.-Y.: Macmillian Publishing Company. - 1986. - P. 99-173.

326. Smith D. A., Jones B. C. Speculations on the substrate-structure activity relationship (SSAR) of cytochrome P450 enzymes // Biochem. Pharmacol. -1992. Vol. 44. - P. 2089-2098.

327. Smolen T. N., Brewer J. A., Weber W. W. Testosterone modulation of N-acetylation in mouse kidney // J. Pharmacol. Exper. Ther. 1993. - Vol. 264. -N. 2.-P. 854-858.

328. Sobti R. C. CYP1A1 and CYP2D6 polymorphism and risk of lung cancer in a North Indian population / Sobti R. C., Sharma S., Joshi A., Jindal S. K., Janmeja AM Biomarkers. 2003. - Vol. 8, N. 5. - P. 415-428.

329. Somoskovi A., Parsons L.M., Salfinger M. The molecular basis of resistance to isoniazid, rifampin, and pyrazinamide in Mycobacterium tuberculosis // Respir Res. 2001. Vol. 2, N. 3. - P. 164- 68.

330. Song N. CYP 1A1 polymorphism and risk of lung cancer in relation to tobacco smoking: a case-control study in China / Song N., Tan W., Xing D., Lin D. // Carcinogenesis. 2001. - Vol. 22, No 1. - P. 11-16.

331. Sonnier M., Cresteil T. Delayed ontogenesis of CYP1A2 in the human liver // Eur J Biochem. 1998. - Vol. 251, N. 3. - P. 893-898.

332. Stark K., Guengerich F.P. Characterization of orphan human cytochromes P450 // Drug Metab. Rev. 2007. - Vol. 39, N. 2-3. - P. 627-637.

333. Steinke J.M., Borish L. Th2 cytokines and asthma. Interleukin-4: its role in pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists // Respir. Res. 2001. - Vol. 2. - P. 66-70

334. Strand V. Repeated exposure to an ambient level of N02 enhances asthmatic response to a nonsymptomatic allergen dose / Strand V., Svartengren M., Rak S., Barck C., Bylin G. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol.12, N 1. - P. 6-12.

335. Stucker I. Relation between inducibility of CYP1A1, GSTM1 and lung cancer in a French population / Stucker I., Jacquet M., de Waziers I., Cenee S., Beaune P., Kremers P., Hemon D. // Pharmacogenetics. 2000. - Vol. 10, N 7. .-P. 617-627.

336. Sturgill M.G., Lambert G.H. Xenobiotic-induced hepatotoxicity: mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function // Clin. Chem. -1997. Vol. 43, N. 8, Pt 2. - P. 1512-1526.

337. Svensson C.K. Biotransformation of drugs in human skin // Drug Metab Dispos. 2009. - Vol. 37, N. 2. - P. 247-253.

338. Svensson J.O., Muchtar A., Ericsson O. Ion-pair high-performance liquid chromatographic determination of isoniazid and acetylisoniazid in plasma andurine. Application for acetylator phenotyping // J Chromatogr. 1985. - Vol. 341, N. l.-P. 193-197.

339. Ta'ieb A., Wallach D., Tilles G. The History of Atopic Eczema/Dermatitis // J.Ring, B. Prizybilla, T/ Ruzicka (Eds) Handbook of Atopic Eczema / Second Editions. 2006. - P. 10-20.

340. Tamer L. Relationship between N-acetyl transferase-2 gene polymorphism and risk of bronchial asthma / Tamer L., Calikoglu M., Aras Ate§ N., Yildirim H., Karaka? S., Atik U. //Tuberk Toraks. 2006. - Vol. 54, N 2. - P. 137-143.

341. Tamer L., Calikoglu M., Ates N. A. et al. Glutathione S-transferase gene polymorphisms (GSTT1, GSTM1, GSTP1) as increased risk factors for asthma // Respirology. 2004. - Vol. 9. - P. 493- 498.

342. Tan K.L. Molecular cloning of a cDNA and chromosomal localization of a human theta-class glutathione S-transferase gene (GSTT2) to chromosome 22 / Tan K.L., Webb G.C., Baker R.T., Board P.G. // Genomics. 1995. - Vol. 25, N. 2.-P. 381-387.

343. The global burden of disease: 2004 Update/ WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. ISBN 978 92 4 156371 0 (NLM classification: W 74). -World Health Organization. - 2008

344. Teleman M. D. Hepatotoxicity of tuberculosis chemotherapy under general programme conditions in Singapore / Teleman M.D., Chee C.B., Earnest A., Wang Y.T. // Int J Tuberc Lung Dis. 2002. - Vol. 6, N. 8. - P. 699-705.

345. Terwilliger J.D., Ott J. A novel polylocus method for linkage analysis using the lod-score or affected sib-pair method // Genet Epidemiol. 1993. -Vol. 10(6). p. 477-482.

346. Thoren S., Jakobsson P. J. Coordinate up- and down-regulation of glutathione-dependent prostaglandin E synthase and cyclooxygenase-2 in A549 cells. Inhibition by NS-398 and leukotriene C4 // Biochem. 2000. - Vol. 257, N21.-P. 6428-6434.

347. Tong Z., Board P .G., Anders M. W. Glutathione transferase zeta catalyzed biotransformation of dichloroacetic acid and other alpha-haloacids // Chem. Res. Toxicol. - 1998. - Vol. 11, N 11. - P. 1332-1338.

348. Tsuchida S., Sato K. Glutathione transferases and cancer. // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1992. - V. 27. - P. 337-384.

349. Van Bladeren P.J., Van Ommen B. Metabolism of reactive chemicals // In: Toxicology of industrial compounds / Ed. by Thomas H., Hess R. and Waechter F. London: Taylor and Fransis. 1995. - P. 61-72.

350. Van Pelt F.N.A.M., Carey M.A., Carey J.B. Acute and Chronic Liver Diseases Induced by Drugs or Xenobiotics / in Liver Immunology: Principlesand Practice (Gershwin, M.E.; Vierling, J.M., and Mann, M.P. Eds). 2007. -P. 375-388.

351. Vesell E. S., Penno M. B. A new polymorphism of hepatic drug oxidation in humans: family studies of antipyrine matabolites // Federation Proc. 1984. -Vol. 43.-P. 2342- 347.

352. Wahn U. Der allergischen March // Allergologic. 2002. -Vol. 2. P. 60-73.

353. Wang S.S., Samet J.S. Tobacco smoking and cancer: The promise of molecular epidemiology // Salud Publica Mex. 1997. - Vol. 39, No.4. - P. 331-345.

354. Wang W., Ballatori N. Endogenous glutathione conjugates: occurrence and biological functions // Pharmacol. Rev. 1998. - Vol. 50, N. - 3. - P. 335-356.

355. Watkins P. B. Role of cytochromes P450 in drug metabolism and hepatotoxicity // Seminars in liver disease. 1990. - Vol. 10, No. 4. - P. 235250.

356. Wedi B., Kapp A. Differential Diagnosis of Atopic Eczema / Chapter 10 of Handbook of Atopic Eczema. Second Edition / J. Ring, B. Przybilla, T. Ruzicka (Eds.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2006. - P. 100-107.

357. Weinshilboum R. Inheritance and drug response // N Engl J Med. 2003. -Vol. 348, N. 6.-P. 529-537.

358. Weiss K.M., Terwilliger J.D. How many diseases does it take to map a gene with SNPs? // Nat Genet. 2000. - Vol. 26, N. 2. - P. 151-157.

359. Werely C. J., Donald P. R. Van Helden P. Nat2 polymorphisms and their influence on the pharmacology and toxicity of isoniazid in TB patients // Personalized Medicine. 2007. - Vol. 4, N. 2. - P. 123-131.

360. Westphal G. A. N-acetyltransferase 1 and 2 polymorphisms in para-substituted arylamine-induced contact allergy/ Westphal G.A., Reich K., Schulz T.G., Neumann C., Hallier E., Schnuch A. // Br. J. Dermatol. 2000. - Vol. 142, N. 6.-P. 1121-1127.

361. Winter H.R., Unadkat J.D. Identification of cytochrome P450 and arylamine N-acetyltransferase isoforms involved in sulfadiazine metabolism // Drug Metab Dispos. 2005. - Vol. 33, N. 7. - P. 969-976.

362. Whitlock J.P. Jr. Induction of cytochrome P4501Al. // Annu Rev Pharmacol Toxicol.- 1999.- Vol.39. P. 103-125.

363. Whitlock J.P. Jr, Gelboin H.V. Aryl hydrocarbon (benzo(a)pyrene) hydroxylase induction in rat liver cells in culture // J Biol Chem.- 1974. Vol.249, N. 8. P.2616-2623.

364. Wolkenstein P. Cost evaluation of the medical management of neurofibromatosis 1: a prospective study on 201 patients / Wolkenstein P, Durand-Zaleski I, Moreno JC, Zeller J, Hemery F, Revuz J. // Br. J. Dermatol.2000. Vol. 142, N. 6. - P. 1166-1170.

365. Wooten J.B., Chouchane S., McGrath T.E. Tobacco Smoke Constituents Affecting Oxidative Stress // Cigarette Smoke and Oxidative Stress (Ed. Halliwell B. B., Poulsen H. E.). Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2006. -P. 6-48.

366. Wu H. C. Inhibition by vitamin C of DNA adduct formation and arylamine N-acetyltransferase activity in human bladder tumor cells / Wu H.C., Lu H.F., Hung C.F., Chung J.G. // Urol Res. 2000 - Vol. 28, N. 4. - P. 235-240.

367. Wuthrich B. Epidemiology of allergies in Switzerland // Ther. Umsch.2001. Vol. 58, N 5. - P.253-258.

368. Yamagishi F. Prevention of development of pulmonary tuberculosis in compromised host // Kekkaku, 2001. - Vol. 76. N 2. - P.77-81.

369. Yanbaeva D. G. Systemic Effects of Smoking / Yanbaeva D.G., Dentener M. A., Creutzberg E. C., Wesseling G., Wouters E. F. M. // Chest. 2007. -Vol. 131.-P. 1557-1566.

370. Yang H.Y., Namkung M.J., Juchau M.R. Expression of functional cytochrome P4501A1 in human embryonic hepatic tissues during organogenesis // Biochem Pharmacol. 1995. - Vol. 49, N. 5. - P. 717-726.

371. Yssel H., Lecart S., Pene J. Regulatory T cells and allergic asthma // Microbes. Infect. 2001. - Vol. 11. - P.899-904.

372. Zhong S. Relationship between the GSTM1 genetic polymorphism and susceptibility to bladder, breast and colon cancer / Zhong S., Wyllie A. H., Barnes D., Wolf C. R., Spurr N. K. // Carcinogenesis. 1993. - Vol. 14, N. 9. -P. 1821-1824.

373. Zhou H. H. Induction of polymorphic 4'-hydroxylation of S-mephenytoin by rifampicin / Zhou H.H., Anthony L.B., Wood A.J., Wilkinson G.R.// Br J Clin Pharmacol. 1990. - Vol. 30, N. 3. - P. 471-475.

374. Zielinska E. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) gene mutation in children with allergic diseases /Zielinska E., Nieewiarowski W., Bodarski G., Stanczyk A., Bolanovski W., Rebowski G. // Clin. Pharmacol.Ther. 1997. -Vol. 62, N 6. - P. 635-642.

375. Zielinska E., Nieewiarowski W., Bodarski G. The arylamine N-acetyltransferase (NAT2) polymorphism and the risk of adverse reactions to co-trimoxazole in children // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1998. - Vol. 54. - P. 779785.

376. Zimniak P. Naturally occurring human glutathione S-transferase GSTP1-1 isoforms with isoleucine and valine in position 104 differ in enzymic properties / Zimniak P., Nanduri B., Pikula S., Bandorowicz-Pikula J., Singhal S.S.,

377. Srivastava S.K., Awasthi S., Awasthi Y.C. // Eur J Biochem. 1994. - Vol. 224, N. 3.-P. 893-899.