Роль сердечного тропонина I в прогнозировании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Иванова Анна Александровна

• Иванова Анна Александровна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Иванова Анна Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные функции тропонинов и механизмы их высвобождения в кровоток

1.2 Методологические основы анализа уровня тропонинов

1.3 Различия изоформ сТп1 и сТиГ

1.4 Особенности распределения уровня ьб-стп1 в популяции

1.5 Ассоциация уровня ьб-стп1 с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями в общей популяции

1.6 Ассоциации уровня ьб-стп1 с исходами в зависимости от наличия факторов риска ССЗ и коморбидных патологий

1.6.1 Прогностическая значимость hs-cTnI в зависимости от статуса курения

1.6.2 Прогностическая значимость hs-cTnI в зависимости от наличия коморбидных состояний

1.6.3 Ассоциация уровня ьб-стп1 с неблагоприятными исходами у лиц с диагностированными ССЗ

1.7 Добавление ьб-стп1 к существующим шкалам оценки ССР

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика исследовательской работы

2.2 Материал исследовательской работы

2.3 Протокол исследования и формирование выборки

2.4 Анамнестические данные

2.5 Инструментальные методы

2.6 Лабораторные исследования

2.6.1 Определение уровня ьб-стп1

2.7 Проспективное наблюдение

2.8 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Анализ распределения hs-cTnI в популяционной выборке и ассоциации с факторами риска

3.1.1 Общая характеристика представительной выборки населения 9 регионов Российской Федерации

3.1.2 Частота приема различных классов препаратов среди участников исследования

3.1.3 Распределение hs-cTnI в популяционной выборке РФ

3.1.4 Распределение уровня hs-cTnI по половозрастным подгруппам

3.1.5 Распределение уровня hs-cTnI в зависимости от наличия факторов риска ССЗ

3.1.6 Ассоциации уровня hs-cTnI с некоторыми факторами риска ССЗ

3.2 Прогностическая значимость hs-cTnI в отношении исходов ССЗ

3.2.1 Характеристика когорты проспективного наблюдения

3.2.2 Исходы ССЗ в когорте проспективного наблюдения

3.2.3 Анализ выживаемости в зависимости от уровня hs-cTnI в группе лиц без ССЗ

3.2.4 Пороговые значения уровня hs-cTnI в популяции

3.2.5 Ассоциации уровня hs-cTnI с исходами в группе без ССЗ в анамнезе

3.2.6 Ассоциация уровня hs-cTnI с комбинированной КТ в зависимости от наличия факторов риска в когорте без ССЗ

3.3 Ассоциация уровня cTnI с исходами у лиц с ССЗ в анамнезе

3.4 Реклассификация групп ССР

3.4.1 Распределение участников исследования по категориям риска SCORE в зависимости от уровня hs-cTnI

3.4.2 Реклассификация групп риска, определенных по шкале SCORE

3.4.3 Распределение участников исследования по категориям риска SCORE2 в зависимости от уровня hs-cTnI

3.4.4 Реклассификация групп риска, определенных по шкале SCORE2

3.4.5 Реклассификация групп риска, определенных по шкале SCORE2, с

разделением по полу

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль сердечного тропонина I в прогнозировании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Оценка сердечно-сосудистого риска (ССР) в настоящее время является основной стратегией при осуществлении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В зависимости от категории ССР определяется интенсивность профилактических вмешательств, объем медикаментозной терапии. Традиционные шкалы риска, такие как SCORE и Фрамингемская шкала, используются повсеместно, однако при их применении ССР может недооцениваться, о чем свидетельствует ряд исследований. Так, по данным исследования ARIC (n=14162) у 40% пациентов с ишемической болезнью сердца имелся лишь один традиционный фактор риска (ФР), а у 20% в анамнезе не было ни одного традиционного ФР [74]. По данным исследования NHANES, 74,9% пациентов с острыми формами ИБС относились к категории низкого риска по Фрамингемской шкале [33]. Подобные исследования демонстрируют недостатки существующих систем оценки категории ССР, так как в них не учитывается так называемый «остаточный риск», который не объясняется традиционными ФР, более того, в распространенные шкалы оценки риска входит лишь небольшая часть известных популяционных маркеров риска.

Одно из решений проблемы - изучение новых биохимических маркеров, добавление которых к современным шкалам приводило бы к более точной оценке ССР. В настоящее время в качестве таких биомаркеров исследуются маркеры некроза миокарда, сердечной недостаточности, различные липопротеидные частицы. Среди биомаркеров некроза миокарда особое внимание уделяется сердечному тропонину I, измеренному высокочувствительным методом (hs-cTnI).

Сердечные тропонины (cTn) успешно применяются в клинической практике при дифференциальной диагностике болевого синдрома в грудной клетке, для исключения диагноза острого коронарного синдрома (ОКС) [133]. Однако имеются данные, что повышение уровня cTn ассоциировано с рядом ССЗ и других патологий, не связанных с ОКС. Уровень hs-cTnI обладает прогностической

значимостью в отношении риска неблагоприятных событий в общей популяции. В крупномасштабном европейском исследовании BiomarCaRE, в которое вошли 10 европейских когорт общей численностью более 70 тысяч человек, были получены значимые ассоциации hs-cTnI с риском развития неблагоприятных сердечнососудистых событий, что значительно расширило понимание значимости hs-cTnI в стратификации риска ССЗ [42]. Важным требованием к биомаркерам является обладание дополнительной прогностической ценностью по сравнению с традиционными шкалами риска, и hs-cTnI соответствует данному критерию. По данным исследования HUNT, hs-cTnI на 35% увеличивал точность прогнозирования ССЗ при его добавлении к Фрамингемской шкале [128].

В 2020-2021 гг было проведено первое российское исследование роли уровня hs-cTnI в прогнозировании риска сердечно-сосудистых осложнений. Были включены пациента из одного региона РФ. При многофакторном анализе были получены достоверные ассоциации уровня hs-cTnI с различными ФР, также было построено распределение уровня hs-cTnI по полу и возрасту. Была установлена недостаточная точность классификации участников исследования по шкале SCORE и показано, что сам по себе hs-cTnI значимо ассоциирован с риском смерти и развития инфаркта миокарда (ИМ) [26]. Основным ограничением исследования стало недостаточное время наблюдения и, как следствие, недостаточное число достигнутых конечных точек в некоторых подгруппах.

Приведенные литературные данные дают основание полагать, что hs-cTnI является независимым предиктором развития ССЗ и дает дополнительную информацию о категории ССР в популяции, что делает актуальными дальнейшие исследования hs-cTnI в качестве прогностического маркера. Необходимы масштабные популяционные исследования для изучения влияния hs-cTnI на точность стратификации ССР, поскольку уточнение категории риска в определенных группах позволит начать профилактические вмешательства как можно раньше и, тем самым, предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, изучение в российской популяции ассоциации уровня hs-cTnI с сердечно-сосудистыми событиями, а также вклад данного маркера в прогноз, являются актуальной проблемой на сегодняшний день.

Цель исследования

Оценить прогностическую значимость сердечного тропонина I в отношении неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у мужчин и женщин в российской популяции.

Задачи

1. Проанализировать характер распределения уровня сердечного тропонина I в репрезентативной популяционной выборке мужчин и женщин возраста 25-64 лет из 9 регионов Российской Федерации.

2. Изучить ассоциации между уровнем сердечного тропонина I и распространенными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Оценить частоту развития сердечно-сосудистых событий в зависимости от уровня сердечного тропонина I у лиц без отягощенного сердечно-сосудистого анамнеза.

4. Оценить частоту развития сердечно-сосудистых событий в зависимости от уровня сердечного тропонина I у лиц c сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

5. Оценить возможности использования сердечного тропонина I для реклассификации лиц в группах сердечно-сосудистого риска, определенного по шкалам SCORE и SCORE2, с целью повышения точности прогнозирования сердечно-сосудистых исходов.

Научная новизна

В данной работе впервые был определен характер распределения уровня hs-cTnI на представительных выборках из 9 различных регионов России, а также были описаны ассоциации уровня hs-cTnI с распространенными ФР ССЗ.

Впервые в России в когорте такого масштаба был проведен анализ ассоциаций уровня hs-cTnI с неблагоприятными исходами сердечно-сосудистых заболеваний, что позволило преодолеть ограничения пилотного исследования в данной области и выявить значимые положительные ассоциации уровня hs-cTnI с риском неблагоприятного прогноза у лиц без предшествующих сердечно -сосудистых заболеваний.

Впервые была продемонстрирована высокая прогностическая ценность hs-cTnI в группе пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом.

Впервые в российской когорте были охарактеризованы группы, в которых определение hs-cTnI окажется наиболее значимым для изменения категории риска, определенного по шкалам SCORE и SCORE2.

Теоретическая и практическая значимость работы

В настоящей работе продемонстрирована ценность hs-cTnI как прогностического биомаркера ССЗ на представительной выборке из 9 регионов РФ. Полученные данные о характере распределения уровня hs-cTnI и его ассоциациях с ФР ССЗ могут стать основой для дальнейших эпидемиологических исследований в данной области.

Результаты, полученные в ходе настоящей работы, могут быть использованы для более точной стратификации риска ССЗ и определения интенсивности профилактических и лечебных мероприятий у пациентов, которым оказывается консультативная помощь. Добавление информации об уровне hs-cTnI к существующим шкалам оценки ССР может послужить основой для разработки новой прогностической шкалы, адаптированной для определения уровня ССР в российской популяции.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России). Были проанализированы данные 13976 пациентов, ранее включенных в проспективные наблюдательные исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в различных регионах Российской Федерации» -ЭССЕ-РФ и ЭССЕ-РФ2. В биообразцах, хранящихся в биобанке ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, был дополнительно определен уровень hs-cTnI. Оценка прогностической значимости hs-cTnI в отношении сердечно-сосудистых осложнений проводилась с помощью метода Каплана-Мейера и модели пропорциональных рисков Кокса. Для оценки значимости реклассификации групп риска, определенных по шкалам SCORE и SCORE2, был проведен расчет категориального индекса улучшения реклассификации (NRI - Net Reclassification Index).

Положения, выносимые на защиту

1. Распределение уровня hs-cTnI в популяционной выборке из 9 регионов России имеет асимметричный характер со сдвигом влево, с возрастом уровень hs-cTnI нарастает как у мужчин, так и у женщин, при этом у мужчин уровень hs-cTnI выше во всех возрастных подгруппах.

2. Уровень hs-cTnI обратно ассоциирован с курением в настоящее время и положительно ассоциирован с другими известными ФР ССЗ, в частности, с наличием АГ, ожирением, СД, уровнем ОХС, СРБ, СКФ и предшествующим ОНМК.

3. В когорте проспективного наблюдения у лиц без ССЗ в анамнезе уровень hs-cTnI ассоциирован с увеличением вероятности развития ИМ, ОНМК и смерти от ССЗ. Наиболее значимым является полоспецифический пороговый уровень hs-cTnI

>12/10 пг/мл, определенный высокочувствительным методом при помощи реактивов Architect Stat High Sensitive Troponin I.

4. Определение уровня hs-cTnI у лиц с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом (ИБС, ИМ или ОНМК) позволяет прогнозировать риск развития смерти от ССЗ, нефатального ИМ или ОНМК.

5. Реклассификация лиц в группе умеренного ССР, определенного по шкале SCORE, и лиц в группах высокого и очень высокого ССР, определенного по шкале SCORE2, путем добавления к указанным шкалам значений hs-cTnI позволяет повысить точность стратификации ССР в данных группах и выделить группы очень высокого и экстремального риска соответственно.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным объемом выборки (n=13976), применением современного диагностического медицинского оборудования, использованием общепризнанных корректных методов статистической обработки.

Научные положения, выводы и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, четко аргументированы и логически вытекают из полученных результатов, соответствуют цели и задачам исследования.

Основные результаты исследования доложены и обсуждены в виде устных докладов на XXX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2023 (Россия, г. Москва, 10-13 апреля 2023 г.), юбилейном X форуме молодых кардиологов Российского кардиологического общества «Движение вверх» с международным участием (Россия, г. Кемерово, 22-23 июня 2023 г.), XXIX Всероссийской научно-практической конференции «Интерпретация результатов лабораторных исследований» (Россия, г. Москва, 1-3 апреля 2024 г.), XXXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2024 (Россия, г. Москва, 15-18 апреля 2024 г.), пятом Всероссийском научно-образовательном форуме с международным участием «Кардиология XXI века: альянсы и потенциал»

(Россия, г. Томск, 26-28 апреля 2024 г.), XI форуме молодых кардиологов Российского кардиологического общества (Россия, г. Краснодар, 31 мая-1 июня 2024 г.), научно-практической конференции «Russia prevent 2024: кардиология» (Россия, г.Москва, 30 сентября 2024 г.).

Личное участие автора

Личное участие автора заключалось в разработке дизайна настоящего исследования, формировании схемы анализа данных и составлении плана статистической обработки материала исследования с последующей интерпретацией полученных результатов. Автор принимала участие в актуализации баз данных проспективных наблюдательных исследований ЭССЕ-РФ и ЭССЕ-РФ2, занималась обработкой и внесением в базу информации о зарегистрированных исходах наблюдения за последний двухлетний период. Автор занималась подготовкой оригинальных и обзорных статей по теме диссертационного исследования к публикации в журналах; подготовкой докладов на научных конгрессах.

Публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в международные базы научного цитирования Scopus и Перечень ВАК, рекомендованных для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 6 тезисов в российских сборниках трудов научных конференций и конгрессов.

Внедрение

Результаты и практические рекомендации диссертационного исследования по изучению прогностической значимости hs-cTnI в отношении исходов ССЗ

внедрены в работу консультативного отделения ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 119 страницах компьютерной верстки, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка использованной литературы.

Работа проиллюстрирована 17 таблицами и 12 рисунками. Список литературы включает 151 источников, из них 29 отечественных и 122 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основные функции тропонинов и механизмы их высвобождения в

кровоток

Тропонины - это регуляторные белки комплекса миофибрилл, принимающие непосредственное участие в сокращении поперечнополосатой мускулатуры. Тропониновый комплекс представлен тремя субъединицами - TnI, тропонином Т ^п^, и тропонином C [52]. TnI связывает актин во время расслабления мышцы и ингибирует АТФ-азную активность актомиозина, предотвращая сокращение миофибрилл в условиях дефицита ионов кальция. TnT является связующим звеном между TnI и тропомиозином, участвуя в регулируемой кальцием сократительной активности. Тропонин С связывает ионы кальция, поступающие в цитоплазму миоцита. Изоформы TnI и TnT, содержащиеся в кардиомиоцитах, носят название сердечных (^п). Для них характерен уникальный аминокислотный состав, отличающийся от тропонинов скелетной мускулатуры [22,65].

Единственной причиной появления в крови молекул сТп долгое время считалась гибель кардиомиоцитов, которая развивается при повреждении миокарда. Универсальное определение инфаркта миокарда гласит, что диагностировать острое повреждение миокарда можно при выявлении уровня сердечного тропонина I, измеренного высокочувствительным методом (hs-cTnI) или hs-cTnT, превышающего 99-й перцентиль распределения, и его повышение и/или снижение в динамике [133]. Отсутствие изменения уровня сТп в динамике соответствует хроническому повреждению.

Причиной повышения уровня сТп далеко не всегда является ИМ: в исследовании с участием более 1500 пациентов было показано, что лишь у 10% лиц с уровнем hs-cTnT >99-го перцентиля был диагностирован ИМ, тогда как у остальных 90% повышение уровня маркера было обусловлено другими причинами [97]. К распространенным причинам повышения уровня сТп относят

воспалительные заболевания миокарда, кардиомиопатии, сердечную недостаточность, а также ряд системных состояний, таких как септический шок, гипотония, тяжелая гипоксия, ОНМК, чрезмерная физическая или эмоциональная нагрузка, хроническая болезнь почек (ХБП) [2,21]. С развитием высокочувствительных иммунохимических методов стало возможным обнаружение сТп в сыворотке крови большинства здоровых людей, что потребовало изучения механизмов их высвобождения в отсутствие клинически значимого повреждения миокарда [47]. Основные механизмы высвобождения сТп в кровоток представлены на рисунке 1.

Рисунок 1 - Основные механизмы высвобождения сТп в кровоток При некрозе кардиомиоцитов развивается классический некротический процесс: клеточные мембраны разрушаются и все компоненты, находящихся в

цитоплазме клетки, поступают в межклеточную среду и далее в кровоток [113]. При остром ИМ недостаток кислорода подавляет синтез АТФ в митохондриях кардиомиоцитов, без которого прекращают работу мембранные ионные насосы, в результате чего поступление значительного количества воды в цитоплазму и органеллы вызывает осмотическое разрушение клетки. Защитные механизмы кардиомиоцитов, не затронутых некрозом, активируют процессы натрий-кальциевого обмена, при этом высокие уровни кальция приводят к повышению активности кальций-зависимых протеаз, например, кальпаина, а также накоплению активных форм кислорода, что постепенно вызывает разрушение клеточной мембраны и деградацию миофиламентов, содержащих сТп [98]. Данный многоэтапный механизм объясняет быстрое повышение сТп в крови в первые часы после острого поражения миокарда и поддержание его повышенного уровня под действием протеолитических процессов в течение длительного периода времени

[45].

Апоптоз кардиомиоцитов - генетически программированная гибель кардиомиоцитов, которая происходит у всех людей вне зависимости от наличия хронических заболеваний. Скорость апоптоза может увеличиваться под действием ряда факторов, включая непродолжительную ишемию миокарда, повышенную активность симпатоадреналовой системы, перерастяжение миокарда [134]. В отличие от некроза при апоптозе образуются закрытые мембранами апоптотические везикулы, в которых оказывается содержимое клетки после ее гибели. Однако в случае апоптоза кардиомиоцитов, миофибриллы могут нарушать формирование мембран апоптотических тел, что приводит к их разрушению и поступлению сТп во внеклеточную среду и, как следствие, в кровоток [67].

Вопреки существовавшей ранее точке зрения о том, что кардиомиоциты не способны к регенерации, в литературе появляются данные о том, что на протяжении всей жизни клетки миокарда все же обновляются, при этом содержимое отмирающих кардиомиоцитов высвобождается в кровоток, что приводит к повышению уровня сТп [59]. Согласно данным радиоуглеродного анализа, в течение первых 25 лет у человека происходит обновление

кардиомиоцитов порядка 1% в год, а после 25 лет снижается до 0,45% в год [90]. Считается, что данный физиологический процесс лежит в основе поддержания нормальных уровней (менее 99-го перцентиля) сТп у здоровых людей [45].

Значимым фактором, который определяет выход во внеклеточную среду специфических внутриклеточных молекул, является степень проницаемости клеточной мембраны. Среди возможных механизмов изменения проницаемости кардиомиоцитов выделяют модификацию структуры миофибрилл при увеличении нагрузки и растяжения, а также активацию интегринов под воздействием как физиологических, так и патологических процессов [32]. Интегрины являются трансмембранными гликопротеинами, которые обеспечивают связь внеклеточной и внутриклеточной среды. Так, в эксперименте было показано, что активация интегринов, приводящая к повышению мембранной проницаемости, вызывала увеличение уровня сТп в крови [71].

Вклад в ускорение поступления сТп в кровоток вносит процесс протеолитической деградации сТп, в ходе которого образующиеся малые фрагменты легче проходят через мембрану кардиомиоцита, чем интактные молекулы [147]. В протеолизе участвуют такие ферменты, как матриксные металлопротеиназы (ММП) и кальпаин (Са2+-активируемая цистеинованая протеаза), повышенная концентрация которых также рассматривается как фактор неблагоприятного прогноза ССЗ. Еще одним фактором, способствующим протеолизу сТп, является изменение рН внутриклеточной среды кардиомиоцита, который изменяется в результате накопления лактата. Развивающийся ацидоз провоцирует активацию протеолитических систем - каспаз и ММП [107,145]. Еще одним механизмом высвобождения сТп в кровоток является везикулярный транспорт, в ходе которого молекулы выходят из клетки в составе мембранных везикул, образование которых усиливается под действием ишемии [37].

Внесердечная экспрессия сТп в настоящее время активно исследуется и рассматривается как возможный механизм повышения уровня маркера в плазме крови. Так, гиперсекреция сТп1 была описана при нейромышечных заболеваниях и у пациентов с миозитами [122,142]. Снижение клиренса сТп является еще одним

механизмом повышения концентрации сТпТ и сТп1 в кровотоке, при этом у пациентов с ХБП уровни сТп могут в 10-100 раз превышать 99-й перцентиль [63,67].

1.2 Методологические основы анализа уровня тропонинов

Для анализа уровня сТп используются преимущественно иммунохимические методы, такие как иммуноферментный анализ радиоиммунный анализ, иммунофлюоресцентный и иммунохемилюминесцентный анализ, а также различные экспресс-методы на основе иммунохроматографии [20]. Настоящим прорывом в клинико-лабораторной диагностике стало появление высокочувствительных методов анализа сТп V поколения с нижним пределом обнаружения от 1 до 10 пг/мл [50]. Как отмечено выше, именно с появлением данных методик стало возможным их использование за пределами неотложной кардиологии в качестве маркеров прогнозирования исхода ССЗ.

При измерении сТп1 и сТпТ высокочувствительными методами ориентируются на 99-й перцентиль - концентрацию, значения ниже которой наблюдаются у 99% здоровых лиц в популяции [13,119]. Необходимо отметить, что значения 99-го перцентиля варьируют в зависимости от производителя лабораторного оборудования, поскольку в реактивах различных производителей антигены для определения уровня сТп имеют сродство к разным эпитопам молекулы тропонина [36]. Более того, пациенты различаются по набору циркулирующих форм сТп: при повреждении миокарда в случайном соотношении смешиваются молекулы цитозольного и циркулирующего пула сТп, а также продукты деградации и фосфорилированные и окисленные формы двойных и тройных комплексов различных субъединиц [50]. Для мужчин и женщин отдельно определяются гендерные 99-е перцентили, поскольку у мужчин уровень сТп обычно в 1,5-2 раза выше, чем у женщин, в любой возрастной группе [89]. Точность диагностики ОКС у женщин при применении гендерных пороговых значений (34

пг/мл для мужчин и 16 пг/мл для женщин) была значимо выше по сравнению с таковой при использовании единого уровня 99-го перцентиля для обоих полов (>50 пг/мл) [124]. Так, частота установления диагноза ОКС у женщин повысилась с 11% до 22% (p<0,001), тогда как у мужчин данный показатель увеличился менее значительно - с 19% до 22% (p=0,002).

Другой ключевой аналитической характеристикой метода является предел обнаружения (Limit of Detection, LoD) - минимальная концентрация, определяемая при помощи данной тест-системы с погрешностью <10%, при этом чем меньше данный показатель, тем большей чувствительностью обладает аналитический метод [60]. Важной характеристикой лабораторных методов определения различных биомолекул, в т. ч. тропонина, является коэффициент вариации (CV, %), который соответствует дисперсии результатов измерений в пределах одной пробы, при этом, чем меньше данный параметр, тем более точной является методика [60].

Несмотря на успехи в области методологии, в вопросах определения cTn высокочувствительными методами остается ряд нерешенных проблем. Первая из них - это отсутствие стандартизации. Результаты, полученные в одной пробе с помощью наборов реактивов разных производителей, могут различаться в несколько раз, несмотря на одинаковые единицы измерения. Это объясняется различием используемых производителем антител, чувствительных к различным эпитопам молекулы тропонина. Погрешность также вносит протеолиз тропонинов, в результате которого, как отмечалось выше, образуются фрагменты молекул, обладающие различными антигенными детерминантами [104,107,145].

Необходимо отметить, какие характеристики позволяют считать метод определения cTn высокочувствительным. Согласно рекомендациям Международной Федерации Клинической Химии и Лабораторной Медицины (The International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, IFCC) высокочувствительный метод определения cTn должен соответствовать следующим критериям: во-первых, при установлении значений 99-го перцентиля CV не должен превышать 10%, во-вторых, концентрация тропонинов должна быть выше LoD более чем у половины истинно здоровых людей [36]. Таким образом,

при выборе тест-системы для анализа следует ориентироваться на ее основные аналитические характеристики и, при наличии ресурсов, проводить валидацию в клинико-диагностической лаборатории медицинского учреждения.

1.3 Различия изоформ cTnI и cTnT

Помимо описанных выше различий в выполняемых функциях, изоформы cTnI и cTnT отличаются друг от друга по ряду других аспектов. Распределение уровней cTnI и cTnT в популяции имеет схожий паттерн, однако распределение cTnI имеет меньший разброс [73]. При остром повреждении миокарда темпы высвобождения cTnI в кровоток выше, чем у cTnT, что обуславливается связью cTnT с тропомиозином, на разрушение которой уходит больше времени [130].

Уровень cTnT сильнее, чем cTnI, ассоциирован со степенью нарушения почечной функции и тяжестью течения сахарного диабета 2 типа (СД2), что отражает его более тесную связь с общим бременем коморбидных патологий [41,140]. Более того, уровень cTnT наиболее выраженно ассоциирован с риском смерти от всех причин, тогда как уровень cTnI позволяет более точно прогнозировать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в т.ч., смерти от сердечно-сосудистых причин [57,99]. В одном из немногих исследований (n=19 501), где уровни cTnI и cTnT и их ассоциации с исходами сравнивались напрямую у одних и тех же пациентов, cTnI был сильнее ассоциирован с риском нефатального ИМ и смерти от ССЗ (ОР для увеличения log hs-cTnI на одно стандартное отклонение составило 1,24; 95% ДИ, 1,17-1,32 против 1,11; 95%ДИ 1,04-1,19 для cTnT) [140]. При этом уровень cTnT был более значимо ассоциирован с риском смерти от всех причин.

Природа различий в прогностической способности cTnI и cTnT требует дальнейшего изучения. На настоящий момент литературные данные свидетельствуют о том, что cTnI является более предпочтительным биомаркером

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванова Анна Александровна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баздырев, Е.Д. Связь курения с ишемической болезнью сердца в зависимости от других факторов сердечно-сосудистого риска / Е.Д. Баздырев, С.А. Максимов, Н.А. Галимова [и др.] // Бюллетень Сибирской Медицины. -2021 - Т. 20(1) - С. 7-15.

2. Воловченко, А.Н. Причины повышения уровня тропонина, не связанные с острым коронарным синдромом и сердечной недостаточностью / А.Н. Воловченко, М.Ю. Гиляров, А.Л. Сыркин // Кардиология И Сердечно -Сосудистая Хирургия. - 2012 - Т. 5(3) - С. 18-25.

3. Гаврилов, Д.В. Правильность оценки сердечно-сосудистого риска в повседневной клинической практике / Д.В. Гаврилов, А.В. Гусев, А.В. Никулина [и др.]// Профилактическая Медицина. - 2021 - Т. 24(4) - С. 69-75.

4. Грачева, С.А. Факторы риска и прогностическая значимость мультифокального атеросклероза у больных сахарным диабетом / С.А. Грачева, М.С. Бирагова, А.М. Глазунова // Терапевтический Архив. - 2014 -Т. 86(10) - С. 20-26.

5. Гуревич, В.С. Нерешенные проблемы дислипидемии и резидуального сердечно-сосудистого риска / В.С. Гуревич, Н.А. Козиолова, М.В. Ежов // Атеросклероз И Дислипидемии. - 2022 - Т. 1(46) - С. 31-39.

6. Драпкина, О.М. Динамика показателей смертности от острых форм ишемической болезни сердца в Российской Федерации за период с 2015 по 2019 годы / О.М. Драпкина, М.Г. Бубнова, И.В. Самородская [и др.]// Российский кардиологический журнал. - 2021 - Т. 26(5) - С. 88-93.

7. Ежов, М.В. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023 / М.В. Ежов, В.В. Кухарчук, И.В. Сергиенко [и др.]// Российский кардиологический журнал. - 2023 - Т. 28(5) - С. 54-71.

8. Ерина, А.М. Потребность в назначении гиполипидемической терапии в российской популяции: сравнение шкал SCORE и SCORE2 (по данным

исследования ЭССЕ-РФ) / А.М. Ерина, Д.А. Усольцев, М.А. Бояринова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2022 - Т. 27(5) - С. 7-13.

9. Зимакова, Е.И. Гиподинамия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у молодых людей: информированность, самооценка и результаты нагрузочного теста / Е.И. Зимакова, А.Г. Плисюк, Ю.Л. Беграмбекова // Кардиоваскулярная Терапия И Профилактика. - 2024 - Т. 23(6) - С. 42-49.

10. Концевая, А.В. Биомаркеры в прогнозировании сердечно-сосудистого риска: новые возможности тропонина I / А.В. Концевая, А.О. Мырзаматова, О.М. Драпкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020 - Т. 19(3) - С. 219-226.

11. Концевая, А.В. Экономика профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации / А.В. Концевая, Д.К. Муканеева, В.И. Игнатьева [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2023 - Т. 28(9) -С. 19-26.

12. Копылова, О.В. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний на протяжении жизни. Часть III: молодой, средний, пожилой и старческий возраст / О.В. Копылова, А.И. Ершова, А.Н. Мешков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021 - Т. 20(7) - С. 211-223.

13. Кремнева, Л.В. Оценка высокочувствительных тестов на тропонин в диагностике острого коронарного синдрома / Л.В. Кремнева, С.Н. Суплотов, С.В. Шалаев // Рациональная Фармакотерапия В Кардиологии. - 2016 - Т. 12(2) - С. 204-209.

14. Кривошапова, К.Е. Низкая физическая активность как фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности / К.Е. Кривошапова, Д.П. Цыганкова, О.Л. Барбараш // Системные Гипертензии. - 2018 - Т. 15(3) - С. 14-20.

15. Мишкин, И.А. Сравнение прогностических возможностей традиционных методов оценки сердечно-сосудистого риска с использованием шкал SCORE и FRAMINGHAM, технологий машинного обучения

«ИНТЕРЭПИД» / И.А. Мишкин, А.В. Концевая, А.В. Гусев [и др.]// Профилактическая Медицина. - 2024 - Т. 27(2) - С. 96-102.

16. Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование и дизайн исследования / Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ // Профилактическая Медицина. - 2013 - Т. 16(6) - С. 2534.

17. Остроумова, О.Д. Курение как фактор риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний: распространенность, влияние на прогноз, возможные стратегии прекращения курения и их эффективность. Часть 1. Распространенность курения и влияние на прогноз / О.Д. Остроумова, А.А. Извеков, Н.Ю. Воеводина [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2017 - Т. 13(6) - С. 871-879.

18. Трегубов, А.В. Опыт применения шкал SCORE и SCORE2 для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у жителей Российской Федерации / А.В. Трегубов, А.А. Трегубова, И.В. Алексеева [и др.] // Атеросклероз и Дислипидемии. - 2022 - Т. 3(48) - С. 41-47.

19. Трошина, Е.А. Гипогонадизм и висцеральное ожирение у мужчин — полноправные компоненты метаболического синдрома / Е.А. Трошина, П.А. Терехов // Ожирение И Метаболизм. - 2023 - Т. 20(1) - С. 84-91.

20. Чаулин, А.М. Высокочувствительные сердечные тропонины (hs-Tn): методы определения и основные аналитические характеристики / А.М. Чаулин, О.Е. Абашина, Д.В. Дупляков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021 - Т. 20(2) - С. 93-102.

21. Чаулин, А.М. Некоронарогенные причины повышения тропонинов в клинической практике / А.М. Чаулин, Л.С. Карслян, Д.В. Дупляков // Клиническая практика. - 2020 - Т. 10(4) - С. 81-93.

22. Чаулин, А.М. Основные аспекты биохимии, физиологии сердечных тропонинов / А.М. Чаулин, Ю.В. Григорьева // Международный Научно -Исследовательский Журнал. - 2020 - Т. 9(6) - С. 129-133.

23. Чаулин, А.М. Сердечные тропонины при артериальной гипертензии: механизмы повышения и диагностическая ценность / А.М. Чаулин, Д.В. Дупляков // Артериальная гипертензия. - 2021 - Т. 27(4) - С. 390-401.

24. Чумакова, Г.А. Гипогонадизм и висцеральное ожирение у мужчин — полноправные компоненты метаболического синдрома / Г.А. Чумакова, Т.Ю. Кузнецова, М.А. Дружилов [и др.] // Российский Кардиологический Журнал. - 2018 - Т. 23(5) - С. 7-14.

25. Шальнова, С.А. Двадцатилетние тренды ожирения и артериальной гипертонии и их ассоциации в России / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Ю.А. Баланова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017 - Т. 16(4) - С. 4-10.

26. Шальнова, С.А. Пилотный проект по изучению ассоциации тропонина I с сердечно-сосудистыми осложнениями в популяции российского региона / С. А. Шальнова, О. М. Драпкина, А. В. Концевая [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021 - Т. 20(5) - С. 185-192.

27. Шальнова, С.А. Пилотный проект по изучению тропонина I в представительной выборке одного из регионов участников исследования ЭССЕ-РФ: распределение в популяции и ассоциации с факторами риска / С. А. Шальнова, О. М. Драпкина, А. В. Концевая [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021 - Т. 20(4) - С. 32-41.

28. Шляхто, Е.В. Система управления сердечно-сосудистыми рисками: предпосылки к созданию, принципы организации, таргетные группы / Е.В. Шляхто, Н.Э. Звартау, С.В. Виллевальде // Российский Кардиологический Журнал. - 2019 - Т. 24(11) - С. 69-82.

29. Явелов, И.С. Повышенный уровень сердечного тропонина I, определенного высокочувствительным методом: клиническое значение за пределами оценки тяжести и прогноза острых и хронических заболеваний / И.С. Явелов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021 - Т. 20(5) -С.104-106.

30. Aakre, K.M. Analytical Considerations in Deriving 99th Percentile Upper Reference Limits for High-Sensitivity Cardiac Troponin Assays: Educational Recommendations from the IFCC Committee on Clinical Application of Cardiac Bio-Markers / K.M. Aakre, A.K. Saenger, R. Body [et al.] // Clin. Chem. - 2022 -Vol. 68(8) - P. 1022-1030.

31. Aakre, K.M. Physical activity, exercise and cardiac troponins: Clinical implications / K.M. Aakre, T. Omland // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2019 - Vol. 62(2) - P. 108-115.

32. Aengevaeren, V.L. Exercise-Induced Cardiac Troponin Elevations: From Underlying Mechanisms to Clinical Relevance / V.L. Aengevaeren, A.L. Baggish, E.H. Chung [et al.] // Circulation. - 2021 - Vol. 144(24) - P. 1955-1972.

33. Ajani, U.A. Has the Risk for Coronary Heart Disease Changed Among U.S. Adults? / U.A. Ajani, E.S. Ford // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006 - Vol. 48(6) - P. 1177-1182.

34. Alhazzani, A. Role of troponin as a biomarker for predicting outcome after ischemic stroke / A. Alhazzani, A. Kumar, M. Algahtany [et al.] // Brain Circ. -2021 - Vol. 7(2) - P. 77.

35. Apple, F.S. Determination of 19 Cardiac Troponin I and T Assay 99th Percentile Values from a Common Presumably Healthy Population / F.S. Apple, R. Ler, M.M. Murakami // Clin. Chem. - 2012 - Vol. 58(11) - P. 1574-1581.

36. Apple, F.S. IFCC educational materials on selected analytical and clinical applications of high sensitivity cardiac troponin assays / F.S. Apple, A.S. Jaffe, P. Collinson [et al.] // Clin. Biochem. - 2015 - Vol. 48 (4-5) - P. 201-203.

37. Arifulin, E.A. Non-Canonical Localization of Cardiac Troponins: Expanding Functions or Causing Pathologies? / E.A. Arifulin, E.V. Sheval // Int. J. Mol. Sci. -2024 - Vol. 25(6) - P. 3117.

38. Aw, T.-C. High-Sensitivity cardiac Troponins in Cardio-Healthy Subjects: A Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging Study / T.C. Aw, W.T. Huang, T.T. Le [et al.] // Sci. Rep. - 2018 - Vol. 8(1) - P. 15409.

39. Bay, B. Association of High-Sensitivity Troponin T and I Blood Concentrations With All-Cause Mortality and Cardiovascular Outcome in Stable Patients—Results From the INTERCATH Cohort / B. Bay, A. Goßling, C.M. Blaum [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2022 - Vol. 11(17) - P. e024516

40. Berry, J.D. Effect of Intensive Blood Pressure Control on Troponin and Natriuretic Peptide Levels: Findings From SPRINT / J.D. Berry, H. Chen, V. Nambi [et al.] // Circulation. - 2023 - Vol. 147(4) - P. 310-323.

41. Bjurman, C. High-sensitive cardiac troponin, NT-proBNP, hFABP and copeptin levels in relation to glomerular filtration rates and a medical record of cardiovascular disease / C. Bjurman, M. Petzold, P. Venge [et al.] // Clin. Biochem.

- 2015 - Vol. 48(4-5) - P. 302-307.

42. Blankenberg, S. Troponin I and cardiovascular risk prediction in the general population: the BiomarCaRE consortium / S. Blankenberg, V. Salomaa, N. Makarova [et al.] // Eur. Heart J. - 2016 - Vol. 37(30) - P. 2428-2437.

43. Boeckel, J.-N. Adjusted Troponin I for Improved Evaluation of Patients with Chest Pain / J.N. Boeckel, L. Palapies, J. Klotsche [et al.] // Sci. Rep. - 2018 - Vol. 8(1) - P. 8087.

44. Chaulin, A. Modern View on the Role of Sex-Specific Levels of HighSensitive Cardiospecific Troponins T and I in the Diagnosis of Myocardial Infarction / A. Chaulin // Cardiol. Res. - 2023 - Vol. 14 - P. 22-31.

45. Chaulin, A.M. The Metabolic Pathway of Cardiac Troponins Release: Mechanisms and Diagnostic Role / A.M. Chaulin // Cardiol. Res. - 2022 - Vol. 13(4)

- P. 190-205.

46. Chen, Z. Brain-Heart Interaction: Cardiac Complications After Stroke / Z. Chen, P. Venkat, D. Seyfried [et al.] // Circ. Res. - 2017 - Vol. 121(4) - P. 451468.

47. Clerico, A. Evaluation of 99th percentile and reference change values of a high-sensitivity cTnI method: A multicenter study / A. Clerico, A. Ripoli, S. Masotti [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2019 - Vol. 493 - P. 156-161.

48. Clerico, A. Evaluation of analytical performance of immunoassay methods for cTnl and cTnT: From theory to practice / A. Clerico, M. Zaninotto, A. Padoan [et al.] // Advances in Clinical Chemistry. - 2019 - Vol. 93 - P. 239-262.

49. Collinson, P. High sensitivity troponin, analytical advantages, clinical benefits and clinical challenges - An update / P. Collinson // Clin. Biochem. - 2021 - Vol. 91(9) - P. 1-8.

50. Collinson, P.O. Measurement of Cardiac Troponins / P.O. Collinson, F.G. Boa, D.C. Gaze [et al.] // Int. J. Lab. Med. - 2001 - Vol. 38 (5) - P. 423-449.

51. Cooney, M.-T. Re-evaluating the Rose approach: comparative benefits of the population and high-risk preventive strategies / M.T. Cooney, A. Dudina, P. Whincup [et al.] // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2009 - Vol. 16(5) - P. 541549.

52. Creso, J.G. Potential impacts of the cardiac troponin I mobile domain on myofilament activation and relaxation / J.G. Creso, S.G. Campbell // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2021 - Vol. 155 - P. 50-57.

53. De Bakker, M. Sex Differences in Cardiac Troponin Trajectories Over the Life Course / M. de Bakker, A. Anand, M. Shipley [et al.] // Circulation. - 2023 -Vol. 147(24) - P. 1798-1808.

54. deFilippi, C.R. Impact of moderate physical activity on the longitudinal trajectory of a cardiac specific biomarker of injury: Results from a randomized pilot study of exercise intervention / C.R. deFilippi, J.A. de Lemos, A.B. Newman [et al.] // Am. Heart J. - 2016 - Vol. 179 - P. 151-156.

55. Dubin, R.F. Predictors of high sensitivity cardiac troponin T in chronic kidney disease patients: a cross-sectional study in the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) / R.F. Dubin, Y. Li, J. He [et al.] // BMC Nephrol. - 2013 - Vol. 14(1) - P. 229.

56. Eggers, K.M. Cardiac troponin I levels in an elderly population from the community - The implications of sex / K.M. Eggers, N. Johnston, L. Lind [et al.] // Clin. Biochem. - 2015 - Vol. 48(12) - P. 751-756.

57. Eggers, K.M. Differences between high-sensitivity cardiac troponin T and I in stable populations: underlying causes and clinical implications / K.M. Eggers, O. Hammarsten, B. Lindahl // Clin. Chem. Lab. Med. - 2023 - Vol. 61(3) - P. 380387.

58. Empana, J.-P. Ultrasensitive Troponin I and Incident Cardiovascular Disease / J.P. Empana, I. Lerner, M.C. Perier [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2022 - Vol. 42(12) - P. 1471-1481.

59. Eschenhagen, T. Cardiomyocyte Regeneration: A Consensus Statement / T. Eschenhagen, R. Bolli, T. Braun [et al.] // Circulation. - 2017 - Vol. 136(7) - P. 680-686.

60. Farmakis, D. Clearance of cardiac troponin T with and without kidney function / D. Farmakis, D. Richter, G. Chronopoulou [et al.] // Hellenic J. Cardiol. -2024 - Vol. 75 - P. 74-81.

61. Farmakis, D. High-sensitivity cardiac troponin assays for cardiovascular risk stratification in the general population / D. Farmakis, C. Mueller, F.S. Apple [et al.] // Circulation. - 2020 - Vol. 41(41) - P. 4050-4056.

62. Ford, I. High-Sensitivity Cardiac Troponin, Statin Therapy, and Risk of Coronary Heart Disease / I. Ford, A.S. Shah, R. Zhang [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2016 - Vol. 68(25) - P. 2719-2728.

63. Friden, V. Clearance of cardiac troponin T with and without kidney function / V. Friden, K. Starnberg, A. Muslimovic [et al.] // Clin. Biochem. - 2017 - Vol. 50(9) - P. 468-474.

64. Giannitsis, E. Gender-specific reference values for high-sensitivity cardiac troponin T and I in well-phenotyped healthy individuals and validity of high-sensitivity assay designation / E. Giannitsis, M. Mueller-Hennessen, T. Zeller [et al.] // Clin. Biochem. - 2020 - Vol. 78 - P. 18-24.

65. Gokhan, I. Clinical Biochemistry of Serum Troponin / I. Gokhan, W. Dong, D. Grubman [et al.] // Diagnostics. - 2024 - Vol. 14(4) - P. 378.

66. Hageman, S.H.J. Improving 10-year cardiovascular risk prediction in apparently healthy people: flexible addition of risk modifiers on top of SCORE 2 /

S.H.J. Hageman, C. Petitjaen, L. Pennells [et al.] // Eur. J. Prev. Cardiol. - 2023 -Vol. 30(15) - P. 1705-1714.

67. Hammarsten, O. Possible mechanisms behind cardiac troponin elevations / O. Hammarsten, J. Mair, M. Möckel [et al.] // Biomarkers. - 2018 - Vol. 23(8) - P. 725-734.

68. Hamo, C.E. Diabetes Duration and Subclinical Myocardial Injury: The Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) / C.E. Hamo, J.B. Echouffo-Tcheugui, S. Zhang [et al.] // Clin. Chem. - 2022 - Vol. 68(10) - P. 1272-1280.

69. Harrington, J.L. Sedentary Behavior and Subclinical Cardiac Injury: Results From the Dallas Heart Study / J.L. Harrington, C. Ayers, J.D. Berry [et al.] // Circulation. - 2017 - Vol. 136(15) - P. 1451-1453.

70. He, B. Determination of Age- and Sex-Specific 99th Percentile Upper Reference Limits for High-Sensitivity Cardiac Troponin I in Healthy Chinese Adults / B. He, K. Wang, P. Xu [et al.] // Cardiology. - 2022 - Vol. 147 - P. 261-270.

71. Hessel, M.H.M. Release of cardiac troponin I from viable cardiomyocytes is mediated by integrin stimulation / M.H. Hessel, D.E. Atsma, E.J. van der Valk [et al.] // Eur. J. Physiol. - 2008 - Vol. 455(6) - P. 979-986.

72. Hickman, P.E. Statistical considerations for determining high-sensitivity cardiac troponin reference intervals / P.E. Hickman, G. Koerbin, J.M. Potter [et al.] // Clin. Biochem. - 2017 - Vol. 50(9) - P. 502-505.

73. Hijazi, Z. Comparison of Cardiac Troponins I and T Measured with High-Sensitivity Methods for Evaluation of Prognosis in Atrial Fibrillation: An ARISTOTLE Substudy / Z. Hijazi, A. Siegbahn, U. Andersson [et al.] // Clin. Chem.

- 2015 - Vol. 61(2) - P. 368-378.

74. Hozawa, A. Absolute and Attributable Risks of Cardiovascular Disease Incidence in Relation to Optimal and Borderline Risk Factors: Comparison of African American With White Subjects—Atherosclerosis Risk in Communities Study / A. Hozawa, A.R. Folsom, A.R. Sharrett [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2007

- Vol. 167(6) - P. 573-579.

75. Hti Lar Seng, N.S. Utility of Cardiac Troponins in Patients With Chronic Kidney Disease / N.S. Hti Lar Seng, G. Zeratsion, O.Y. Pena Zapata [et al.] // Cardiol. Rev. - 2024 - Vol. 32(1) - P. 62-70.

76. Hughes, M.F. Association of Repeatedly Measured High-Sensitivity-Assayed Troponin I with Cardiovascular Disease Events in a General Population from the MORGAM/BiomarCaRE Study / M.F. Hughes, F. Ojeda, O. Saarela [et al.] // Clin. Chem. - 2017 - Vol. 63(1) - P. 334-342.

77. Iorga, A. The protective role of estrogen and estrogen receptors in cardiovascular disease and the controversial use of estrogen therapy / A. Iorga, C.M. Cunningham, S. Moazeni [et al.] // Biol. Sex Differ. - 2017 - Vol. 8(1) - P. 33.

78. Jakubiak, G.K. Cardiac Troponin Serum Concentration Measurement Is Useful Not Only in the Diagnosis of Acute Cardiovascular Events / G.K. Jakubiak // J. Pers. Med. - 2024 - Vol. 14(3) - P. 230.

79. Ji, M. Determination of high-sensitivity cardiac troponin I 99th percentile upper reference limits in a healthy Korean population / M. Ji, H.W. Moon, M. Hur [et al.] // Clin. Biochem. - 2016 - Vol. 49(10-11) - P. 756-761.

80. Jia, X. High-Sensitivity Troponin I and Incident Coronary Events, Stroke, Heart Failure Hospitalization, and Mortality in the ARIC Study / X. Jia, W. Sun, R.C. Hoogeveen [et al.] // Circulation. - 2019 - Vol. 139(23) - P. 2642-2653.

81. Kaldal, A. Association of Troponin T measurements with long-term outcomes in patients with coronary artery disease participating in a secondary prevention trial / A. Kaldal, S. Tonstad, J. Jortveit [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. - 2023 - Vol. 23(1) - P. 451-468.

82. Kasim, S.S. Validation of the general Framingham Risk Score (FRS), SCORE2, revised PCE and WHO CVD risk scores in an Asian population / S.S. Kasim, N. Ibrahim, S. Malek [et al.] // Lancet Reg. Health - West. Pac. - 2023 -Vol. 35 - P. 100742.

83. Kaura, A. Association of troponin level and age with mortality in 250 000 patients: cohort study across five UK acute care centres / A. Kaura, V. Panoulas, B. Glampson [et al.] // BMJ. - 2019 - Vol. 367 - P. l6055.

84. Kimenai, D.M. Direct comparison of clinical decision limits for cardiac troponin T and I / D.M. Kimenai, R.M. Henry, C.J. van der Kallen [et al.] // Heart. - 2016 - Vol. 102(8) - P. 610-616.

85. Kimenai, D.M. Trajectories of cardiac troponin in the decades before cardiovascular death: a longitudinal cohort study / D.M. Kimenai, A. Anand, M. de Bakker [et al.] // BMC Med. - 2023 - Vol. 21(1) - P. 216.

86. Krintus, M. European multicenter analytical evaluation of the Abbott ARCHITECT STAT high sensitive troponin I immunoassay / M. Krintus, M. Kozinski, P. Boudry [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2014 - Vol. 52(11) - P. 5765.

87. Lan, N.S.R. High-Sensitivity Cardiac Troponin I Improves Cardiovascular Risk Prediction in Older Men: HIMS (The Health in Men Study) / N.S.R. Lan, D.A. Bell, K.A. McCaul [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2019 - Vol. 8(5) - P. e011818.

88. LaRosa, J.C. Prevention of Coronary Heart Disease with Pravastatin in Men with Hypercholesterolemia / J.C. LaRosa, S.M. Grundy, D.D. Waters [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005 - Vol. 352(14) - P. 1425-1435.

89. Lazar, D.R. High-Sensitivity Troponin: A Review on Characteristics, Assessment, and Clinical Implications / D.R. Lazar, F.L. Lazar, C. Homorodean [et al.] // Dis. Markers. - 2022 - Vol. 2022 - P. 1-13.

90. Lazar, E. Cardiomyocyte renewal in the human heart: insights from the fallout / E. Lazar, H.A. Sadek, O. Bergmann // Eur. Heart J. - 2017 - Vol. 38(30) - P. 2333-2342.

91. Lee, D.J.W. Population differences and high-sensitivity troponin values: a narrative review / D.J.W. Lee, T.-C. Aw // J. Lab. Precis. Med. - 2023 - Vol. 8

92. Lee, K.K. Sex-Specific Thresholds of High-Sensitivity Troponin in Patients With Suspected Acute Coronary Syndrome / K.K. Lee, A.V. Ferry, A. Anand [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2019 - Vol. 74(16) - P. 2032-2043.

93. Leening, M.J.G. Net Reclassification Improvement: Computation, Interpretation, and Controversies: A Literature Review and Clinician's Guide / M.J.

Leening, M.M. Vedder, J.C. Witteman [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2014 - Vol. 160(2) - P. 122-131.

94. Levin, A. Executive summary of the KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease: known knowns and known unknowns / A. Levin, S.B. Ahmed, J.J. Carrero [et al.] // Kidney Int. - 2024

- Vol. 105(4) - P. 684-701.

95. Li, S. Establishment of a reference interval for high-sensitivity cardiac troponin I in healthy adults from the Sichuan area / S. Li, Y. Zuo, W. Huang // Medicine (Baltimore). - 2017 - Vol. 96(14) - P. e6252.

96. Lin, Y. How to choose a point-of-care testing for troponin / Y.H. Lin, Y. Zhang, Y.T. Liu [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2020 - Vol. 34 (7) - P. e23263.

97. Lindner, G. Non-acute myocardial infarction-related causes of elevated highsensitive troponin T in the emergency room: a cross-sectional analysis / G. Lindner, C.A. Pfortmueller, C.T. Braun [et al.] // Intern. Emerg. Med. - 2014 - Vol. 9(3) - P. 335-339.

98. Liu, G. Y. Calpain: the regulatory point of myocardial ischemia-reperfusion injury / G.Y. Liu, W.L. Xie, Y.T. Wang [et al.] // Front. Cardiovasc. Med. - 2023 -Vol. 10 - P. 1194402.

99. Lyngbakken, M.N. Cardiac Troponin I and T Are Associated with Left Ventricular Function and Structure: Data from the Akershus Cardiac Examination 1950 Study / M.N. Lyngbakken, E.N. Aagaard, B. Kvisvik [et al.] // Clin. Chem. -2020 - Vol. 66(4) - P. 567-578.

100. Lyngbakken, M.N. Gender, High-Sensitivity Troponin I, and the Risk of Cardiovascular Events (from the Nord-Trondelag Health Study) / M.N. Lyngbakken, H. Rosjo, O.L. Holmen [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2016 - Vol. 118(6)

- P. 816-821.

101. Lyngbakken, M.N. Impact of Smoking on Circulating Cardiac Troponin I Concentrations and Cardiovascular Events in the General Population: The HUNT Study (Nord-Trondelag Health Study) / M.N. Lyngbakken, J.B. Skranes, J.A. de Lemos [et al.] // Circulation. - 2016 - Vol. 134(24) - P. 1962-1972.

102. Lyngbakken, M.N. Lifetime obesity trends are associated with subclinical myocardial injury: The Trondelag health study / M.N. Lyngbakken, J.A. de Lemos, K. Hveem [et al.] // J. Intern. Med. - 2022 - Vol. 291(3) - P. 317-326.

103. Lyngbakken, M.N. Patterns of Cardiac Troponin I Concentrations as Risk Predictors of Cardiovascular Disease and Death: The Trondelag Health Study / M.N. Lyngbakken, D.M. Kimenai, K. Hveem [et al.] // Am. J. Med. - 2023 - Vol. 136(9)

- P. 902-909.e4.

104. Maayah, M. Clinical Interpretation of Serum Troponin in the Era of High-Sensitivity Testing / M. Maayah, S. Grubman, S. Allen [et al.] // Diagnostics. - 2024

- Vol. 14(5) - P. 503.

105. Makarova, N. Health economic evaluation of using high sensitivity troponin I for cardiovascular risk prediction in the BiomarCaRE cohort / N. Makarova // Clin. Chim. Acta. - 2019 - Vol. 493 - P. S768-S769.

106. Marston, N.A. Clinical Application of High-Sensitivity Troponin Testing in the Atherosclerotic Cardiovascular Disease Framework of the Current Cholesterol Guidelines / N.A. Marston, M.P. Bonaca, P. Jarolim [et al.] // JAMA Cardiol. - 2020

- Vol. 5(11) - P. 1255-1262

107. Martin-Garrido, A. Monophosphorylation of cardiac troponin-I at Ser-23/24 is sufficient to regulate cardiac myofibrillar Ca2+ sensitivity and calpain-induced proteolysis / A. Martin-Garrido, B.J. Biesiadecki, H.E. Salhi [et al.] // J. Biol. Chem.

- 2018 - Vol. 293(22) - P. 8588-8599.

108. Nadruz, W. Influence of cigarette smoking on cardiac biomarkers: the Atherosclerosis Risk in Communities ( ARIC ) Study / W. Jr. Nadruz, A. Gon5alves, B. Claggett [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2016 - Vol. 18(6) - P. 629-637.

109. Neumann, J.T. Prognostic Value of Cardiovascular Biomarkers in the Population / J.T. Neumann, R. Twerenbold, J. Weimann [et al.] // JAMA. - 2024 -Vol. 331(22) - P. 1898.

110. Ods^ter, I.H. Establishing the 99th percentile of a novel assay for high-sensitivity troponin I in a healthy blood donor population / I.H. Ods^ter, B. Grenne, G.G. Hov [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2020 - Vol. 58(9) - P. 1557-1563.

111. Pandey, A. Continuous Dose-Response Association Between Sedentary Time and Risk for Cardiovascular Disease: A Meta-analysis / A. Pandey, U. Salahuddin, S. Garg [et al.] // JAMA Cardiol. - 2016 - Vol. 1(5) - P. 575.

112. Peasey, A. Determinants of cardiovascular disease and other non-communicable diseases in Central and Eastern Europe: Rationale and design of the HAPIEE study / A. Peasey, M. Bobak, R. Kubinova [et al.] // BMC Public Health. - 2006 - Vol. 6(1) - P. 255.

113. Ragusa, R. Cardiac troponins: Mechanisms of release and role in healthy and diseased subjects / R. Ragusa, S. Masotti, V. Musetti [et al.] // BioFactors. - 2023 -Vol. 49(2) - P. 351-364.

114. Romiti, G.F. Sex-Specific Cut-Offs for High-Sensitivity Cardiac Troponin: Is Less More? / G.F. Romiti, R. Cangemi, F. Toriello [et al.] // Cardiovasc. Ther. -2019 - Vol. 2019 - P. 1-12.

115. Sabbatinelli, J. Prognostic value of soluble ST2, high-sensitivity cardiac troponin, and NT-proBNP in type 2 diabetes: a 15-year retrospective study / J. Sabbatinelli, A. Giuliani, A.R. Bonfigli [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2022 - Vol. 21(1) - P. 180.

116. Saidj, M. Poor predictive ability of the risk chart SCORE in a Danish population / M. Saidj, T. Jorgensen, E. Prescott [et al.] // Dan. Med. J. - 2013 - Vol. 60(5) - P. A4609.

117. Salton, C.J. Gender differences and normal left ventricular anatomy in an adult population free of hypertension / C.J. Salton, M.L. Chuang, C.J. O'Donnell [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002 - Vol. 39(6) - P. 1055-1060.

118. Sandesara, P.B. Comparison of the Association Between High-Sensitivity Troponin I and Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Versus Without Chronic Kidney Disease / P.B. Sandesara, W.T. O'Neal, A.S. Tahhan [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2018 - Vol. 121(12) - P. 1461-1466.

119. Sandoval, Y. 99th Percentile Upper-Reference Limit of Cardiac Troponin and the Diagnosis of Acute Myocardial Infarction / Y. Sandoval, F.S. Apple, A.K. Saenger [et al.] // Clin. Chem. - 2020 - Vol. 66(9) - P. 1167-1180.

120. Saunders, J.T. Cardiac Troponin T Measured by a Highly Sensitive Assay Predicts Coronary Heart Disease, Heart Failure, and Mortality in the Atherosclerosis Risk in Communities Study / J.T. Saunders, V. Nambi, J.A. de Lemos [et al.] // Circulation. - 2011 - Vol. 123(13) - P. 1367-1376.

121. Scherer, P.E. Obesity, Diabetes, and Cardiovascular Diseases: A Compendium / P.E. Scherer, J.A. Hill [et al.] // Circ. Res. - 2016 - Vol. 118(11) -P. 1703-1705.

122. Schmid, J. Elevated Cardiac Troponin T in Patients With Skeletal Myopathies / J. Schmid, L. Liesinger, R. Birner-Gruenberger [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2018 - Vol. 71(14) - P. 1540-1549.

123. SCORE2 working group and ESC Cardiovascular risk collaboration. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe / SCORE2 working group and ESC Cardiovascular risk collaboration [et al.] // Eur. Heart J. - 2021 - Vol. 42(25) - P. 2439-2454.

124. Shah, A.S. High sensitivity cardiac troponin and the under-diagnosis of myocardial infarction in women: prospective cohort study / A.S. Shah, M. Griffiths, K.K. Lee [et al.] // BMJ. - 2015 - Vol. 350 - P. g7873.

125. Shah, A.S.V. High-sensitivity cardiac troponin I at presentation in patients with suspected acute coronary syndrome: a cohort study / A.S.V. Shah, A. Anand, Y. Sandoval [et al.] // The Lancet. - 2015 - Vol. 386(10012) - P. 2481-2488.

126. Shepherd, J. Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease / J. Shepherd, S.M. Cobbe, I. Ford [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1995 - Vol. 333(20) - P. 1301-1308.

127. Shetty, N.S. Change in Troponin I Levels With Intensive Blood Pressure Control / N.S. Shetty, M. Gaonkar, N. Patel [et al.] // JACC Adv. - 2024 - Vol. 3(2) - P. 100775.

128. Sigurdardottir, F.D. Relative Prognostic Value of Cardiac Troponin I and C-Reactive Protein in the General Population (from the Nord-Trondelag Health [HUNT] Study) / F.D. Sigurdardottir, M.N. Lyngbakken, O.L. Holmen [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2018 - Vol. 121(8) - P. 949-955.

129. Skranes, J.B. Tobacco Consumption and High-Sensitivity Cardiac Troponin I in the General Population: The HUNT Study / J.B. Skranes, M.N. Lyngbakken, K. Hveem [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2022 - Vol. 11(2) - P. e021776.

130. Starnberg, K. A Possible Mechanism behind Faster Clearance and Higher Peak Concentrations of Cardiac Troponin I Compared with Troponin T in Acute Myocardial Infarction / K. Starnberg, V. Friden, A. Muslimovic [et al.] // Clin. Chem. - 2020 - Vol. 66(2) - P. 333-341.

131. Svinin, G.E. Validation of SCORE2 on a sample from the Russian population and adaptation for the very high cardiovascular disease risk region / G.E. Svinin, V.A. Kutsenko, S.A. Shalnova [et al.] // PLOS ONE / ed. C D. - 2024 - Vol. 19(4) - P. e0300974.

132. Thorsteinsdottir, I. High-Sensitivity Cardiac Troponin I Is a Strong Predictor of Cardiovascular Events and Mortality in the AGES-Reykjavik Community-Based Cohort of Older Individuals / I. Thorsteinsdottir, T. Aspelund, E. Gudmundsson [et al.] // Clin. Chem. - 2016 - Vol. 62(4) - P. 623-630.

133. Thygesen, K. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018) / K. Thygesen, J. S. Alpert, A.S. Jaffe [et al.] // Circulation. - 2018 - Vol. 138(20) -P. 618-651.

134. Tjora, S. Increases in Circulating Cardiac Troponin Are Not Always Associated with Myocardial Cell Death / S. Tjora, T.S. Hall, A.C. Larstorp [et al.] // Clin. Lab. - 2018 - Vol. 64(11)

135. Trambas, C.M. Gender differences in cardiac troponin I / C.M. Trambas, C. Bain, H.G. Schneider // Pathology (Phila.). - 2014 - Vol. 46 - P. 51-52.

136. Tveit, S.H. Cardiac troponin I and T for ruling out coronary artery disease in suspected chronic coronary syndrome / S.H. Tveit, P.L. Myhre, T.A. Hanssen [et al.] // Sci. Rep. - 2022 - Vol. 12(1) - P. 945.

137. Ungerer, J.P.J. Discordance with 3 Cardiac Troponin I and T Assays: Implications for the 99th Percentile Cutoff / J.P.J. Ungerer, J.R. Tate, C.J. Pretorius // Clin. Chem. - 2016 - Vol. 62(8) - P. 1106-1114.

138. Vigen, R. Individual and Joint Associations of High-Sensitivity Troponin I and High-Sensitivity Troponin T with Cardiac Phenotypes and Outcomes in the General Population: An Analysis From the Dallas Heart Study / R. Vigen, C. Ayers, J. Berry [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2024 - Vol. 13(13) - P. e034549.

139. Visseren, F.L.J. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice / F.L.J. Visseren, F. Mach, Y.M. Smulders [et al.] // Eur. Heart J. -2021 - Vol. 42(34) - P. 3227-3337.

140. Welsh, P. Cardiac Troponin T and Troponin I in the General Population: Comparing and Contrasting Their Genetic Determinants and Associations With Outcomes / P. Welsh, D. Preiss, C. Hayward [et al.] // Circulation. - 2019 - Vol. 139(24) - P. 2754-2764.

141. Welsh, P. Multiple Cardiac Biomarkers to Improve Prediction of Cardiovascular Events: Findings from the Generation Scotland Scottish Family Health Study / P. Welsh, D.M. Kimenai, A.S.V. Shah [et al.] // Clin. Chem. - 2024

- Vol. 70(2) - P. 403-413.

142. Wens, S.C. Elevated Plasma Cardiac Troponin T Levels Caused by Skeletal Muscle Damage in Pompe Disease / S.C. Wens, G.J. Schaaf, M. Michels [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2016 - Vol. 9(1) - P. 6-13.

143. Wereski, R. High-Sensitivity Cardiac Troponin for Risk Assessment in Patients With Chronic Coronary Artery Disease / R. Wereski, P. Adamson, N.S. Shek Daud [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2023 - Vol. 82(6) - P. 473-485.

144. Willeit, P. High-Sensitivity Cardiac Troponin Concentration and Risk of First-Ever Cardiovascular Outcomes in 154,052 Participants / P. Willeit, P. Welsh, J.D.W. Evans [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2017 - Vol. 70(5) - P. 558-568.

145. Wu, F. Tricarboxylic acid metabolon / F. Wu, S.D. Minteer // Methods in Enzymology. - 2019 - Vol. 617 - P. 29-43.

146. Yourman, L.C. Evaluation of Time to Benefit of Statins for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Adults Aged 50 to 75 Years: A Metaanalysis / L.C. Yourman, I.S. Cenzer, W.J. Boscardin [et al.] // JAMA Intern. Med.

- 2021 - Vol. 181(2) - P. 179-185.

147. Zahran, S. Proteolytic Digestion of Serum Cardiac Troponin I as Marker of Ischemic Severity / S. Zahran, V.P. Figueiredo, M.M. Graham [et al.] // J. Appl. Lab. Med. - 2018 - Vol. 3(3) - P. 450-455.

148. Zeller, T. High population prevalence of cardiac troponin I measured by a high-sensitivity assay and cardiovascular risk estimation: the MORGAM Biomarker Project Scottish Cohort / T. Zeller, H. Tunstall-Pedoe, O. Saarela [et al.] // Eur. Heart J. - 2014 - Vol. 35(5) - P. 271-281.

149. Zeller, T. High-sensitivity cardiac troponin I in the general population -defining reference populations for the determination of the 99th percentile in the Gutenberg Health Study / T. Zeller, F. Ojeda, F.J. Brunner // Clin. Chem. Lab. Med. CCLM. - 2015 - Vol. 53(5) - P. 699-706.

150. Zhang, J. Distribution and prognostic value of high-sensitivity cardiac troponin T and I across glycemic status: a population-based study / J. Zhang, X. Li, S. Zhang [et al.] // J Cardiovasc. Diabetol. - 2024 - Vol. 23(1) - P. 83.

151. Zhang, Y. Prognostic Value of Serum Cardiac Troponin in Acute Ischemic Stroke: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis / Y. Zhang, M. Ouyang, J. Qiu [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2022 - Vol. 31(6) - P. 106444.