Роль суточного мониторирования артериального давления, исследований центральной гемодинамики и микроциркуляции в оптимизации терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных гипертонич тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Ренскова, Татьяна Владимировна

• Ренскова, Татьяна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ренскова, Татьяна Владимировна

Список сокращенийм»инП„м.и.«.ш«м.»„».ж.и.».и.».и.н.Л стр.

Глава 1. Обдор стр.

1.1. Показания, возможности и преимущества СМАД у больных гипертонической болезнью и его роль в оптимизации фармакотерапии артериальной гипертензни.10 стр.

I. 2. Структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы при АГ. Место микроциркуляторных нарушений, возможности их диагностики. 13 стр.

I. 3. Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных гипертонической болезнью. Место ИАПФ.20 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль суточного мониторирования артериального давления, исследований центральной гемодинамики и микроциркуляции в оптимизации терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных гипертонич»

В арсенале современного врача имеется большое количество гипотензивных препаратов. среди которых все шире применяются ингибиторы ангиотензинпревращакмцего фермента (ИАПФ), благодаря своей эффективности, хорошей переносимости и протективным свойствам в отношении органов-мишеней [5, 45, 53}. На сегодняшний день уже создано 3 поколения ИАПФ, различающихся между собой по химическому строению, продолжительности действия, липофильности, путям элиминации и др. Появление новых препаратов требует изучения их влияния на сердечно-сосудистую систему (ССС), в частности на параметры суточного монитерирования АД (СМАД), центральную гемодинамику, эластические свойства крупных сосудов, а также на мелкие звенья системы кровообращения, обладающие собственной системой регуляции, - микроциркуляцию, вызывающую все больший интерес у исследователей [19, 22, 23, 31, 36, 166, 173, 232]. Закономерно встает вопрос, являются ли значимыми различия между ИАПФ по степени и характеру влияния на патогенетические звенья АГ.

С внедрением новых технологий в медицинскую практику, усовершенствованием обследования больных с АГ появляются новые показания к назначению препаратов, выявляются особенности их воздействия на пациентов с АГ

СМАД и эхокардиография (ЭХОКГ) стали «золотым стандартом» обследования больных с повышенным АД [5, 45, 47, 118, 180]. Все большее значение приобретаем неинвазивный метод оценки изменений микрососудов - лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) [36,20, 24,56, 85,86, 166].

Несмотря на накопленный научный и практический опыт применения СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ в оценке влияния ИАПФ на параметры функционирования ССС, остаются нерешенные проблемы действия ИАПФ на показатели СМАД у пациентов с эссенциальной АГ (ЭАГ) - гипертонической болезнью (ГБ)- в зависимости от исходного циркадиаиного ритма; выявления эпизодов артериальной гнпотенэии у лиц с повышенным АД как до, так и после медикаментозной терапии, возможности раннего выявления и предупреждения данной ситуации, поиска возможных причин избыточного снижения АД и выявления особенностей СМ АД, ЭХОКГ и ЛДФ у этой категории больных ГБ. Необходимо дальнейшее изучение центральной и периферической гемодинамики у пациентов с повышенным АД с целью выявления предикторов эффективности ИАПФ и оптимизации лечения этими препаратами.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучение особенностей циркадианных ритмов АД гемодинамических, морфофункциональных параметров функционирования сердечнососудистой системы и фармакодинамических различий во влиянии на них антигипертензивных препаратов для оптимизации лечения больных ГБ на примере двух препаратов из группы ИАПФ - трандолаприла и периндоприла.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать антигипертеизивное действие трандолаприла и периндоприла у больных ГБ. в том числе в зависимости от исходного варианта суточного ритма АД.

2. Оценить влияние трандолаприла и периндоприла на некоторые гемодинамические и морфофункциональные параметры сердца у больных ГБ.

3. Изучить состояние микроциркуляции у больных ГБ.

4. Оценить влияние трандолаприла и периндоприла на показатели микроциркуляции у больных ГБ, в том числе в зависимости от исходных показателей.

5. С использованием СМ АД оценить антигипертензивную эффективность трандолаприла и периндоприла и проанализировать особенности СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ у больных ГБ. ответивших и не ответивших на лечение трандолаприлом и периндоприлом.

6. Изучить особенности СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ у больных ГБ с гипотоническими реакциями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые проведено комплексное изучение препаратов группы ИАПФ - трандолаприла и периндоприла в сравнительном аспекте у больных ГБ (изучено их влияние на параметры СМАД, гемодинамические эффекты, состояние микроциркуляторного звена сердечно-сос у адстой системы).

Впервые изучено антигипертензивное влияние трандолаприла и периндоприла у больных ГБ в зависимости от циркадианного ритма АД.

Впервые проведена оценка действия трандолаприла и периндоприла у больных ГБ на показатели функционирования микрососудов в том числе, в зависимости от их исходного состояния.

Впервые с помощью современных методов обследования больных с повышенным АД (СМАД, ЭХОКГ и ЛДФ) были определены предикторы эффективности ИАПФ у пациентов с ГБ.

Доказаны преимущества СМАД в выявлении эпизодов гипотонии у больных ГБ и впервые определены группы риска появления гипотонических реакций на фоне терапии

ИАПФ.

Подтверждена высокая антигипертензивная эффективность трандолаприла и периндоприла у больных ГБ, а также улучшение микроциркуляции у этих пациентов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Подтверждено, что однократный примем трандолаприла и периндоприла у больных ГБ приводит к эффективному снижению АД на протяжении суток, причем трандолаприл оказывает большее воздействие на дневное АД, а периндоприл - на ночное. Доказана безопасность применения трандолаприла и периндоприла у больных ГБ с различным суточным ритмом АД, в том числе и с чрезмерным ночным снижение АД. Определены параметры функционирования сердечно-сосудистой системы, указывающие на возможность возникновения гипотонических реакций на фоне терапии ИАПФ у пациентов с ГБ.

Выявлены анамнестические особенности, а также параметры функционирования сердечно-сосудистой системы по данным С'МАД, ЭХОКГ и ЛДФ, определяющие оптимальное применение трандолаприла и периндоприла у больных ГБ.

ГлшЛ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Гипертоническая болезнь (ГБ), на долю кото|Юй приходится 90-95% всех случаев АГ, самая распространенная сердечно-сосудистая патология во многих странах мира [46,

53].

Повышение АД само по себе не представляет серьезной угрозы для жизни и здоровья, но между риском сердечно-сосудистых осложнений, таких как инсульт, внезапная смерть, инфаркт миокарда, хроническая почечная и сердечная недостаточность и наличием АГ существует непрерывная, независимая и этиологически значимая связь [46,118, 134, 135,]. Ожидаемая продолжительность жизни нелеченных больных с АГ на 4-16 лет меньше, чем у лиц с нормальным артериальным давлением (АД) [53]. Поэтому проблема выявления повышенного АД и его адекватного контроля остается важнейшей задачей кардиологии.

В многочисленных рандомизированных исследованиях доказан благоприятный эффект длительной медикаментозной терапии на сердечно-сосудистые осложнения у больных с ГБ [53]. Тем не менее рнск развития ССО даже у пациентов, получающих антигипертензивное лечение, выше, чем у людей в нормальным давлением [1,46,151]. Современный уровень знания определяет необходимость осуществления риск-стратегии, то есть выбора максимально индивидуализированного в зависимости от набора факторов риска, особенностей клинической картины и других факторов лечебного режима для пациентов в ГБ. При данном подходе принимается во внимание пол, возраст, раса, а также определение исходного состояния и контроль в процессе лечения структурных и функциональных изменений органов-мишеней, гемодикамического профиля, сопутствующих заболеваний и состояний, качество жизни и нежелательные эффекты препаратов [(5].

Расширение спектра антигипертензивных средств позволяет некоторым авторам выдвинуть концепцию индивидуализированного выбора средств первого ряда в лечении АГ [15,16,12,138,146].

Снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности с начала 90-х годов в странах, добившихся значительных успехов в борьбе с АГ, определило приоритетность двух направлений в лечении этого состояния: акцент на нормализацию АД и применение средств, которые не только бы снижали АД, но и замедляли прогрессирование его осложнений [16]. К таким препаратам бесспорно относятся ИАПФ, которые прочно вошли в клиническую практику в последнее десятилетие [16, 53]. ИАПФ являются безопасными и эффективными средствами. Накапливается все больше данных об их дополнительных (помимо снижения АД) благоприятных эффектах на механизмы прогрессирования ССО (ABCD, UKPDS, НОРЕ). ИАПФ эффективно снижают смертность больных с недостаточностью кровообращения (НК) и предупреждают прогрессирование диабетической нефропатии у больных с сахарным диабетом, особенно при наличии протеинурии [124, 125,234,235,240,241].

Четко определены показания в назначении ИАПФ при наличии недостаточности кровообращения, дисфункции левого желудочка, диабетической нефропатии, после перенесенного инфаркта миокарда [88, 105, 112,237,238]. ИАПФ все увереннее входят в разряд препаратов первого ряда в лечении неосложненной АГ, несмотря на данные клинических исследований, свидетельствующих о неоспоримых преимуществах бета-адреноблокаторов (БАБ) и диуретиков [ДАГ-1, 94, 253]. Тем не менее, по мнению экспертов ДАГ, следование этой жесткой рекомендации относительно БАБ и диуретиков является необоснованным. Необходимо искать предикторы эффективности препаратов в каждом конкретном случае АГ.

I. 1. Показания, возможности и преимущества СМАД у больных ЭАГ н его роль в оптимизации фармакотерапии артериальной гнпертензнн.

Точность диагностики, адекватность и безопасность медикаментозной терапии многих заболеваний ССС, в первую очередь АГ, во многом определяется объективностью измерения уровней АД [47, 157].

Главными недостатками традиционного метода измерения АД по тонам Короткова являются сложность измерений АД во время сна, субъективность и большой разброс показателей, связанный с суточными колебаниями АД и гипертензивной реакцией пациента на процедуру измерения АД медицинским работником, которая носит название реакции «белого халата» [72, 158, 159]. Это затрудняет установление и сравнение истинных уровней АД, что можег приводить к ошибкам при постановке диагноза АГ и оценке эффективности проводимой терапии [50, 51, 159]. Более широкие перспективы открылись с внедрением в клиническую практику методов автоматического мониторирования АД - инвазивного (прямого) и неинвазивного. Инвазивный метод мониторирования АД. несмотря на высокую точность и непрерывность регистрации, имеет ряд недостатков, ограничивающих его широкое применение* риск развития осложнений (парез срединного нерва, гематома, инфицирование), фактор стресса с прессорным компонентом, технические сложности и невозможность частого проведения [50, 117, 165].

Аппараты для неинвазивного измерения АД производят регистрацию АД и ЧСС либо путем выявления тонов Короткова. либо осциллометрическим методом, когда оцениваются изменения давления воздуха в манжете в фазу декомпрессии. В литерагуре данный метод получил название суточного, или амбулаторного, мониторирования АД [50,72,158, 159,185, 196].

Метод СМАД в сравнении в традиционным способом измерения АД и прямым инвазивным мониторированием АД обладает рядом преимуществ. В первую очередь, следует отметить безопасность, относительную простоту и высокую воспроизводимость метода, возможность многократного повторения, в том числе вне стен медицинского учреждения, в обычных для больного условиях работы и домашней обстановки [50, 72,159, 160]. Измерение АД осуществляется в течение суток, не только в период бодрствования, но и ночью во время сна, что позволяет определить с достаточной степенью воспроизводимости вариант циркадианного ритма АД. СМАД представляет стандартизированную методику, что важно для проведения исследований, ставящих целью выяснение прогностического значения его показателей Ритмологические и количественные параметры СМАД высоко воспроизводимы у здоровых лиц и у больных с АГ, достаточно точно отражают реальные уровни АД, поэтому метод вполне является приемлемым для изучения суточных профилей АД [25, 117,203.249. 254].

Кроме того. СМАД предоставляет возможность изучать факторы, влияющие на циркадианный ритм АД, и рассматривающиеся как потенциально способные отягощать состояние больного Целью таких исследований является получение доказательств относительно того, ускоряется ли прогрессирование повреждения органов-мишеней и увеличивается ли риск ССО у больных ЭА1 с нарушенным суточным ритмом АД, высокой вариабельностью АД и измененными другими показателями СМАД [111, 161, 184. 244.245.246]

Установленная в ходе таких исследований связь между некоторыми параметрами СМАД. степенью поражения органов-мишеней и уровнем риска ССО [82, 111, 139, 143, 161, 17!. 220.244] повышает прогностическое значение метода

Кроме этого. СМАД позволяет изучать влияние антигипертензивных средств на нормальный и нарушенный циркадианный ритм АД и на вариабельность АД с целью выяснения возможностей и последствий фармакотерапевтического воздействия на предикторы повреждения органов-мишеней и повышенного риска ССО [51,50, 70, 104, 159, 160. 183. 185]

СМАД предоставляет возможность определить индивидуальные циркадианные ритмы АД и использовать эти данные для уточнения диагноза АГ, артериальной гипотонии, ортостатической гипотонии, выявления реакции «белого халата», дополнительной диагностики симптоматических АГ [6,47,50, 52, 157-160]

На основе данных СМАД можно оценить необходимость медикаментозного лечения, осуществить подбор антигипертензивных средств и режимов их назначения, а также объективно оценить эффективность и безопасность антигипертензивной терапии [3, 11, 30, 70, 72, 159]. Данные СМАД позволяют обоснованно применить принцип хронотерапии для дифференцированного выбора ипотензивного средства, кратности и времени его приема, распределения доз лекарств [51,69,77,91, 185,222,252]. Широкое использование СМАД ограничивалось отсутствием общепринятых стандартных показателей нормы для ряда его параметров и относительно высокой стоимости метода, но в последние годы в этом достигнут существенный прогресс. При тяжелой форме АГ СМАД показано для выявления нарушений циркадианного ритма АД, лекарственной резистентности и подбора эффективной терапии [47, 118, 135].

В последние годы достигнуты определенные успехи в медикаментозном лечении АГ: значительно пополнился арсенал лекарственных средств, изучены новые механизмы их благоприятного действия, уточнены показания и противопоказания для их применения у определенных категорий больных АГ в зависимости от уровня сердечно-сосудистого риска, наличия сопутствующих заболеваний и поражения органов-мишеней. Огромную помощь в выборе герапии АГ оказывает СМАД: оценка индивидуального суточного ритма АД. позволяет эффективнее использовать хронотерапеетический режим назначения лекарств с обоснованным выбором кратности и времени их приема [51, 69, 77,91. 185.221,252]

Не прекращаются работы по совершенствованию программ, связанных с разработкой алгоритмов выбора антигипертензивных препаратов, совершенствования режимов их применения для обеспечения адекватного и равномерного снижения АД на протяжении суток.

СМАД позволяет оценить уровни АД и ЧСС в течение суток, в том числе и в комплексе, например, в помощью показателя «двойного произведения». Метод позволяет не только раздельно оценить, но и сопоставить биологические ритмы ЧСС, САД и ДАД [71 ].

Несомненно, что результаты СМАД должны рассматриваться в сочетании в данными клинического обследования, других методов и диагностических проб. Так все чаще исследователи обращаются к комплексному анализу функционирования ССС, которые включает в сочетании с данными о нагруже повышенным АД в течение суток, циркадианным профиле АД, гемодинамические и морфофункциональные параметры сердца [45, 71,119] а также состояние сосудистого звена ССС в том числе и показатели работы ее мельчайших составляющих - микрососудов [5,14, 16,27, 56,78,205]. В большинстве исследований, изучающих эффективность медикаментозной терапии АГ, основное внимание уделяется антигипертенэивному действию лекарств, и в значительно меньшей степени - возможности чрезмерного снижения АД (гипотензивное действие), хотя с ним может быть связано появление многих побочных эффектов [52.70,99].

В последние годы констатируется то факт, что вопросам артериальной гипотонии, как первичной, так и у больных ГБ, уделяется недостаточное внимание [47, 70, 188, 207]. Отсутствует единая стратегия выявления, профилактики и коррекции гипотонии у больных ГБ. Несмотря на то, что пособия по СМАД [47, 50, 73] включают в список рекомендуемых для оценки параметров показатели гипотонической нагрузки и индекса площади гипотонии, работы по данной тематике встречаются редко [52,62,70, 188]. Обнаружить эпизоды артериальной гипотонии значительно труднее, чем подъемы АД, и зачастую это возможно только с помощью СМАД [71].

Исследователи неоднократно использовали СМАД для оценки влияния ИАПФ на параметры функционирования сердечно-сосудистой системы в течение суток [5,15,28,

75,71.142,148,190,222].

В ходе исследований было отмечено, что ИАПФ в средне-терапевтических дозах эффективно снижают АД в течение суток с преимущественным влиянием на ночное давление [5, 15. 28, 71], нормализуя нарушенный циркадианный ритм у лиц с недостаточным снижением АД или его повышением во время сна [15, 28, 142]. ИАПФ либо не влияли на вариабельность АД, либо уменьшали ее в период сна [15, 28]. В последнее время активно обсуждается время назначения ИАПФ. Ряд исследователей считает, что более значимое снижение 24-часового АД наблюдается при назначении их на ночь [75. 142, 148, 190, 222].

I. 2. Структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы при АГ. Место микроциркуляториых нарушений, возможности их диагностики.

При АГ наблюдаются структурные (например, гипертрофия гладкой мускулатуры) и функциональные изменения в стенке сосудов (дисфункция эндотелия) и сердце (гипертрофия миокарда левого желудочка, снижение фракции выброса). Такие изменения могут рассматриваться, с одной стороны, как адаптационные или компенсаторные процессы, которые позволяют предохранять органы от неблагоприятного влияния, оказываемого повышенным артериальным давлением. С другой стороны, - они представляют собой нежелательные реакции, которые могут приводить к поражению органов-мишеней и, в конечном итоге, к повышению заболеваемости и смертности [137].

К основным анатомическим участкам сердечно-сосудистой системы, в которых структурные изменения при АГ приводят к выраженным функциональным нарушениям, относят сердце, эластические и резистивные сосуды. При АГ сердце не только подвержено неблагоприятному воздействию высокого давления, но и вынуждено совершать дополнительную работу, необходимую для поддержания АД. Избыточное напряжение левого желудочка приводит к развитию структурных и функциональных расстройств, имеющих различные клинические проявления и отрицательно сказывающиеся на долгосрочном прогнозе больных с АГ. При АГ могут поражаться все структуры сердечной мышцы, включая коронарные артерии [5,16,45, 150].

Уже на раннем этапе, когда еще невозможно выявить структурные изменения в миокарде, ошечаются нарушения диастолической функции левого желудочка. Частота выявления этого патологического состояния при ЭАГ составляет 84% [56]. У больных с небольшим увеличением массы левого желудочка возрастает сила сокращений. Длительно существуя, АГ может приводить к гипертрофии миокарда левого желудочка с его структурной перестройкой [44, 56, 150]. Миокард состоит из большого числа клеток, причем все они могут играть определенную роль в процессе гипертрофии. Большинство исследователей изучали влияние АГ на миоциты как на основные клетки сократительной системы сердца (миоциты составляют треть от общего числа клеток сердца, но при этом занимают 75% его объема). В последнее время появились новые данные о взаимодействии различных компонентов миокарда, и внимание исследователей стали привлекать другие клетки (фибробласты, клетки сосудов и др.), вовлекающиеся в процесс гипертрофии. У пациентов с АГ увеличение массы левого желудочка в значительной степени обусловлено увеличением объема (до 25%) миоцитов, сочетающимся с эндомиокардиальным фиброзом с интерстициальным и периваскулярным отложением коллагена [ 150. 219].

На формирование гипертрофии миокарда и его ремоделирование при АГ, кроме гемодинамических, оказывают влияние и нейрогуморальные факторы. При этом главная роль отводится ренин-ангиотензин-атьдостероновой системе (РААС), САС и минералокортикоидной функции коры надпочечников. AT-И оказывает прямое трофическое действие на миоциты, вызывая активацию проонкогенов миокардиальных клеток [8, 30, 44, 45, 53]. Гипертрофия и фиброз миокарда могут вызываться субпрессорными дозами катехоламинов. Последние наряду с эндотелином-1, AT-11, фактором роста фибробластов (FGF), трансформирующим фактором роста (TGF-bl) и др., приводят к увеличению уровня матричной и рибосомальной РНК и, соответственно, к повышению синтеза белка в клетках миокарда [56, 162]. Кроме того, механическое растяжение даже при отсутствии гуморальных факторов также способно вызывать определенную степень гипертрофии, давая основание предполагать, что внутриклеточные механизмы, по крайней мере, частично, вовлечены в процесс гипертрофии миокарда in vivo [217]

Гипертрофия миокарда в ответ на увеличение нагрузки является защитной реакцией лишь до определенной степени. На более поздних стадиях структурные изменения носят повреждающий характер, приводя к нарушению систолической и диастолической функций, ишемии миокарда [44, 150], boi почему большое внимание уделяется антигипертензивным препаратам, улучшающим структурно-функциональные параметры сердца. Наиболее патогенетически обоснованным является применения ИАПФ.

Сопротивление кровотоку, в основном, создают очень мелкие артерии и артериолы, названные . Folkow В. «резистнвными сосудами» [108], и относящиеся к системе микроциркуляции По мнению ряда авторов, венозный отдел мелких участков сосудистой системы (так называемый емкостной отдел) так же претерпевает структурные и функциональные изменения при АГ и играет важную роль в регуляции кровотока [7, 22, 66].

Общее сосудистое сопротивление определяется средним диаметром резистивных сосудов во всем организме. Так, прямое измерение давления в различных сегментах микроциркуляторного русла показало, что артериолы с внутренним диаметром 150цм и менее участвуют в формировании более чем 70% общего сопротивления [232]. Важность микроциркуляторной архитектоники в контроле сопротивления привела к сосредоточению большого количества исследований на роли микроциркуляции в сердечно-сосудистой патофизиологии.

Контроль сосудистого сопротивления в микроциркуляции - результат комплексного взаимодействия между метаболическими, нейрогуморальными, архитектурными, эндотелий зависимыми и физическими факторами, влияющими на сосудистую стенку [232].

Из наиболее ранних исследований, выполненных еще в прошлом веке, было известно, что длительное повышение АД сопровождается структурными изменениями в стенках сосудов [131]. Эти изменения становятся заметны в проксимальных отделах артериального русла, средних артериолах, стенки которых утолщаются, а диаметр просвета сосуда уменьшается как в абсолютных значениях, так и по отношению к увеличенной толщине стенки сосуда [92].

При АГ может наблюдаться как увеличение величины (гипертрофия), так и увеличение количества (гиперплазия) гладкомышечных клеток [187]. Относительный вклад гиперплазии и гипертрофии клеток в увеличение мышечной массы стенки сосуда, вероятно, зависит от размера артерии и природы АГ. Вышеописанные изменения выявляются и в мелких артериях (100-500 мкм) [174].

В некоторых случаях изменение отношения толщины стенки сосуда к диаметру его просвета не сопровождается увеличением мышечной массы или количества гладкомышечных клеток. Этот процесс называется ремоделированием, и, согласно последним научным данным, именно такие изменения, наряду с гиперплазией гладкомышечных клеток, преимущественно происходят в резистивных сосудах у больных с АГ [81, 123]. Ремоделирование включает в себя структурную реорганизацию сосудистой стенки таким образом, что гладкомышечные клетки выстраиваются вокруг уменьшенного просвета сосуда. Механизм изменений, приводящих к такой перестройке, до конца не изучен. Несомненно, важную роль играет изменение межклеточных контактов, лизис и повторный синтез вещества межклеточного матрикса [16, 166]

Кроме того, в ряде случаев при увеличении числа гладкомышечных клеток возникает утолщение медиального слоя сосудистой стенки. Как следствие вышеописанных процессов ремоделирования и гиперплазии, происходит увеличение отношения толщины медиального слоя к диаметру просвета сосуда, что проводит к увеличению ОГ1СС При этом может меняться чувствительность гладких мышц к оксиду азота, обладающему сосудорасширяющим действием [166].

Функционально такие ранние структурные изменения выражаются в усилении способности сосуда к сокращению под воздействием вазопрессорных агентов и в уменьшении кровотока, что может рассматриваться как компенсаторная защитная реакция на повышение внутрисосудистого давления. Вместе с тем, уменьшение просвета сосуда (снижение кровотока) приводит к снижению кровоснабжения органов, что особенно выражено в условиях повышенных потребностей в кровоснабжении [176]. Гипертрофия медии в комбинации с повышенной вазоконстрикцией может служить потенциальным механизмом нарушения артериолярной резистентности и быть причиной повышенного артериального давления [108,174].

Однако гипертрофия не единственная форма реструктуризации при гипертензии. Топическая и геометрическая структура микроваскулярных сетей оказывает значимое влияние на их кровенаполнение и резистивные свойства. Резистивность (сопротивление) подобно ветвистой сети дерева может быть описана с применением закона Пуазейля (R=8hL/nr4), согласно которому длина и радиус (в 4-й степени) являются самыми важными геометрическими чертами, обуславливающими сосудистое сопротивление, однако кроме древообразного соединения существует аркадоподобная сеть, содержащая как последовательно, так и параллельно соединенные артериолярные ветви В такой сети в формировании сопротивления принимает участие длина, диаметр отдельных артерий, угол их ответвления, локализация и число всех ответвлений [147, 202] При повышении АД наблюдается рост специфической (аркадоподобной) сети [103,226].

С другой стороны, терминальные артериолы и капилляры подвергаются разрежению в результате недостаточного роста или атрофии их сосудов, тем самым, приводя к дальнейшему повышению ОПСС и способствуя сохранению АГ [60,116,127,147]. В результате прижизненной микроскопии были выделены две фазы разрежения (функциональная и анатомическая). Первая включает в себя снижение числа перфузируемых артериол без анатомических изменений. К механизмам, задействованным в этой фазе следует отнести симпатическую гиперактивацию и, несомненно, повышение активности артериолярного АПФ. РААС играет фундаментальную роль в полном закрытии артериол, инициируя их функциональное разрежение [248]. При прогрессированни АГ наблюдается редуцирование неперфузируемых артериол (фаза анатомического разрежения). Причины, приводящие к снижению микрососудистой плотности, остаются до конца не изучены и не понятны. Также следует определить границы обратимости происходящих при разрежении изменений.

При морфологическом изучении разрежения микроскопически была описана атрофия и дегенерация эндотелия и гладкомышечных клеток [232]. Недавно была показана роль апоптоза эндотелиальных клеток при вызванном АГ разрежении микрососудов. В качестве индуцирующих апоптоз факторов рядом авторов рассматриваются свободные радикалы, глюкокортнкоиды или их сочетание [113,250].

Gobe G. и соавторы предполагают, что разрежение может представлять собой адаптивный механизм, возникающий вследствие изменения давления перфузии (объема притока крови) в тканях [113].

Однако при первичной форме АГ (гипертонической болезни), экспериментальной и клинической, гипертонические нарушения микрососудистой плотности наблюдаются на очень ранних стадиях до появления любых значительных изменений центральной гемодинамики. Это позволило Le Noble F. А. С. и соавт. предположить, что микроваскулярное разрежение может быгь вызвано снижением ангиогенного потенциала у индивидуумов, склонных к развитию гипертензии [147]. Молекулярная причина раннего ненормального развития сосудов при АГ не установлена. Тем не менее последние данные позволяют предпола1ать важную роль РААС [232]. Результатом повышения плотности сосудистой стенки и гиперактивации вазоконстрикции на более поздних этапах АГ является артериолосклероз с дальнейшим снижением артериолярного диаметра и прогрессированием повышения ОПСС [211, 214.255]

Далее следует коротко остановиться на более "тонкой" микроваскулярной патологии при АГ. включающей в себя эндотелиальную дисфункцию [101,228,248]. Эндотелий - важный источник субстанций, влияющих на сосудистый тонус. Среди вазодилятирующих веществ самыми значимыми являются простациклин и оксид азота [232] Недостаток оксида азота - одна из причин повышения ОПСС при АГ. Ингибиторы синтетазы оксида азота приводят к сужению ряда микрососудов [89]. Дефицит N0 может быть вызван не только снижением его выработки, но также уменьшением его биодоступности для эндогелиальных клеток. Как рассматривалось ранее, при изменении сосудистой стенки, а именно увеличение соотношения толщины медии к диаметру просвета, также нарушается ее чувствительность к оксиду азота. Дисфункция эндотелия рассматривается как важная причина при таких заболеваниях как ИБС. сахарный диабет, синдром X и артериальной гипертензии [101]. При последней у ряда авторов вызывает сомнения гот факт, что эндотелнальная дисфункция возникает на поздних этапах развития, так как известно, что ранние стадии заболевания также характеризуются патологией эндотелиальных клеток [101,232].

Существует множество методов изучения состояние микроциркуляции. К их числу относятся ряд микроскопических методик (офтальмоскопия, микроскопия бульварной конъюнктивы, сосудов кожи, ногтевого ложа), в том числе с использованием компьютерной обработки данных. С их помощью можно охарактеризовать структуру и диаметр микрососудов, состояние их тонуса, выявить различные внутри - и внесосудистые изменения (замедление кровотока, сладж, стаз, геморрагии, липидные включения и т.д.) [35, 86]. Однако данные методы не позволяют оценить тканевой кровоток в целом, выявить особенности его регуляции. Кроме того, существуют различные методы оценки тканевого кровотока: окклюзионная плетизмография, вымывание радиоактивных изотопов, флюоресцентная микроангиографня, введение меченых микросфер и др. [35, 86]. Однако из-за сложности применения некоторые из этих методик используются в экспериментальной медицине, другие - дорогостоящие, вследствие чего их применение ограничено. Кроме того вышеописанные методы исследования позволяют лишь косвенно оценить особенности регуляции периферической гемодинамики. Лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) является сравнительно новым методом исследования микроциркуляции, позволяющим не только оценить общий уровень периферической перфузии, но и выявить особенности состояния и регуляции кровотока в микроциркуляторном русле, что особенно важно при дифференцированном подборе терапии [85].

Принцип ЛДФ заключается в изменении частоты световой волны гелий-неонового лазера малой мощности (2mW), отражающегося от движущихся эритроцитов и неподвижной кожи и обладающего проникающей способностью на глубину менее 1 мм. с радиусом измерения 1-1,5 мм, то есть в поле зрения попадают все составные части микроциркуляторного русла, включаю артериоло-венулярные анастомозы. ЛДФ основывается на регистрации частотной характеристики лазерного луча, отраженного от компонентов крови, в основном, эритроцитов, движущихся по его направлению, а также имеющие проекцию скорости движения на направление луча. Изменение частоты отраженного излучения (эффект Допплера) прямо пропорционально скорости движения клеток крови в измеряемом объеме ткани (1-1,5 мм3). Луч лазера проникает в кожу на глубину до 1,5 мм и дает информацию о кровотоке в поверхностных микрососудах. Величина показателя микроциркуляции (ПМ) измеряется в условных единицах и пропорциональна скорости движения эритроцитов (Уэ), величине гематокрита (Ht) в микрососудах и количеству функционирующих капилляров (Nk) в исследуемом участке кожи: (ПМ= Уэ х Ht х Nk) 19, 23. 35]. Величина ПМ претерпевает различные ритмические изменения. Допплерограмма представляет собой сложную кривую с многочисленными накладывающимися друг на друга ритмами колебаний кровотока, или флаксомоииями. Посредством амплитудно-частотного анализа колебаний кровотока допплерограмма раскладывается на гармонические составляющие с различными частотами и количественно оценивается вклад амплитуды каждой из составляющих в общий сигнал. В микроциркуляторном русле выделяют следующие типы колебательных процессов: Медленные (LF - low frequency) (вазомоторные) колебания представляют собой апериодический процесс с частотами 1-10 в минуту и связаны с ритмической активностью собственных компонентов микроциркуляторного русла. Выделяют поддиапазоны медленных колебаний: а («нутритивные»), наиболее медленные ритмы - 1-3 в минуту - возникают при ритмической активности эндотелия капилляров;

Р (вазомоции), собственные активные сокращения прекапиллярных сфинктеров, совершаются 4-8 раз в минуту; у («шунтирующие»), колебания, связанные в функционированием путей юкстакапиллярного (шунтирующего) кровотока, совершаются 9-12 в минуту. Быстрые колебания (HF - high frequency) совершаются с частотой 11-36 в минуту, могут совпадать по частоте с актом дыхания (в этом случае они называются дыхательными) или иметь другую частоту (парадыхательные).

Пульсовые колебания кровотока (CF - cardiodependet frequency) - это проведенные к микроциркуляторному руслу пульсовые волны, демпфированные системой резистивных сосудов, частота соответствует ЧСС [35, 19-21,40]. Многие авторы [35, 20, 55, 60] считают этот метод объективным и точным благодаря возможности длительной экспозиции, а также воспроизводимым и высокочувствительным по отношению к малейшим изменением кровотока. ЛДФ позволяет изучать влияние различных факторов, воздействующих на микроциркуляцию, с помощью различных тестов (локальная ишемия, охлаждение, медикаментозные пробы и др.).

1.3. Состояние ренин-ангнотензин-альдостероновой системы у больных ГБ. Место ИАПФ.

Хронический дисбаланс нейрогормональных систем, интенсивным изучением роли которых в патогенез заболеваний сердечно-сосудистой системы ознаменовалась последняя четверть XX века в кардиологии, является ключевым фактором развития и прогрессирования АГ, дисфункции левого желудочка, хронической сердечной недостаточности (ХСН) [38].

Регуляция кровообращения осуществляется за счет сложного взаимоотношения двух прессорных систем - симпатоадреналовой (САС) и РААС [8,37]. Гемодинамическая нагрузка, гипертрофия миокарда и дилятация левого желудочка, ремоделирование сердца, сосудов, изменение почечной гемодинамики, задержка жидкости, повышение пред- и постнагрузки и ряд других патологических процессов являются следствием дисбаланса, нарушения регуляции нейрогормональных систем r том числе и РААС. Гиперактивация последней отягощает течение и прогноз как АГ, так и дисфункции левого желудочка и ХСН. Поэтому практическим результатом фундаментальных исследований функционирования РААС за последние годы стала разработка препаратов, позволяющих моделировать работу РААС и существенно ослабить влияние ангиотензинового рычага. Блокада активности этой системы представляется ключом к успешному лечению больных с большинством сердечнососудистых заболеваний, в том числе и АГ [8.38].

Центральное звено РААС - ангиотензин-11 (АТ-11), преобразующийся из ангиотензиногена по действием последовательно дипептидилкарбокснпептидазы (ренина) и ангиотензинпревращающего фермента. В результате образуется сначала ангиотензин-1, а затем AT-И. АТ-П вызывает вазоконстрикцию, преимущественно артерий, повышая общее периферическое сопротивления сосудов (ОПСС), резко усиливает продукцию альдостерона, приводит к задержке жидкости и увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК). Но этим не ограничивается роль АТ-11 [8, 65]. АТ-11 стимулирует факторы роста и экспрессии генов, кодирующих гиперпродукцию матрикса. инициирует ремоделирование аргерий, пролиферацию клеток интимы и медии. тормозит процессы апоптоза, способствует трансформации гладкомышечных клеток в фибробласты, уменьшает отношение «диаметр просвета/толщина стенок сосуда» [8]. Кроме этого АТ-11 стимулирует выброс катехоламинов и других нейрогормонов.

Клеточные рецепторы АТ-11, запускающие ряд триггерных механизмов, негомогенны: рецепторы первого типа (АТ|) контролируют тонус сосудистой стенки, активируют тромбоцитариый и фибробластический факторы роста; рецепторы АТг, в основном, влияют на клеточную пролиферацию [8] и опосредуют потенциально выгодные органопротективные эффекты (возможно, антипролиферацию и блок ремоделирования). С нивелированием эффектов АТг ряд авторов связывает недостатки ИАПФ [38].

В настоящее время известно, что РААС функционирует во многих тканях (мозге, сердце, почках и др.), имеет универсальное распространение и служит важнейшим механизмом автономной регуляции сосудистого тонуса эндотелием. В последнем происходит весь каскад превращения ангиотензннов. Экспрессия генов АПФ оказалась максимальной в эндотелии мелких артерий и артериол, а минимальной - в клетках эндотелия вен большого диаметра. Уровень экспрессии коррелировал с числом гладкомышечных клеток в стенке сосудов [8, 95]. Ангиотензин, и превращающий его фермент поступают в эндотелиальные клетки из плазмы крови (эндокринный пул), а также синтезируются в самих клетках (паракринный, ауто - и интракринный пулы) [8]. Тканевые системы могут работать независимо от плазменной РААС, поэтому различают краткосрочные эффекты AT-U, обусловленные его свободноциркулирующей фракцией в кровотоке (стимуляция альдостерона, задержка натрия и жидкости, вазоконстрикция, аритмогенный эффект), и отсроченные эффекты, связанные с вовлечением тканевых РААС в структурно-адаптационные механизмы поражения органов-мишеней (интрагломерулярная гипертензия, артериолонефросклероз, гипертрофия сосудис гой стенки, гипертрофия миокарда и др.) [30,65]

АПФ не единственный фермент, под действием которого происходит образование АТ-11 из А1-). В ткани миокарда обнаружена кардиальная серинпротеаза, названная химаюй Ее содержание в миокарде желудочков вдвое выше, чем в миокарде предсердий, где преобладает АПФ. АТ-11 образуется из АТ-1 также под действием калликреина. трипсина, катепсина, тонина и других протеаз Считается, что альтернативные пути образования A1-II играют большую роль в местном тканевом ремоделировании [8, 38].

АПФ идентичен ферменту кининазе-11, участвующем в деградации кининов (в частност и брадикинина). Кинины - мощные вазодилятаторы, участвующие в регуляции АД, микроциркуляции и ионном транспорче. Они имеют очень короткий период полужизни и присутствуют в кровотоке в низких концентрациях, поэтому проявляют свои эффекты как местные гормоны (паракринно) [8, 30, 65]. Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са++, являющегося кофактором для NO-синтетазы. NO - эндотелий-релаксирующий фактор, стимулирующий ц-ГМФ, который блокирует сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, оксид азота является ингибитором митоза и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, что обеспечивает антиатеросклеротическое действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов простагландина Ег и простагландина Ь (простациклина) -мощного вазодилятатора и тромбоцитарного антиагреганта [8, 65]. Таким образом, брадикинин посредством оксида азота может противостоять прессорному действию АТ-11. Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатеросклеротический и антиагрегационный эффекты. Кинины, простагландины Ег и h способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости кл\бочковой фильтрации [57].

Блокирование АПФ ингибиторами АПФ сопровождается, с одной стороны, блокированием эффектов АТ-11. с другой, стимуляцией эффектов брадикинина. Классификация ИАПФ.

Единой общепринятой классификации ИАПФ не существует. Препараты этой группы различаются по химическому строению, фармакологической активности (лекарство или пролекарсгво), силе связывания с АПФ (продолжительность действия), влиянию на тканевые РААС.

Химическая классификация ИАПФ [53].

1. Препараты, содержащие сульгидрильную группу Каптоприл, метиоприл, зофеноприл, алацеприл.

2. Препараты, содержащие карбоксиалкильную группу

Беназеприл. делаприл,квинаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, рамиприл, спираприл. трандолаприл, цилазаприл, эналаприл. 3 Препараты, содержащие фосфинильную группу фозиноприл.церонаприл. 4. Препараты, содержащие гидроксиксамовую группу идраприл

Эта классификация не имеет практического значения, так как основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности препаратов в общем не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активным центром АПФ.

Сидоренко Б. А, Преображенский Д. В. представили более полную классификацию с добавлением четвертого класса созданных в последнее время лекарственных препаратов, способных одновременно тормозить активность АПФ и нейтральной эндопептидаэы, которая, как и АПФ (или киназа-11), относится к классу металлопротеиназ, и участвует в инактивации предсердного и других натрийуретических пептидов, а также брадикинина, АТ-11 и нейрокина А [53]:

Класс I - липофильные лекарства каптоприл алацеприл фентиаприл

Класс 11 - липофильные пролекарства

Подкюсс ПА- препараты с преимущественной почечной элиминацией (более 60%) беназеприл квинаприл периндоприл цилазаприл эналаприл

Подкшсс ! IB - препараты с двумя основными путями элиминации моэксиприл рамиприл фозиноприл

Подкчасс / 1С - препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60%) спиралрил трандолаприл

Класс 111 - гидрофильные препараты лизиноприл либензаприл церонаприл

Класс IV - двойные ингибиторы металлопротеиназ алатриоприл миксаприл омапатрил (омапатрилат)

По продолжительности действия все ИАПФ можно подразделить на 3 группы. 1 - препараты короткого действия (каптоприл. метиоприл).

II - препараты со средней продолжительное! ью действия, кратность приема не менее 2-х раз в сутки (энапаприл, зофенаприл).

III - препараты длительного действия, обеспечивающие круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (квинаприл, пернндоприл, трандолаприл и др.).

ИАПФ, вызывая торможение превращения ангиотензина-1 в активный вазоконстрикторный пептид - AT-11, проводят к уменьшению уровня АТ-11 в плазме [8, 53. 65] с уменьшением высвобождения норадреналина из пресннаптнческнх окончаний симпатических нервных волокон [201].

Блокада эффектов АТ-11 ограничивает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума [168], что уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток [156].

При лечении ИАПФ происходит изменение баланса вазоактивных соединений в пользу сосудорасширяющий биологически активш>1х веществ, что достигается за счет ограничения активности кининазы, идентичной АПФ, и повышения уровня брадикинина [74]. Воздействие брадикинина на брадикининовые рецепторы сосудистого эндотелия способствует высвобождению эндотелийзависимого релаксирующего фактора - оксида азота и вазодилатирующих простагландинов (простагландина Ег, простациклина) [53,65,242].

В механизме гипотензивного действия ИАПФ важное значение имеет уменьшения продукции и высвобождения альдостерона из надпочечников, что влияет на регуляцию калий-натриевого обмена и содержание в организме жидкости. Данные эффект ИАПФ ведет к уменьшению накопления натрия в сосудистых гладкомышечных клетках и ограничению избьпочной вазоконстрикции [84].

Учитывая, что содержание АПФ в эндотелии сосудов намного превышает его количество в циркулирующей крови, предполагается, что эндотелий сосудов является основчой точкой приложения ИАПФ [67, 166]. Лечение этими препаратами вызывает структурные изменения артериальной стенки. уменьшение гипертрофии гладкомышечных клеток с ограничением избыточного коллагена, увеличение просвета периферических артерий [34], обратное разЕштие гипертрофии мышечной оболочки артерий и артериол [10, 53,166], что связано с торможением миграции и пролиферации гладкомышечных клеток [132], со снижением образование в эндотелии сосудов эндотелина. оказывающего влияние на продукцию фактора роста эндотелия [ 194].

ИАПФ способствуют уменьшению гипертрофии миокарда с изменением соотношения миоцитов и коллагена в пользу миоцитов [10,53,74,201].

ИАПФ обладают разноплановым влияние на состояние различных органов и систем при артериальной гипертензии: кардио-, вазо-, ренопротективный эффекты, улучшение метаболизма глюкоза, антиатерогенное, противовоспалительное действие и др. [8, 10,

48, 53, 76].

Среди многообразия ИАПФ в последнее время большинство исследователей отдает предпочтение препаратам пролонгированного действия для обеспечения оптимального контроля за АД в течение суток, с максимальной блокадой РААС как плазменной, так и тканевой, с незначительными побочными эффектами. К таким лекарствам среди прочих относят трандолаприл и периндоприл, хорошо зарекомендовавшие себя в ходе ряда многоцентровых исследований (TRACE, PEACE, INVEST; EUROPA, PROGRESS, COMPLIOR и др.).

Доказана высокая антигипертензивная эффективность трандолаприла и периндоприла, как при офисном измерении АД [4], так и в условиях СМАД [5, 58, 62, 67, 87, 93, 114, 186. i 95]. сочетающаяся с улучшением состояние органов-мишеней у пациентов с ЭАГ. При длительном применении отмечен кардиопротективный эффект этих препаратов с улучшением диасголической функции левого желудочка и уменьшением его гипертрофии [93, 114, 195]. Трандолаприл и периндоприл независимо от своего гипотензивного действия, устраняют сосудистое ремоделирование [78, 93, 176, 195]. Кроме этого при применении трандолаприла у пациентов с избыточной массой тела, а также с нарушением толерантности к глюкозе, не выявлено негативных влияния на углеводный и липидный обмен [114].

1.4. Заключение.

Для того, чтобы уменьшить риск, обусловаенный повышенным АД, все большее внимание уделяется препаратам, которые не только нормализуют артериальное давление, но и препятствуют развитию структурных и функциональных изменений кровеносных сосудов и сердца. Исходя из накопленного за последнее десятилетие XX века опыта изучения ИАПФ при ГБ, применения СМАД для оптимизации гипотензивной терапии, исследований микроциркуляции, следует очертить круг задач, изучение которых может способствовать дальнейшему углублению знаний о патогенезе ГБ, улучшить диагностику, фармакотерапию и прогнозирование исходов этого широко распространенного заболевания. Основной из них, на наш взгляд, является проблема комплексного подхода к анализу данных СМАД, гемодинамических и морфофункциональных параметров сердца и микрососудов.

К важным аспектам СМАД можно отнести оценку гипотонии у больных ГБ и связи ее с побочными эффектами. Целесообразным представляется изучение особенностей микроциркуляции у больных ГБ с гипотоническими реакциями (или без них), а также у пациент ов с различным ответом на проводимое лечение.

Также перспективным представляется поиск предикторов эффективности препаратов группы ИАПФ как в условиях СМАД, так и в сочетании с исследованиями гемодинамики и микроциркуляции, поскольку имеющиеся в литературе данные неоднозначны. Не изучена также связь показателей МКЦ с особенностям циркадианной регуляции у больных ГБ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Ренскова, Татьяна Владимировна

ВЫВОДЫ t. Терапия ингибиторами АПФ, трандолаприлом и периндоприлом, при однократном приеме позволяет контролировать АД в течение суток, причем, трандолаприл преимущественно влияет на дневную артериальную гипертензию, периндоприл - на повышенное ночное АД.

2. При лечении ингибиторами АПФ в режиме монотерапии хороший и удовлетворительный антигипертензивный эффекты достигнуты у 72,7% больных ЭАГ при лечении трандолаприлом у 75% - при лечении периндоприлом.

3. Показана безопасность применения ингибиторов АПФ, трандолаприла и периндопрнла, у пациентов с различными вариантами суточного ритма АД: у «дипперов» и «нондипперов» трандолаприл и периндоприл снижает и дневное, и ночное АД; у «овердипперов» при нормализации дневного АД нежелательной гипотензии не происходит. Трандолаприл и периндоприл восстанавливают нарушенный циркадианный ритм, не влияя на исходно нормальные соотношения дневного и ночного АД

4. По данным ЛДФ у 96% пациентов с ГБ выявлены нарушения микроциркуляции: спастический тип микроциркуляции - у 19% больных, стазический - у 12%, застойный - у 17%. гиперемический - у 16%; застойно-спастические изменения параметров функционирования микрососудов встречались у 15% больных, гиперемические с явлениями спазма приносящих сосудов ~ у 5%, спастико-стазические - у 10%, засто й но-стаз и ческие - 2%. Вне зависимости от исходного типа микроциркуляции трандолаприл и периндоприл улучшают показатели периферического кровотока.

5. Группа «респондеров» (лиц, ответивших на лечение) характеризуется большей длительностью заболевания, недостаточным ночным снижением АД и/или ночной артериальной гипертензией и уменьшением показателя микроциркуляции. Для «нон-респондеров» характерен гиперемический тип микроциркуляции.

6. Для пациентов, имевших гипотензивные реакции на фоне лечение ингибиторами АПФ, трандолаприлом и периндоприлом, характерен застойный тип микроциркуляции.

7. После лечения, трандолаприлом и периндоприлом, выявлено увеличение соотношения «ударный объем/ пульсовое артериальное давление», свидетельствующее об улучшении эластических свойств стенки крупных сосудов, что является отражением позитивного влияние ингибиторов АПФ на ремоделированные сосуды.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ, трандолаприла и периндоприла, позволяет назначать их в режиме монотерапии. С учетом особенностей их влияния на исходный циркадианный ритм АД целесообразно назначать трандолаприл преимущественно больным ГБ с дневной артериальной гипертензией, периндоприл - с ночной.

2. Наиболее оптимально назначение трандолаприла и периндоприла пациентам с ГБ с большим (более 4-5 лет) «стажем артериальной гипертензии».

3. Исследование микроциркуляции методом ЛДФ имеет прогностическую ценность для назначения ингибиторов АПФ, так как у лиц с застойным типом микроциркуляции возможно развитие гипотензивных реакций. В этой связи лечение трандолаприлом и периндоприлом следует проводить под контролем СМАД, начиная с более низких доз. Максимальный антигнпертензивный эффект от приема ИАПФ достигается при спастическом типе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ренскова, Татьяна Владимировна, 2002 год

1. Арабидзе Г. Г., Белоусов Ю. Б., Карпов Ю. А. Артериальная гипертония. Справочное руководство по диагностике и лечению. М., Ремедиум, 1997,139с.

2. Галевич А. С Структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью. Влияние гипотензивной терапии. Автореф. дисс .доктора мед. наук. С.-Петерб. 1998. 32с.

3. Гиляров М Ю. Роль суточного мониторирования АД и показателей центральной и регионарной гемодинамики в дифференциальной диагностике НЦД и гипертонической болезни. Дисс.канд. мед. наук. -М., 1997.

4. Гогин Б Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997, -400с.

5. Гогин t Ь. Ренин-ангиотензиновая система и возможности моделирования ее активности с помощью ингибиторов АПФ и селективных блокаторов ангиотензиновых рецепторов // Клиническая фармакология и терапия. 1998; 7 (3): 13-16.

6. Горбунов В. М., Метелица В. И., Лерман О. В., Филатова Н. П., Деев А. Д. Прогностическое значение данных мониторирования артериального давления, проведенного в условиях стационара.// Кардиология, 6,1996, с. 83-84.

7. Джанашия П. X., Назаренко В. А., Николенко С. А. Современные аспекты клинического применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.// Учебное пособие. М., 1999.48с.

8. Заславская Р. М., Халберг Ф., Ахметов К. Ж. Хронотерапия артериальной гипертонии .М., 1996.-256с.

9. Зимин Ю. В. Некоторые критические точки оценки суточного профиля артериального давления при его мониторировании и их значение для выработки тактики лечения больных артериальной гипертензией.// Клинический вестник. 1996; январь-март: с. 3032.

10. Исайкина О Ю. // Автореф. дисс.канд. мед. наук. М., 2000,25с.

11. Кобалава Ж. Д. Клиническое и фармакодинамическое обоснование выбора антигипергензивных препаратов у больных эссенциальной гипертонией с сопутствующими факторами риска.//Дисс.док. мед. наук. М.,1997,353с.

12. Кобалава Ж Д., Котовская Ю. В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики и лечения. М., 2001. -208с.

13. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В. Мои итерирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., 1999. - 234с.

14. Кобалава Ж Д., Котовская Ю. В., Моисеев В. С. Особенности утреннего подъема артериального давления у больных гипертонической болезнью с различными вариантами суточного ритма.// Кардиология, 6,1999, с. 23-26.

15. Козлов В. И. Механизм модуляции кровотока в системе микроциркуляции и его расстройство при гипертонической болезни.// В кн.: «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». Материалы III Всероссийского симпозиума М., 2000: 5-15.

16. Козлов В. И., Мельман Е. П., Шутка Б. В., Нейко Е. М. Гистофизиология капилляров. С. П6.: Наука, 1994,232с.

17. Козлов В. И., Сидоров В. В. Исследование колебаний кровотока в системе микроциркуляции.// В кн.: «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». Материалы II Всероссийского симпозиума. М., 1998:8-14.

18. Козлов В. И., Сидоров В. В. Лазерный анализатор кровотока ЛАКК-01.// В кн.: «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». Материалы И Всероссийского симпозиума. М., 1998:5-8.

19. Комаров Ф И., Ольбинская Л. И., Хапаев Б. А. Влияние курения и употребления кофе на показатели артериального давления при суточном мониторировании. Клиническая медицина. 1995;4:46-48.

20. Комаров Ф. И., Раппопорт С. И. Хронобиология и хрономедицина. М.: Триада-Х, 2000: 488с.

21. Косева К. И // Автореф. дисс.канд мед. наук. М., 1998,25с.

22. Котовская Ю. В. Варианты суточных ритмов АД при гипертонической болезни и влияние на них ингибитора АПФ фозиноприла, антагониста рецепторов ангиотензина 11 лозартана и диуретика индапамила.//Дисс. канд. мед. наук. М., 1997,155с.

23. Кушаковский М. С. Гипертоническая болешь (эссенциальная гипертензия). С.-Пб., Сотис, 1995.312с.

24. Леонова М В., Белоусов Ю. Б. Сравнительная эффективность основных групп гипотензивных средств у больных артериальной гипертонией.// Кардиология 1999; 9:23.30.

25. Лукьянов В. Ф. Особенности резистентности сосудов микроциркуляторного русла при гипертонической болезни.// В кн.: «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». Материалы II Всероссийского симпозиума. М., 1998: 64-65.

26. Мазур В. И. Гнедов Д. А., Богданова Е. К. Использование суточного мониторирования артериального давления для оценки тяжести артериальной гипертензии.// Кардиология,5,1999, с. 24-27.

27. Мазур Н. А. Органные поражения, нарушения метоболизма при артериальной гипертонии и влияние на них гипотензивной терапии.// Терапевтический архив. 1995,67,6:с. 3-5.

28. Маколкин В. И., Бранько В. В., Богданова Э. А., Камшилина J1. С., Сидоров В. В. Метод лазерной допплеровской флоуметрии. Пособие для врачей. М., 1999. • 48с.

29. Маколкин В. И., Подзолков В. И. Гипертоническая болезнь. М., Русский врач. 2000: 96с.

30. Мареев В. Ю. Блокада ренин-ангиотензиновой системы на разных уровнях.// Практикующий врач; 2000,18 (2): с. 23-24.

31. Мач Э. С. Значение функциональных тестов в оценке нарушения микроциркуляции при некоторых заболеваниях.// В кн.: «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». Материалы II Всероссийского симпозиума. М., 1998: с. 14-15.

32. Мач Э С Лазер-допплер флоуметрия в оценке микроциркуляции в условиях клиники.// В кн: «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». Материалы I Всероссийского симпозиума. М., 1996: с. 56-64.

33. Место современных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Круглый с гол.// Кардиология 2000, 10, с. 91-104.

34. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М., Медпрактика, 1996: 778с.

35. Моисеев В. С. Фенотипические и генотипические факторы риска у больных с артериальной гипертензией.//Medical Market. 1998, №28 (1): с. 9-11.

36. Морозова Т. Е. Нейрогуморальные и морфофункциональные аспекты применения ингибиторов ангиотензннпревращающего фермента. Автореф. дисс.док. мед. наук.1. М., 1997: 46 с.

37. Оганов Р. Масленникова Г. Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российский Федерации во второй половине XX столетия, тенденции, возможные причины, перспективы.// Кардиология, 6,2000, с. 4-8.

38. Ольбинская Л. И., Мартынов А. И., Хапаев Б. А Мониторирование артериального давления в Кардиологии. М., Русский врач. 1998: 100с.

39. Ольбинская Л. И., Морозова Т. Е., Голубев С. А. Практическое руководство по применению ингибиторов ангиотензннпревращающего фермента в стационарах и поликлиниках. М., 1994: 34 с.

40. Ольбинская Л. И., Хапаев Б. А. Нарушения сна у больных с артериальной гипертензией возможный фактор риска и предиктор сердечно-сосудистых и церебральных.// Кардиология, 6,1999, с. 18-22.

41. Ольбинская Л. И., Хапаев Б. А. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий (Руководство для врачей). М, Русский врач 1997:35с.

42. Ольбинская Л. И., Хапаев Б. А. Хронофармакология и артериальная гипертензияю ТОП-Медицина. 1995; 4: 9-11.

43. Преображенский Д. В, Сидоренко Б. А. Лечение артериальной гипертензии. М., 1999, 216с.

44. Рогоза А Н. Суточный профиль артериального давления и барорефлекторная регуляция у больных гипертонической болезнью.// Автореф. дисс. док. мед. наук. М. 1996: 54 с

45. Саркисов К Г., Дужак Г. В. Лазерная допплеровская флоуметрия как метод оценки состояния кровотока в микрососудах.// В кн.: «Методология флоуметрии», М., 1999: 913.

46. Седов 1). П. Состояние центрального, периферического и мозгового кровообращения при гипертонической болезни и антигнпертензивной терапии.// Днсс.док. мед. наук.1. М., 1998, 164с.

47. Серов В.В., Пальцев М.А. Почки и артериальная гипертензия. М., Медицина, 1993.

48. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Трандолаприл (гоптен) ингибитор АПФ третьего поколения.// Клиническая фармакология и терапия. 1998, №7 (3): с. 68-75.

49. Склизкова Л. А. Микроциркуляция у больных с артериальной гипертензией.// В кн.: «Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике». Материалы III Всероссийского симпозиума. М., 2000:87-88.

50. Терещенко С Н., Кобалава Ж. Д., Демидова И. В., Моисеев В. С. Изменение суточного профиля АД у больных застойной сердечной недостаточность при лечении ингибитором АПФ периндоприлом.//Тер. арх. 1997; 12: 40-43.

51. Ткаченко Б И. Венозное кровообращение. М., 1979: 222 с.

52. Троцюк В. В. Состояние микроциркуляции и центральной гемодинамики у больных стенокардией и постинфарктным кардиосклерозом с сопутствующей гипертонической болезнью.// Автореф. дисс.канд.мед. наук. М., 1980:16с.

53. Тхостова Э Б., Сидоренко А. Л. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении артериальной гипертонии. //Сб. научных трудов РГМУ, 1994, вып. 2, 55-57.

54. Устинова С' Е., Еренкова Е. А., Беккер А А Состояние венозной гемодинамики при артериалыюй гипертонии.// Кардиология. 1997,11: с. 53-57.

55. Филатова Н. П. Применение периндопрнла (престариума) при артериальной гипертензии.//Терапевтический архив. 1995,67,9:с. 81-83.

56. Фомина И Г. Неотложная терапия в кардиологии. М., 1997: 256 с.

57. Халберг Ф. Корнелиссен Ж., Сюткина Е., Шварцкопф О. Хронобиология, хронодиагностика, хронопрофилактика и хронотерапия для каждого.// Medical Market 1998; 29: 13-15.

58. Хапаев Б. А. Суточное амбулаторное мониторирование параметров функционирования сердечно-сосудистой системы у лиц в повышенным артериальным давлением.// Автореф. дисс.док. мед. наук. М., 2001:46 с.

59. Хирманов В. R, Тюрина Т. В., Крутиков А. Н., Семернин Е. Н. Мониторинг артериального давления и нагрузочные тесты в диагностике гипотензивных состояний. (Методические рекомендации №97/107). С.-Петерб., 1998. 20 с.

60. Чернов Ю. Н., Проворотов В. М., Батищева Г. А. и др. Ингибитора АПФ: особенности клинического применения.// В мире лекарств 1999, 1 (3): с. 52-57.

61. Ягодкин А. В. Сравнительная хронофармакология антигипертензивных средств./' Дисс.канд. мед. наук. Волгоград. 1998,194с.

62. АСЕ Inhibition, Hypertension and Related Diseases. Proceedings of the Symposium held at Milan on Tuesday, June 8, 1993.// Media Medica Publications Ltd., UK. 1993: S. 94.

63. Anis Anwar Y., White W. B. Chronotherapeutics for cardiovascular disease.// Drug 1998; 55: 631-643.

64. Asmar R. G. Benetos A., Darne В. M. et a). Converting enzyme inhibition: dissociation between antihypertensive and arterial effect.// J. Hum. Hypertens. 1992 Oct.; 6 (5): 381-385.

65. Barrett-Connor E., Palinkas L. A. Low blood pressure and depression in older men: a population bases study.// BMJ 1994; 308:446-449.

66. Bassiony il. S. Zarins С. K., Kadowaki M. H., Glagov S. Hemodynamic stress and experimental aortoiliac atherosclerisis.// J. Vase. Surg. 1994; 19: 426-434.

67. Baumbach G. L., Heistad D. D. Remodelling of cerebral arterioles in chronic hypertension. //Hypertens 1989; 13:968-972.

68. Bianchi S. Bigazzi R., Campese V. M. Altered circadian blood pressure profile and renal damage.// Blood Press. Monit. 1997; 6: 339-346.

69. Campese V. M. Salt sensitivity in hypertension. Renal and cardiovascular implications.// Hypertens. 1994,23: 531-550.

70. Carpentier P.-H. Laser-Doppler: principles and indications.// J. Physique 1987,48:271-274.

71. Carpentier P.-H. New Techniques for clinical assessment of the peripheral microcirculation.// Drugs. 1999. 58: S 17-22.

72. Cesarone M. R., De Sanctis M. Т., Laurora G. et al. Effect of trandolapril on 24-h ambulatory blood pressure in patients with mild-to-moderate essential hypertension.// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994; 23 Suppl. 4: S. 65-72.

73. Chaturvedi N. Sjolie A. K., Stephenson J. M. et al., and the EUCLID Study Group. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes.// Lancet 1998;351:28-31.

74. Chilian W. M. Coronary circulation in health and disease. Summary of an NHLB1 workshop. //Circulation 1997; 95: 522-528.

75. Coca A. Orcadian rhythm and blood pressure control: physiological and pathophysiological factors.//J Hypertens 1994; 12(Suppl. 5): S13-21.

76. Conte G. Application of chronotherapy to cardiovascular disease.// Recent Progn. Med. 1998; 89 (№9): 465-469

77. Cook 1. A. Yates P. O. A histometric study of cerebral and renal arteries in normotensive and chronic hypertensive.//J Pathol 1972; 108: 129-135.

78. COVERSYL Perindopril. Product monograph. //ADIS International, Manchester, 1989, S.55.

79. Dahlof В . I.indholm L. H. Hansson L. et al. Morbidity and mortality in the Sweden trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension).// Lancet 1991; 338:1281-1285.

80. Danilov S. M,, Bohle R. -M., Chumachenko P. et al. Local vascular ACE overex-pression during pathological conditions. //J. Hypertens. 1996; 14 (Suppl. 1): 76-79

81. Dt Simone G., Roman M. G., Koren M. J. et al. Stroke volume/ pulse pressure ratio and cardiovascular risk in arterial hypertension.// Hypertens. 1999Mar; 33 (3): S. 800-805.

82. Degaute J. P., Van Cauter E., van de Borne P., Linkowski P. Twenty-four- hour blood pressure and heart rate profiles in humans. A twin study.// Hypertention. 1994; 23:244-253.

83. Devereux R В., Reichek N. Echocardiography determination of left ventricular mass in man: Anatomic validation of the method. //Circulation 1977; 55:613-618.

84. Dimsdale 1 E Reflection on the impact of antihypertensive medication on mood, sedation, andneuropsychologic functioning//Arch Intern Med 1992, 152 35-39

85. Dodt С , В reckling U , Derad I et al Plasma epinephrine and norepinephrine concentrations of human associated with night-time sleep and morning arousal // Hypertention 1997, 30 7176

86. Drexler 11 Endothelial dysfunction clinical implication //Prog Cardiovasc Dis 1997, 39287.324

87. Duprez D De Buyzere M, De Backer T et al Impacted microcirculation in moderate essential hypertension//JHypertens 1990,9 Suppl6 S128-129

88. Engelson I T, Schmid-SchonbeinG W,ZweifachB W The microvasculature in skeletal muskle Arterioles network anatomy in normotensive and hyrertensive rats // Microvasc Res1986,31 356-374

89. Esayag-lendlerB, White W В Assessing hypertension management the role 24-hour blood pressiue monitoring // Clev Chn J Med 1993, 60 (Suppl 4) 278-283

90. Estacio R О , Schier R W Antihypertensive therapy in type 2 diabetes implications of the Appropi idte Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) trial // Amer J Cardiol 1998, 829R-I4R

91. Fagard R Staessen J A, Thijs L The relationship between left ventricular mass and daytime and night time blood pressure a meta-analysis of comparative studies // J Hypertens1995 13 823-829

92. Falkl W hy do plaques rupture // Circulation 1992, 86 11140-11142

93. Franklin S S Sutton-Tyrrell К, Belle S H et al The importance of pulsatile components of hypertension in predicting carotid stenosis in older adults // J Hypertens 1997, 15 11431150

94. Fratolla A Parati G , Cuspidi С et al Prognostic value of 24-hour pressure variability // J Hypertens 1993 II 1133-1137

95. Garg R Yusuf S for the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trial Overview of randomized trial of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure//JAMA 1995,273 1450-1456

96. Gobe G., Browning J., Howard T. et al. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction.// J. Struct. Biol. 1997; 118: 63-72.

97. GOPTEN. Trandolapril. Product monograph.// Материалы компании Knoll BASF Pharma, Germany. 1998, S. 70.

98. Goto 1'., Yokoyama K., Araki T. et al. Identical blood pressure levels and slower heart rates among nurses during night work and day work.// J Hum. Hypertens. 1994; 8: 11-14.

99. Green A. S., Tonellato P. J., Lui J. et al. Microvascular rarefaction and tissue vascular resistance in hypertension.// Am J Physiol 1989; 256: 126-131.

100. Gropelli A. Omboni S., Parati G,, Mancia G. Evaluation of noninvasive blood pressure monitoring devices Spacelabs 90202 and 90207 versus resting and ambulatory 24-hour intraarterial blood pressure.// J. Hypertens. 1992; 20 (Suppl. 2): S227-232.

101. Guidelines Subcommitee. 1999 World Health Organization/ International Society of Hypertension Guidelines for the managemen of hypertension.// J Hypertens. 1999; 17: 151183.

102. Guller В , Hall J., Reeves R. L. Cardiac effects of trandolapril in hypertension.// Am. Heart J. 1993 May. 125 (5 Pt 2): 1536-41.

103. Hansson L . Lindholm L., Ekborn T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Sweden Trial in Old Patients with Hypertension 2 study.// Lancet 1999; 353: 1751-1756.

104. Hansson L . Lindholm L., Niskanen L. etal., for the CAPP Study Group. Principal results of the Captopril Prevention Project (CAPP).// Lancet (in press).

105. Hayashi Г . Goto Т., Tateishi T. et al. Nocturnal blood pressure monitored by ambulatory blood pressure measurement in elderly hypertensive patients.// Intern. Med. 1992; 31 (№4): 441-446.

106. Heagerty Л. M., Aalkjaer C. Bund S. et al. Small artery structure in hypertension. Dual processes of remodelling and growth.// Hypertens 1993; 21: 391-397.

107. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study investigation. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes meilitus: results of HOPE study and MICRO-HOPE substudy.// Lancet 2000; 355: 253-259.

108. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study investigation. Effect of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. New Engl. J. Med. 2000; 342: 145-153.

109. Hoes A. Grobbee D., Lubsen J. et al. Diuretics, beta-blockers, and the risk of sudden cardiac death in hypertensive patients.// Ann. Intern. Med. 1995; 123:481-487.

110. Hutchins P. M. Arterioles rarefaction in hypertension.// Bibl. Anat. 1979; 236:166-168.

111. Hutchins P. M., Lyneh C. D., Cooney P. T. et al. The microcirculation in experimental hypertension and aging.// Cardiovsc. Res. 1996; 32: 772-780.

112. Imai Y. Abe K., Munakata M. et al. Circadian blood pressure variations under different pathophysiological conditions.//J. Hypertens. 1990; 8: 125-132.

113. James M A. Watt P. A., Potter J. F. et al. Pulse pressure and resistant artery structure in the elderly.// Hjpertens. 1995; 25: 327-334.

114. Johnson G. On centain points in the anatomy of Blight s disease of the kidney.// Traus R Med ChirSoc 1868;51:57-58.

115. Johnston С. I. Tissue angiotensin converting enzyme in cardiac and vascular hypertrophy. Repair and remodeling.// Hypertens. 1994,23:258-268.

116. Johnston G. On certain points in the anatomy of Bright's disease of the kidney.// Trans. R. Med. Chir. Soc. 1868, 51: 57-58.

117. Kannel W Epidemiology of essential hypertension: the Framingham experiens.// Proc. R. Coll Phys Ldinb. 1991; 21-273-287.

118. Kannel W Left ventricular hypertrophy as a risk factor; the Framingham experience.// J Hjpertens 1991; 9 (Suppl. S): S3-S9.

119. Kaplan N. M. Clinical hypertension. Baltimore, Williams&Wilkins, 1990. - 5,h Ed. • P 116.

120. Kario K. Matsuo Т., Kobayashi H. et al. Relationships between nocturnal fall blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensives: advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers.//J Hypertens. 1996; 27: 130-135.

121. Kario К. Shimada K. Differential effect of amlodipine on ambulatory blood pressure in eluerly hypertensive patients with different nocturnal reduction in blood pressure.// Am. J Hypertens. 1997; V. 10:261-268.

122. Kawano Y. Tochikubo О, Minamisawa K. et al. Circadian variation of haemodynamics in patients with essential hypertehsion: comparison between early morning and evening.// J. Hypertens. 1994; 12:1405-1412.

123. Kohno I. Ijiri H., Takusagawa M. et al. Effect of imidapril in dipper and nondipper hypertensive patients: comparison between morning and evening administration.// Chronobio! Int 2000; 17 (Suppl. 2): 209-219.

124. Kuwajima (., Suzuki Y., Nishinaga M., Ozawa T. Clinical implication of nighttime blood pressure in the elderly: 5-year follow-up study.// Circulation 1997; 96 (Suppl. I): S338.

125. Kuznetsova Т., Emelianov D., Staessen J.A. Normality of ambulatory blood pressure.// Blood Press Monit 1999; 4 (Suppl. 5): 227-31.

126. I acourciere Y. The role of ambulatory blood pressure monitoring in evaluating hypertensive patients and their treatment.// Can J Cardiol 1993; 9: 73-79

127. Laragh J. Modification of stepped care approach to antihypertensive therepy.// Am. J. Med. 1984; 77: 78-86.

128. Le Noble F. A. C., Stassen F. R. M., Hacking W. J. G. Angiogenesis and hypertension.// J Hypertets 1998; 16: 1563-1572.

129. Lemmer B. Bruguerolle B. Chronopharmacokinetics. Are they clinically relevant?// Clin. Pharmacokinet. 1994; 26: 419-425.

130. Lemmer В. Nold G., Behne S. et al. Chronopharmacokinetics and cardiovascular effects of nifedipine.// Chronobiol. Inter. 1991; 8:485-494

131. Leonetti G. Cuspidi C. The heart and vascular changes in hypertension.// J. Hypertens. 1995,21 391-397.

132. Lindholm I , Ejlertsson G., Scherstein B. High risk of cerebro-cardiovascular morbidity in well treated male hypertensives: a retrospective study of 40-59-year-old hypertensives in Swedish primary care district.// Asta Med Scan 1984; 216: 251-259.

133. Linz W . Schaper J., Wiemann G. et al. Ramipril prevants left ventricular hypertrophy with myocardial fibrose without blood pressure reduction.// Br. J. Pharmacol. 1992; 107:970-975.

134. Linz W. Wohifart P., Scholkens B. et al. Interactions among ACE, kinins and NO.// Cardiovasc Res. 1999; 43: 549-561.

135. Lund-Johansen P. Blood pressure and heart rate responses during physical stress in hypertension modifications by drug treatment.7/ Eur. Heart J. Suppls. 1999; 1 (Suppl. B): 10-17.

136. Luscher T F., Vanhoutte P. M. The endothelium: Modulator of cardiovascular function.// Boca Raton: CRC Press, Inc, 1990: 1-228.

137. Luscher T F., Wensel R., Morean P. et al. Vascular protective effects of ACE inhibitors and calcium antagonists: Theoretical basis for a combination therapy in hypertension and other cardiovascular diseases.//Cardiovasc.r Drugs Ther. 1995,9: 509-523.

138. Mancia G. Fratolla A., Gropelli A. et al. Blood pressure reduction and end-organ damage in hypertention.// J Hypertens. 1994; 12 (Suppl. 8): S35-42.

139. Mancia G. Gamba P. L., Omboni S. et al. Ambulatory blood pressure monitoring.// J. Hypertens. 1996; 14 (Suppl. 2): S61-68

140. Mancia G. Giannalasio C., Omboni S. Ambulatory blood pressure monitoring and antihypertensive treatment.//Eur. HeartJ. 1992; 13 (Suppl. 6): S43-47.

141. Mancia G. Omboni S., Parati G. et al. Ambulatory blood pressure monitoring in the design of studies on antihypertensive drug efficacy.// Am. J. Hypertens. 1993; 6(Suppl. 6, Pt. 2): S233-235.

142. Mann S., Millar Craig M. W., Raftery E. B. Superiority of 24-hour measurement of blood pressure over clinic values in determining prognosis in hypertension.// Clin. Exp. Hypertens.1985; 7: 279-281.

143. McDermott P. J., Rothblum L. I., Smith D. S. et al. Accelerated rates of ribosomal RNA synthesis during growth of contracting heard cells in culture.// J. Biol. Chem. 1989, 264: 18220-18227.

144. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results.// BMJ 1985; 291: 97-194.

145. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of hypertension in older adults: principal results.// BMJ 1992; 304: 405-412.

146. Middeke M. Scharader J. Nocturnal blood pressure in normotensive subjects and those with white coat, primary, and secondary hypertension.// Br. Med. J. 1994; 308: 630-632.

147. Morgan K. G. The role of calcium in the control of vascular tone as assessed by the Ca++ indicator aequoriu.//Cardiovasc Drugs Ther. 1990,4: 1355-1362.

148. Morgan Г. Andersson A., Jones E. The effect on 24 h blood pressure control of an angiotensin converting enzyme inhibitor (perindopril) administrated in the morning on at night.//.! Hypertens. 1997; 15:205-11

149. Morris B. J. ACE of sprades: a death allele of the ACE gene.// ACE inhibition, 1995, V.4 (1). h4-7.

150. Muiesan M. L., Salvetti M., Rizzoni D. et al. Association of change in left ventricular mass with prognosis during long term antihypertensive treatment.// J. Hypertens. 1995; 13: 10911095.

151. Mulrow C. D., Cornell J. A., Herrera C. R. et al. Hypertension in the elderly. Implications and general inability of randomized trials.// J. Am. Med. Assoc. 1994; 272:1932-1938.

152. Mulvani M. Structure and function of small arteries in hypertension.// J Hypertens 1990; 8: Suppl 7: S 225-232

153. Mulvany M. J., Aalkjaer C. Structure and function of small arteries.// Physiol Rev 1990; 70: 921-961.

154. Mulvany M., Aalkjaer C. Structure and function of small arteries.// Physiol. Rev. 1990; 70:921.962.

155. Mulvany M., Baumbach G. L., Aalkjaer C. Vascular remodeling.// Hypertens. 1996, 28:505.506.

156. Nabel E. G., Selwyn A. P., Ganz P. Paradoxical narrowing of atherosclerotic coronary arteries induced by increases in heart rate.//Circulation 1990; 81:850-859.

157. Natali G. C'asale R., Colontonio D., Pasqualetti P. Attivita reninica plasmatica, aldosterone ed invecclumento: stidio chronobiologico circadiano.// Resenti. Prog. Med. 1988; 79: 460462.

158. Nedton J. Grimm J., Prineas R. et al. Treatment of mild hypertension study. Final results.// JAMA 1993. 270: 713-724.

159. O'Brien L. Coats A., Owens P. et al. Use and interpretation of ambulatory blood pressure monitoring recommendations of the British Hypertension Society.// BMJ 2000; 320: 112834.

160. O'Brien Ь . MurphyJ. Tyndall A. et aJ. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure in men and women aged 17 to 80 years: The Allied Irish Bank Study.// J. Hypertens. 1991; 9- 355360.

161. O'Brien I-. Sheridan R., O'Malley K. Dippers and non-dippers (letter)// Lancet 1988; V. 2:397.

162. Ohkubo Г. Imai Y., Tsuji K. et al. Reference values for 24-hour ambulatory blood pressure monitoring based on a prognostic criterion: Ohasama study.// Hypertension 1998; 32: 255259.

163. Ohkubo Т. Imai Y. Tsuji K. et al. Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality. The Ohasama study.// Am. J. Hypertens. 1997; 10: 1201-1207.

164. Omboni S., Ravogli A., Mancia G. Ambulatory blood pressure monitoring and antihypertensive treatment//. Hum. Hypertens. 1992; 6 (Suppl. 2): S9-13.

165. Omboni S. Ravogli A., Villani A. Permanent blood pressure control over the 24h by trandolapril.// Am. J. Hypertens. 1995 Oct; 8 (10 Pt 2): S 71-74.

166. Owens G. K. Growth response of aortic smooth muscle cells in hypertension. In Lee RMKW, ed. Blood Vessel Changes in Hypertension. Vol. 1. Boca Raton: CRC Press; 1989: 45-63.

167. Owens P. E., O'Brien E. T. Hypotension: a forgotten illness.// Blood Pressure Monitoring1996; 2: 3-14.

168. Palatini P. Penzo M., Racioppa A. et al. Clinical relevance of night-time blood pressure and of day-time variability.// Arch. Intern. Med. 1992; 152: 1855-1860.

169. Palatini P. Racioppa A., Raule G. et al. Effect of timing of administration on the plasma ACE inhibitory activity and antihypertensive effect of quinapril.// Clin. Pharmacol. Ther.1992; 52:378-383.

170. Parati G. Pompidossi 0., Albini E. et al. Relationship of 24-hours blood pressure mean and variability and severity of target-organ damage in hypertension.// J. Hypertens. 1987; V. 5:93.98.

171. Parati G. Ravogli A., Groppelli A. et al. Blood pressure variability: clinical implications and effects of antihypertensive treatment.// J Hypertens 1994; 12 (Suppl. 5): S35-40.

172. Paul M. Balmann J., Gauten D. The tissue renin-angiotensin system in cardiovascular disease.// Trends Cardiovasc. Med. 1992; 2: 94-99.

173. Pedram A. Razandi M., An Ren-Ming. Vasoactive peptides modulate vascular endothelial cell growth factor production and endothelial cell proliferation and invasion.// J. Biol. Chem. 1997,272.27: 17097-17103.

174. Peters D. t\, Noble S., Plosker G. L. Trandolapril. An Update of its Pharmacology and Therapeutic Use in Cardiovascular Disorders.// Drugs 1998 Nov; 56(5): 871-893.

175. Pickering T. G. for American Society of Hypertention ad hoc panel. Recommendations for the use of home (self) and ambulatory blood pressure monitoring.// Am. J. Hypertens. 1995; 9: 1-11.

176. Pickering 1. G. The clinical significance of diurnal blood pressure variations: dippers and nondippers.// Circulation 1990; 81: 700-702.

177. Pilgrim J. A., Stansfield S., Marmot M. Low blood pressure, low mood?// BMJ 1992; 304: 75-78.

178. Portaluppi F., Cortelli P., Provini F. et al. Alterations of sleep and circadian blood pressure profile.// Blood Pressure Monitoring. 1997; 2:301-313.

179. Portaluppi F., Waterhourse J., Minors D. The rhythms of blood pressure in humans. Exogenous and endogenous components and implications for diagnosis and treatment.// Ann. NY acad. Sci. 1996; 183: 301-313.

180. Pratt R. E. Itoh H., Gibbons G. H., Dzan V. J. Role of angiotensin in the control of vascular smooth muscle cell growth.// J. Of Vsc. Med. And Biol. 1991, 3: 25-29.

181. Pries A. R. Secomb T. W., Gaehtgens P. Biophysical aspects of blood flow in the microvasculature.//Cardiovasc Res 1996; 32:654-657.

182. Reeves R. A., Myers M. G. Reproducibility of ambulatory blood pressure and assessing treatment withdrawal in hypertension trial.// Am. 1. Hypertens. 1993; 6(Suppl. 6, Pt. 2): S229-232.

183. Reinberg A. E. Concepts of circadian chronopharmocology.// Ann. N. Y. Acad. Sci. 1991; 618: 102-115.

184. Rendina V. laccarino G., Russo R. et al. Trandolapril in patients with essential hypertension: effect on vascular and cardiac structural changes.// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994; 23 Suppl. 1:S. 20-24.

185. Rizzoni D. Muiesan M. L., Porteri E. et al. Effect of long-term antihypertensive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy.//J. Hypertens. 1997; 15: 197-204.

186. Robertson D., Mosgueda-Garcia R., Robertson R.-M., Biaggioni I. Chronic hypotension: in the shadow of hypertension.// Am. J. Hypertens. 1992; 5: S200-205.

187. Rosengren A., Tibblin G., Wilhelmsen L. Low systolic blood pressure and self perceived well-being in middle aged men.// BMJ 1993; 306: 243-246.

188. Safar M. li„ Vanbortel L. M. А. В., Struijeker Boudier H. A. J. Resistance and conduit arteries following converting enzyme inhibitor in hypertension.// J. Vase. Res. 1997; 34: 6781.

189. Schiffrin I-'. L. Correction of remodeling and function of small arteries in human hypertension by cilazapril, and angiotensin 1-converting enzyme inhibitor.// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996; 27(suppl. 2): 13-18.

190. Schiffrin E. L. Reactivity of small blood vessels in hypertension: relation with structural changes. State of the art lecture.// Hypertension 1992; 19: 1-9.

191. Schiffrin E. L. Vascular remodeling and endothelian function in hypertensive patients: effect of antihypertensive therapy.//Scand. Cardiovasc. J. 1998; 47(suppl. 1): 15-21.

192. Schiffrin IS. L., Hayor D. How to assess vascular remodeling in small and medium-size muscular arteries in human.//J. Hypertens. 1997; 15:571-584.

193. Schmid-Schonbein H., Ziege S. et al. Synergetic interpretation of patterned vasomotor activity in microvascular perfusion.// Inter. J. Microcircul. 1997; 17: 346-359.

194. Schmieder R. Veelken R., Gatzka Ch. D. et al. Predictors for hypertensive nephropathy: results of 6-years follow-up study in essential hypertension.// J. Hypertens. 19995; V. 13, 3: 357-365.

195. Schneider M. D, Roberts R., Parker T.G. Modulation of cardiac gene by mechanical stress.// Mol. Biol. Med. 1991,8: 167-183.

196. Schunkert H., Dzau V., Tang S. S. et al. Increased rat cardiac ACE activity and mRNA expression in pressure over load LVH.// J. Clin. Invest. 1990; 86:1913-1920.

197. Schwartzkopff В., Frenzel H., Dieckenhoff I. et al. Morphometric investigation of human miocardium in arterial hypertetsion and valvular aortic stenosis.// Eur. Heart J. 1992, 13(Suppl. D): 17-23.

198. Shimada k., Kawamoto A., Matsubayashi K. et al. Diurnal blood pressure variation and silent cerebrovascular damage in elderly patients with hypertension.// J. Hypertens. 1992; 10:875.878.

199. Sica D. A. Impact of antihypertensive therapy on the rate-pressure product: the role of chronotherapeutics.// Eur. Heart J. Suppl. 1999; 1 (Suppl. B): S24-33

200. Sica D. A.Gehr TWB. Circadian variations in blood pressure: implication by angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy.// Cong. Heart Failure 1998; 4: 44-48.

201. Sihn I., Schroeder A. P., Aalkjaer C. et al. Normalization of resistance artery structure and left ventricular morphology with a perindopril-based regimen.// Can. J. Cardiol. 1994; 10 (suppl. D): D30-D32.

202. Sirgo M. A. Mills R. J., DeQuatttro V. Effect of antihypertensive agents on circadian blood pressure and heart rate patterns.// Arch. Intern. Med. 1988; 148: 2547-2552.

203. Siscovick D., Raghunathan Т., Psaty B. et al. Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary cardiac arrest.// New Engl. J. Med. 1994; 330: 1852-1857.

204. Skalak Т. C., Price R. J., Zeller P. Where to new arterioles come from? Mechanical forces and microvessel adaptation.// Microcirculation 1998; 5:91-94.

205. Smith D.H., Nentel J.M., Black H.R., et al. Once-daily therapy with trandolapril in the treatment of hypertension.//J Hypertens 1996; 10: 129-34

206. Snimokawa H. Endothelian dysfunction in hypertension.// J. Atheroscler. Thromb. 1998; 4: 118-127.

207. Somers V. K., Dyken M. E., Mark A. L., Abboud F. M. Sympathetic-nerve activity during sleep in normal subjects.//N. Engl. J. Med. 1993; 328: 303-307.

208. Staessen J Thijs L. Development of diagnostic thresholds for automated self-measurement of blood pressure in adults.// Blood Press Monit 2000; 5 (Suppl. 2): 101-9.

209. Strauer В. E., Schwarzkopff В., Kelm M. Assessing the coronary circulation in hypertension//J. Hypertens. 1998; 16:1221-1253.

210. Struijker Boudier H. A. J. Microcirculation in hypertension.// Eur Heart J Supplement. 1999; 1 (Suppl. L): L32-L37.

211. Suzuki Y. Kuwajima I., Mitani K. et al. The relation between blood pressure variation and daily physical activity in early morning surge in blood pressure.// Nippon Ronen. Igakkai. Zasshi. 1993. 30 (Suppl. 10): 841-848.

212. Tatti P. Pahor M., Byington R. P. et al. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM.// Diabetes Care 1998; 21: 597-603.

213. The SOLVD Investigation. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asjmptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction.// New Engl. J. Med. 1992.127: 685-691.

214. The SOL VD Investigation. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular election fraction and congestive heart failure.// New Engl. J. Med. 1991; 325: 293302.

215. Thybo N. K., Stephens N., Cooper A. et al. Effect of antihypertensive treatment on small arteries of patients with previously untreated essential hypertension.// Hypertension 1995; 25: 474-481 ./периндоприл/

216. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39.// BMJ 1998; 317:713-720.

217. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38.// BMJ 1998; 317:703-713.

218. Van Belle Eric, Vallet Beno Jt., Anffray Jean-Luc et al. NO synthesis is involvd in structural and functional effect of ACE inhibitors in injured arteries.// Am. J. Physiol. 1997, 270, 1, 2:298.305.

219. Vanhoutte P. M. Endothelian dysfunction and inhibitor of converting enzyme.// Eur. Heart J. 1998; 19 (Suppl. J): 7-15.

220. Verdecchia P., Porcellati C., Schillaci G. et al. Ambulatory blood pressure: an independent predictor in essential hypertension.// J. Hypertens. 1994; 24: 793-801.

221. Verdecchiu P., Schiltaci G., Borgioni C. et al. Altered circadian blood pressure profile and prognosis.// Blood Press. Monit. 1997; 2: 347-352.

222. Verdecchia P., Schillaci G., Gatteschi C. et al. Blunted nocturnal fall in blood pressure in hypertensive women with future cardiovascular morbid events.// Circulation 1993; 88: 986992.

223. Verdecchia P., Schillaci G., Porcellati C. Dippers versus nondippers.// J. Hypertens. 1991; 9:42.44.

224. Vicaut H. Microcirculation and Arterial Hypertension.// Drugs. 1999,58: 2-10.

225. Villiani A. Parati G., Groppelli A. et al. Noninvasive automatic blood pressure monitoring does not attenuate nighttime hypotention. Evidence from 24 h intraarterial blood pressure monitoring.// Am. J. Hypertens. 1992; 5 (Suppl. 10): S744-747.

226. Vogt C. J. Microvascular oxidative injury, endothelial cells death, and capillary rarefaction in glucocorticoid-induced hypertension. PhD tesis. San Diego, CA: University of California SanDiogo; 1999.

227. Wessely S. Nickson J., Cox B. Symptoms of low blood pressure: a population study.// BMJ 1990;301: 18-25.

228. White W. B. Circadian variations of blood pressure: clinical relevance and implications for cardiovascular chronotherapeutics.// Blood Press. Monit. 1997; 2:47-51.

229. Wong Chung M. Y., Smits P., Lenders J. W., Thien T. Reproducibility of the blood pressure fall at night in healthy normotensive volunteers.// J. Hypertens. 1991; 9 (Suppl. 6): S24-25.

230. Wroblewski H., Kastrup J., Norgaard T. et al. Evidence of increased microvascular resistance and arterial hyalinosis in skin in congestive heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy.// Am. J. Cardiol. 1992; 69: 769-774.