Сахароснижающая и церебропротекторная активность некоторых азотсодержащих гетероциклических веществ в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Замышляев Павел Сергеевич

• Замышляев Павел Сергеевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Замышляев Павел Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ЦЕРЕБРОПРОТЕКЦИЯ

ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Ключевые механизмы формирования нарушений головного мозга

при сахарном диабете

1.1.1 Трофико-метаболические расстройства и токсичность

1.1.2 Иммунные нарушения и программируемая клеточная гибель

1.2 Идентифицированные и потенциальные мишени

для нейроцитопротекторного действия лекарственных средств и новые нейропротекторные молекулы при сахарном диабете

1.2.1 Мишени для нейропротекции с точки зрения науки о воспалении

1.2.2 Метаболические факторы и окислительный стресс как мишень

для лекарственных веществ в аспекте нейропротекции

1.2.3 Клеточная смерть как мишень для лекарственных веществ в аспекте

нейропротекции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Методология и дизайн исследования

2.2 Этические принципы проведения настоящего исследования

2.3 Химические вещества и лабораторное оборудование

2.4 Исследуемые молекулы

2.5 Эксперименты на животных (in vivo)

2.5.1 Исследование острой токсичности

2.5.2 Экспериментальная модель стрептозотоцинового диабета

2.5.3 Модель ишемического повреждения головного мозга

2.5.4 Метод изучения поведенческих реакций в системе «Открытое поле»

2.5.5 Оценка неврологического дефицита животных

2.5.6 Макроморфологическая оценка объема ишемического поражения головного мозга

2.5.7 Анализ уровня цитокинов в тканевом гомогенизате головного мозга

2.5.8 Исследование сахароснижающей активности ЛХТ-020 и ЛХТ-021 на модели стрептозотоцинового сахарного диабета

2.5.9 Исследование церебропротекторной активности соединения ЛХТ-021

при экспериментальном нарушении мозгового кровообращения и диабете

2.6 Эксперименты на клеточных культурах (in vitro)

2.7 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ И САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ С ЛАБОРАТОРНЫМИ ШИФРАМИ ЛХТ-020 И ЛХТ-021

3.1 Токсикологическое исследование на лабораторных животных

3.2 Изучение сахароснижающей активности ЛХТ-020 и ЛХТ-021 на модели

стрептозотоцинового сахарного диабета

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ЛХТ-021 ПРИ НАРУШЕНИИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И

САХАРНОМ ДИАБЕТЕ У КРЫС

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ЛХТ-021 НА ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ КРЫС С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМ НАРУШЕНИЕМ

МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА

ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ

ЛХТ-021 В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА КУЛЬТУРАХ КЛЕТОК

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сахароснижающая и церебропротекторная активность некоторых азотсодержащих гетероциклических веществ в эксперименте»

Актуальность работы

Сахарный диабет (СД), признанный Всемирной организацией здравоохранения неинфекционной эпидемией XXI века — универсальный и распространенный модификатор кардиоваскулярного риска, приводящий к повышению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по причине более частого развития и большей выраженности сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, почечной недостаточности) [123].

Развитие сосудистых осложнений на фоне СД имеет сложный патогенез, в котором ключевым фактором является гипергликемия, непосредственно повреждающая сосудистую стенку и усиливающая выраженность эндотелиальной дисфункции, а основным способом профилактики — эффективный контроль гликемического профиля [12]. При этом, исключительно компенсацией углеводного обмена не всегда удается корригировать уже развившиеся неврологические нарушения [13].

Ишемический инсульт на фоне СД приобретает особую медико-социальную значимость как вследствие увеличения частоты развития ишемического инсульта при гипергликемии в 2,3 раза, так и за счет более тяжелого течения с высоким уровнем летальности (инсульт является основной причиной смерти больных СД, от которого погибает каждый пятый больной) [183].

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу представляют серьезную проблему для пациентов с СД, поскольку при этом гипоксически-ишемические нарушения потенцируются воздействием гипергликемии. Механизм повреждения клеток нервной ткани при ОНМК по ишемическому типу многокомпонентен и включает перегрузку клеток ионами кальция [94, 215], активацию процессов перекисного окисления липидов, повышение активности проапоптотических белков [127, 174], иммунную дисрегуляцию [150, 205]. Однако далеко не все патогенетические звенья развития

неврологических нарушений хорошо изучены и успешно корригируются стандартной терапией. Поэтому лечение больных СД и ишемическим инсультом по унифицированным схемам приводит к худшим исходам с более высокими уровнями летальности и остаточного неврологического дефицита, особенно у больных с длительным анамнезом СД [14].

Основными методами лечения ОНМК по ишемическому типу в настоящее время считаются интервенционные (тромбоэкстракция) и тромболизис, позволяющие существенно уменьшить объем очагового поражения [127], хотя и приводящие у части пациентов в момент восстановления кровотока к развитию т. н. «реперфузионного синдрома» вследствие чрезмерной активации свободнорадикальных процессов, прогрессирования асептического воспаления и гибели нейронов [174]. Медикаментозная терапия также остается востребованной, но ее эффективность варьирует в широких пределах [6, 15, 30].

Поэтому представляются актуальными исследования по разработке новых лекарственных препаратов с комплексным действием на некоторые звенья патогенеза ишемического повреждения нервной ткани и гипергликемии.

Степень разработанности темы исследования

Экспериментальными и клиническими исследованиями установлена выраженная антиишемическая и церебропротекторная активность азотсодержащих гетероциклических веществ, в частности производных 3-гидроксипиридина. Эти вещества могут быть особенно эффективны при ишемическом инсульте [4, 10, 16, 34], и некоторые из них способны оказывать дополнительно антидепрессивное и анксиолитическое действие [16]. Учеными Медицинского института МГУ им. Н. П. Огарёва особое внимание было уделено изучению церебропротекторной активности соединений с азотсодержащим гетероциклом в условиях ишемии, гипергликемии и гиподинамии [2, 3, 34]. Показан липидрегулирующий эффект производного 3-оксипиридина с остатком аскорбиновой кислоты [9]. Вероятно, и другие производные 3-оксипиридина, а

также и новые азотсодержащие гетероциклы представляют интерес для изучения гипогликемического и церебропротекторного действия.

Цель работы

Изучить сахароснижающую и церебропротекторную активность соединений с азотсодержащей гетероциклической структурой под лабораторными шифрами ЛХТ-020 и ЛХТ-021 в эксперименте.

Задачи исследования

1. Изучить острую токсичность соединений, имеющих азотсодержащую гетероциклическую структуру, с лабораторными шифрами ЛХТ-020 и ЛХТ-021 при внутрибрюшинном введении.

2. Изучить сахароснижающую активность ЛХТ-020 и ЛХТ-021 на модели стрептозотоцинового СД.

3. Изучить церебропротекторную активность ЛХТ-021 при экспериментальном ОНМК на фоне стрептозотоцинового СД.

4. Изучить влияние ЛХТ-021 на поведенческие реакции при экспериментальном нарушении мозгового кровообращения на фоне стрептозотоцинового СД.

5. Изучить влияние ЛХТ-021 на выживаемость клеток смешанной кортикальной культуры мышей при кислородной депривации в гипергликемия-подобных условиях.

Научная новизна

Впервые при исследовании острой токсичности установлен показатель LD50 для соединений ЛХТ-020 (108 мг/кг; 95 % ДИ 59-196 мг/кг) и ЛХТ-021 (184 мг/кг; 95 % ДИ 117-291 мг/кг), что позволило отнести ЛХТ-020 к

высокотоксичным соединениям класса 2, а ЛХТ-021 к умеренно токсичным соединениям класса 3 по ГОСТ 12.1.007-76.

На модели стрептозотоцинового СД установлено наличие у исследованных веществ при однократном введении в дозе, составляющей 5 % от LD50, умеренного гипогликемического эффекта, более выраженного и длительного (сохраняющегося до 3-х суток) для соединения ЛХТ-021.

Установлена церебропротекторная активность ЛХТ-021 при экспериментальном ОНМК и стрептозотоциновом СД, что выражалось в уменьшении на 24 % объема поражения головного мозга при макроморфологическом исследовании, а также в уменьшении выраженности неврологического дефицита при оценке по модифицированной шкале Bederson на 43,8 % относительно показателей контрольной группы и в восстановлении баланса цитокинов с уменьшением тканевых концентраций провоспалительных цитокинов (!Ъ-1р на 12,4%, Т№а на 40,3%) и повышением уровней противовоспалительного цитокина 1Ь-10 на 133,2% по отношению к уровням в соответствующей контрольной группы с ОНМК и стрептозотоциновым СД.

Введение ЛХТ-021 животным с экспериментальным ОНМК и стрептозотоциновым СД приводило к статистически значимым улучшениям поведенческих реакций в тесте «Открытое поле» с нормализацией исследовательской, вертикальной и горизонтальной двигательной активности и уменьшением показателей тревожности, что было более выражено в группе без сопутствующего диабета.

В условиях модельной гипергликемии и кислородной депривации в смешанной кортикальной культуре мышей доказано наличие у ЛХТ-021 цитопротекторной активности, выражающейся в повышении выживаемости клеток, преимущественно, нейронов, на 31,8% относительно контрольной группы без фармакологической коррекции.

Научная и практическая значимость работы

Результаты диссертационного исследования, продемонстрировавшие сахароснижающую и церебропротекторную активность изученных производных 3-оксипиридина, открывают перспективы дальнейшего поиска физиологически активных субстанций с потенциальной противоишемической, гипогликемической, церебропротекторной активностью среди азотсодержащих гетероциклов.

Результаты проведенных экспериментов могут стать основной для оформления пакета документов для получения разрешения на проведение клинического исследования изученных соединений.

Диссертационная работа соответствует Паспорту научных направлений Мордовского госуниверситета, утвержденному 07.04.2022 решением научно-технического совета по научной тематике кафедры госпитальной терапии «Исследование функционально-метаболических нарушений и их коррекция при коморбидной патологии».

Результаты данной диссертационной работы получены в рамках реализации стратегического проекта «Медицина будущего: инновационная фармацевтика, биоинженерия и биомедицина» Программы развития университета на 2021-2030 годы, утвержденной ученым советом Мордовского госуниверситета 17.02.2022 г. (в редакции от 24.10.2023 г.) в соответствии с программой стратегического лидерства «Приоритет 2030».

Методология и методы исследования

Проведен анализ литературных данных по теме исследования, подтвердивший ее актуальность. В работе классическими фармакологическими методами исследования изучены соединения с лабораторными шифрами ЛХТ-020 и ЛХТ-021. Определены параметры острой токсичности исследуемых молекул при внутрибрюшинном введении белым лабораторным мышам. Показатель полулетальной дозы LD50 вычислялся посредством пробит-анализа по методу

Литчфилда и Уилкоксона [18]. Последующую оценку фармакологической активности тестируемых соединений на модели стрептозотоцинового СД у крыс проводили в дозах, составляющих 5 % от LD50.

Исследована церебропротекторная активность ЛХТ-021 на экспериментальной модели нарушения мозгового кровообращения (односторонняя окклюзия средней мозговой артерии по модифицированному методу Chiang [57]) изолированно и в сочетании со стрептозотоциновым СД с анализом неврологического статуса животных и определением площади ишемического повреждения головного мозга и уровней тканевых цитокинов. Поведенческие реакции изучали в тесте «Открытое поле». В заключение, проведено исследование нейропротекторной активности ЛХТ-021 на смешанной кортикальной культуре клеток головного мозга новорожденных NMRI мышей в условиях модельной гипергликемии и ишемии, а также статистический анализ полученных данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Азотсодержащие гетероциклические соединения с лабораторными шифрами ЛХТ-020 и ЛХТ-021, относятся, соответственно, к группе высоко (ЛХТ-020) и умеренно (ЛХТ-021) токсичных при внутрибрюшинном введении по ГОСТ 12.1.007-76 и демонстрируют умеренный гипогликемический эффект на модели стрептозотоцинового СД у лабораторных грызунов, при этом ЛХТ-021 при сравнении с ЛХТ-020 обладает более благоприятным токсикологическим профилем и длительным сахароснижающим действием.

2. Внутривенное курсовое введение ЛХТ-021 крысам со стрептозотоциновым СД и интралюминальной окклюзией средней мозговой артерии оказывает церебропротекторный эффект, что выражается в уменьшении на 24 % объема ишемического повреждения головного мозга, снижении на 1,4 балла выраженности неврологического дефицита по модифицированной шкале Bederson, уменьшении тканевых концентраций провоспалительных (IL-1P на

12,4%, Т№а на 40,3%) и повышении противовоспалительных (1Ь-10 на 133,2%) цитокинов относительно соответствующих показателей животных контрольной группы без фармакологической коррекции на 14 день эксперимента, а также в нормализации поведенческих реакций (двигательно-поисковой активности и показателей тревожности) в тесте «Открытое поле».

3. В условиях экспериментальной ишемии и модельной гипергликемии ЛХТ-021 проявляет цитопротекторное действие, улучшая выживаемость клеток смешанной кортикальной культуры (преимущественно нейронов) с 9,1% до 40,9%.

Степень достоверности

Результаты диссертационного исследования согласуются с ранее опубликованными научными работами. В ходе исследования использовались вещества, прошедшие анализ и проверку на чистоту. Все этапы работы соответствовали требованиям надлежащей лабораторной практики. Все эксперименты проводились на лабораторных животных из специализированного питомника с использованием методов, соответствующих цели и задачам исследования. Количество животных выбиралось как минимально необходимое для обеспечения статистической значимости результатов. Достоверность полученных результатов доказана с помощью современных адекватных поставленным задачам методов статистического анализа.

Апробация результатов исследования

Настоящее диссертационное исследование проходило апробацию на расширенном заседании кафедр госпитальной терапии, амбулаторно-поликлинической терапии, фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии им. проф. Э. И. Генденштейна, психиатрии,

наркологии и неврологии ФГБОУ ВО «МГУ им. Н. П. Огарёва», протокол № 9 от «26» июня 2025 г.

Результаты настоящего исследования докладывались и обсуждались на XII Международном форуме кардиологов и терапевтов (21-23 марта 2023 года, г. Москва, Россия), XXX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (10-13 апреля 2023 года, г. Москва, Россия), на XII международном симпозиуме по нейрокардиологии КЕЦКОСАКО 2023 (26-27 мая 2023 года, г. Белград, Сербия).

Личный вклад автора

Лично автором обобщены данные литературы по теме диссертационной работы, на основе этого анализа определены цель и задачи настоящего исследования, а также разработана методология, обеспечивающая достоверность и воспроизводимость результатов.

Для достижения поставленных целей автор изучил острую токсичность исследуемых соединений у лабораторных мышей. Также лично автором исследована сахароснижающая активность соединений у крыс с экспериментально-индуцированным стрептозотоциновым СД, проведены эксперименты по изучению церебропротекторного действия соединения у животных с острым нарушением мозгового кровообращения и стрептозотоциновым СД.

При личном участии автора выполнен раздел работы по исследованию цитопротекторного действия соединения ЛХТ-021 в смешанной кортикальной клеточной культуре мышей. Автором проанализированы, статистически обработаны и сопоставлены с данными литературы результаты исследования, сформулированы выводы о значении полученных данных в соответствии с существующими научными представлениями. Автором подготовлены публикации по материалам настоящего диссертационного исследования, о полученных

результатах доложено на XII Международном форуме кардиологов и терапевтов (21-23 марта 2023 года, г. Москва, Россия).

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в учебную деятельность при реализации образовательных программ специалитета и аспирантуры на кафедре фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии им. проф. Э. И. Генденштейна Медицинского института, при реализации образовательных программ ординатуры на кафедре госпитальной терапии Медицинского института, а также в научной работе Федерального центра развития биотехнологий и медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. Н. П. Огарёва».

Публикации по теме диссертационного исследования

В рамках диссертационного исследования опубликовано 7 работ, из которых 3 статьи - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки Российской Федерации (из них 1 - в журналах категории К3) и 1 статья в издании, включенном в базу данных международной системы цитирования Scopus.

Объем и структура работы

Диссертационная работа оформлена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 7 таблицами. Список литературы включает 270 источников, из которых 23 — работы отечественных авторов и 247 — работы зарубежных исследователей.

ГЛАВА 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ЦЕРЕБРОПРОТЕКЦИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Сахарный диабет как современная неинфекционная пандемия является одним из наиболее важных вызовов для мирового здравоохранения в связи с неуклонно возрастающим глобальным социально-экономическим бременем этого заболевания и его осложнений. По последней оценке из «Атласа диабета»1 Международной диабетической федерации, во всем мире СД страдают 537 млн человек (Рисунок 1), а в Российской Федерации — более 7 млн 300 тыс. взрослых в возрасте от 20 до 79 лет, что составляет, с учетом сведений2 Росстата, почти 7 % населения обозначенной возрастной группы в нашей стране. По данным3 Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно около полутора миллионов смертей по всему миру непосредственно связаны с СД. «Атлас диабета» предсказывает практически полуторакратный рост числа пациентов с СД к 2045 году: тогда более 780 млн человек, по прогнозам Международной диабетической федерации, будут страдать от этого заболевания.

Диабет и связанные с ним факторы (в том числе хроническая гипергликемия и эпизоды острой гипергликемии) увеличивают риск возникновения атеросклероза артерий головного мозга, развития, ускорения прогрессирования церебральной ишемии и смерти после перенесенного инсульта. Вероятность развития различных подтипов ишемического инсульта (лакунарного, окклюзионного крупных артерий, тромбоэмболического) на фоне сахарного диабета в сравнении со здоровой популяцией больше в 2,27 раза [61, 129, 145, 151, 196, 210].

Пациенты с СД зачастую высококоморбидны, их сопутствующие заболевания и состояния: артериальная гипертензия (эссенциальная и вторичная),

1 Международная диабетическая федерация. IDF Diabetes Atlas, 10-е изд. Брюссель, 2021. URL: https://www.diabetesatlas.org

2 Федеральная служба государственной статистики (Росстат). Численность населения Российской Федерации по полу и возрасту на 1 января 2022 года (Статистический бюллетень). М., 2022. URL: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Bul_chislen_nasel-pv_01-01-2022.pdf

3 Всемирная организация здравоохранения. Diabetes. URL: https://www.who.int/health-topics/diabetes (дата обращения 02.08.2023).

фибрилляция предсердий [103], атерогенная дислипидемия, ожирение, перенесенные ранее инсульты, а также курение и наследственная отягощенность являются классическими факторами риска как в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, так и для поражения головного мозга и действуют синергетически в отношении описанных далее механизмов формирования нарушений центральной нервной системы (ЦНС) у пациентов с СД.

Рисунок 1 - Заболеваемость диабетом по регионам мира. Приводится в редакции автора по: Международная диабетическая федерация. IDF Diabetes Atlas, 10-е изд. Брюссель, 2021. URL: https://www.diabetesatlas.org

Вызывает озабоченность распространенность недиагностированного СД: практически каждый второй взрослый с СД живет с неустановленным диагнозом [217]. Сам по себе длительный анамнез СД приводит к появлению и нарастанию у пациентов когнитивного дефицита вследствие диабетической энцефалопатии [88]. При этом, с каждым годом течения диабета риск ишемического инсульта у пациента увеличивается на 3 % и утраивается при диабете длительностью более 10 лет [27] и такие недиагностированные

прежде пациенты попадают в поле зрения врача, зачастую, именно в связи с возникновением церебральных осложнений длительно протекающего СД, что почти всегда сопряжено с инвалидизацией пациента и низким потенциалом нейрореабилитации при применении рекомендованных на сегодняшний день схем терапии [22, 35, 43, 78, 218].

Сосудистые катастрофы, травма и дегенеративные заболевания ЦНС значимо ухудшают прогноз пациентов любого возраста [224, 260].

Как глобальная, так и фокальная ишемия развивалась более тяжело у животных — в частности, у грызунов, с СД 1 типа [72, 78, 118, 134, 201, 227]. При моделировании СД после экспериментального формирования нарушения мозгового кровообращения наблюдалось аналогичное усугубление течения ишемического процесса как по неврологическому статусу, так и по морфологическим критериям с повышением смертности [132, 133, 154, 235].

Потребность повышения эффективности церебропротекции у больных с осложнениями СД постулируется целями здравоохранения, обозначенными на самом высоком профессиональном и административном уровне. Так, в 2022 году государства-члены ВОЗ поддержали4 создание глобальных целевых показателей по диабету в рамках национальных программ по неинфекционным заболеваниям, а в России снижение показателей общей смертности и больничной летальности от острого нарушения мозгового кровообращения интегрировано в цели по снижению смертности федерального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями»5. Совершенствование лекарственных мер церебропротекции отвечает и глобальной цели реализуемого до 2025 года федерального проекта «Борьба с сахарным диабетом»6. Организаторы здравоохранения озабочены и ростом расходов системы здравоохранения на ограниченно эффективную, при разработанных и рекомендованных на сегодняшний день подходах,

4 Всемирная организация здравоохранения. First-ever global coverage targets for diabetes adopted at the 75th World Health Assembly. URL: https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/first-ever-global-coverage-targets-for-diabetes-adopted-at-the-75-th-world-health-assembly

5 Министерство здравоохранения Российской Федерации. Федеральный проект «Борьба с сердечнососудистыми заболеваниями». Дата публикации: 16.07.2019. Дата обновления: 04.04.2023. URL: https://minzdrav.gov.ru/poleznye-resursy/natsproektzdravoohranenie/bssz (дата обращения: 20.04.2023).

6 ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Федеральный проект «Борьба с сахарным диабетом». URL: https://diabet.endocrincentr.ru/o_platforme/federalnye_proekty (дата обращения: 15.01.2024)

реабилитацию и вторичную профилактику сердечно-сосудистых нарушений для граждан, утративших трудоспособность в связи с осложнениями СД [5, 15]. Исследования на людях в основном сосредоточены на сердечно-сосудистых эффектах СД и рассматривают инсульт как сердечно-сосудистый исход СД [64].

Ишемический инсульт у пациентов с СД остается серьезной терапевтической проблемой, а единственным, имеющим мощную доказательную базу церебропротекторным методом лечения, является восстановление кровотока с помощью тканевого активатора плазминогена или эндоваскулярной тромбэктомии. До настоящего времени не существует «золотого стандарта» метаболической терапии ишемического инсульта в аспекте нейропротекции и улучшения восстановления неврологических функций [1].

Еще в 2011 году Lapchak с соавт. выразили точку зрения, что одной из причин неэффективности разработок лекарственных средств в области нейропротекции является то, что практически все разработанные подходы основывались на парадигме «одно заболевание - одна мишень - одно лекарство». Широко признано, что в основе механизмов патогенеза инсульта лежат сложные сети, состоящие из множества путей, поэтому церебропротекция посредством одной молекулы с плейотропными эффектами у пациента с СД, вероятно, будет более привлекательной в практической деятельности, чем терапия несколькими препаратами, поскольку такой подход позволяет исключить проблемы, связанные с различными фармакокинетическими свойствами и потенциальными лекарственными взаимодействиями нескольких препаратов, каждый из которых модулирует определенную терапевтическую мишень [135].

1.1 Ключевые механизмы формирования нарушений головного мозга

при сахарном диабете

Клинико-патогенетические факторы, вовлеченные в механизмы формирования нарушений головного мозга при СД, немногочисленны: это, с одной стороны, постоянно действующие на организм пациента хроническая

гипергликемия, инсулинорезистентность и/или абсолютная недостаточность инсулина, с другой стороны — периодически возникающие по разным причинам эпизоды острой гипергликемии и острой гипогликемии. Действуя вместе, возникая и усиливаясь в зависимости от особенностей течения заболевания у конкретного пациента, эти факторы приводят к каскаду тесно переплетенных и зачастую неотделимых друг от друга структурно-функциональных (ишемических, дисциркуляторных, дегенеративно-дистрофических) изменений головного мозга, формируя целостную картину поражения головного мозга у пациента с СД.

Стоит отметить, что эпизоды гипогликемии — это явление относительно частое на фоне терапии СД инсулином и некоторыми сахароснижающими препаратами [60], причем частота возникновения эпизодов гипогликемии находится в прямой зависимости от продолжительности лечения [198]. Важно, что зачастую эпизоды гипогликемии остаются незамеченными у пациентов с СД как 1 типа [220], так и 2 типа [84], даже не достигая клинической выраженности, вносят свой вклад в поражение головного мозга пациентов.

Структурно-функциональные изменения головного мозга при СД на клеточном уровне закрепляются явлениями апоптоза (запрограммированной клеточной смерти I типа) [204] с конденсацией и фрагментацией ядер, расщеплением хромосомной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) на межнуклеосомные фрагменты и образованием апоптотических тел, удаляемых путем фагоцитоза, некроза (вакуолизация цитоплазмы, разрушение плазматической мембраны и индукция цитокинового воспаления вокруг высвобождающей содержимое умирающей клетки [71]), аутофагии (запрограммированная клеточная смерть II типа [19, 176, 187]), а на тканевом уровне — явлениями микроангиопатии, липогиалиноза, фибриноидного некроза [24]. Данные изменения дублируются и усиливаются сосудистыми осложнениями СД — например, ишемическим инсультом — через механизмы апоптоза и некроза [197].

Перечисленные выше клинико-патогенетические факторы, действуя в условиях прогрессирования патологоанатомических изменений вещества

головного мозга, сосудов ЦНС, повреждают нервную систему несколькими взаимосвязанными путями. Такие пути — описанные в литературе ключевые механизмы поражения головного мозга при сахарном диабете — многообразны и тесно связаны между собой; в целях настоящего обзора мы сгруппировали эти механизмы в два раздела: трофико-метаболические расстройства и токсичность; иммунные нарушения и программируемая клеточная гибель (Рисунок 2).

1.1.1 Трофико-метаболические расстройства и токсичность

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Замышляев Павел Сергеевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акжигитов, Р. Г. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых : клинические рекомендации / Р. Г. Акжигитов, [и др.]. — Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2024. — 385 с.

2. Блинов, Д. С. Антиишемическая активность нового отечественного антиоксиданта - производного 3-гидроксипиридина этоксидола / Д. С. Блинов, Л. Н. Сернов, В. П. Балашов, [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2011. — Т. 152. — С. 514-517.

3. Блинова, Е. В. Перспективные подходы к фармакологической профилактике острой ишемической атаки головного мозга в эксперименте / Е. В. Блинова, [и др.] // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». — 2016. — Т. 18, № 11. — С. 123-125.

4. Верткин, А. Л. Эффективная тканевая противоишемическая терапия сосудистых заболеваний головного мозга различного генеза / А. Л. Верткин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2016. — Т. 15, № 2. — С. 69-78.

5. Глущенко, В. А. Сердечно-сосудистая заболеваемость - одна из важнейших проблем здравоохранения / В. А. Глущенко, Е. К. Ирклиенко // Медицина и организация здравоохранения. — 2019. — Т. 4. — С. 56-63.

6. Дедов, И. И. Сосудистые поражения головного мозга при сахарном диабете: решенные и нерешенные вопросы / И. И. Дедов, М. В. Шестакова // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2015. — Т. 8. — С. 7982.

7. Калуев, А. В. Стресс, тревожность и поведение (актуальные проблемы моделирования тревожного поведения у животных) / А. В. Калуев. — Киев : Энигма, 1998. — 96 с.

8. Кирюхина, С. В. Экспериментально-клиническое обоснование патогенетической фармакологической коррекции обсессивно-фобических, конверсионных, астенических расстройств : дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.06 / С. В. Кирюхина. — Саранск, 2010. — 346 с.

9. Пат. 2743923 Российская Федерация, МПК A61K 31/4412. Новое производное 3-гидроксипиридина, обладающее липидрегулирующей активностью / С. Я. Скачилова, [и др.] ; заявитель и патентообладатель ООО «Мадмит». — № 2020117842 ; заявл. 29.05.2020 ; опубл. 01.03.2021, Бюл. № 7. — 9 с.

10. Рахимбаева, Г. С. Особенности лечения и реабилитация больных, перенесших COVID-19, с ишемическим инсультом / Г. С. Рахимбаева, [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2023. — Т. 123, № 3, вып. 2. — С. 76-84.

11. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. — Москва : Гриф и К, 2012. — 944 с.

12. Соловьева, Я. А. Современные подходы к самоконтролю гликемии / Я. А. Соловьева, Н. А. Демидов // Доктор.Ру. — 2020. — Т. 19. — С. 27-32.

13. Танашян, М. М. Решённые и нерешённые вопросы цереброваскулярной патологии при сахарном диабете / М. М. Танашян, К. В. Антонова, О. В. Лагода,

A. А. Шабалина // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2021. — Т. 15. — С. 5-14.

14. Щепанкевич, Л. А. Клинические особенности ишемического инсульта, развившегося на фоне сахарного диабета 2 типа / Л. А. Щепанкевич, [и др.] // Journal of Siberian Medical Sciences. — 2012. — № 3. — С. 31.

15. Юсупов, Ф. А. Цереброваскулярные заболевания и коморбидность: проблемы нейропротекции / Ф. А. Юсупов, Ш. Ж. Нурматов, Ж. Б. Эрматова, [и др.] // The Scientific Heritage. — 2021. — С. 38-44.

16. Яснецов, В. В. Исследование некоторых фармакологических свойств нового производного 3-гидроксипиридина / В. В. Яснецов, Е. Г. Цублова,

B. В. Яснецов, [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2016. — Т. 79. — С. 3-8.

17. Abramov, A. Y. Mechanisms underlying the loss of mitochondrial membrane potential in glutamate excitotoxicity / A. Y. Abramov, M. R. Duchen // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics. — 2008. — Т. 1777. — С. 953-964.

18. Adams, J. V. An automated approach to Litchfield and Wilcoxon's evaluation of dose-effect experiments using the R package LW1949 / J. V. Adams, K. S. Slaght, M. A. Boogaard // Environmental Toxicology and Chemistry. — 2016. — T. 35. — C. 3058-3061.

19. Adhami, F. Cerebral ischemia-hypoxia induces intravascular coagulation and autophagy / F. Adhami, G. Liao, Y. M. Morozov, [et al.] // The American Journal of Pathology. — 2006. — T. 169. — C. 566-583.

20. Ahmad, M. Inflammation after stroke: mechanisms and therapeutic approaches / M. Ahmad, S. H. Graham // Translational Stroke Research. — 2010. — T. 1. — C. 74-84.

21. Al-Ahmad, A. J. Neurolysin substrates bradykinin, neurotensin and substance P enhance brain microvascular permeability in a human in vitro model / A. J. Al-Ahmad, I. Pervaiz, V. T. Karamyan // Journal of Neuroendocrinology. — 2021. — T. 33. — C. e12931.

22. Almdal, T. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death: a population-based study of 13 000 men and women with 20 years of follow-up / T. Almdal, H. Scharling, J. S. Jensen, H. Vestergaard // Archives of Internal Medicine. — 2004. — T. 164. — C. 1422-1426.

23. Amantea, D. Post-ischemic brain damage: pathophysiology and role of inflammatory mediators / D. Amantea, G. Nappi, G. Bernardi, [et al.] // The FEBS Journal. — 2009. — T. 276. — C. 13-26.

24. Antonios, N. Diabetes mellitus and stroke / N. Antonios, S. Siliman // North Florida Medicine. — 2005. — T. 56. — C. 17-22.

25. Auer, R. N. Hypoglycemic brain damage / R. N. Auer // Acute Neuronal Injury: The Role of Excitotoxic Programmed Cell Death Mechanisms. — 2018. — C.175-188.

26. Bagarolli, R. A. Toll-like receptor 4 and inducible nitric oxide synthase gene polymorphisms are associated with type 2 diabetes / R. A. Bagarolli, M. J. A. Saad, S. T. O. Saad // Journal of Diabetes and its Complications. — 2010. — T. 24. — C.192-198.

27. Banerjee, C. Duration of diabetes and risk of ischemic stroke: the Northern Manhattan Study / C. Banerjee, Y. P. Moon, M. C. Paik, [et al.] // Stroke. — 2012. — T. 43. — C. 1212-1217.

28. Bath, K. G. Variant BDNF (Val66Met) impact on brain structure and function / K. G. Bath, F. S. Lee // Cognitive, Affective, & Behavioral Neuroscience. — 2006. — T. 6. — C. 79-85.

29. Bederson, J. B. Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurologic examination / J. B. Bederson, L. H. Pitts, M. Tsuji, [et al.] // Stroke. — 1986. — T. 17. — C. 472-476.

30. Bednar, M. Humanized anti-L-selectin monoclonal antibody DREC200 therapy in acute thromboembolic stroke / M. Bednar, C. Gross, S. Russell, [et al.] // Neurological Research. — 1998. — T. 20. — C. 403-408.

31. Bellenger, J. High pancreatic n-3 fatty acids prevent STZ-induced diabetes in fat-1 mice: inflammatory pathway inhibition / J. Bellenger, S. Bellenger, A. Bataille, et al. // Diabetes. — 2011. — T. 60. — C. 1090-1099.

32. Bemeur, C. Dehydroascorbic acid normalizes several markers of oxidative stress and inflammation in acute hyperglycemic focal cerebral ischemia in the rat / C. Bemeur, L. Ste-Marie, P. Desjardins, et al. // Neurochemistry International. — 2005. — T. 46. — C. 399-407.

33. Biessels, G. J. Ageing and diabetes: implications for brain function / G. J. Biessels, P. van der Heide Lars, A. Kamal, et al. // European Journal of Pharmacology. — 2002. — T. 441. — C. 1-14.

34. Blinov, D. S. Antiischemic activity of new domestic antioxidant 3-hydroxypyridine etoxidol derivative / D. S. Blinov, L. N. Sernov, V. P. Balashov, et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. — 2012. — T. 152. — C. 583586.

35. Bonow, R. O. The diabetes epidemic: a national and global crisis / R. O. Bonow, M. Gheorghiade // The American Journal of Medicine. — 2004. — T. 116. — C. 2-10.

36. Bowes, M. P. Monoclonal antibodies preventing leukocyte activation reduce experimental neurologic injury and enhance efficacy of thrombolytic therapy / M. P. Bowes, R. Rothlein, S. C. Fagan, J. A. Zivin // Neurology. — 1995. — T. 45. — C. 815-819.

37. Bowman, G. L. Blood-brain barrier breakdown, neuroinflammation, and cognitive decline in older adults / G. L. Bowman, L. Dayon, R. Kirkland, et al. // Alzheimer's & Dementia. — 2018. — T. 14. — C. 1640-1650.

38. Bree, A. J. Diabetes increases brain damage caused by severe hypoglycemia /

A. J. Bree, E. C. Puente, D. Daphna-Iken, S. J. Fisher // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. — 2009. — T. 297. — C. E194-E201.

39. Brough, D. Regulation of interleukin-1 in acute brain injury / D. Brough, P. J. Tyrrell, S. M. Allan // Trends in Pharmacological Sciences. — 2011. — T. 32. — C.617-622.

40. Broughton, B. R. S. Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia /

B. R. S. Broughton, D. C. Reutens, C. G. Sobey // Stroke. — 2009. — T. 40. —

C. e331-e339.

41. Bruce, A. J. Altered neuronal and microglial responses to excitotoxic and ischemic brain injury in mice lacking TNF receptors / A. J. Bruce, W. Boling, M. S. Kindy, et al. // Nature Medicine. — 1996. — T. 2. — C. 788-794.

42. Bruno, A. Diabetes mellitus, acute hyperglycemia, and ischemic stroke / A. Bruno, D. Liebeskind, Q. Hao, et al. // Current Treatment Options in Neurology. — 2010. — T. 12. — C. 492-503.

43. Capes, S. E. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview / S. E. Capes, D. Hunt, K. Malmberg, et al. // Stroke. — 2001. — T. 32. — C. 2426-2432.

44. Cardoso, S. Insulin-induced recurrent hypoglycemia exacerbates diabetic brain mitochondrial dysfunction and oxidative imbalance / S. Cardoso, R. X. Santos, S. C. Correia, et al. // Neurobiology of Disease. — 2013. — T. 49. — C. 1-12.

45. Caricilli, A. M. Inhibition of toll-like receptor 2 expression improves insulin sensitivity and signaling in muscle and white adipose tissue of mice fed a high-fat diet /

A. M. Caricilli, P. H. Nascimento, J. R. Pauli, et al. // Journal of Endocrinology. — 2008. — T. 199. — C. 399.

46. Carlson, N. G. Nicotine blocks TNF-a-mediated neuroprotection to NMDA by an a-bungarotoxin-sensitive pathway / N. G. Carlson, A. Bacchi, S. W. Rogers, L. C. Gahring // Journal of Neurobiology. — 1998. — T. 35. — C. 29-36.

47. Caso, J. R. Toll-like receptor 4 is involved in subacute stress-induced neuroinflammation and in the worsening of experimental stroke / J. R. Caso, J. M. Pradillo, O. Hurtado, [et al.] // Stroke. — 2008. — T. 39. — C. 1314-1320.

48. Castillo, J. Neuroexcitatory amino acids and their relation to infarct size and neurological deficit in ischemic stroke / J. Castillo, A. Davalos, J. Naveiro, M. Noya // Stroke. — 1996. — T. 27. — C. 1060-1065.

49. Cekanaviciute, E. Astrocytic transforming growth factor-beta signaling reduces subacute neuroinflammation after stroke in mice / E. Cekanaviciute, N. Fathali, K. P. Doyle, [et al.] // Glia. — 2014. — T. 62. — C. 1227-1240.

50. Ceulemans, A. G. The dual role of the neuroinflammatory response after ischemic stroke: modulatory effects of hypothermia / A. G. Ceulemans, T. Zgavc, R. Kooijman, [et al.] // Journal of Neuroinflammation. — 2010. — T. 7. — C. 1-18.

51. Chao, C. C. Activated microglia mediate neuronal cell injury via a nitric oxide mechanism / C. C. Chao, S. Hu, T. W. Molitor, [et al.] // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). — 1992. — T. 149. — C. 2736-2741.

52. Che, X. Monocyte chemoattractant protein-1 expressed in neurons and astrocytes during focal ischemia in mice / X. Che, W. Ye, L. Panga, [et al.] // Brain Research. — 2001. — T. 902. — C. 171-177.

53. Checler, F. Neurolysin: from initial detection to latest advances / F. Checler, E. S. Ferro // Neurochemical Research. — 2018. — T. 43. — C. 2017-2024.

54. Chen, H. Anti-CD11b monoclonal antibody reduces ischemic cell damage after transient focal cerebral ischemia in rat / H. Chen, M. Chopp, R. L. Zhang, [et al.] // Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society. — 1994. — T. 35. — C. 458-463.

55. Chen, Y. Overexpression of monocyte chemoattractant protein 1 in the brain exacerbates ischemic brain injury and is associated with recruitment of inflammatory cells / Y. Chen, J. M. Hallenbeck, C. Ruetzler, [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2003. — T. 23. — C. 748-755.

56. Chen, Y. L. Diabetic ketoacidosis further increases risk of Alzheimer's disease in patients with type 2 diabetes / Y. L. Chen, S. F. Weng, C. Y. Yang, [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. — 2019. — T. 147. — C. 55-61.

57. Chiang, T. Mouse model of middle cerebral artery occlusion / T. Chiang, R. O. Messing, W. H. Chou // Journal of Visualized Experiments. — 2011. — C. e2761.

58. Clark, W. M. Lack of interleukin-6 expression is not protective against focal central nervous system ischemia / W. M. Clark, L. G. Rinker, N. S. Lessov, [et al.] // Stroke. — 2000. — T. 31. — C. 1715-1720.

59. Connolly, E. S. Jr. Exacerbation of cerebral injury in mice that express the P-selectin gene: identification of P-selectin blockade as a new target for the treatment of stroke / E. S. Connolly Jr., C. J. Winfree, C. J. Prestigiacomo, [et al.] // Circulation Research. — 1997. — T. 81. — C. 304-310.

60. Cryer, P. E. Hypoglycemia, functional brain failure, and brain death / P. E. Cryer, [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. — 2007. — T. 117. —

C. 868-870.

61. Cui, R. Diabetes mellitus and risk of stroke and its subtypes among Japanese: the Japan public health center study / R. Cui, H. Iso, K. Yamagishi, [et al.] // Stroke. — 2011. — T. 42. — C. 2611-2614.

62. da Cunha Sousa, L. Blockade of CXCR1/2 chemokine receptors protects against brain damage in ischemic stroke in mice / L. da Cunha Sousa, F. M. Coelho,

D. H. Rodrigues, [et al.] // Clinics. — 2013. — T. 68. — C. 391-394.

63. Dantz, D. Vascular endothelial growth factor: a novel endocrine defensive response to hypoglycemia / D. Dantz, J. Bewersdorf, B. Fruehwald-Schultes, [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2002. — T. 87. — C. 835840.

64. Darsalia, V. The high need for trials assessing functional outcome after stroke rather than stroke prevention with GLP-1 agonists and DPP-4 inhibitors / V. Darsalia, M. Larsson, T. Klein, C. Patrone // Cardiovascular Diabetology. — 2018. — T. 17. — C. 1-3.

65. Dasu, M. R. Increased toll-like receptor (TLR) activation and TLR ligands in recently diagnosed type 2 diabetic subjects / M. R. Dasu, S. Devaraj, S. Park, I. Jialal // Diabetes Care. — 2010. — T. 33. — C. 861-868.

66. Del Zoppo, G. J. The neurovascular unit in the setting of stroke / G. J. Del Zoppo // Journal of Internal Medicine. — 2010. — T. 267. — C. 156-171.

67. Ding, C. Diabetes increases expression of ICAM after a brief period of cerebral ischemia / C. Ding, Q. He, P. A. Li // Journal of Neuroimmunology. — 2005. — T. 161. — C. 61-67.

68. Doyle, K. P. Mechanisms of ischemic brain damage / K. P. Doyle, R. P. Simon, M. P. Stenzel-Poore // Neuropharmacology. — 2008. — T. 55. — C. 310318.

69. Drake, C. Morbidities and risk factors for stroke / C. Drake, [et al.] // Brain, Behavior, and Immunity. — 2011. — T. 25, № 6. — C. 1113-1122.

70. Drucker, D. J. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes / D. J. Drucker, M. A. Nauck // The Lancet. — 2006. — T. 368. — C. 1696-1705.

71. Edinger, A. L. Death by design: apoptosis, necrosis and autophagy / A. L. Edinger, C. B. Thompson // Current Opinion in Cell Biology. — 2004. — T. 16. — C. 663-669.

72. Elewa, H. F. Early atorvastatin reduces hemorrhage after acute cerebral ischemia in diabetic rats / H. F. Elewa, A. Kozak, A. B. El-Remessy, [et al.] // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2009. — T. 330. — C. 532-540.

73. Elgebaly, M. M. Neurovascular injury in acute hyperglycemia and diabetes: a comparative analysis in experimental stroke / M. M. Elgebaly, S. Ogbi, W. Li, [et al.] // Translational Stroke Research. — 2011. — T. 2. — C. 391-398.

74. Elgebaly, M. M. Vascular protection in diabetic stroke: role of matrix metalloprotease-dependent vascular remodeling / M. M. Elgebaly, R. Prakash, W. Li, [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2010. — T. 30. — C.1928-1938.

75. Eliasson, M. J. L. Poly (ADP-ribose) polymerase gene disruption renders mice resistant to cerebral ischemia / M. J. L. Eliasson, K. Sampei, A. S. Mandir, [et al.] // Nature Medicine. — 1997. — T. 3. — C. 1089-1095.

76. Emsley, H. C. A. Inflammation and infection in clinical stroke / H. C. A. Emsley, P. J. Tyrrell // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2002. — T. 22. — C. 1399-1419.

77. Erbil, D. GLP-1's role in neuroprotection: a systematic review / D. Erbil, C. Y. Eren, C. Demirel, [et al.] // Brain Injury. — 2019. — T. 33. — C. 734-819.

78. Ergul, A. Hyperglycemia, diabetes and stroke: focus on the cerebrovasculature / A. Ergul, W. Li, M. M. Elgebaly, [et al.] // Vascular Pharmacology. — 2009. — T. 51. — C. 44-49.

79. Esfahani, S. H. Small molecule neurolysin activators, potential multi-mechanism agents for ischemic stroke therapy / S. H. Esfahani, T. J. Abbruscato, P. C. Trippier, V. T. Karamyan // Expert Opinion on Therapeutic Targets. — 2022. — T. 26. — C. 401-404.

80. Ferrarese, C. Increased glutamate in CSF and plasma of patients with HIV dementia / C. Ferrarese, A. Aliprandi, L. Tremolizzo, [et al.] // Neurology. — 2001. — T. 57. — C. 671-675.

81. Gabryel, B. Immunosuppressant cytoprotection correlates with HMGB1 suppression in primary astrocyte cultures exposed to combined oxygen-glucose deprivation / B. Gabryel, A. Bielecka, J. Bernacki, [et al.] // Pharmacological Reports. — 2011. — T. 63. — C. 392-402.

82. Gaidin, S. G. The selective BDNF overexpression in neurons protects neuroglial networks against OGD and glutamate-induced excitotoxicity / S. G. Gaidin, M. V. Turovskaya, M. S. Gavrish, [et al.] // International Journal of Neuroscience. — 2020. — T. 130. — C. 363-383.

83. Garau, A. Neuroprotection with the CXCL8 inhibitor repertaxin in transient brain ischemia / A. Garau, R. Bertini, F. Colotta, [et al.] // Cytokine. — 2005. — T. 30. — C. 125-131.

84. Gehlaut, R. R. Hypoglycemia in type 2 diabetes-more common than you think: a continuous glucose monitoring study / R. R. Gehlaut, G. Y. Dogbey, F. L. Schwartz, [et al.] // Journal of Diabetes Science and Technology. — 2015. — T. 9. — C. 999-1005.

85. Gelb, S. Mechanisms of neuropsychiatric lupus: The relative roles of the blood-cerebrospinal fluid barrier versus blood-brain barrier / S. Gelb, A. D. Stock, S. Anzi, [et al.] // Journal of Autoimmunity. — 2018. — T. 91. — C. 34-44.

86. Gesuete, R. Toll-like receptors and ischemic brain injury / R. Gesuete, S. G. Kohama, M. P. Stenzel-Poore // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. — 2014. — T. 73. — C. 378-386.

87. Giménez, M. Repeated episodes of hypoglycemia as a potential aggravating factor for preclinical atherosclerosis in subjects with type 1 diabetes / M. Giménez, R. Gilabert, J. Monteagudo, [et al.] // Diabetes Care. — 2011. — T. 34. — C. 198-203.

88. Gispen, W. H. Cognition and synaptic plasticity in diabetes mellitus / W. H. Gispen, G. J. Biessels // Trends in Neurosciences. — 2000. — T. 23. — C. 542549.

89. Gogitidze Joy, N. Effects of acute hypoglycemia on inflammatory and pro-atherothrombotic biomarkers in individuals with type 1 diabetes and healthy individuals / N. Gogitidze Joy, M. S. Hedrington, V. J. Briscoe, [et al.] // Diabetes Care. — 2010. — T. 33. — C. 1529-1535.

90. Goldberg, R. B. Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and imbalanced coagulation in development of diabetes and its complications / R. B. Goldberg // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2009. — T. 94. — C. 3171-3182.

91. Goussev, A. V. P-selectin antibody reduces hemorrhage and infarct volume resulting from MCA occlusion in the rat / A. V. Goussev, Z. Zhang, D. C. Anderson, M. Chopp // Journal of the Neurological Sciences. — 1998. — T. 161. — C. 16-22.

92. Graeber, M. B. Axotomy of the rat facial nerve leads to increased CR3 complement receptor expression by activated microglial cells / M. B. Graeber, W. J. Streit, G. W. Kreutzberg // Journal of Neuroscience Research. — 1988. — T. 21. — C. 18-24.

93. Graves, D. T. Diabetic complications and dysregulated innate immunity / D. T. Graves, R. A. Kayal // Frontiers in Bioscience: a Journal and Virtual Library. —

2008. — T. 13. — C. 1227.

94. Guo, J. Calcium and apoptosis / J. Guo, Y. Lao, D. C. Chang // Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology. — 2009. — C. 597-622.

95. Haddad, M. Anti-inflammatory effects of PJ34, a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor, in transient focal cerebral ischemia in mice / M. Haddad, H. Rhinn, C. Bloquel, [et al.] // British Journal of Pharmacology. — 2006. — T. 149. — C. 23-30.

96. Hagiwara, S. The effect of experimental diabetes on high mobility group box 1 protein expression in endotoxin-induced acute lung injury / S. Hagiwara, H. Iwasaka, C. Shingu, [et al.] // Journal of Surgical Research. — 2011. — T. 168. — C. 111-118.

97. Hamilton, A. Receptors for the incretin glucagon-like peptide-1 are expressed on neurons in the central nervous system / A. Hamilton, C. Hölscher // Neuroreport. —

2009. — T. 20. — C. 1161-1166.

98. Hanisch, U. K. Microglia as a source and target of cytokines / U. K. Hanisch // Glia. — 2002. — T. 40. — C. 140-155.

99. Hansen, T. M. Brain spectroscopy reveals that N-acetylaspartate is associated to peripheral sensorimotor neuropathy in type 1 diabetes / T. M. Hansen, B. Brock, A. Juhl, [et al.] // Journal of Diabetes and its Complications. — 2019. — T. 33. — C. 323-328.

100. Hong, S. C. Neuroprotection with a calpain inhibitor in a model of focal cerebral ischemia / S. C. Hong, Y. Goto, G. Lanzino, [et al.] // Stroke. — 1994. — T. 25. — C. 663-669.

101. Hong, Z. Excitatory amino acids in cerebrospinal fluid of patients with acute head injuries / Z. Hong, Z. Xinding, Z. Tianlin, C. Liren // Clinical Chemistry. — 2001. — T. 47. — C. 1458-1462.

102. Huang, J. Postischemic cerebrovascular E-selectin expression mediates tissue injury in murine stroke / J. Huang, T. F. Choudhri, C. J. Winfree, [et al.] // Stroke. — 2000. — T. 31. — C. 3047-3053.

103. Huxley, R. R. Meta-analysis of cohort and case-control studies of type 2 diabetes mellitus and risk of atrial fibrillation / R. R. Huxley, K. B. Filion, S. Konety, A. Alonso // The American Journal of Cardiology. — 2011. — T. 108. — C. 56-62.

104. Hwang, I. K. Activation of microglia and induction of pro-inflammatory cytokines in the hippocampus of type 2 diabetic rats / I. K. Hwang, J. H. Choi, S. M. Nam, [et al.] // Neurological Research. — 2014. — T. 36. — C. 824-832.

105. Iadecola, C. Stroke research at a crossroad: asking the brain for directions / C. Iadecola, J. Anrather // Nature Neuroscience. — 2011. — T. 14. — C. 1363-1368.

106. Ishikawa, M. Platelet-leukocyte-endothelial cell interactions after middle cerebral artery occlusion and reperfusion / M. Ishikawa, D. Cooper, T. V. Arumugam, [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2004. — T. 24. — C. 907915.

107. Iwata, N. Diabetes-mediated exacerbation of neuronal damage and inflammation after cerebral ischemia in rat: protective effects of water-soluble extract from culture medium of Ganoderma lucidum mycelia / N. Iwata, M. Okazaki, R. Nakano, [et al.] // Advances in the Preclinical Study of Ischemic Stroke. — 2012. — T. 11. — C. 215-240.

108. Jackson, D. A. Prevention of severe hypoglycemia-induced brain damage and cognitive impairment with verapamil / D. A. Jackson, T. Michael, A. Vieira de Abreu, [et al.] // Diabetes. — 2018. — T. 67. — C. 2107-2112.

109. Jagannathan, M. TLR cross-talk specifically regulates cytokine production by B cells from chronic inflammatory disease patients / M. Jagannathan, H. Hasturk, Y. Liang, [et al.] // The Journal of Immunology. — 2009. — T. 183. — C. 7461-7470.

110. Jayaraman, S. Identification and characterization of two structurally related dipeptides that enhance catalytic efficiency of neurolysin / S. Jayaraman, [et al.] // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2021. — T. 379. — C.191-202.

111. Jayaraman, S. Peptidase neurolysin functions to preserve the brain after ischemic stroke in male mice / S. Jayaraman, [et al.] // Journal of Neurochemistry. — 2020. — T. 153. — C. 120-137.

112. Jialal, I. Circulating versus cellular biomarkers of inflammation in Type 1 diabetes: the superiority of C-reactive protein / I. Jialal, S. Devaraj // Cytokine. — 2012. — T. 60. — C. 318-320.

113. Jing, L. Upregulation of ICAM-1 in diabetic rats after transient forebrain ischemia and reperfusion injury / L. Jing, J. G. Wang, J. Z. Zhang, [et al.] // Journal of Inflammation. — 2014. — T. 11. — C. 1-11.

114. Johnson, E. A. Increased expression of the chemokines CXCL1 and MIP-1a by resident brain cells precedes neutrophil infiltration in the brain following prolonged soman-induced status epilepticus in rats / E. A. Johnson, T. L. Dao, M. A. Guignet, [et al.] // Journal of Neuroinflammation. — 2011. — T. 8. — C. 1-10.

115. Johnston, M. V. The developing nervous system: a series of review articles: neurobiology of hypoxic-ischemic injury in the developing brain / M. V. Johnston, W. H. Trescher, A. Ishida, [et al.] // Pediatric Research. — 2001. — T. 49. — C. 735741.

116. Kalinowska, A. PECAM-1, a key player in neuroinflammation / A. Kalinowska, J. Losy // European Journal of Neurology. — 2006. — T. 13. — C.1284-1290.

117. Kaluyev, A. V. Stress and grooming / A. V. Kaluyev. — Moscow: Aviks, 2002. — 146 c.

118. Kamada, H. Influence of hyperglycemia on oxidative stress and matrix metalloproteinase-9 activation after focal cerebral ischemia/reperfusion in rats: relation to blood-brain barrier dysfunction / H. Kamada, F. Yu, C. Nito, P. H. Chan // Stroke. — 2007. — T. 38. — C. 1044-1049.

119. Kamei, N. Overexpression of monocyte chemoattractant protein-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance / N. Kamei, K. Tobe, R. Suzuki, [et al.] // Journal of Biological Chemistry. — 2006. — T. 281. — C. 2660226614.

120. Kanda, H. MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity / H. Kanda, S. Tateya, Y. Tamori, [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. — 2006. — T. 116. — C. 1494-1505.

121. Kappe, C. GLP-1 secretion by microglial cells and decreased CNS expression in obesity / C. Kappe, L. M. Tracy, C. Patrone, [et al.] // Journal of Neuroinflammation. — 2012. — T. 9. — C. 1-10.

122. Karamyan, V. T. Peptidase neurolysin is an endogenous cerebroprotective mechanism in acute neurodegenerative disorders / V. T. Karamyan // Medical Hypotheses. — 2019. — T. 131. — C. 109309.

123. Katan, M. Global burden of stroke / M. Katan, A. Luft // Seminars in Neurology. — 2018. — T. 38. — C. 208-211.

124. Kern, P. A. Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance / P. A. Kern, S. Ranganathan, C. Li, [et al.] // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. — 2001. — T. 280. — C. E745-E751.

125. Kim, E. Deregulation of inflammatory response in the diabetic condition is associated with increased ischemic brain injury / E. Kim, A. T. Tolhurst, S. Cho // Journal of Neuroinflammation. — 2014. — T. 11. — C. 1-9.

126. Kim, J. S. Expression of monocyte chemoattractant protein-1 and macrophage inflammatory protein-1 after focal cerebral ischemia in the rat / J. S. Kim, S. C. Gautam, M. Chopp, [et al.] // Journal of Neuroimmunology. — 1995. — T. 56. — C.127-134.

127. Kimberly, W. T. Association of reperfusion with brain edema in patients with acute ischemic stroke: a secondary analysis of the MR CLEAN trial / W. T. Kimberly, B. G. Dutra, A. M. M. Boers, [et al.] // JAMA Neurology. — 2018. — T. 75. — C. 453-461.

128. King, G. L. The role of inflammatory cytokines in diabetes and its complications / G. L. King // Journal of Periodontology. — 2008. — T. 79. — C. 15271534.

129. Kissela, B. Diabetes: impact on stroke risk and poststroke recovery /

B. Kissela, E. Air // Seminars in Neurology. — 2006. — T. 26. — C. 100-107.

130. Kitagawa, K. Deficiency of intercellular adhesion molecule 1 attenuates microcirculatory disturbance and infarction size in focal cerebral ischemia / K. Kitagawa, M. Matsumoto, T. Mabuchi, [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 1998. — T. 18. — C. 1336-1345.

131. Koike, M. Inhibition of autophagy prevents hippocampal pyramidal neuron death after hypoxic-ischemic injury / M. Koike, M. Shibata, M. Tadakoshi, [et al.] // The American Journal of Pathology. — 2008. — T. 172. — C. 454-469.

132. Kumari, R. Impaired wound healing after cerebral hypoxia-ischemia in the diabetic mouse / R. Kumari, L. B. Willing, J. K. Krady, [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2007. — T. 27. — C. 710-718.

133. Kumari, R. The PPAR-y agonist, darglitazone, restores acute inflammatory responses to cerebral hypoxia-ischemia in the diabetic ob/ob mouse / R. Kumari, L. B. Willing, S. D. Patel, [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2010. — T. 30. — C. 352-360.

134. Kusaka, I. Role of AT1 receptors and NAD(P)H oxidase in diabetes-aggravated ischemic brain injury / I. Kusaka, G. Kusaka, C. Zhou, [et al.] // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 2004. — T. 286. —

C. H2442-H2451.

135. Lapchak, P. A. Emerging therapies: pleiotropic multi-target drugs to treat stroke victims / P. A. Lapchak // Translational Stroke Research. — 2011. — T. 2. — C.129-135.

136. Lee, H. M. Upregulated NLRP3 inflammasome activation in patients with type 2 diabetes / H. M. Lee, J. J. Kim, H. J. Shong, [et al.] // Diabetes. — 2013. — T. 62. — C. 194-204.

137. Lin, B. Hyperglycemia triggers massive neutrophil deposition in brain following transient ischemia in rats / B. Lin, M. D. Ginsberg, R. Busto, L. Li // Neuroscience Letters. — 2000. — T. 278. — C. 1-4.

138. Lin, Y. C. Toll-like receptor 4 gene C119A but not Asp299Gly polymorphism is associated with ischemic stroke among ethnic Chinese in Taiwan / Y. C. Lin, Y. M. Chang, J. M. Yu, [et al.] // Atherosclerosis. — 2005. — T. 180. — C. 305-309.

139. Liu, C. Remote ischemic preconditioning protects against ischemic stroke in streptozotocin-induced diabetic mice via anti-inflammatory response and anti-apoptosis / C. Liu, [et al.] // Brain Research. — 2019. — T. 1724. — C. 146429.

140. Liu, J. Neuroprotective effect of paeonol on cognition deficits of diabetic encephalopathy in streptozotocin-induced diabetic rat / J. Liu, L. Feng, D. Ma, [et al.] // Neuroscience Letters. — 2013. — T. 549. — C. 63-68.

141. Liu, K. Anti-high mobility group box 1 monoclonal antibody ameliorates brain infarction induced by transient ischemia in rats / K. Liu, S. Mori, H. K. Takahashi, [et al.] // The FASEB Journal. — 2007. — T. 21. — C. 3904-3916.

142. Liu, L. Comparison of two rat models of cerebral ischemia under hyperglycemic conditions / L. Liu, Z. Wang, X. Wang, [et al.] // Microsurgery: Official Journal of the International Microsurgical Society and the European Federation of Societies for Microsurgery. — 2007. — T. 27. — C. 258-262.

143. Longa, E. Z. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats / E. Z. Longa, [et al.] // Stroke. — 1989. — T. 20. — № 1. — C. 84-91.

144. Lovshin, J. A. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus / J. A. Lovshin, D. J. Drucker // Nature Reviews Endocrinology. — 2009. — T. 5. — C.262-269.

145. Luitse, M. J. A. Diabetes, hyperglycaemia, and acute ischaemic stroke / M. J. A. Luitse, G. J. Biessels, G. E. H. M. Rutten, L. J. Kappelle // The Lancet Neurology. — 2012. — T. 11. — C. 261-271.

146. Ma, M. Intranasal delivery of transforming growth factor-beta1 in mice after stroke reduces infarct volume and increases neurogenesis in the subventricular zone / M. Ma, Y. Ma, X. Yi, [et al.] // BMC Neuroscience. — 2008. — T. 9. — C. 1-10.

147. Ma, W. X. Potential biochemical mechanisms of brain injury in diabetes mellitus / W. X. Ma, J. Tang, Z. W. Lei, [et al.] // Aging and Disease. — 2020. — T. 11. — C. 978-998.

148. Malaviya, A. M. Cytokine network and its manipulation in rheumatoid arthritis / A. M. Malaviya // The Journal of the Association of Physicians of India. —

2006. — T. 54. — C. 15-18.

149. Malek, R. Role of nuclear factor kB in the central nervous system / R. Malek, K. K. Borowicz, M. Jargiello, S. J. Czuczwar // Pharmacological Reports. —

2007. — T. 59. — C. 25-33.

150. Mao, R. Neuronal death mechanisms and therapeutic strategy in ischemic stroke / R. Mao, N. Zong, Y. Hu, Y. Chen, Y. Xu // Neuroscience Bulletin. — 2022. — T. 38. — C. 1229-1247.

151. Martini, S. R. Hyperglycemia in acute ischemic stroke: a vascular perspective / S. R. Martini, T. A. Kent // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2007. — T. 27. — C. 435-451.

152. Mastrocola, R. Oxidative and nitrosative stress in brain mitochondria of diabetic rats / R. Mastrocola, F. Restivo, I. Vercellinatto, [et al.] // Journal of Endocrinology. — 2005. — T. 187. — C. 37-44.

153. Matsuo, Y. Correlation between myeloperoxidase-quantified neutrophil accumulation and ischemic brain injury in the rat. Effects of neutrophil depletion / Y. Matsuo, H. Onodera, Y. Shiga, [et al.] // Stroke. — 1994. — T. 25. — C. 14691475.

154. Mayanagi, K. Acute treatment with rosuvastatin protects insulin resistant (C57BL/6J ob/ob) mice against transient cerebral ischemia / K. Mayanagi, P. V. Katakam, T. Gaspar, [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. —

2008. — T. 28. — C. 1927-1935.

155. McColl, B. W. Systemic inflammatory stimulus potentiates the acute phase and CXC chemokine responses to experimental stroke and exacerbates brain damage via interleukin-1- and neutrophil-dependent mechanisms / B. W. McColl, N. J. Rothwell, S. M. Allan // Journal of Neuroscience. — 2007. — T. 27. — C. 44034412.

156. McEver, R. P. Selectin-carbohydrate interactions during inflammation and metastasis / R. P. McEver // Glycoconjugate Journal. — 1997. — T. 14. — C. 585591.

157. Meng, X. 1,5-Anhydroglucitol attenuates cytokine release and protects mice with type 2 diabetes from inflammatory reactions / X. Meng, S. Tancharoen, K. I. Kawahara, [et al.] // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. — 2010. — T. 23. — C. 105-119.

158. Milgram, N. W. A novel mechanism for cognitive enhancement in aged dogs with the use of a calcium-buffering protein / N. W. Milgram, G. Landsberg, D. Merrick, M. Y. Underwood // Journal of Veterinary Behavior. — 2015. — T. 10. — C. 217-222.

159. Monnier, L. Integrating glycaemic variability in the glycaemic disorders of type 2 diabetes: a move towards a unified glucose tetrad concept / L. Monnier, C. Colette, D. R. Owens // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. — 2009. — T. 25. — C. 393-402.

160. Montaner, J. Matrix metalloproteinase expression is related to hemorrhagic transformation after cardioembolic stroke / J. Montaner, J. Alvarez-Sabin, C. A. Molina, [et al.] // Stroke. — 2001. — T. 32. — C. 2762-2767.

161. Mori, E. Inhibition of polymorphonuclear leukocyte adherence suppresses no-reflow after focal cerebral ischemia in baboons / E. Mori, G. J. del Zoppo, J. D. Chambers, [et al.] // Stroke. — 1992. — T. 23. — C. 712-718.

162. Nagy, K. Diazoxide preconditioning protects against neuronal cell death by attenuation of oxidative stress upon glutamate stimulation / K. Nagy, B. Kis, N. C. Rajapakse, [et al.] // Journal of Neuroscience Research. — 2004. — T. 76. — C. 697-704.

163. Nakagawa, T. Brain-derived neurotrophic factor regulates glucose metabolism by modulating energy balance in diabetic mice / T. Nakagawa, A. Tsuchida, Y. Itakura, [et al.] // Diabetes. — 2000. — T. 49. — C. 436-444.

164. Navaratna, D. Decreased cerebrovascular brain-derived neurotrophic factor-mediated neuroprotection in the diabetic brain / D. Navaratna, S. Z. Guo, K. Hayakawa, [et al.] // Diabetes. — 2011. — T. 60. — C. 1789-1796.

165. Nawashiro, H. Inhibition of tumor necrosis factor and amelioration of brain infarction in mice / H. Nawashiro, D. Martin, J. M. Hallenbeck // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 1997. — T. 17. — C. 229-232.

166. Nawashiro, H. TNF-a pretreatment induces protective effects against focal cerebral ischemia in mice / H. Nawashiro, K. Tasaki, C. A. Ruetzler, J. M. Hallenbeck // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 1997. — T. 17. — C. 483-490.

167. Nematollahi, L. R. Proinflammatory cytokines in response to insulin-induced hypoglycemic stress in healthy subjects / L. R. Nematollahi, A. E. Kitabchi, F. B. Stentz, [et al.] // Metabolism. — 2009. — T. 58. — C. 443-448.

168. Nguyen, D. V. Inflammation in the pathogenesis of microvascular complications in diabetes / D. V. Nguyen, L. Shaw, M. Grant // Frontiers in Endocrinology. — 2012. — T. 3. — C. 170.

169. Nicholls, D. G. Brain mitochondrial calcium transport: Origins of the setpoint concept and its application to physiology and pathology / D. G. Nicholls // Neurochemistry International. — 2017. — T. 109. — C. 5-12.

170. Nicholls, D. G. Mitochondrial dysfunction and glutamate excitotoxicity studied in primary neuronal cultures / D. G. Nicholls // Current Molecular Medicine. — 2004. — T. 4. — C. 149-177.

171. Nomura, S. Significance of chemokines and activated platelets in patients with diabetes / S. Nomura, A. Shouzu, S. Omoto, [et al.] // Clinical & Experimental Immunology. — 2000. — T. 121. — C. 437-443.

172. Nowicka, D. Spatiotemporal dynamics of astroglial and microglial responses after photothrombotic stroke in the rat brain / D. Nowicka, K. Rogozinska, M. Aleksy, [et al.] // Acta Neurobiologiae Experimentalis. — 2008. — T. 68. — C. 155-168.

173. Ooboshi, H. Postischemic gene transfer of interleukin-10 protects against both focal and global brain ischemia / H. Ooboshi, S. Ibayashi, T. Shichita, [et al.] // Circulation. — 2005. — T. 111. — C. 913-919.

174. Orellana-Urzúa, S. Pathophysiology of ischemic stroke: role of oxidative stress / S. Orellana-Urzúa, I. Rojas, L. Líbano, R. Rodrigo // Current Pharmaceutical Design. — 2020. — T. 26. — C. 4246-4260.

175. Ormstad, H. Serum cytokine and glucose levels as predictors of poststroke fatigue in acute ischemic stroke patients / H. Ormstad, H. C. D. Aass, K. F. Amthor, [et al.] // Journal of Neurology. — 2011. — T. 258. — C. 670-676.

176. Ouyang, L. Programmed cell death pathways in cancer: a review of apoptosis, autophagy and programmed necrosis / L. Ouyang, Z. Shi, S. Zhao, [et al.] // Cell Proliferation. — 2012. — T. 45. — C. 487-498.

177. Pan, W. Tumor necrosis factor and stroke: role of the blood-brain barrier / W. Pan, A. J. Kastin // Progress in Neurobiology. — 2007. — T. 83. — C. 363-374.

178. Panés, J. Diabetes exacerbates inflammatory responses to ischemia-reperfusion / J. Panés, I. Kurose, M. D. Rodriguez-Vaca, [et al.] // Circulation. — 1996. — T. 93. — C. 161-167.

179. Pantoni, L. Cytokines and cell adhesion molecules in cerebral ischemia: experimental bases and therapeutic perspectives / L. Pantoni, C. Sarti, D. Inzitari // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 1998. — T. 18. — C. 503-513.

180. Park, Y. Association of the polymorphism for Toll-like receptor 2 with type 1 diabetes susceptibility / Y. Park, S. Park, E. Yoo, [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2004. — T. 1037. — C. 170-174.

181. Pasceri, V. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, J. T. Willerson, E. T. H. Yeh // Circulation. — 2000. — T. 102. — C. 2165-2168.

182. Perry, T. Glucagon-like peptide-1 decreases endogenous amyloid-P peptide (AP) levels and protects hippocampal neurons from death induced by AP and iron / T. Perry, D. K. Lahiri, K. Sambamurti, [et al.] // Journal of Neuroscience Research. — 2003. — T. 72. — C. 603-612.

183. Phipps, M. S. The diagnosis and management of cerebrovascular disease in diabetes / M. S. Phipps, [et al.] // Current Diabetes Reports. — 2012. — Т. 12. — С. 314-323.

184. Poggi, M. C3H/HeJ mice carrying a toll-like receptor 4 mutation are protected against the development of insulin resistance in white adipose tissue in response to a high-fat diet / M. Poggi, D. Bastelica, P. Gual, [et al.] // Diabetologia. — 2007. — Т. 50. — С. 1267-1276.

185. Qiao, J. Biological function of dipeptidyl peptidase-4 on type 2 diabetes patients and diabetic mice / J. Qiao, L. Li, Y. Ma, [et al.] // Current Research in Translational Medicine. — 2019. — Т. 67. — С. 89-92.

186. Quan, Y. High glucose stimulates TNFa and MCP-1 expression in rat microglia via ROS and NF-kB pathways / Y. Quan, C. T. Jiang, B. Xue, [et al.] // Acta Pharmacologica Sinica. — 2011. — Т. 32. — С. 188-193.

187. Rami, A. Focal cerebral ischemia induces upregulation of Beclin 1 and autophagy-like cell death / A. Rami, A. Langhagen, S. Steiger // Neurobiology of Disease. — 2008. — Т. 29. — С. 132-141.

188. Rashid, M. Functional up-regulation of endopeptidase neurolysin during post-acute and early recovery phases of experimental stroke in mouse brain / M. Rashid, N. J. Wangler, L. Yang, [et al.] // Journal of Neurochemistry. — 2014. — Т. 129. — С.179-189.

189. Rehni, A. K. Acidosis mediates recurrent hypoglycemia-induced increase in ischemic brain injury in treated diabetic rats / A. K. Rehni, V. Shukla, M. A. Perez-Pinzon, K. R. Dave // Neuropharmacology. — 2018. — Т. 135. — С. 192-201.

190. Ridder, D. A. NF-kB signaling in cerebral ischemia / D. A. Ridder, M. Schwaninger // Neuroscience. — 2009. — Т. 158. — С. 995-1006.

191. Rossi, A. Calcium, mitochondria and cell metabolism: A functional triangle in bioenergetics / A. Rossi, P. Pizzo, R. Filadi // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. — 2019. — Т. 1866. — С. 1068-1078.

192. Roth, T. Integrin overexpression induced by high glucose and by human diabetes: potential pathway to cell dysfunction in diabetic microangiopathy / T. Roth,

F. Podesta, M. A. Stepp, [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1993. — T. 90. — C. 9640-9644.

193. Rundek, T. Insulin resistance and risk of ischemic stroke among nondiabetic individuals from the northern Manhattan study / T. Rundek, H. Gardener, Q. Xu, [et al.] // Archives of Neurology. — 2010. — T. 67. — C. 1195-1200.

194. Ryba-Stanislawowska, M. Elevated levels of serum IL-12 and IL-18 are associated with lower frequencies of CD4+ CD25 high FOXP3+ regulatory T cells in young patients with type 1 diabetes / M. Ryba-Stanislawowska, K. Rybarczyk-Kapturska, M. Mysliwiec, J. Mysliwska // Inflammation. — 2014. — T. 37. — C.1513-1520.

195. Sandireddy, R. Neuroinflammation and oxidative stress in diabetic neuropathy: futuristic strategies based on these targets / R. Sandireddy, V. G. Yerra, A. Areti, [et al.] // International Journal of Endocrinology. — 2014. — T. 2014. — C.674987.

196. Sarwar, N. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies / N. Sarwar, P. Gao, S. R. Seshasai, [et al.] // Lancet. — 2010. — T. 375. — C. 22152222.

197. Sekerdag, E. Cell death mechanisms in stroke and novel molecular and cellular treatment options / E. Sekerdag, I. Solaroglu, Y. Gursoy-Ozdemir // Current Neuropharmacology. — 2018. — T. 16. — C. 1396-1415.

198. Shafiee, G. The importance of hypoglycemia in diabetic patients /

G. Shafiee, M. Mohajeri-Tehrani, M. Pajouhi, B. Larijani // Journal of Diabetes & Metabolic Disorders. — 2012. — T. 11. — C. 1-7.

199. Shanmugam, N. High glucose-induced expression of proinflammatory cytokine and chemokine genes in monocytic cells / N. Shanmugam, M. A. Reddy, M. Guha, R. Natarajan // Diabetes. — 2003. — T. 52. — C. 1256-1264.

200. Sharma, S. IL-10 directly protects cortical neurons by activating PI-3 kinase and STAT-3 pathways / S. Sharma, B. Yang, X. Xi, [et al.] // Brain Research. — 2011. — T. 1373. — C. 189-194.

201. Shen, B. Aldose reductase inhibition ameliorates the detrimental effect of estrogen replacement therapy on neuropathology in diabetic rats subjected to transient forebrain ischemia / B. Shen, F. Vetri, L. Mao, [et al.] // Brain Research. — 2010. — T. 1342. — C. 118-126.

202. Shen, J. Brazilein protects the brain against focal cerebral ischemia reperfusion injury correlating to inflammatory response suppression / J. Shen, H. Zhang, H. Lin, [et al.] // European Journal of Pharmacology. — 2007. — T. 558. — C. 88-95.

203. Shin, B. S. Prevention of hypoglycemia-induced neuronal death by hypothermia / B. S. Shin, S. J. Won, B. H. Yoo, T. M. Kauppinen, S. W. Suh // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2010. — T. 30. — C. 390-402.

204. Shintani, T. Autophagy in health and disease: a double-edged sword / T. Shintani, D. J. Klionsky // Science. — 2004. — T. 306. — C. 990-995.

205. Shukla, V. Cerebral ischemic damage in diabetes: an inflammatory perspective / V. Shukla, A. K. Shakya, M. A. Perez-Pinzon, K. R. Dave // Journal of Neuroinflammation. — 2017. — T. 14. — C. 1-22.

206. Smith, C. W. Leukocyte-endothelial cell interactions / C. W. Smith // Seminars in Hematology. — 1993. — T. 30. — C. 45-53.

207. Smolock, A. R. Protein kinase C upregulates intercellular adhesion molecule-1 and leukocyte-endothelium interactions in hyperglycemia via activation of endothelial expressed calpain / A. R. Smolock, G. Mishra, K. Eguchi, [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2011. — T. 31. — C. 289-296.

208. Somfai, G. M. Soluble semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) activity is related to oxidative stress and subchronic inflammation in streptozotocin-induced diabetic rats / G. M. Somfai, B. Knippel, E. Ruzicska, [et al.] // Neurochemistry International. — 2006. — T. 48. — C. 746-752.

209. Soriano, S. G. Mice deficient in Mac-1 (CD11b/CD18) are less susceptible to cerebral ischemia/reperfusion injury / S. G. Soriano, A. Coxon, Y. F. Wang, [et al.] // Stroke. — 1999. — T. 30. — C. 134-139.

210. Stephens, J. W. The biological relevance and measurement of plasma markers of oxidative stress in diabetes and cardiovascular disease / J. W. Stephens, M. P. Khanolkar, S. C. Bain // Atherosclerosis. — 2009. — T. 202. — C. 321-329.

211. Stienstra, R. The inflammasome-mediated caspase-1 activation controls adipocyte differentiation and insulin sensitivity / R. Stienstra, L. A. B. Joosten, T. Koenen, [et al.] // Cell Metabolism. — 2010. — T. 12. — C. 593-605.

212. Suh, S. W. Hypoglycemic neuronal death is triggered by glucose reperfusion and activation of neuronal NADPH oxidase / S. W. Suh, [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. — 2007. — T. 117. — C. 910-918.

213. Suh, S. W. Pyruvate administered after severe hypoglycemia reduces neuronal death and cognitive impairment / S. W. Suh, [et al.] // Diabetes. — 2005. — T. 54. — C. 1452-1458.

214. Suh, S. W. Hypoglycemia, brain energetics, and hypoglycemic neuronal death / S. W. Suh, A. M. Hamby, R. A. Swanson // Glia. — 2007. — T. 55. — C. 12801286.

215. Sukumaran, P. Calcium signaling regulates autophagy and apoptosis / P. Sukumaran, V. Nascimento Da Conceicao, Y. Sun, [et al.] // Cells. — 2021. — T. 10. — C. 2125.

216. Sun, D. A. Glutamate injury-induced epileptogenesis in hippocampal neurons: an in vitro model of stroke-induced "epilepsy" / D. A. Sun, S. Sombati, R. J. DeLorenzo // Stroke. — 2001. — T. 32. — C. 2344-2350.

217. Sun, H. IDF Diabetes Atlas: global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045 / H. Sun, P. Saeedi, S. Karuranga, [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. — 2022. — T. 183. — C. 109119.

218. Sundquist, K. Type 1 diabetes as a risk factor for stroke in men and women aged 15-49: a nationwide study from Sweden / K. Sundquist, X. Li // Diabetic Medicine. — 2006. — T. 23. — C. 1261-1267.

219. Sutherland, B. A. Neuroprotection for ischaemic stroke: translation from the bench to the bedside / B. A. Sutherland, J. Minnerup, J. S. Balami, [et al.] // International Journal of Stroke. — 2012. — T. 7. — C. 407-418.

220. Tamborlane, W. V. Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes / W. V. Tamborlane, R. W. Beck, B. W. Bode, [et al.] // The New England Journal of Medicine. — 2008. — T. 359. — C. 1464-1476.

221. Tanaka, S. Four factors underlying mouse behavior in an open field / S. Tanaka, [et al.] // Behavioural Brain Research. — 2012. — T. 15. — C. 1-8.

222. Temelkova-Kurktschiev, T. Subclinical inflammation in newly detected type II diabetes and impaired glucose tolerance / T. Temelkova-Kurktschiev, [et al.] // Diabetologia. — 2002. — T. 45. — C. 151-151.

223. Toth, C. Diabetes and neurodegeneration in the brain / C. Toth // Handbook of Clinical Neurology. — 2014. — T. 126. — C. 489-511.

224. Tsao, C. W. Heart disease and stroke statistics-2023 update: a report from the American Heart Association / C. W. Tsao, A. W. Aday, Z. I. Almarzooq, [et al.] // Circulation. — 2023. — T. 147. — C. e93-e621.

225. Tsuchida, A. The effects of brain-derived neurotrophic factor on insulin signal transduction in the liver of diabetic mice / A. Tsuchida, T. Nakagawa, Y. Itakura, [et al.] // Diabetologia. — 2001. — T. 44. — C. 555-566.

226. Tsukumo, D. M. L. Loss-of-function mutation in Toll-like receptor 4 prevents diet-induced obesity and insulin resistance / D. M. L. Tsukumo, M. A. Carvalho-Filho, J. B. C. Carvalheira, [et al.] // Diabetes. — 2007. — T. 56. — C.1986-1998.

227. Tureyen, K. Exacerbated brain damage, edema and inflammation in type-2 diabetic mice subjected to focal ischemia / K. Tureyen, K. Bowen, J. Liang, R. J. Dempsey, R. Vemuganti // Journal of Neurochemistry. — 2011. — T. 116. — C.499-507.

228. Turovsky, E. A. The protective mechanism of deuterated linoleic acid involves the activation of the Ca2+ signaling system of astrocytes in ischemia in vitro /

E. A. Turovsky, E. G. Varlamova, S. V. Gudkov, E. Y. Plotnikov // International Journal of Molecular Sciences. — 2021. — T. 22. — C. 13216.

229. Turovsky, E. A. Mechanisms underlying the protective effect of the peroxiredoxin-6 are mediated via the protection of astrocytes during ischemia/reoxygenation / E. A. Turovsky, E. G. Varlamova, E. Y. Plotnikov // International Journal of Molecular Sciences. — 2021. — T. 22. — C. 8805.

230. Turrin, N. P. Tumor necrosis factor a but not interleukin 10 mediates neuroprotection in response to acute nitric oxide excitotoxicity / N. P. Turrin, S. Rivest // Journal of Neuroscience. — 2006. — T. 26. — C. 143-151.

231. Underwood, M. Effect of apoaequorin on cognitive function / M. Underwood, P. Sivesind, T. Gabourie // Alzheimer's & Dementia. — 2011. — T. 7. — C. e65-e65.

232. Valente, T. Immunohistochemical analysis of human brain suggests pathological synergism of Alzheimer's disease and diabetes mellitus / T. Valente, A. Gella, X. Fernandez-Busquets, M. Unzeta, N. Durany // Neurobiology of Disease. — 2010. — T. 37. — C. 67-76.

233. Van Exel, E. Inflammation and stroke: the Leiden 85-plus study / E. Van Exel, J. Gussekloo, A. J. M. De Craen, [et al.] // Stroke. — 2002. — T. 33. — C. 11351138.

234. Vandanmagsar, B. The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance / B. Vandanmagsar, Y. H. Youm, A. Ravussin, [et al.] // Nature Medicine. — 2011. — T. 17. — C. 179-188.

235. Vannucci, S. J. Experimental stroke in the female diabetic, db/db, mouse / S. J. Vannucci, L. B. Willing, S. Goto, [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2001. — T. 21. — C. 52-60.

236. Varlamova, E. G. The mechanisms underlying the protective action of selenium nanoparticles against ischemia/reoxygenation are mediated by the activation of the Ca2+ signaling system of astrocytes and reactive astrogliosis / E. G. Varlamova, E. A. Turovsky, V. A. Babenko, E. Y. Plotnikov // International Journal of Molecular Sciences. — 2021. — T. 22. — C. 12825.

237. Wagner, H. Endogenous TLR ligands and autoimmunity / H. Wagner // Advances in Immunology. — 2006. — T. 91. — C. 159-173.

238. Wang, J. High glucose-induced expression of inflammatory cytokines and reactive oxygen species in cultured astrocytes / J. Wang, G. Li, Z. Wang, [et al.] // Neuroscience. — 2012. — T. 202. — C. 58-68.

239. Wang, Q. The inflammatory response in stroke / Q. Wang, X. N. Tang, M. A. Yenari // Journal of Neuroimmunology. — 2007. — T. 184. — C. 53-68.

240. Wang, Y. H. Taxifolin ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury in rats through its anti-oxidative effect and modulation of NF-kappa B activation / Y. H. Wang // Journal of Biomedical Science. — 2005. — T. 9. — C. 1-15.

241. Wei, D. Cellular production of n-3 PUFAs and reduction of n-6-to-n-3 ratios in the pancreatic P-cells and islets enhance insulin secretion and confer protection against cytokine-induced cell death / D. Wei, J. Li, M. Shen, [et al.] // Diabetes. — 2010. — T. 59. — C. 471-478.

242. Weisberg, S. P. CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects of high-fat feeding / S. P. Weisberg, D. Hunter, R. Huber, [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. — 2006. — T. 116. — C. 115-124.

243. Wen, H. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling / H. Wen, D. Gris, Y. Lei, [et al.] // Nature Immunology. — 2011. — T. 12. — C. 408-415.

244. Wen, Y. D. Neuronal injury in rat model of permanent focal cerebral ischemia is associated with activation of autophagic and lysosomal pathways / Y. D. Wen, R. Sheng, L. S. Zhang, [et al.] // Autophagy. — 2008. — T. 4. — C. 762769.

245. Weston, R. M. Inflammatory cell infiltration after endothelin-1-induced cerebral ischemia: histochemical and myeloperoxidase correlation with temporal changes in brain injury / R. M. Weston, N. M. Jones, B. Jarrott, J. K. Callaway // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2007. — T. 27. — C. 100-114.

246. Williams, A. J. Delayed treatment of ischemia/reperfusion brain injury: extended therapeutic window with the proteasome inhibitor MLN519 / A. J. Williams, R. Berti, J. R. Dave, [et al.] // Stroke. — 2004. — T. 35. — C. 1186-1191.

247. Williams, D. L. Minireview: finding the sweet spot: peripheral versus central glucagon-like peptide 1 action in feeding and glucose homeostasis / D. L. Williams // Endocrinology. — 2009. — T. 150. — C. 2997-3001.

248. Won, S. J. Prevention of hypoglycemia-induced neuronal death by minocycline / S. J. Won, J. H. Kim, B. H. Yoo, [et al.] // Journal of Neuroinflammation. — 2012. — T. 9. — C. 1-12.

249. Woodruff, T. M. Pathophysiology, treatment, and animal and cellular models of human ischemic stroke / T. M. Woodruff, J. Thundyil, S. C. Tang, [et al.] // Molecular Neurodegeneration. — 2011. — T. 6. — C. 1-19.

250. Wright, R. J. Vascular disease and diabetes: is hypoglycaemia an aggravating factor? / R. J. Wright, B. M. Frier // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. — 2008. — T. 24. — C. 353-363.

251. Wright, R. J. Effects of acute insulin-induced hypoglycemia on indices of inflammation: putative mechanism for aggravating vascular disease in diabetes / R. J. Wright, D. E. Newby, D. Stirling, [et al.] // Diabetes Care. — 2010. — T. 33. — C.1591-1597.

252. Xin, X. Y. 2-methoxyestradiol attenuates autophagy activation after global ischemia / X. Y. Xin, J. Pan, X. Q. Wang, [et al.] // Canadian Journal of Neurological Sciences. — 2011. — T. 38. — C. 631-638.

253. Yamasaki, Y. New therapeutic possibility of blocking cytokine-induced neutrophil chemoattractant on transient ischemic brain damage in rats / Y. Yamasaki, Y. Matsuo, J. Zagorski, [et al.] // Brain Research. — 1997. — T. 759. — C. 103-111.

254. Yamasaki, Y. Interleukin-1 as a pathogenetic mediator of ischemic brain damage in rats / Y. Yamasaki, N. Matsuura, H. Shozuhara, [et al.] // Stroke. — 1995. — T. 26. — C. 676-681.

255. Yamashima, T. Ca2+-dependent proteases in ischemic neuronal death: a conserved 'calpain-cathepsin cascade' from nematodes to primates / T. Yamashima // Cell Calcium. — 2004. — T. 36. — C. 285-293.

256. Yamashima, T. Transient brain ischaemia provokes Ca2+, PIP2 and calpain responses prior to delayed neuronal death in monkeys / T. Yamashima, T. C. Saido, M. Takita, [et al.] // European Journal of Neuroscience. — 1996. — T. 8. — C. 19321944.

257. Yang, Q. W. High-mobility group protein box-1 and its relevance to cerebral ischemia / Q. W. Yang, J. Z. Wang, J. C. Li, [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2010. — T. 30. — C. 243-254.

258. Ye, X. Niaspan reduces high-mobility group box 1/receptor for advanced glycation endproducts after stroke in type-1 diabetic rats / X. Ye, M. Chopp, X. Liu, [et al.] // Neuroscience. — 2011. — T. 190. — C. 339-345.

259. Yilmaz, G. Cell adhesion molecules and ischemic stroke / G. Yilmaz, D. N. Granger // Neurological Research. — 2008. — T. 30. — C. 783-793.

260. Zauner, A. Glutamate release and cerebral blood flow after severe human head injury / A. Zauner, R. Bullock, A. J. Kuta, J. Woodward, H. F. Young // Acta Neurochirurgica Supplement. — 1996. — T. 67. — C. 40-44.

261. Zhang, J. An updated meta-analysis of cohort studies: diabetes and risk of Alzheimer's disease / J. Zhang, C. Chen, S. Hua, [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. — 2017. — T. 124. — C. 41-47.

262. Zhang, J. Nitric oxide activation of poly (ADP-ribose) synthetase in neurotoxicity / J. Zhang, V. L. Dawson, T. M. Dawson, S. H. Snyder // Science. — 1994. — T. 263. — C. 687-689.

263. Zhang, J. M. Cytokines, inflammation, and pain / J. M. Zhang, J. An // International Anesthesiology Clinics. — 2007. — T. 45. — C. 27-37.

264. Zhang, R. The expression of P- and E-selectins in three models of middle cerebral artery occlusion / R. Zhang, M. Chopp, Z. Jiang, [et al.] // Brain Research. — 1998. — T. 785. — C. 207-214.

265. Zhang, R. L. E-selectin in focal cerebral ischemia and reperfusion in the rat / R. L. Zhang, M. Chopp, Z. G. Zhang, [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 1996. — T. 16. — C. 1126-1136.

266. Zhao, B. Q. Role of matrix metalloproteinases in delayed cortical responses after stroke / B. Q. Zhao, S. Wang, H. Y. Kim, [et al.] // Nature Medicine. — 2006. — T. 12. — C. 441-445.

267. Zheng, T. Oxidative stress-mediated influence of plasma DPP4 activity to BDNF ratio on mild cognitive impairment in elderly type 2 diabetic patients: results from the GDMD study in China / T. Zheng, H. Liu, L. Qin, [et al.] // Metabolism. — 2018. — T. 87. — C. 105-112.

268. Zhou, D. Pyruvate administered to newborn rats with insulin-induced hypoglycemic brain injury reduces neuronal death and cognitive impairment / D. Zhou, J. Qian, H. Chang, B. Xi, R. P. Sun // European Journal of Pediatrics. — 2012. — T. 171. — C. 103-109.

269. Zhou, R. Thioredoxin-interacting protein links oxidative stress to inflammasome activation / R. Zhou, A. Tardivel, B. Thorens, [et al.] // Nature Immunology. — 2010. — T. 11. — C. 136-140.

270. Zong, H. Hyperglycaemia-induced pro-inflammatory responses by retinal Müller glia are regulated by the receptor for advanced glycation end-products (RAGE) / H. Zong, M. Ward, A. Madden, [et al.] // Diabetologia. — 2010. — T. 53. — C. 26562666.