Серотипы и антибиотикорезистентность клинических и назофарингеальных штаммов Streptococcus pneumoniae, циркулирующих у детей в различных регионах России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Чагарян, Аида Нуримановна

• Чагарян, Аида Нуримановна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Чагарян, Аида Нуримановна

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................6

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................14

Глава 1. Эпидемиологические особенности пневмококковых инфекций......14

1.1. Инвазивные формы пневмококковых инфекций.......................15

1.2. Неинвазивные формы пневмококковых инфекций....................17

1.3. Факторы вирулентности и патогенез пневмококковой инфекции .20

1.4. Резистентность пневмококков к антимикробным препаратам......31

Глава 2. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции.....................40

2.1. Характеристика пневмококковых вакцин и их эффективность... .40

2.2. Иммуногениость пневмококковых вакцин..............................44

2.3. Проблемы противопневмококковой вакцинации у детей...........46

Глава 3. Определение серотипов S. pneumoniae методом ПЦР..................53

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ...............................55

Глава 4. Материалы и методы исследований........................................55

4.1 Центры-участники...........................................................55

4.2 Выделение и идентификация штаммов S. pneumoniae...............55

4.3 Определение чувствительности штаммов S. pneumoniae............56

4.4 Серологическое типирование штаммов S. pneumoniae.............. 58

4.5 Молекулярное типирование штаммов S. pneumoniae..................60

Глава 5. Результаты исследований......................................................63

5.1 Серогруппы штаммов S. pneumoniae, выделенные у детей-носителей......................................................................63

5.2 Серогруппы штаммов S. pneumoniae, выделенные у детей с острым средним отитом, пневмонией и инвазивными инфекциями.........69

5.3 Серотипы штаммов S. pneumoniae, определенные методом

ПЦР...............................................................................91

Глава 6. Обсуждение......................................................................96

ВЫВОДЫ..................................................................................105

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..............................................106

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.................................107

АБТ

АРП

БАЛ

ВИЧ

ВОЗ

ВП

ДНК

жкт мпк

НИИАХ

нп осо пкв ппв

ПРВ ПСБ

ПЦР р

СКА СЬ8А

смж

УР

ФО

ХОБЛ

цнс ч

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

антибактериальная терапия антибиотикорезистентный пневмококк бронхоальвеолярный лаваж вирус иммунодефицита человека Всемирная организация здравоохранения внебольничная пневмония дезоксирибонуклеиновая кислота желудочно-кишечный тракт минимальная подавляющая концентрация

Научно-исследовательский институт антимикробной

химиотерапи.

нозокомиальная пневмония острый средний отит

пневмококковая конъюгированная вакцина пневмококковая полисахаридная вакцина полирезистентный возбудитель пенициллиносвязывающий белок полимеразная цепная реакция резистентный

серповидноклеточная анемия

комитет по клиническим и лабораторным исследованиям США спинномозговая жидкость умеренно-резистентный Федеральный Округ

хроническая обструктивная болезнь легких центральная нервная система чувствительный

С. pneumoniae Н. influenzae S. aureus S. pneumoniae M. catarrhalis M. pneumoniae L. pneumoniae

Микроорганизмы

Chlamydophila pneumoniae Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumoniae

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Серотипы и антибиотикорезистентность клинических и назофарингеальных штаммов Streptococcus pneumoniae, циркулирующих у детей в различных регионах России»

ВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Streptococcus pneumoniae является одним из основных возбудителей менингита, острого среднего отита, риносинусита, внебольничной пневмонии в различных возрастных группах населения. Особую опасность пневмококковая инфекция представляет для детей первых лет жизни, пожилых людей и лиц с хроническими патологиями. Известно, что частота пневмококковой колонизации достигает пика к 2-3 годам. Новорожденные дети получают от матери антитела к пневмококкам многих типов, дающие определенную степень защиты. По мере снижения уровней материнских антител заболеваемость пневмококковой инфекцией взрывоподобио повышается с 2-го полугодия жизни [30, 33].

Ежегодно в мире от пневмонии умирает 1 млн. детей младше 5 лет. В развивающихся странах пневмококки вызывают до 11 млн. летальных исходов [81].

По экспертным оценкам в России ежегодно пневмококковой септицемией заболевает около 9000 детей, пневмококковой пневмонией — около 85000 детей, отитами пневмококковой этиологии - свыше 713000 детей в возрасте до 5 лет [131]. Согласно данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, заболеваемость пневмониями в 2012 г. среди детей от 0 до 17 лет составила 168718 случаев или 639,5 на 100000 населения, при этом до 34,5% пневмоний приходится на долю детей в возрасте до 2 лет, максимальный уровень заболеваемости отмечен в возрасте 6-11 мес. и 12-23 мес. Следует отметить, что регистрируются далеко пе все случаи пневмоний.

Исходя из химического строения и антигенных свойств полисахаридной капсулы пневмококков выделяют 46 серогрупп и более 90 серотипов, число которых постоянно увеличивается. Полисахаридная капсула является главным фактором вирулентности микроорганизма. Во

многих исследования было показано, что она во время инфекции способствует нарушению фагоцитоза пневмококков полиморфноядерными лейкоцитами [45].

Важнейшими в медицинском отношении особенностями разных серогрупп пневмококков являются их различная территориальная распространенность, а также степень вирулентности для отдельных возрастных и социально-этнических групп населения. Не все серотипы являются одинаково патогенными, и большинство пневмококковых инфекций связаны с ограниченным числом серотипов. Спектр превалирующих капсульных типов меняется в зависимости от возраста, времени и географического региона, хотя общие серотипы постоянно обнаруживаются во всех странах мира [137]. В мировых масштабах на долю примерно 20 серотипов приходится более 80% случаев инвазивных пневмококковых инфекций во всех возрастных группах; 13 наиболее часто встречающихся серотипов ответственны не менее чем за 70-75% случаев ипвазивной инфекции у детей.

Еще одна биологическая особенность пневмококков, имеющая важное медицинское значение — наличие корреляции между серогрупповой принадлежностью, устойчивостью к антибиотикам и патогенным потенциалом, т. е. способностью колонизировать носоглотку, вызывать локальную или инвазивную инфекцию.

Во всем мире вызывает тревогу ежегодно увеличивающийся объем назначаемых антибиотиков, и как следствие селективного давления антибиотиков являехся распространение отдельных серотипов, характеризующихся множественной лекарственной резистентностью. При этом предупреждение распространения устойчивосш к антибиотикам среди штаммов пневмококков, выделяемых от больных или носителей, затруднено [110, 194].

Поэтому специфическая профилактика, основанная на использовании вакцин, в состав которых входят наиболее распространенные серотипы

пневмококка, способствует не только снижению заболеваемости, но и ограничению циркуляции устойчивых к антибиотикам пневмококков.

В современных условиях для профилактики инфекций, вызванных S. pneumoniae, в мире применяют вакцины двух типов — полисахаридную вакцину (в состав входят 23 серотипа) и 3 конъюгированные вакцины (7-, 10-и 13-валентную конъюгированную вакцину (ПКВ7, ПКВ10 и ПКВ13) [137]. Конъюгированные вакцииы различаются количеством серотипов пневмококка, белком-конъюгатом и количеством полисахарида для каждого конъюгата. Во многих странах, в том числе и в России, полисахаридная вакцина рекомендуется для вакцинации лиц старше 65 лет и для лиц от 2 до 64 лет у лиц с повышенным риском развития пневмококковых инфекций. Основным недостатком полисахаридной вакцины является ее низкая эффективность среди детей первых 2 лет, так как капсульный полисахарид является тимус-независимым антигеном, не формирует иммунологической памяти и практически не иммуногенен для детей первых лет жизни. Поэтому в настоящее время используют так называемые конъюгированные пневмококковые вакцины (ПКВ), в которых типоспецифический полисахарид соединен с белковым носителем (дифтерийным или столбнячным анатоксинами, протективными белками других патогенов) [21]. С 1 января 2014 года предусмотрено включение вакцинации против пневмококка в Национальный календарь прививок Российской Федерации.

Исследования, проведенные во многих странах мира, показали, эпидемиологическую эффективность массового примепени ПКВ7 вакцины для профилактики инвазивных пневмококковых инфекций у детей младше 5 лет. Одновременно с этим существенно снизился и уровень носительства S. pneumoniae, что способствовало снижению заболеваемости пневмококковой инфекцией у не привитых детей и взрослых [24].

Вместе с тем, на фоне снижения заболеваемости инфекциями, вызываемыми «вакцинными» серотипами, отмечается возрастание роли «невакцинных» серотипов [102, 107].

Таким образом, постоянное появление новых серогрупп пневмококков, замещение существующих серотипов в условиях широкомасштабной вакцинопрофилактики определяют актуальность постоянного надзора, позволяющего своевременно выявлять изменение состава серотипов и устойчивости к антибиотикам у пневмококков.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить серотипы и антибиотикорезистентность клинических и назофарингеальных штаммов S. pneumoniae, выделенных у детей в возрасте до 5 лет в различных регионах России, для усовершенствования подходов к эмпирической и этиотропной терапии пневмококковой инфекции и к оптимизации специфической профилактики пневмококковой инфекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Создать коллекцию клинических и назофарингеальных штаммов пневмококков, циркулирующих в различных регионах России за период с 2004 по 2013 гг., у детей в возрасте до 5 лет, для выявления распространенности серотипов и антибиотикорезистептности штаммов S. pneumoniae.

2. Провести серологическое и молекулярное типирование штаммов S. pneumoniae и выявить доминирующие изоляты, циркулирующие у детей в возрасте до 5 лет в различных регионах России.

3. Провести оценку чувствительности штаммов пневмококка с целью выявления потенциальной связи между серотипом и уровнем резистентности.

4. Оценить соответствие серотипов S. pneumoniae, входящих в состав зарегистрированных в РФ 7-, 10- и 13-валентных конъюгировапных вакцин, с серотипами пневмококков, циркулирующих в различных регионах России у детей-носителей и у детей с инвазивными и неинвазивными формами пневмококковой инфекции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В представленной работе впервые:

1. Определены ведущие серотипы пневмококка, циркулирующие у здоровых детей и детей с инвазивными и неинвазивными формами пневмококковых инфекций, в возрасте до 5 лет в 18 городах Российской Федерации и входящие в состав пневмококковых вакцин.

2. Установлено, что большинство вакцинных серотипов пневмококков, выделенных у детей в возрасте до 5 лет, были выявлены у штаммов, характеризующихся антибиотикоустойчивостыо к пенициллину, эритромицину, клиндамицину, тетрациклину и ко-тримоксазолу (триметоприму/сульфаметоксазолу).

3. Выявлено соответствие серотипов изученных штаммов пневмококка с серотипами, входящими в состав 7-, 10-, 13-валентных конъюгированных пневмококковых вакцин, что обосновывает целесообразность вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. На территории РФ у детей-носителей и у детей с инвазивными и неинвазивными формами пневмококковых инфекций в возрасте до 5 лет, циркулируют «вакцинные» серотипы пневмококка, которые характеризуются известной высокой частотой распространенности штаммов резистентных к антибиотикам разных групп: пенициллину, эритромицину, клиндамицину, ко-тримоксазолу и тетрациклину.

2. Выявленная высокая степень корреляции серотипов S. pneumoniae, циркулирующих у детей, с серотипами, входящими в состав конъюгированных пневмококковых вакцин, позволяет рекомендовать их включение в календарь профилактических прививок Российской Федерации.

3. Пенициллины, макролиды и линкозамиды сохраняют высокую активность в отношении пневмококков и могуг рассматриваться в качестве

препаратов выбора для терапии пневмококковых инфекций различной локализации.

4. Использование комбинации методов серологического типирования групповыми диагностическими сыворотками и молекулярного типирования методом ПЦР позволяет выявлять все серотипы, включенные в 7-, 10- , 13-валентные конъюгированные вакцины, а также большинство, встречающихся на территории РФ невакцинальных серотипов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследований были использованы как рекомендации при принятии Федерального закона о включении в национальный календарь профилактических прививок конъюгированных пневмококковых вакцин для иммунизации детей с 7 до 9 месяцев на территории Российской Федерации (Федеральный закон от 21.12. 2013г. №368. О внесении изменений в ст.9 Федерального закона «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней»).

Результаты исследований нашли отражение в методических рекомендациях: «Резистентность ппевмотроппых микроорганизмов в Хабаровском крае и алгоритм антимикробной терапии внеболышчных пневмоиий у детей» (Хабаровск, 2011), утвержденных Министерством здравоохранения Хабаровского края, ХФ ДИЦ ФПД СО РАМ НИИ ОМИД.

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры микробиологии, клинической фармакологии, кафедры госпитальной педиатрии с курсом неонаталогии ФПК и ППС ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России, лаборатории ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора и используются в программах циклов повышения квалификации врачей — бактериологов и семинарах для практических врачей, проводимых в НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России.

Схемы типирования пневмококков с использованием пуловых и групповых диагностических сывороток PNEUMOTEST-LATEX (StatensSerum Institut, Копенгаген, Дания) внедрены в практику работы

микробиологической лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

Полученные автором результаты представлены и обсуждены па заседаниях проблемной комиссии по иммунологии, иммуноморфологии и иммунопатофизиологии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России (Смоленск, 2011, 2013); XIX, XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012, 2013); на XIII, XIV, XV Международном конгрессе по антимикробной терапии (Москва, 2011, 2012, 2013); на XXII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2012); на VII национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2012); на межрегиональном саммите по проблеме пневмококковой инфекции (Киев, 2013); на совместном заседании сотрудников кафедр микробиологии, клинической фармакологии, инфекционных болезней с эпидемиологией, инфекционных болезней у детей, поликлинической педиатрии, факультетской терапии, ЦПИЛ, ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Смоленской области» и НИИАХ ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России (Смоленск, 2012); 7 World Congress of the World Society for Pediatric Infectious Diseases (WSPID) (Melbourne, Australia, 2011); 52 Annual Meeting of the European Society for Paediatric Research (Great Britain, Newcastle, 2011); European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseaes (Berlin, Germany, 2013); апробация диссертации состоялась на совместном заседании сотрудников кафедр микробиологии, клинической фармакологии, биологии, инфекционных болезней с эпидемиологией, инфекционных болезней у детей, поликлинической педиатрии, и НИИАХ ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России (протокол № 19 от «27» сентября Смоленск, 2013).

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 -в рекомендованных ВАК журналах.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, результатов, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 222 источника, в том числе 42 отечественных и 180 иностранных. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 12 рисунками.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Эпидемиологические особенности пневмококковых

инфекций

Самые ранние упоминания о клинической значимости пневмококков относятся к концу XIX века. Так в 1875 году Эдвин Клебс впервые описал их наличие в плевральной жидкости у пациентов с пневмонией. В последующие несколько лет была выявлена роль данных микроорганизмов не только в развитии бронхолегочных заболеваний, но и в этиологии инфекций кровотока, клапанов сердца, ЦЫС, среднего уха и суставов. В 1881 году одновременно и независимо друг от друга военный врач Георг Миллер Стернберг и французский химик и микробиолог Луи Пастер при изучении механизма передачи бешенства на кроликах зафиксировали вызванную пневмококком фатальную септицемию. Ученые выделили чистую культуру этого микроорганизма из крови, а Луи Пастеру удалось произвести серию пассажей данного микроорганизма, названного им Microbe septicemigue de la salive, у кроликов [83, 87, 192].

He смотря на то, что впервые предположение об этиологическом значении пневмококка в развитии пневмонии было высказано К. Фридлепдером, подтверждение этому было получено лишь после разработки метода окрашивания, известного в паше время как окраска по Граму. В 1886 году А. Френкель назвал данный микроорганизм пневмококком, что явилось отражением его этиологического значения в развитии пневмонии. В дальнейшем это было подтверждено многочисленными исследованиями А. Вейксельбаума и Дж. Стенберга [213, 192]. Современное название пневмококка - Streptococcus pneumoniae - стало официальным в 1974 году [ 74].

В настоящее время S. pneumoniae является классическим представителем возбудителей антропонозов с аэрозольным механизмом передачи. С клинической точки зрения пневмококковые инфекции можно

разделить на инвазивные и неинвазивные. К инвазивным пневмококковым инфекциям традиционно относят бактериемию, менингит и другие патологические состояния, при которых возбудитель выделяется из обычно стерильных локусов (кровь, цереброспинальная жидкость, реже — синовиальная, плевральная или перикардиальная жидкость) [96]. К неипвазивным инфекциям относят локально-очаговые поражения, например, средний отит, риносинусит, обострения хронического бронхита [18].

1.1 Инвазивные формы пневмококковых инфекций

Инвазивная пневмококковая инфекция является результатом распространения бактерий в кровоток и центральную нервную систему. Частота инвазивных заболеваний, вызываемых пневмококками (пневмония с плевритом или деструкцией, фебрильная бактериемия без видимого очага инфекции, менингит), варьирует в среднем в пределах от 10 до 24 случаев на 100 тыс. населения. Так, количество пневмококковых бактериемий в США составляет в среднем 15-30 случаев на 100 тыс. населения в год. Наиболее часто болеют дети моложе 2 лет (160/100 тыс.) и взрослые старше 65 лет (5083/100 тыс.) [162]. У взрослых пациентов с пневмококковой пневмонией в 20-30% случаев наблюдается транзиторная бактериемия, а в структуре пневмококковых бактериемий пневмония является источником инфекции в 60-87% [116].

Не редкостью у взрослых, особенно пожилых, является пневмококковый менингит. Так в США, до введения вакцинации им ежегодно заболевало более 250 лиц старше 65 лет [194]. В настоящее время в США ежегодно регистрируется 1-2 случая пневмококкового менингита на 100 тыс. населения, наибольшее количество случаев наблюдается у детей от 6 мес. до 2 лет и взрослых старше 65 лет [212]. В Великобритании заболеваемость детей в возрасте до 5 лет сосиавила 6,9 на 100 шс. [162].

Несмотря на адекватную антимикробную и интенсивную терапию, пневмококковая бактериемия приводит к летальным исходам в 15-36% случаев у взрослых, причем у большинства пациентов смерть наступает в

первые 48ч лечения [162]. У лиц пожилого возраста летальность oi пневмококковой бактериемии в среднем составляет 30-40% [143], а у всех больных пневмококковым менингитом - 19-26% [182, 212].

Представляя серьезную медико-социальную проблему для многих стран мира, пневмококковые инфекции актуальны и для России. Вместе с тем анализ заболеваемости инфекционными болезнями показывает, что проблеме пневмококковых инфекций в нашей стране уделяется явно недостаточное внимание. Заболеваемость пневмококковым менингитом составляет 2,03 па 100 тыс. детей в возрасте до 1 года; 1,2 на 100 тыс. - в возрасте 1-2 лет; 0,4 на 100 тыс. - в возрасте до 6 лет.[4]. По данным А.Е. Платонова с соавт. [30], менингит пневмококковой этиологии сопровождается наиболее высоким уровнем летальности (до 15%) и инвалидности (до 60%). Кроме того, он вызывает задержку психического развития у каждого шестого ребенка, эпилепсию у каждого седьмого, глухоту - у каждого четвертого.

По данным A.A. Вилышц с соавт. [8] в Санкт-Петербурге в 20002004 гг. летальность от пневмококкового менингита составила 7,8%, полное выздоровление наступало лишь у 61% переболевших. Летальность при пневмококковом менингите в Российской Федерации принята равной 17,9% [7].

IIa 1 случай заболевания пневмококковым менингитом в среднем приходится 11 случаев пневмококковой бактериемии, т.е. 22,3 па 100 тыс. у дегей в возрасте до 1 года; 13,2 на 100 тыс. - в возрасте 1-2 лет; 4,4 на 100 тыс. — в возрасте 3-10 лет [2, 7].

Наиболее часто инвазивными формами пневмококковой инфекции заболевают дети в возрасте от 1 месяца до 2 лет. Эго связано с тем, что у детей первого месяца жизни присутствуют материнские антитела против пневмококка, а у детей старше 2 лет успевает развиться приобретенный иммунитет. Дети первых 2 лет жизни не в состоянии вырабатывать антитела на полисахаридные антигены, что делает их практически беззащитными

перед возбудителем. Доля детей до 5 лет составила около 15% от общего числа заболевших пневмококковыми менингитами [4].

Пневмококковыми менингитами чаще болеют и взрослые (68-74%), особенно в возрастной категории 45-64 года (25-31%) и 25-44 года (20-23%) [4, 7, 33].

Восприимчивостью к инвазивной пневмококковой инфекции обладают больные с иммунодефицитными состояниями: в том числе ВИЧ-инфицированные, получающие иммуносупрессивную терапию, реципиенты трансплантата, лица с дефицитом компонентов комплемента, а также больные нефротическим синдромом, сахарным диабетом, пороками сердца и сердечной недостаточностью, бронхиальной астмой (получающие системные кортикостероиды), с аспленией, с наличием дефектов костей черепа с подтеканием ликвора, а также реципиенты кохлеарного имплантата [124, 145, 171]. В группах пациентов, имеющих предрасполагающие факторы уровень летальности при пневмонии может возрастать до 50%. Относительный риск тяжелой пневмонии у больных лимфогранулематозом с удаленной селезенкой превышает 20 по сравнению со всем населением (заболеваемость 226 на 100 тыс. больных с аспленией). Заболевание у таких больных протекает особенно тяжело, сопровождается бактериемией, нередко с летальным исходом, причем эта особенность сохраняется десятилетиями. У больных диабетом пневмококковая инфекция характеризуется более высоким уровнем летальности (до 17%) [3, 7 ,9].

1.2 Неинвазивные формы пневмококковых инфекций Острый средний отит (ОСО) и риносинусит являются наиболее частыми заболеваниями верхних дыхательных путей у детей. Анализ данных о частоте этих инфекций позволяет согласиться с мнением о том, что ими болеет практически каждый ребенок, часто повторно [80]. Около 90% детей до трехлетнего возраста однократно переносят острый средний отит, причем у 40% из них отмечаются повторные эпизоды болезни [5]. По данным российского популяционного исследования ПАПИРУС (на примере

Барнаула), было показано, что у детей до 3 лет частота отита равна 240 па 1 ООО, а у детей от 3 до 5 лет - 317 на 1000 [16].

Заболеваемость ОСО тесно связана с возрастом ребенка. По данным разных авторов, пик заболеваемости приходится на возраст 6-24 месяца жизни [5]. Если у детей старшего возраста заболеваемость в основном не носит сезонного характера, то у детей раннего возраста наблюдается выраженная осенне-весенняя сезонность, связанная с эпидемиями вирусных заболеваний. Отмечено, что чем меньше возраст ребенка, тем чаще острое воспаление среднего уха носит двусторонний характер [5, 16]. Среди возбудителей ОСО пневмококки делят первое место с гемофильной палочкой. Исследования проведенные в Москве и Санкт - Петербурге показали, что до 55 -76% ОСО у детей имеют пневмококковую этиологию [23, 26, 29, 44]. Однако, скорее всего, именно пневмококки вызывают более тяжелые и рецидивирующие случаи среднего отита. Это часто приводит к ухудшению слуха, задержке развития речи и когнитивной функции, к нарушениям поведения. ОСО болеют чаще мальчики, чем девочки. Дети, находящиеся на грудном вскармливании более 4 месяцев, страдают ОСО в 2 раза реже, чем дети, вскармливаемые искусственно. «Домашние дети» имеют 4,7 эпизодов заболеваний за год, по сравнению с 6,0 у детей, посещающих организованные детские коллективы, кроме того, у последних выше продолжительность заболевания.

Острый риносинусит - следующее, сравнительно частое заболевание в детском возрасте. При остром синусите частота высевания пневмококка может достигать 60% [9]. По наблюдениям В.К. Таточенко, пневмококк являлся возбудителем синусита у 31% больных, уступая по частоте лишь гемофильной палочке (56%) [35]. Острый гнойный риносинусит, протекающий с отеком клетчатки орбиты, в большинстве своем вызывается пневмококками.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, характеризующееся, бронхиальной обструкцией, связанной с воспалением

дыхательных путей. Она возникает под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды (курения, профессиональных вредностей и др.) Установлено, что морфологические изменения при ХОБЛ наблюдаются в центральных и периферических бронхах, легочной паренхиме и сосудах [157]. Заболеваемость и смертность пациентов от ХОБЛ продолжают расти во всем мире, что в первую очередь обусловлено широкой распространенностью курения. Показано, что этим заболеванием страдают 4-6 % мужчин и 1-3 % женщин старше 40 лет [41, 66]. В европейских странах оно ежегодно является причиной смерти 200-300 тыс. человек [127]. В 1990 г. ХОБЛ занимала 12-е место среди причин смерти, а к 2020 г., по прогнозам ВОЗ и Всемирного Банка, это заболевание будет занимать 5-е место. В 2002 г. ХОБЛ стала причиной смерти 2 миллионов 740 тысяч больных (данные ВОЗ). В России уже сегодня, по официальным данным докладов Министерства здравоохранения страны, ХОБЛ занимает 4-5-е место среди всех причин смертности (после сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, травм). Основными этиологическими агентами обострений хронического обструктивного бронхита являются: Haemophilus influenzae, S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis, реже всречастся - Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, могут выделятся энтеробактерии и грамотрицательиые нефермеитирующие бактерии [103].

Впеболышчная пневмония (ВП) - острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях, т.е. вне стационара, или диагностированное впервые 48 часов от момента госпитализации.

В мире ежегодно пневмонией болеют 4 млн. детей и подростков, а в России - около 200 тысяч. По данным зарубежных исследователей, заболеваемость пневмонией составляет приблизительно 20% детей первого года жизни, 40-80% детей дошкольного возраста. В школьном и подростковом возрасте ее частота снижается до 10%. В России заболеваемость пневмонией, согласно исследованиям, проведенным с должным рентгенологическим контролем, у детей в возрасте 1 мес.- 4 года -

1060 случаев на 100 тыс., до 15 лет составляет 490 случаев на 100 тыс. Заболеваемость врождённой пневмонией составляет 1,79 на 1000 живорождённых детей [17, 28].

Показатели заболеваемости пневмококковой пневмонией любой этиологии в популяции в целом составили- 345 на 100 тыс. [33, 37].

Наиболее частым возбудителем ВП (в 20-60% случаев) является S. pneumoniae. Второе место по частоте встречаемости занимают так называемые «атипичные» возбудители: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Legionella pneumoniae. К редким (3-5%) возбудителям ВП относятся Н. influenzae, S. aureus, клебсиелла и другие энтеробактерии [1, 35, 37].

Внеболышчная пневмония остается одной из ведущих причин смерти. По данным ВОЗ, летальность детей первых 5 лет жизни, обусловленная пневмонией, составляет до 20-25%. Все это определяет значимость проблемы пневмонии у детей не только для педиатрии, но и для клинической медицины в целом.

Согласно международным и российским данным, на впебольпичпую пневмококковую пневмонию приходится до 76% от этиологически расшифрованных случаев среди взрослых пациентов и до 94% - у детей. При пневмококковой пневмонии чаще, чем при остальных формах пневмонии, развивается эмпиема легких, что еще более затрудняет лечение детей и может потребовать хирургического вмешательства. У детей с пневмококковой пневмонией очень высок риск развития бактериемии. Пневмония, вызванная S. pneumoniae, чаще других приводит к легальным исходам [37].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чагарян, Аида Нуримановна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов, АА., Намазова - Баранова, Л.С., Маянский, H.A., Куличепко, Т.А., Полунина, Т.А., Лазарева, A.B. Роль Streptococcus pneumoniae в структкуре бактериальных инфекций у детей, госпитализированных в стационары г. Москвы в 2011- 2012гг. // Педиатрическая фармакология. -2013. - Т.10. -№5.

2. Баранов, A.A., Брико, Н.И., Намазова-Баранова, Л.С. Современная клинико - эпидемиологическая характеристика пневмококковых инфекций // Лечащий врач,- 2012 .- Т.4.

3. Баранов, A.A., Брико, Н.И., Намазова - Баранова, Л.С., Ряпис, Л.А. Стрептококки и пневмококки // Руководство для врачей. Ростов на Дону: Феникс. - 2013. -С. 302.

4. Белошицкий, Г.В., Королева, И.С. Эпидемиологическая характеристика пневмококкового менингита у детей в возрасте до 6 лет в Российской Федерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012.- № 1. -С. 18-21.

5. Богомильский, М.Р., Самсыгина, Г.А., Мипосян, B.C. Острый средний отит у новорожденных и грудных детей // Российский государственный медицинский университет.- 2007.

6. Брико, Н.И., Бремя пневмококковых инфекций и направления совершенствования эпидемиологического надзора в России // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2013. - №6

7. Венгеров, Ю.Я., Нагибина, М.В., Михалинова, Е.П., Волков, И.К. Пневмококковый менингит. Проблема высокой летальности // Лечащий врач. Психоневрология. - 2013. - Т. 5.

8. Вильниц, A.A., Иванова, М.В., Скрипченко, Н.В. Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2005. -Т. 3. - С. 56-58.

9. Геппе, Н.А., Малахов, А.Б. Пневмококковая инфекция респираторной системы в детском возрасте // Практическое руководство для врачей. -2005.

10. Дворецкий, Л.И., Данилина, В. А. Клиническое значение резистентности пневмококков // Инфекции и антимикробная терапия. -2004. - Т. 6. - № 4. - С. 126- 132.

11. Езепчук, Ю.В. Биомолекулярные основы патогенпости бактерий. Наука. - 1977.

12. Катосова, Л.К., Сидорина, Т.М., Батуро, А.П.,Сотникова, Г. Д. Серотипы S. pneumoniae у детей, больных хроническими заболеваниями органов дыхания // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. -1990. - Т.2. -С. 32-37.

13. Катосова, Л.К., Таточенко, В.К., Арова, А.А., Кешикбаева, А.А., Батуро, А.П. и др. Серотипы S. pneumoniae у детей, больных острой пневмонией и плевритом // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1990. - Т.5. -С. 23-28.

14. Катосова, Л.К. Клинико-биологическая оценка пневмотропной флоры при острых и хронических бронхолегочных болезнях у детей: Автореферат дис. д-ра биол. паук. - Москва. - 1990. -С. 48.

15. Коныогированная пневмококковая вакцина для иммунизации детей -рекомендации ВОЗ // Педиатрическая фармакология. - 2007.- Т. 4. - №5. -С. 1 -3.

16. Козлов, Р.С. Кречикова, О.И., Муравьев, А.А. и др. Результаты российского исследования распространенности внеболышчпой пневмонии и острого среднего отита у детей в возрасте до 5 лет (PAPIRUS), и роль S.pneumoniae и Н. influenzae в этиологии данных заболеваний. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотераипия. - 2013. - Т. 15. - С. 246-260.

17. Козлов, Р.С. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999- 2005гг: результаты многоцентровых проспективных

исследований ПеГас-1, ПеГас- 2 // Клиническая микробиология и антимикробная химиотераипия. - 2006. - Т. 8. - С. 33-47.

18. Козлов, Р.С. Пневмококки: уроки прошлого - взгляд в будущее // МАКМАХ.-2010.-С. 25.

19. Козлов, Р.С., Сивая, О.В., Кречикова, О.И., Иванчик, Н.В. Динамика антибиотикорезистентности Streptococcus pneumoniae в России // Клиническая микробиология и антимикробная химиотераипия. - 2010. -Т. 12. -№4.-С. 334-338.

20. Костюкова, Н.Н. Биологические свойства и распространенность Streptococcus pneumoniae II Микробиология. - 1981. - Т - 12. - С. 9-16.

21. Костюкова, Н.Н., Бехало В.А. Факторы патогепности пневмококка и их протективные свойства // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. - 2014. - № 3.

22. Лызлова, Л.В., Войцеховский, Б.Л., Грабовская, К.Б., Тотолян, А.А. Роль фибронектина в процессе адгезии стрептококков // Микробиология. - 1989. - № 7. - С. 7- 12.

23. Лобзин, Ю.В., Сидоренко, С.В., Харит, С.М., Белаиов, С.С. и др. Серотипы Streptococcus pneumoniae, вызывающих ведущие нозологические формы пневмококковых инфекций // Инфектология. -2013.-Т.5.-№4.-С. 35-41.

24. Макинтош, Д.Д. Международный опыт применения 7- валентной конъюгировапной пневмококковой вакцины //Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т. 6. - № 2. - С. 8- 10.

25. Маянский, Н.А., Алябьева, Н.М., Катосова, Л.К., Гречуха, Т.А.,Пинелис, В.Г., Намазова-Баранова, Л.С. Определение капсульных серо типов пневмококка методом мультиплексной ПЦР // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2010. - Т. 10. - № 6. - С. 6-10.

26. Маянский, Н.А., Алябьева, Н.М., Иваненко, A.M. и др. Бактериальная этиология острого среднего отита у детей до 5 лет: роль S. pneumoniae II Вопросы диагностики в педиатрии. - 2013. -Т.5. - № 3. -С. 5-13.

27. Миронов, К.О., Платонов, А.Е., Козлов, Р.С. Идентификация и серотипировапие российских штаммов Streptococcus pneumoniae методом ПЦР // Клиническая микробиология и антимикробная химиотераипия.- 2011. - Т. 13. - № 4. - С. 304-313.

28. Новиков, 10.К. Атипичные пневмонии // Русский медицинский журнал. -2002.-Т. 10.-С. 915-918.

29. Перова, A.JL, Рулева, А.А., Беланов, С.С. и др. Клинические и бактериологические особенности острых средних отитов у детей в возрасте до 5 лет: предварительные данные отиты // Педиатрическая фармакология. - 2012. - Т.9. - С. 22-27.

30. Платонов, А.Е. К.И.С., Платонова, О.В. Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - Т. 4.

31. Рекомендации расширенного заседания Совета экспертов на тему "Бремя пневмококковых заболеваний в России" // ВСП. - 2009. - Т. 8. -№2.

32. Рудакова, А.В., Баранов, А.А., Лобзин, Ю.В., Бойко, Н.И., Намазова-Баранова, Л.С., Таточенко, В.К., Харит, С.М., Сидоренко, С.В. и др. Фармакоэкономические аспекты вакцинации детей 13-валентной пневмококковой коныогированной вакциной в Российской Федерации // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - Т.13. -№1. - С. 51-59.

33. Сидоренко, С.В., Лобзин, Ю.В, Харит, С.М., Королева, И.С., Таточенко, В.К. Пневмококковая инфекция и современные возможности ее профилактики - эпидемиологический обзор ситуации в мире и России // Вопросы современной терапии. - 2010. - Т. 9. - № 1. -С. 54-61.

34. Стуке, И.Ю. Антибиотики. - 1979. -Т. 5. - С. 343- 345.

35. Таточенко, В.К. Эпидемиология и этиология острых респираторных заболеваний // Педиатрия. - 1987. - Т. 5. - С. 62- 66.

36. Таточенко, В.К., Катосова, Л.К., Уланова, М.А. Периодические и географические различия серотипового спекра пневмококков у детей с

респираторными заболеваниями и здоровых носителей. // Микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1994. - Т. 3. -С. 3-10.

37. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Федеральный центр гигиены и эпидемиологии. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 2). Инфекционные заболевания за 2012 г.

38. Эпидемиология и вакцинопрофилактика инфекций, вызываемой Streptococcus pneumoniae. Метод, рекомендации. М: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - 2011. -С. 27.

39. Adrian, P.V., Klugman, K.P. Mutations in the dihydrofolate reductase gene of trimethoprim-resistant isolates of Streptococcus pneumoniae II Antimicrob Agents Chemother. 1997. Vol. 41. № 11. - P. 2406-2413.

40. AlonsoDeVelasco, E., Verheul, A.F., Verhoef, J., Snippe, H. Streptococcus pneumoniae: virulence factors, pathogenesis, and vaccines // Microbiol Rev.

- 1995. - Vol. 59. -№4. - P. 591-603.

41. Avni, Т., Mansur, N., Leibovici, L., Paul, M. PCR using blood for diagnosis of invasive pneumococcal disease: systematic review and meta-analysis // J Clin Microbiol. - 2010. - Vol. 48. - № 2. - P. 489-96.

42. Baquero, F. Metagenomic epidemiology: a public health need for the control of antimicrobial resistance// Clin Microbiol Infect. - 2012. -Vol. 18 Suppl 4.

- C. 67-73.

43. Barros, M.M., Cartagena, S.C., Bavestrello, F.L. Prevention of community-acquired pneumonia in adults // Rev Chilena Infectol. - 2005. -Vol. 22 Suppl 1. -P. 67-74.

44. Belanov, S.S., Sidorenko, S.V. Pneumococcal serotypes causing bacteraemic community-acquired pneumoniae in children and adults in Sant Petersburg, Russia. Abstract (eposter session) 29 April 2013, eP743. Abstact (poster session). ECCMID.- 2013. - Berlin.

45. Bentley, S.D., Aanensen, D.M., Mavroidi, A., Saunders, D., Rabbinowitsch, E., Collins, M., Donohoe, K., Harris, D., Murphy, L., Quail, M.A., Samue,I G., Skovsted, I.C., Kaltoft, M.S., Barrell, B., Reeves, P.R., Parkhill, J., Spratt, B.G. Genetic analysis of the capsular biosynthetic locus from all 90 pneumococcal serotypes // PLoS Genet. - 2006. - Vol. 2. - № 3. - P. e31.

46. Bhakdi, S., Tranum-Jensen, J. Membrane damage by pore-forming bacterial cytolysins // Microb Pathog. - 1986. - Vol. 1. - № 1. - P. 5-14.

47. Black, R.E., Cousens, S., Johnson, H.L., Lawn, J.E., Rudan,, I., Bassani D.G., Jha, P., Campbell, H., Walker, C.F., Cibulskis, R., Eisele, T., Liu, L., Mathers, C. Global regional, and national causes of child mortality in 2008: a systematic analysis//Lancet. - 2010. - Vol. 375. - № 9730. - P. 1969-1987.

48. Borer, A., Meirson, H., Peled, N., Porat, N., Dagan, R., Fraser,, D., Gilad J., Zehavi N., Yagupsky, P. Antibiotic-resistant pneumococci carried by young children do not appear to disseminate to adult members of a closed community // Clin Infect Dis. - 2001. - Vol. 33. -№ 4. - P. 436-444.

49. Bouskraou,i M., Soraa, N., Zahlane, K., Arsalane, L., Doit C., Mariani, P., Bingen, E. Study of nasopharyngeal colonization by Streptococcus pneumoniae and its antibiotics resistance in healthy children less than 2 years of age in the Marrakech region (Morocco) // Arch Pediatr. - 2011. -Vol. 18. -№ 12. - P. 1265-1270.

50. Briles, D.E., Tart, R.C., Swiatlo, E., Dillard, J.P., Smith, P., Benton, K.A., Ralph, B.A., Brooks-Walter, A., Crain, M.J., Hollingshead, S.K., McDaniel, L.S. Pneumococcal diversity: considerations for new vaccine strategies with emphasis on pneumococcal surface protein A (PspA) // Clin Microbiol Rev. - 1998. - Vol. 11. - № 4. - P. 645-657.

51. Bronzwaer, S., Buchholz, U., Courvalin, P., Snell, J., Cornaglia, G., de Neeling, A., Aubry-Damon, H., Degener, J. Comparability of antimicrobial susceptibility test results from 22 European countries and Israel: an external quality assurance exercise of the European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) in collaboration with the United Kingdom

National External Quality Assurance Scheme (UK NEQAS) // J Antimicrob Chemother. - 2002. - Vol. 50. - № 6. - P. 953-964.

52. Bruinsma, N., Kristinsson, K.G., Bronzwaer, S., Schrijnemakers, P., Degener, J., Tiemersma, E., Hryniewicz, W., Monen, J., Grundmann, H. Trends of penicillin and erythromycin resistance among invasive Streptococcus pneumoniae in Europe// J Antimicrob Chemother. - 2004. -Vol. 54. -№6. - P. 1045-1050.

53. Burdett, V. Streptococcal tetracycline resistance mediated at the level of protein synthesis // J Bacteriol. - 1986. - Vol. 165. - № 2. - P. 564-569.

54. Camara, M., Boulnois, G.J., Andrew, P.W., Mitchell,, T.J. A neuraminidase from Streptococcus pneumoniae has the features of a surface protein // Infect Immun. - 1994. -Vol. 62. - № 9. - P. 3688-3695.

55. Camara, M., Mitchell, T.J., Andrew, P.W., Boulnois, G.J. Streptococcus pneumoniae produces at least two distinct enzymes with neuraminidase activity: cloning and expression of a second neuraminidase gene in Escherichia coli // Infect Immun. - 1991. - Vol. 59. -№ 8. - P. 2856-2858.

56. Campbell, G.D., Jr., Silberman, R. Drug-resistant Streptococcus pneumoniae //Clin Infect Dis. - 1998.-Vol. 26. -№5. -P. 1188-95.

57. Canton, E., Montaner, M., Perez-Belles,, C., Roman, J., Moreno R., Igual, R., Gonzalez-Granda D., Gobernado, M. Serotypes and antibiotic susceptibility of Streptococcus pneumoniae in children in the health district of Valencia and Castellon, Spain: a multicenter, prospective trial // Rev Esp Quimioter. - 2003. - Vol. 16. - № 4. - P. 412-420.

58. Cartwright, K. Pneumococcal disease in western Europe: burden of disease, antibiotic resistance and management // Eur J Pediatr. - 2002. - Vol. 161. -№4. - P. 188-95.

59. Carvalho, Mda, G., Tondeila, M.L., McCaustland, K., Weidlich, L., McGee, L., Mayer,, L.W., Steigerwalt A., Whaley, M., Facklam,, R.R., Fields, B., Carlone, G., Ades, E.W., Dagan, R., Sampson, J.S. Evaluation and improvement of real-time PCR assays targeting lytA, ply, and psaA genes

for detection of pneumococcal DNA // J Clin Microbiol. - 2007. Vol. - 45. № 8. - P. 2460-2466.

60. Ceyhan, M., Gurler, N., Yaman, A., Ozturk, C., Oksuz, L., Ozkan, S., Keser, M., Salman, N., Alhan, E., Esel, D., Gultekin, M., Camcioglu, Y., Gul, M., Sorguc, Y., Aydemir, S., Gunaydin, M., Yakupogullari, Y., Kizirgil, A. Serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates from children with invasive pneumococcal disease in Turkey: baseline evaluation of the introduction of the pneumococcal conjugate vaccine nationwide // Clin Vaccine Immunol. -2011. - Vol. 18. -№6. - P. 1028-1030.

61. Charfi, F., Smaoui, FI., Kechrid, A. Non-susceptibility trends and serotype coverage by conjugate pneumococcal vaccines in a Tunisian paediatric population: a 10-year study,// Vaccine. 2012. Vol. 30 Suppl 6. - P. G18-24.

62. CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing // Wayne, PA, USA: Clinical and Laboratory Standards Institute. - 2013. - P. 184.

63. Coats, M.T., Murphy, T., Paton, J.C., Gray, B., Briles D.E. Exposure of Thomsen-Friedenreich antigen in Streptococcus pneumoniae infection is dependent on pneumococcal neuraminidase A // Microb Pathog. - 2011. -Vol. 50. - № 6. - P. 343-349.

64. Coffey, T.J., BeiTon, S., Daniels, M., Garcia-Leoni, M.E., Cercenado, E., Bouza, E., Fenoll, A., Spratt, B.G. Multiply antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae recovered from Spanish hospitals (1988-1994): novel major clones of serotypes 14, 19F and 15F,// Microbiology. - 1996. -Vol. 142. - №10. - P. 2747-2757.

65. Coles, C.L., Kanungo, R., Rahmathullah, L., Thulasiraj, R.D., Katz, J., Santosham, M., Tielsch, J.M. Pneumococcal nasopharyngeal colonization in young South Indian infants // Pediatr Infect Dis J. - 2001. - Vol. 20. - № 3. - P. 289-295.

66. Couloigner, V., Levy, C., Francois, M., Bidet, P., Hausdorff, W.P., Pascal, T., Boucherat, M., Bingen, E., Mariani,, P., Pierrot, S., Bille,, E.,

Carbonnelle,E., Varon, E., Cohen, R. Pathogens implicated in acute otitis media failures after 7-valent pneumococcal conjugate vaccine implementation in France: distribution, serotypes, and resistance levels // Pediatr Infect Dis J. 2012. - Vol. 31. - № 2. - P. 154-158.

67. Cohen, R., Levy, C., Bingen, E., Bechet, S., Derkx, V., Werner A., Koskas, M., Varon, E. Nasopharyngeal carriage of children 6 to 60 months during the implementation of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine // Arch Pediatr. - 2012. - Vol. 19. - № 10. - P 1132-1139.

68. Crain, M.J., Waltman, W.D., 2nd, Turner, J.S., Yother, J., Talkington, D.F., McDaniel, L.S., Gray, B.M., Briles, D.E. Pneumococcal surface protein A (PspA) is serologically highly variable and is expressed by all clinically important capsular serotypes of Streptococcus pneumoniae II Infect Tmmun. - 1990. -Vol.58. - №10. - P. 3293-3299.

69. Cripps, A.W., Otczyk, D.C., Kyd, J.M. Bacterial otitis media: a vaccine preventable disease // Vaccine. - 2005. - Vol. 23. - № 17-18. - P. 2304-2310.

70. D'Costa, V.M., McGrann K.M., Hughes, D.W., Wright, G.D. Sampling the antibiotic resistome // Science. - 2006. - Vol. 311 -. № 5759. - P. 374-377.

71. Dagan, R., Givon-Lavi, N., Fraser, D., Lipsitch, M., Siber, G.R., Kohberger, R. Serum serotype-specific pneumococcal anticapsular immunoglobulin g concentrations after immunization with a 9-valent conjugate pneumococcal vaccine correlate with nasopharyngeal acquisition of pneumococcus // J Infect Dis. - 2005. - Vol. 192. - № 3. - P. 367-376.

72. Decousser, J.W., Ovetchkine, P., Collignon, A., Chaplain, C., Estrangin, E., Fremaux, A., Reinert, P., Foucaud, P., Ghnassia, J.C., Cohen, R., Gaudelus, J., Allouch, P.Y. Multicentre study of the molecular epidemiology, serotypes and antimicrobial susceptibility patterns of invasive Streptococcus pneumoniae invasive isolated from children in the Ille de France area // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2004. - Vol. 23. - № 1. - P. 27-33.

73. Dias, C.A., Teixeira, L.M., Carvalho Mda, G., Beall, B. Sequential multiplex PCR for determining capsular serotypes of pneumococci

recovered from Brazilian children // J Med Microbiol. - 2007. - Vol. 56. -№ 9. - P. 1185-1188.

74. Diebel, R.H., Seeley, H. W., Jr. Family, II Streptococcaceae fam. nov // Bergey s Manual of Determinative Bacteriology.8th ed. / Buchanan, R. E., Gibbons, N.E., editors. - Baltimore: Williams & Williams. - 1974. - P. 490517.

75. Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease-United States, 1998-2003 // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. -2005. - Vol. 54. - № 36. - P. 893-897.

76. Dowell, S.F., Whitney, C.G., Wright, C., Rose, C.E., Jr., Schuchat, A. Seasonal patterns of invasive pneumococcal disease // Emerg Infect Dis. -2003. - Vol.9. №5. - P. 573-579.

77. Dubos, F., Marechal, I., Husson, M.O., Courouble, C., Aurel, M., Martinot, A. Decline in pneumococcal meningitis after the introduction of the heptavalent-pneumococcal conjugate vaccine in northern France // Arch Dis Child - 2007. - Vol. 92. -№ 11. - P. 1009-1012.

78. El Aila, N.A., Emler, S., Kaijalainen, T., De Baere, T., Saerens, B., Alkan, E., Deschaght, P., Verhelst, R., Vaneechoutte, M. The development of a 16S rRNA gene based PCR for the identification of Streptococcus pneumoniae and comparison with four other species specific PCR assays // BMC Infect Dis.-2010-Vol. 10.-P. 104.

79. Ergin, A., Eser, O.K., Sener, B., Hascelik, G. [Value of demonstration of pneumococcal surface antigen A and autolysin genes for the identification of Streptococcus pneumoniae clinical isolates]// Mikrobiyol Bui. - 2009. - Vol. 43.-№ l.-P 11-17.

80. Eskola, J., Kilpi, T., Palmu,, A., Jokinen, J., Haapakoski, J., Herva, E., Takala, A., Kayhty, FI., Karma, P., Kohberger, R., Siber, G., Makela, P.H. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 344 - № 6. - P. 403-409.

81. Feikin, D.R., Klugman, K.P. Historical changes in pneumococcal serogroup distribution: implications for the era of pneumococcal conjugate vaccines// Clin Infect Dis. - 2002. - Vol. 35. - № 5. - P. 547-555.

82. Foster, D., Knox, K., Walker, A. et. al. Invasive pneumococcal disease: epidemiology in children and adults prior to implementation of the conjugate vaccine in the Oxfordshire region, England // J.Med. Microbiol. - 2008. -Vol. 57. - P. 480-487.

83. Friedlander, C. Mikrokokken der Pneumoniae //Fortschr. Medicin. - 1883. -Vol. l.-P. 715- 733.

84. Fuchs, I., Dagan, R., Givon-Lav,i N., Greenberg D. Serotype 1 Invasive Pneumococcal Disease Clinical Characteristics in Children Compared with Other Streptococcus pneumoniae Serotypes // Pediatr Infect Dis J. - 2013.

85. Gene, A., Amo, E.D., Inigo, M., Monsonis, M., Pallares, R., Munoz-Almagro, C. Pneumococcal Serotypes Causing Acute Otitis Media Among Children in Barcelona (1992-2011): Emergence of the Multiresistant Clone ST320 of Serotype 19A // Pediatr Infect Dis J. - 2013. - Vol. 32. - № 4. - P. 128-133.

86. Gomez-Barreto, D., de Los Monteros, L.E., Lopez-Enriquez, C., Suarez, R.R., de la Torre, C. Streptococcus pneumoniae serotypes isolated from the middle ear of Mexican children diagnosed with acute otitis media // Salud Publica Mex. - 2011. - Vol. 53. - № 3. -P. 207-11.

87. Gram, C. Uber die isolierte Farbung der Schizomyceten in Schnittund Trockenpraparaten // Fortschr. Medicin. - 1884. - Vol. 2. - P. 185- 189.

88. Grenon, S., von Specht, M., Corso,, A., Pace J., Regueira, M. [Distribution of serotypes and antibiotic susceptibility patterns of Streptococcus pneumoniae strains isolated from children in Misiones, Argentina] // Enferm Infecc Microbiol Clin. - 2005. - Vol. 23. - № 1. - P. 10-14.

89. Griffith, F. The Significance of Pneumococcal Types // J Hyg (Lond). -1928. - Vol. 27. - № 2. - P. 113-159.

90. Grijalva, C.G., Nuorti, J.P., Arbogast, P.G., Martin, S.W., Edwards, K.M., Griffin, M.R. Decline in pneumonia admissions after routine childhood immunisation with pneumococcal conjugate vaccine in the USA: a time-series analysis // Lancet. - 2007. - Vol. 369. - № 9568. - P. 1179-1186.

91. Grivea, I.N., Panagiotou, M., Tsantouli, A.G., Syrogiannopoulos, G.A. Impact of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine on nasopharyngeal carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae among day-care center attendees in central Greece // Pediatr Infect Dis J. - 2008. - Vol. 27. -№6.-P. 519-525.

92. Grudinina, S.A., Sidorenko, S.V., Fedorchuk,, V.V., Katosova L.K., Fatova, N.A., Eremina, L.V., Furletova, N.M., Iutanova, N.S. Dynamics of Streptococcos pneumoniae antibiotic resistance extension in Moscow in 1998-2003 11 Antibiot Khimioter. - 2004. - Vol. 49. - № 4. - P. 25-34.

93. Gut, II., King, S.J., Walsh, M.A. Structural and functional studies of Streptococcus pneumoniae neuraminidase B: An intramolecular trans-sialidase // FEBS Lett. - 2008. - Vol. 582. - № 23-24. - P. 3348-3352.

94. Hackel, M., Lascols, C., Bouchillon,, S., Hilton B., Morgenstern, D., Purdy, J. Serotype prevalence and antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae clinical isolates among global populations // Vaccine. - 2013.

95. Hakenbeck, R., Kaminski, K., König, A., van der Linden,, M., Paik J., Reichmann, P., Zahner, D. Penicillin-binding proteins in beta-lactam-resistant Streptococcus pneumoniae II Microb Drug Resist. - 1999. - Vol. 5. -№2. - P. 91-99.

96. Hanquet, G., Kissling, E., Fenoll, A., George, R., Lepoutre, A., Lernout, T., Tarrago, D., Varon, E., Verhaegen, J. Pneumococcal serotypes in children in 4 European contries. Emerg.Infect. Dis. - 2010. -Vol.16. - №9. -P. 1428-39.

97. Hausdorff, W.P. Invasive pneumococcal disease in children: geographic and temporal variations in incidence and serotype distribution // Eur J Pediatr. -2002. - Vol. 161 Suppl 2. - P. S135-139.

98. Hausdorff, W.P. The roles of pneumococcal serotypes 1 and 5 in paediatric invasive disease // Vaccine. - 2007. - Vol. 25. - № 13. - P. 2406-2412.

99. Hausdorff, W.P., Bryant, J., Paradiso, P.R., Siber, G.R. Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: implications for conjugate vaccine formulation and use, part I // Clin Infect Dis .- 2000. -Vol. 30. -№ 1. - P. 100-121.

100. Hedlund, J., Christenson, B., Lundbergh, P., Ortqvist, A. Effects of a large-scale intervention with influenza and 23-valent pneumococcal vaccines in elderly people: a 1-year follow-up // Vaccine. - 2003. - Vol. 21.- № 25-26. -P. 3906-3911.

101. Hernandez-Bou, S., Garcia-Garcia, J.J., Gene, A., Esteva, C., del Amo, E., Munoz-Almagro, C. Pneumococcal carriage in children attending a hospital outpatient clinic in the era of pneumococcal conjugate vaccines in Barcelona // Diagn Microbiol Infect Dis. - 2012. - Vol. 74. - № 3. - P. 258-262.

102. Huang, S.S., Hinrichsen, V.L., Stevenson, A.E., Rifas-Shiman, S.L., Kleinman, K., Pelton, S.I., Lipsitch, M., Hanage, W.P., Lee, G.M., Finkelstein, J.A. Continued impact of pneumococcal conjugate vaccine on carriage in young children // Pediatrics. - 2009. - Vol. 124. - № 1. - P. el-11.

103. Hurst, J.R., Kuchai, R., Michael, P., Perera, W.R., Wilkinson, T.M., Wedzicha, J.A. Nasal symptoms, airway obstruction and disease severity in chronic obstructive pulmonary disease // Clin Physiol Funct Imaging. -2006. -Vol. 26. - № 4. - P. 251-256.

104. Invasive isolates of Streptococcus pneumoniae in Serbia: antimicrobial susceptibility and serotypes // Srp Arh Celok Lek. -2013. - Vol. 141. - № 12. - P. 48-53.

105. Invasive pneumococcal disease in children 5 years after conjugate vaccine introduction-eight states, 1998-2005 // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. -2008. - Vol. 57. - № 6. - P. 144-148.

106. Jansen, W.T., Snippe, H. Short-chain oligosaccharide protein conjugates as experimental pneumococcal vaccines // Indian J Med Res. - 2004. - Vol.119. -P. 7-12.

107. Jefferies, J.M., Smith, A.J., Edwards, G.F., McMenamin, J., Mitchell, T.J., Clarke, S.C. Temporal analysis of invasive pneumococcal clones from Scotland illustrates fluctuations in diversity of serotype and genotype in the absence of pneumococcal conjugate vaccine // J Clin Microbiol. - 2010. -Vol.-48. №1.-P. 87-96.

108. Johnson, H.L., Deloria-Knoll, M., Levine, O.S., Stoszek, S.K., Freimanis Hance, L., Reithinger, R., Muenz, L.R., O'Brien, K.L. Systematic evaluation of serotypes causing invasive pneumococcal disease among children under five: the pneumococcal global serotype project // PLoS Med. - 2010. - Vol. 7. -№ 10.

109. Katosova, L.K., Tatochenko, V.K., Arova, A.A., Keshikbaeva, A.A., Baturo, A.P., Kuznetsova, T.A., Levin, A.B. Streptococcus pneumoniae serotypes in children with acute pneumonia and pleurisy // Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. - 1990. - № 5. - P. 23-8.

110. Klugman, K.P. Pneumococcal resistance to antibiotics // Clin Microbiol Rev. - 1990. -Vol. 3 -. № 2. - P. 171-196.

111. Koornhof, H.J., Wasas, A., Klugman, K. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: a South African perspective // Clin Infect Dis. -1992. - Vol. 15. - № 1. - P. 84-94.

112. Korona-Glowniak, I., Malm, A. Characteristics of Streptococcus pneumoniae strains colonizing upper respiratory tract of healthy preschool children in Poland // ScientificWorldJournal. - 2012. - Vol. 2012. - P. 732901.

113. Korona-Glowniak, I., Niedzielski, A., Malm, A. Upper respiratory colonization by Streptococcus pneumoniae in healthy pre-school children in south-east Poland // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2011. - Vol. 75. - № 12.-P. 1529-1534.

114. Krivan, H.C., Roberts, D.D., Ginsburg, V. Many pulmonary pathogenic bacteria bind specifically to the carbohydrate sequence GalNAc beta l-4Gal found in some glycolipids // Proc Natl Acad Sei USA.- 1988. - Vol. 85. -№ 16. - P. 6157-6161.

115. Kroger, A.T., Atkinson, W.L., Marcuse, E.K., Pickering, L.K. General recommendations on immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR Recomm Rep. -2006. - Vol. 55. - № RR-15. - P. 1-48.

116. Kuikka, A., Syrjanen, J., Renkonen, O.V., Valtonen, V.V. Pneumococcal bacteraemia during a recent decade // J Infect. - 1992. - Vol. 24. - № 2. - P. 157-168.

117. Labout, J.A., Duijts, L., Arends, L.R., Jaddoe, V.W., Hofman, A., de Groot, R., Verbrugh, H.A., Hermans, P.W., Moll, H.A. Factors associated with pneumococcal carriage in healthy Dutch infants: the generation R study // J Pediatr. - 2008. Vol. - 153. - № 6. - P. 771-776.

118. Laval, C.B., de Andrade, A.L., Pimenta, F.C., de Andrade, J.G., de Oliveira, R.M., Silva, S.A., de Lima, E.C., Fabio, J.L., Casagrande, S.T., Brandileone, M.C. Serotypes of carriage and invasive isolates of Streptococcus pneumoniae in Brazilian children in the era of pneumococcal vaccines // Clin Microbiol Infect. - 2006. - Vol. 12. - № 1. - P. 50-55.

119. Leach, A.J., Boswell, J.B., Asche, V., Nienhuys, T.G., Mathews, J.D. Bacterial colonization of the nasopharynx predicts very early onset and persistence of otitis media in Australian aboriginal infants // Pediatr Infect DisJ . - 1994 . -Vol.13. - №11. - P. 983-989.

120. Lee, S., Bae, S., Lee, K.J., Yu, J.Y., Kang, Y. Changes in serotype prevalence and antimicrobial resistance among invasive Streptococcus pneumoniae isolates in Korea, 1996-2008 // J Med Microbiol. - 2013. - Vol. 62.-№ 8. - P. 1204-1210.

121. Lee, S., Lee, K., Kang, Y., Bae, S. Prevalence of serotype and multidrug-resistance of Streptococcus pneumoniae respiratory tract isolates in 265

adults and 36 children // Clin Microbiol Infect. - 2013. -Vol. 16. - № 2. -P.135-45.

122. Licciardi, P.V., Balloch, A., Russell, F.M., Burton, R.L., Lin, J., Nahm,, M.H., Mulholland E.K., Tang, M.L. Pneumococcal polysaccharide vaccine at 12 months of age produces functional immune responses // J Allergy Clin Immunol - 2012 - Vol. 129. - № 3. - P. 794-800.

123. Linares, J., Ardanuy, C., Pallares, R., Fenoll, A. Changes in antimicrobial resistance, serotypes and genotypes in Streptococcus pneumoniae over a 30-year period // Clin Microbiol Infect. - 2010. - Vol. 16. - № 5. - P. 402-410.

124. Lipsky, B.A., Boyko, E.J., Inui, T.S., Koepsell, T.D. Risk factors for acquiring pneumococcal infections // Arch Intern Med. - 1986. -Vol. 146. № 11.-P. 2179-2185.

125. Liu, C., Xiong, X., Xu, W., Sun, J., Wang, L., Li J. Serotypes and patterns of antibiotic resistance in strains causing invasive pneumococcal disease in children less than 5 years of age // PLoS One.- 2013. - Vol. 8. - № 1. - P. e542-554.

126. Lock, R.A., Paton, J.C., Hansman, D. Comparative efficacy of pneumococcal neuraminidase and pneumolysin as immunogens protective against Streptococcus pneumoniae II Microb Pathog. - 1988. -Vol. 5. - № 6. -P. 461-467.

127. Loddenkemper, R., Gibson, G.J., Sibille, Y. The burden of lung disease in Europe: why a European White Book on lung disease // Eur Respir J. - 2003. Vol. 22. - №6. - P. 869.

128. Macleod, C.M., Hodges, R.G., Heidelberger, M., Bernhard, W.G. Prevention of Pneumococcal Pneumonia by Immunization with Specific Capsular Polysaccharides IIJ Exp Med -. 1945. -Vol. -82. - № 6. - P. 445-465.

129. Manavathu, E.K., Fernandez, C.L., Cooperman, B.S., Taylor, D.E. Molecular studies on the mechanism of tetracycline resistance mediated by Tet(O) // Antimicrob Agents Chemother. - 1990. - Vol. 34. - № 1. - P. 71-77.

130. Mavroidi, A., Aanensen, D.M., Godoy, D., Skovsted, I.C., Kaltoft, M.S., Reeves, P.R., Bentley, S.D., Spratt, B.G. Genetic relatedness of the Streptococcus pneumoniae capsular biosynthetic loci // J Bacteriol. - 2007. -Vol. - 189.-№21. - P. 7841-7855.

131. Mayanskiy, N., Alyabieva, O., Ponomarenko, A. Lazareva, L. Katosova, R.S. Kozlov. Serotype distribution and antibiotic-resistance of pediatric Streptococcus pneumonia in Moscow // Abstract (poster sessions) P217329 April 2013. Abstract (poster sessions). European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseaes. - 2013.

132. McDaniel, L.S., Loechel, F., Benedict, C., Greenway, T., Briles, D.E., Conry, R.M., Curiel, D.T. Immunization with a plasmid expressing pneumococcal surface protein A (PspA) can elicit protection against fatal infection with Streptococcus pneumoniae II Gene Ther. - 1997 - Vol. 4 - № 4. - P. 375-377.

133. McDaniel, L.S., Sheffield, J.S., Delucchi, P., Briles, D.E. PspA, a surface protein of Streptococcus pneumoniae is capable of eliciting protection against pneumococci of more than one capsular type // Infect Immun. -1991. - Vol. 59. - № 1. - P. 222-228.

134. McDaniel, L.S., Yother, J., Vijayakumar, M., McGarry, L., Guild, W.R., Briles, D.E. Use of insertional inactivation to facilitate studies of biological properties of pneumococcal surface protein A (PspA) // J Exp Med. - 1987. Vol. 165.-№2. -P. 381-394.

135. McEllistrem, M.C. Genetic diversity of the pneumococcal capsule: implications for molecular-based serotyping // Future Microbiol. - 2009. -Vol. 4 -. № 7. - P. 857-865.

136. McGee, L., Wang, H., Wasas, A., Huebner, R., Chen, M., Klugman, K.P. Prevalence of serotypes and molecular epidemiology of Streptococcus pneumoniae strains isolated from children in Beijing, China: identification of two novel multiply-resistant clones // Microb Drug Resist. - 2001. - Vol. 7. №1.-P. 55-63.

137. Mcintosh, E.D., Reinert, R.R. Global prevailing and emerging pediatric pneumococcal serotypes // Expert Rev Vaccines. - 2011. - Vol. 10. - № 1. -P. 109-129.

138. Mera, R., Miller L.A., Fritsche T.R., Jones, R.N. Serotype replacement and multiple resistance in Streptococcus pneumoniae after the introduction of the conjugate pneumococcal vaccine // Microb Drug Resist. - 2008. - Vol. 14. -№2.-P.'101-107.

139. Mera, R.M., Miller, L.A., Amrine-Madsen, FI., Sahm, D.F. Impact of new Clinical Laboratory Standards Institute Streptococcus pneumoniae penicillin susceptibility testing breakpoints on reported resistance changes over time // Microb Drug Resist - 2011. - Vol. 17. - № 1. - P. 47-52.

140. Millar, E.V., Watt, J.P., Bronsdon, M.A., Dallas, J., Reid, R., Santosham, M., O'Brien, K.L. Indirect effect of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal colonization among unvaccinated household members // Clin Infect Dis. - 2008. - Vol. 47. -№ 8. - P. 989-996.

141. Mitchell, T.J. Virulence factors and the pathogenesis of disease caused by Streptococcus pneumoniae II Res Microbiol. - 2000. - Vol. 151. - № 6. - P. 413-419.

142. Mitchell, T.J., Andrew, P.W., Saunders, F.K., Smith, A.N., Boulnois, G.J. Complement activation and antibody binding by pneumolysin via a region of the toxin homologous to a human acute-phase protein // Mol Microbiol. -1991.-Vol. 5-. №8.-P. 1883-1888.

143. Mufson, M.A., Oley, G., Hughey, D. Pneumococcal disease in a medium-sized community in the United States // JAMA. - 1982. - Vol. 248. - № 12. -P. 1486-1489.

144. Musher, D.M., Phan, H.M., Watson, D.A., Baughn, R.E. Antibody to capsular polysaccharide of Streptococcus pneumoniae at the time of hospital admission for Pneumococcal pneumonia // J Infect Dis. - 2000 - Vol. 182. -№ 1. - P. 158-167.

145. Musher, D.M., Watson, D.A., Baughn, R.E. Genetic control of the immunologic response to pneumococcal capsular polysaccharides // Vaccine. - 2000. - Vol. 19. - № 6. - P. 623-627.

146. Niedzielski, A., Korona-Glowniak, I., Malm, A. High prevalence of in adenoids and nasopharynx in preschool children with recurrent upper respiratory tract infections in Poland - distribution of serotypes and drug resistance patterns // Med Sci Monit. - 2013. - Vol. 19. - P. 54-60.

147. Nielsen, S.V., Henrichsen, J. Capsular types of Streptococcus pneumoniae isolated from blood and CSF during 1982-1987 // Clin Infect Dis. - 1992. -Vol. 15. -№5 - P. 794-798.

148. Nikolich, M.P., Shoemaker, N.B., Salyers, A.A. A Bacteroides tetracycline resistance gene represents a new class of ribosome protection tetracycline resistance // Antimicrob Agents Chemother. - 1992. - Vol. 36 - № 5. - P. 1005-1012.

149. Obaro, S.K. The new pneumococcal vaccine // Clin Microbiol Infect. - 2002. -Vol. 8. -№ 10. - P. 623-633.

150. Ochoa, T.J., Rupa, R., Guerra, H., Hernandez, H., Chaparro, E., Tamariz, J., Wanger, A., Mason, E.O., Jr. Penicillin resistance and serotypes/serogroups of Streptococcus pneumoniae in nasopharyngeal carrier children younger than 2 years in Lima, Peru // Diagn Microbiol Infect Dis. - 2005. - Vol. 52. -№ l.-P. 59-64.

151. Oliver, J. W., Akins, R.S., Bibens, M.K., Dunn, D.M. Pneumococcal Induced T-activation with Resultant Thrombotic Microangiopathy // Clin Med Insights Pathol. - 2010. - Vol. 3. - P. 13-17.

152. Ongkasuwan, J., Valdez, T.A., Hulten, K.G., Mason, E.O., Jr., Kaplan, S.L. Pneumococcal mastoiditis in children and the emergence of multidrug-resistant serotype 19A isolates // Pediatrics. - 2008. - Vol. 122. - № 1. - P. 34-39.

153. Pai, R., Gertz, R.E., Beall B. Sequential multiplex PCR approach for determining capsular serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates // J Clin Microbiol.-2006.- Vol. 44-№ l.-P. 124-131.

154. Paradisi, F., Corti, G., Cinelli, R. Streptococcus pneumoniae as an agent of nosocomial infection: treatment in the era of penicillin-resistant strains // Clin Microbiol Infect. - 2001. - Vol. 7. - Suppl 4. - P. 34-42.

155. Paton, J.C., Andrew, P.W., Boulnois, G.J., Mitchell, T.J. Molecular analysis of the pathogenicity of Streptococcus pneumoniae: the role of pneumococcal proteins// Annu Rev Microbiol - 1993. - Vol. 4 - P. 89-115.

156. Paton, J.C., Berry, A.M., Lock, R.A. Molecular analysis of putative pneumococcal virulence proteins // Microb Drug Resist. - 1997. - Vol. 3. -№ l.-P. 1-10.

157. Pauwels, R. Global initiative for chronic obstructive lung diseases (GOLD): time to act // Eur Respir J. - 2001. - Vol. 18. - № 6. - P. 901-902.

158. PCR deduction of pneumococcal serotypes. URL: http://www.cdc.gov/ncidod/biotech/strep/pcr.htm.

159. Perez-Trallero, E., Marimon, J.M., Alonso, M., Ercibengoa, M., Garcia-Arenzana, J.M. Decline and rise of the antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae isolated from middle ear fluid in children: influence of changes in circulating serotypes // Antimicrob Agents Chemother. - 2012. - Vol. 56 -. № 7. - P. 3989-3991.

160. Perez-Trallero, E., Marimon, J.M., Ercibengoa, M., Vicente, D., Perez-Yarza, E.G. Invasive Streptococcus pneumoniae infections in children and older adults in the north of Spain before and after the introduction of the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine // Eur J Clin Microbiol Infect Dis - 2009. - Vol. 28. - № 7. - P. 731-738.

161. Pimenta, F.C., Gertz, R.E., Jr., Roundtree, A., Yu, J., Nahm, M.H., McDonald, R.R., Carvalho, Mda G., Beall, B.W. Rarely occurring 19A-like cps locus from a serotype 19F pneumococcal isolate indicates continued

need of serology-based quality control for PCR-based serotype determinations // J Clin Microbiol. - 2009. - Vol. 47. - № 7. - P. 2353-2354.

162. Plouffe, J.F., Breiman, R.F., Facklam, R.R. Bacteremia with Streptococczis pneumoniae. Implications for therapy and prevention. Franklin County Pneumonia Study Group // JAMA - 1996. - Vol. 275. - № 3. - P. 194-198.

163. Preston, J.A., Dockrell, D.H. Virulence factors in pneumococcal respiratory pathogenesis // Future Microbiol. - 2008. - Vol. 3. - № 2. - P. 205-221.

164. Prevention of pneumococcal disease: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR Recomm Rep. -1997. - Vol. 46. - № RR-8. - P. 1-24.

165. Principi, N., Marchisio, P., Schito, G.C., Mannelli, S. Risk factors for carriage of respiratory pathogens in the nasopharynx of healthy children. Ascanius Project Collaborative Group // Pediatr Infect Dis J. - 1999. - Vol. 18.-№6.-P. 517-523.

166. Pneumonia hospitalizations among young children before and after introduction of pneumococcal conjugate vaccine—United States, 1997-2006 // MMWR Morb Mortal Wkly Rep - 2009. -Vol. 58. - № 1. - P. 1-4.

167. Pneumococcal vaccination for cochlear implant candidates and recipients: updated recommendations of the Advisory Committee on Immunization-Practices // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2003. - Vol. - 52. - № 31. - P*. 739-740.

168. Prymula, R., Peeters, P., Chrobok, V., Kriz, P., Novakova, E., Kaliskova, E--, Kohl, I., Lommel, P., Poolman, J., Prieels, J.P., Schuerman, L_ Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumonicus and non-typable Flaemophilus influenzae: a randomised double-blind efficacy study // Lance - 2006. - Vol. 367. - № 9512. - P. 740-748.

169. Raymond, J., Le Thomas, I., Moulin, F., Commeau, A., Gendrei, D., Berche, P. Sequential colonization by Streptococcus pneumoniae of healthy children

living in an orphanage // J Infect Dis. - 2000. - Vol. 181 - № 6. - P. 19831988.

170. Reinert, R.R., Kaufhold, A., Kuhnemund, O., Lutticken, R. Serum antibody responses to vaccination with 23-valent pneumococcal vaccine in splenectomized patients // Zentralbl Bakteriol. - 1994. -Vol. 281. - № 4. - P. 481-490.

171. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). General recommendations on immunization // J Am Osteopath Assoc. - 1989-Vol. 89. № 9. - P. 1191, 1196, 1199.

172. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): use of vaccines and immune globulins for persons with altered immunocompetence // MMWR Recomm Rep. - 1993. - Vol. 42. - № RR-4. -P. 1-18.

173. Riva, E., Salvini, F., Garlaschi, M.L., Radaelli, G., Giovannini, M. The status of invasive pneumococcal disease among children younger than 5 years of age in north-west Lombardy, Italy // BMC Infect Dis. - 2012. -Vol. 12. -№ l.-p. 106.

174. Rodgers, G.L., et al. Global serotype distribution among Streptococcus pneumoniae isolates causing otitis media in children: Potential implication for pneumococcal conjugate vaccines // Vaccine. - 2009. - P. 161-177. Rubin, L.G. Pneumococcal vaccine // Pediatr Clin North Am. - 2000. -Vol. 47.-№2.-P. 269-285.

175. Rubins, J.B., Mitchell, T.J., Andrew, P.W., Niewoehner, D.E. Pneumolysin activates phospholipase A in pulmonary artery endothelial cells / Infect Immun. - 1994. - Vol. 62. - № 9. - P. 3829-3836.

176. Ruckinger, S., van der Linden, M., Reinert, R.R., von Kries, R., Burckhardt, F., Siedler, A. Reduction in the incidence of invasive pneumococcal disease after general vaccination with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in Germany //Vaccine - 2009. - Vol. 27 -. № 31. - P. 4136-4141.

177. Rudolph, K., Bulkow, L., Bruce, M., Zulz T., Reasonover, A., Harker-Jones, M., Hurlburt, D., Hennessy,, T. Molecular mechanisms of macrolide resistant invasive Streptococcus pneumoniae isolates from Alaska, 1986 to 2010 // Antimicrob Agents Chemother. - 2013.

178. Rupa, V., Isaac, R., Manoharan, A., Jalagandeeswaran, R., Thenmozhi, M. Risk factors for upper respiratory infection in the first year of life in a birth cohort // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2012. - Vol. 76. - № 12. - P. 18351839.

179. Rusen, I.D., Fraser-Roberts, L., Slaney, L., Ombette, J., Lovgren M., Datta, P., Ndinya-Achola, J., Talbot J.A., Nagelkerke, N., Plummer, F.A., Embree, J.E. Nasopharyngeal pneumococcal colonization among Kenyan children: antibiotic resistance, strain types and associations with human immunodeficiency virus type 1 infection // Pediatr Infect Dis J. - 1997. -Vol. 16. -№7. - P. 656-662.

180. Russell, H., Tharpe, J.A., Wells, D.E., White, E.H., Johnson J.E. Monoclonal antibody recognizing a species-specific protein from Streptococcus pneumoniae II J Clin Microbiol. - 1990 - Vol. 28. - № 10. - P. 2191-2195.

181. Sacchi, C.T., Fukasawa, L.O., Goncalves, M.G., Salgado, M.M., Shutt, K.A., Carvalhanas, T.R., Ribeiro,, A.F., Kemp, B., Gorla, M.C., Albernaz, R.K., Marques, E.G., Cruciano, A., Waldman, E.A., Brandileone,, M.C., Harrison, L.H. Incorporation of real-time PCR into routine public health surveillance of culture negative bacterial meningitis in Sao Paulo, Brazil // PLoSOne. -2011. -Vol.6. - №6. - P. 206-275.

182. Schlech, W.F., 3rd, Ward, J.I., Band, J.D., Hightower, A., Fraser, D.W., Broome, C.V. Bacterial meningitis in the United States, 1978 through 1981. The National Bacterial Meningitis Surveillance Study // JAMA. - 1985. -Vol.253.-№2.-P. 1749-1754.

183. Schrag, S.J., Beall, B., Dowell, S.F. Limiting the spread of resistant pneumococci: biological and epidemiologic evidence for the effectiveness of

alternative interventions // Clin Microbiol Rev. - 2000. - Vol. 13. - № 4. - P. 588-601.

184. Sharma, D., Baughman, W., Hoist A., Thomas, S., Jackson, D., da Gloria Carvalho, M., Beall,, B., Satola, S., Jerris, R., Jain, S., Farley, M.M., Nuorti, J.P. Pneumococcal carriage and invasive disease in children before introduction of the 13-valent conjugate vaccine: comparison with the era before 7-valent conjugate vaccine // Pediatr Infect Dis J. - 2013. - Vol. 32.-№2.-P. e45-53.

185. Schettini, F., Jr., Miragliotta, G., Carucci, A., Mosca, A., Del Vecchio, G.C., Laforgia, N., De Mattia, D. Nasopharyngeal colonization of Streptococcus pneumoniae in healthy children: percentage of carriers, serotypes distribution and antibiotic resistance // Minerva Pediatr. - 2003. - Vol. 55 -№ 5. - P. 439-45.

186. Schiemann, O., Casper, W. Sind die spezifisch pracipitablen Substanzen der 3 Pneumokokkentypen Haptene // Ztshr. f Hyg. u Infektionskr. - 1927.- Vol. 108.-P. 220- 257.

187. Somech, I., Dagan, R., Givon-Lavi, N., Porat, N., Raiz, S., Leiberman, A., Puterman, M., Peled, N., Greenberg, D., Leibovitz, E. Distribution, dynamics and antibiotic resistance patterns of Streptococcus pneumoniae serotypes causing acute otitis media in children in southern Israel during the 10 year-period before the introduction of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine // Vaccine. - 2011. - Vol. 29. - № 25. - P 4202-4209.

188. Song, J.H., Lee, N.Y., Ichiyama, S., Yoshida, R., Hirakata, Y., Fu, W., Chongthaleong, A., Aswapokee, N., Chiu, C.H., Lalitha, M.K., Thomas, K., Perera, J., Yee T.T., Jamal, F., Warsa, U.C., Vinh, B.X., Jacobs, M.R., Appelbaum, P.C., Pai, C.H. Spread of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in Asian countries: Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP) Study // Clin Infect Dis - 1999 -Vol. 28. - № 6. - P 1206-1211.

189. Speer, B.S., Shoemaker, N.B., Salyers, A.A. Bacterial resistance to tetracycline: mechanisms, transfer, and clinical significance // Clin Microbiol Rev. - 1992. - Vol. 5 - № 4. - P. 387-399.

190. St Sauver, J., Man's, C.F., Foxman, B., Somsel, P., Madera, R., Gilsdorf J.R. Risk factors for otitis media and carriage of multiple strains of Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae II Emerg Infect Dis. - 2000. - Vol. 6. - № 6. - P. 622-630.

191. Straetemans, M., Sanders, E.A., Veenhoven, R.H., Schilder, A.G., Damoiseaux, R.A., Zielhuis, G.A. Review of randomized controlled trials on pneumococcal vaccination for prevention of otitis media // Pediatr Infect Dis J. - 2003. - Vol. 22 - № 6. - P. 515-524.

192. Strenberg, G.M. The etiology of croupous pneumoniae // Natl. Med. Rev. -1897. - Vol. 7. - P. 175-177.

193. Sung, R.Y., Ling, J.M., Fung, S.M., Oppenheimer, S.J., Crook, D.W., Lau, J.T., Cheng, A.F. Carriage of Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae in healthy Chinese and Vietnamese children in Hong Kong I I Acta Paediatr. - 1995. - Vol. 84. - № 11. - P. 1262-1267.

194. Syrjanen, R.K., Kilpi, T.M., Kaijalainen, T.H., Flerva, E.E., Takala, A.K. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Finnish children younger than 2 years old // J Infect Dis. - 2001. - Vol. 184. - № 4. - P. 451459.

195. Syrogiannopoulos, G.A., Grivea, I.N., Tait-Kamradt, A., Katopodis, G.D., Beratis, N.G., Sutcliffe, J., Appelbaum, P.C., Davies, T.A. Identification of an erm(A) erythromycin resistance methylase gene in Streptococcus pneumoniae isolated in Greece // Antimicrob Agents Chemother - 2001. -Vol. 45. -№!.- P. 342-344.

196. Target Product Profile and Technical Requirements // Pre- tender Meeting Pneumococcal Vaccines under the AMC,Unicef Supply Division. - 2009.

197. Tai, S.S. Streptococcus pneumoniae protein vaccine candidates: properties, activities and animal studies // Crit Rev Microbiol. -2006. - Vol. 32. - № 3. -P. 139-153.

198. Tali-Maamar, I-L, Laliam, R., Bentchouala, C., Touati, D., Sababou, K., Azrou, S., Azzam, M., Amhis, W., Oussadou, L., Belouni, R., Smati, F., Rahal, K. Reprint of: Serotyping and antibiotic susceptibility of Streptococcus pneumoniae strains isolated in Algeria from 2001 to 2010 // Vaccine. - 2012. - Vol. 30 Suppl 6. - P. 25-31.

199. Talkington, D.F., Brown, B.G., Tharpe, J.A., Koenig, A., Rüssel, I-L Protection of mice against fatal pneumococcal challenge by immunization with pneumococcal surface adhesin A (PsaA) // Microb Pathog. - 1996. -Vol.21 - № l.-P. 17-22.

200. Temple, K., Greenwood, B., Inskip H., Hall A., Koskela, M., Leinonen, M. Antibody response to pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in African children // Pediatr Infect Dis J - 1991. - Vol. 10. - № 5. - P. 386-390.

201. Thanee, C., Pancharoen, C., Likitnukul, S., Luangwedchakarn, V., Umrod, P., Phasomsap, C., Apornpong, T., Chuanchareon, T., Butterworth, O., Puthanakit, T. The immunogenicity and safety of pneumococcal conjugate vaccine in human immunodeficiency virus-infected Thai children // Vaccine. -2011. - Vol. 29.-P. 5886-5891.

202. Thomas, K., Mukkai Kesavan, L., Veeraraghavan, B., Jasmine, S., Jude, J., Shubankar, M., Kulkarni, P., Steinhoff, M. Invasive pneumococcal disease associated with high case fatality in India // J Clin Epidemiol. 2013. Vol. 66. №1.-P. 36-43.

203. Tokarz, R., Briese, T., Morris, G., Ideh, R., Chimah, O., Ebruke, B., Desai, A., Haq, S., Sameroff, S., Howie, S.R., Lipkin, W.I. Serotype Analysis of Streptococcus pneumoniae in Lung and Nasopharyngeal Aspirates from Children in The Gambia by MassTag Polymerase Chain Reaction // J Clin Microbiol. -2012.

204. Tomita, Y., Okamoto, A., Yamada, K., Yagi, T., Hasegawa, Y., Ohta, M. A new microarray system to detect Streptococcus pneumoniae serotypes // J Biomed Biotechnol -2011.- Vol. 2011 - P. 3527-3536.

205. Tsai, C.J., Griffin, M.R., Nuorti, J.P., Grijalva, C.G. Changing epidemiology of pneumococcal meningitis after the introduction of pneumococcal conjugate vaccine in the United States // Clin Infect Dis. - 2008. - Vol. 46. № 11. - P. 1664-72.

206. Ueno, M., Ishii, Y., Tateda, K., Anahara, Y., Ebata, A., Iida, M., Inamura, S., Takahata, K., Suzuki, Y., Chang, B., Wada, A., Sugita, M., Tanaka, T., Nishiwaki, Y. Prevalence and Risk Factors of Nasopharyngeal Carriage of Streptococcus pneumoniae in Healthy Children in Japan // Jpn J Infect Dis -2013.-Vol. 66-№ l.-P. 22-25.

207. Updated recommendations for prevention of invasive pneumococcal disease among adults using the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine (PPSV23)// MMWR Morb Mortal Wkly Rep - 2010 -.Vol. 59. - № 34. - P. 1102-1106.

208. Urbanek-Ruiz, I., Ruiz, P.J., Steinman, L., Fathman, C.G. Immunomodulatory vaccination in autoimmune disease // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2002. - Vol. 31. - № 2. - P. 441-456.

209. Vestrheim, D.F., Lovol, 1 O., Aaberge, I.S., Caugant, D.A., Hoiby, E.A., Bakke, H., Bergsaker, M.R. Effectiveness of a 2+1 dose schedule pneumococcal conjugate vaccination programme on invasive pneumococcal disease among children in Norway // Vaccine. - 2008. - Vol. 26. - № 26. - P. 3277-3281.

210. Wang, Q., Zhang, F.F., Zhao, C.J., Chen, H.B., Wang, Z.W., Guo Y., Li,H.N., Wang, H. Antimicrobial resistance and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae isolated from multi-centers across China, 2010 -2011 // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2013. - Vol. 36 - № 2. - P. 106112.

211. Weisblum, B. Erythromycin resistance by ribosome modification // Antimicrob Agents Chemother. - 1995 - Vol. 39. - № 3. - P. 577-585.

212. Wenger, J.D., Hightower, A.W., Facklam, R.R., Gaventa, S., Broome, C.V. Bacterial meningitis in the United States, 1986: report of a multistate surveillance study. The Bacterial Meningitis Study Group // J Infect Dis. -1990. -Vol.16 .-P. 1316-23.

213. Weichselbaum, A. Ueber die Aetiology der acuten Lungen - und Rippenfellentzündungen //Med. Jahrbuch - 1886 -. Vol. 1. - P. 483 - 554

214. Widdowson, C.A., Klugman, K.P. The molecular mechanisms of tetracycline resistance in the pneumococcus // Microb Drug Resist. - 1998. Vol. 4. - № 1. - P. 79-84.

215. Widdowson, C.A., Klugman, K.P., Hanslo, D. Identification of the tetracycline resistance gene, tet(O), in Streptococcus pneumoniae II Antimicrob Agents Chemother. - 1996. - Vol. 40. - № 12. - P. 2891-2893.

216. Wroe, P.C., Lee, G.M., Finkelstein, J.A., Pelton, S.I., Hanage, W.P., Lipsitch, M., Stevenson, A.E., Rifas-Shiman, S.L., Kleinman, K., Dutta-Linn, M.M., I-Iinrichsen, V.L., Lakoma, M., Huang, S.S. Pneumococcal carriage and antibiotic resistance in young children before 13-valent conjugate vaccine // Pediatr Infect Dis J. - 2012. - Vol. 31. - № 3. - P. 249254.

217. Wright, A.E., Morgan, W.P., Cantab, M.B., et al. Observation on prophylactic

inoculations agains pneumococcus infection, and on the results which have been achieved by it II Lancet Neurol. - 1914. - Vol. 1. - P. 87 - 95.

218. Wysocki, J., Galaj, A., Omecaca, F. Pneumococcal Regional Serotype Distribution for Pneumococcal AMC TPP, PneumoADIP Report. - 2008.

219. Zhanel, G.G., Palatnick, L., Nichol, K.A., Bellyou, T., Low, D.E., Hoban, D.J. Antimicrobial resistance in respiratory tract Streptococcus pneumoniae isolates: results of the Canadian Respiratory Organism Susceptibility Study, 1997 to 2002 // Antimicrob Agents Chemother. - 2003. - Vol. 47. - № 6. - P. 1867-1874.

220. Zhang, Y.J., Chen, Y.S., Wang, Z.W., Li, Y.Q., Wang, D.X., Shang, Y., Fu, R.R., Hu, Y.H., Geng, R., Wei, L.P., Yang, J.P., Li, J.S, Yu, Q., Du, J., Gao, Z.C. Serological and molecular capsular typing, antibiotic susceptibility and multilocus sequence typing of Streptococcus pneumoniae isolates from invasive and non-invasive infections // Chin Med J (Engl). - 2013. - Vol. 126. -№ 12.-P. 2296-2303.

221. Zimmerman, R.K., Middleton, D.B. Vaccines for persons at high risk, 2007 // J Fam Pract. - 2007. - Vol. 56. - № 2 Suppl Vaccines. - P. S38-46, P.4-5.

222. Yamagishi, Y., Mikamo, H., Sawamura, H., Suematsu, H., Asano, Y., Ishigo, S. et. al. Epidemiological analysis of Streptococcus pneumoniae in Gifu prefecture and the northern district of Aichi prefecture- 2009 // J. Antibiot. - 2012. - Vol. 65. - № 1. - P. 27-47.