Синтез 2-арил(гетарил)-4-гидроксииндолов на основе 1-замещенных 3,5-динитробензолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Алексанян Давид Робертович

• Алексанян Давид Робертович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Алексанян Давид Робертович

ВВЕДЕНИЕ

1 Литературный обзор

1.1 Синтез 1-галоген содержащих-3,5-динитробензолов

1.2 Нуклеофильное замещение в 3,5-динитрбензолах и их аналогах

1.2.1 Замещение нитрогруппы в 1,3,5 -тринитробензоле

1.2.1.1 О-нуклеофилы

1.2.1.2 Б -нуклеофилы

1.2.1.3 К-нуклеофилы

1.2.1.4 Б-нуклеофил

1.2.2 Замещение нитрогруппы в 1,3-динитро-5-трифторметил-бензоле

1.2.2.1 О-нуклеофилы

1.2.2.2 К-нуклеофилы

1.2.3 Замещение нитрогруппы в 1,3-динитро-5-хлорбензоле и 1-бром-3,5-динитробензоле

1.2.4 Нуклеофильное замещение в 1-Х-3,5-динитробензоле

1.3 Восстановление нитрогруппы

1.4 Синтез 4-гидрокси-2-фенилиндолов

2 Обсуждение результатов

2.1 Задачи и цели

2.2 Изучение нуклеофильного замещения в 1-галоген-3,5-динитробензолах

2.2.1 Синтез исходных динитросоединений

2.2.2 Изучение нуклеофильного замещения в 1-галоген-3,5-динитробензолах

2.2.2.1 К-нуклеофилы

2.2.2.2 Б-нуклеофилы

2.2.2.3 О-нуклеофилы

2.3 Синтез о-замещенных арил(гетарил)-оксимов

2.4 Синтез о-замещенных амино-арил(гетарил)-оксимов

2

2.5 Кислотно-катализируемая циклизация о-замещенных амино-арил(гетарил)-оксимов

2.6 Модификация структуры 4-гидрокси-3-Х-6-галогенсодержащих-2-фенилиндолов введением диметиламинометилированной группы

2.6.1 Диметиламинометилирование 4-гидрокси-6-трифторметил- и галоген содержащих-2-фенилиндолов

2.7 Биологические испытания

Выводы

Экспериментальная часть

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез 2-арил(гетарил)-4-гидроксииндолов на основе 1-замещенных 3,5-динитробензолов»

ВВЕДЕНИЕ

Интерес к химии индола обусловлен своеобразием свойств этих конденсированных гетероциклических соединений, обладающих разносторонней биологической активностью.

На протяжении нескольких десятилетий производные индола продолжают оставаться объектом пристального внимания, как химиков синтетиков, так и исследователей, занимающихся поиском новых биологически активных веществ широкого спектра действия. Также известны удачные примеры применения производных индолов в качестве присадок различного назначения к углеводородным топливам и смазочным маслам.

Кроме того, в последние десятилетия наблюдается повышенный интерес к синтезу фунгицидов с высокой активностью против штаммов, резистентных к традиционным лекарственным средствам. К таким веществам, в частности, можно отнести арилгидроксинитроиндолы. В то же время замена нитрогруппы, которая в ряде случаев оказывает негативное влияние на свойства лекарственных препаратов, на другую электроноакцепторную группу дает возможность получения новых синтонов для синтеза биологически активных веществ.

Ключевой стадией синтеза таких производных индола является взаимодействие ди- или тринитробензолов с оксимами различных ароматических или гетероциклических карбонильных соединений. При этом исходные ди- и тринитробензолы, являющиеся производными для синтеза взрывчатых соединений, по-прежнему требуют нахождения новых путей их конверсии. В отличие от 1,3,5-тринитробензола нуклеофильное замещение в 3,5-динитробензолах, содержащих в первом положении галоген или трифторметил, малоизучено и сведения об этих реакциях носят фрагментарный характер.

Поэтому систематическое исследование реакции замещения нитрогруппы в 1-замещенных 3,5-динитробензолах с последующим превращением образующихся оксимов в 4 -гидроксииндолы, изучение их реакционной способности и возможности практического применения являются весьма перспективными и актуальными. Образующиеся промежуточные кетоксимы могут также служить синтонами для синтеза широкого спектра химических соединений различного назначения.

1. Литературный обзор

1.1 Синтез 1-галоген содержащих-3,5-динитробензолов

1-трифторметил-3,5-динитробензол является продажным реагентом, в отличие от 1-бром-3,5-динитробензола и 1,3-динитро-5-хлорбензола, которые можно получать следующими способами.

Было установлено [1], что бромирование дезактивированных ароматических соединений может протекать под действие БгБ (Схема 1). Подавление большинства побочных радикальных реакций осуществляется за счет добавления ЕЮН, в соотношение ЕЮН: БгБ=0,66:1. Реакция протекает при температуре -40оС.

В работе [2] был описан метод получения 1-бром-3,5-динитробензола путем бромирования 1,3-динитробензола в присутствии концентрированных азотной и серной кислот (Схема 2). Выход продукта составляет 90%.

Схема 2

Схема 1

1

2

А

N02

Вг2 ™03/Н280,

'4

А

60-80°С

N02

Вг

N02

1

2

В работе B. Woonphil, L. Wanqiang [3] сообщалось получение арилгалогенидов из соответствующих ароматических аминов. Комбинированное действие нитрит-иона и галогендиметилсульфоний галогенида, который легко образуется под воздействием галогеноводородной кислоты и ДМСО и является сильным нуклеофилом, приводит к образованию соответствующего арилгалогенида. Наилучшие выходы наблюдаются при четырехкратном избытке нитрита калия и галогенводородной кислоты. 1-бром-3,5-динтробензол был получен с выходом 80%, а 1-хлор-3,5-динитробензол - 69% (Схема 3).

СхемаЗ

N0, N02

кгга2; нх, Бмво

35 °С

N02

2:Х=Вг: 80%, 10 тт 4:Х=С1: 69%, 60 пип

Также в этой работе было установлено, что добавление галогенидов меди (II) к реакционной смеси в условиях, описанных выше, увеличивает выход и снижает время реакции (Схема 4).

Схема4

N02 N02

КЖ)2; НХ, БМ80, СиХ2

35 °С

N0,

N02

2:Х=Вг: 91%, 10 пип 4:Х=С1: 88%, 20 пип

Метод бромирования дезактивированных динитробезолов с использованием ^бромсукцинимида (NBS) в концентрированной H2SO4 был предложен в работе [4] (Схема 5).

Схема 5

N0,

NO,

NBS, 98%H2S04

60°С, 2,5 h NOo Br'

87% 2

NO,

Еще один способ получения 1-бром-3,5-динтробензола был описан в работе [5] Almeida L.S. В качестве бромирующего агента используется трибромциануровая кислота (TBCA) (Схема 6). Реакция протекает в сильнокислых условиях - 98% H2SO4, при комнатной температуре в течение 4 часов, с выходом 79%.

Схемаб

no2 no2

tbca, 98%h2s04

r.t., 4 h

NO,

NO,

В работе [6] были описаны реакций взаимодействия TNB с различными галогенидами щелочных металлов в присутствии соответствующего фталоил галогенида в среде сульфолана (Схема 7). Выходы соответствующих продуктов замещения нитрогруппы невелики (от 7% до 20%). Механизм данной реакции показан на Схеме 8.

Х=С1, Вг

Схема 8

N0,

0 -N0,

:0 + К.

^ИЛ .N02

О О 2

о,м

+ N203

N02

Не так давно была описана реакция [7], в которой в качестве бромирующего агента выступает ^^№',№'-тетрабромбензол-1,3-дисульфонамид (ТББДА) или поли - N №'-дибром-Ы-этилбензол-1,3-дисульфонамид (ПББС) (Схема 9). В качестве катализатора реакции выступает концентрированная 98%-ая серная кислота.

ТВВБА

РВВв

Схема 9

тввба: 4Ъ, 88% рввб: 8ь, 71%

1-Хлор-3,5-динитробензол можно было бы получить из 3,5-динитрофенола, поскольку известно [8,9], что 2,4,6-тринитро- и 2,4-динитрофенолы под действием оксихлорида фосфора либо P2O5 c ZnCl2 образуют соответствующие галогенпроизводные нитробензолы (Схемы 10 и 11).

Схема 10

50,15%

Схема 1 1

7 8

93,2%

Кроме того, возможно получение 3,5-динитрохлорбензола путем диазотирования 3,5-динитроанилина нитритом натрия и дальнейшим взаимодействие с хлоридом меди (I) в присутствие концентрированной соляной кислоты [10].

3,5-динитроанилин может быть получен по методике, описанной в статье [11], частичным восстановлением одной нитрогруппы в ТНБ гидразингидратом (Схема 12) на активированном угле в присутствии треххлористого железа

Схема 12

NO,

NH,

С1

n2h4*h2o

o2n'

FeCl3*6H20 N°2 Cact, MeOH 02N'

l.NaN02> H20, HCl, 0°C

. 2.CuCl, HCl, 60°C NO2 0,N'

"NO,

30°C

70% 3

80% 4

1.2 Нуклеофильное замещение в 3,5-динитрбензолах и их аналогах 1.2.1 Замещение нитрогруппы в 1,3,5-тринитробензоле

1,3,5-Триинитробензол можно представить, как частный случай 1^-3,5-динитробензолов. Нуклеофильное замещение в нем довольно широко изучено и может являться основой для дальнейших исследований.

1.2.1.1 О-нуклеофилы

В 1981 году в работе E. Buncel, R.Y. Moir, A.R. Norris было описано исследование взаимодействия 1,3,5 -тринитробензола (TNB) с анионом фенола [12]. Стабильные арилокси-о-комплексы типа Х до тех пор не наблюдались. Одной из причин этого является то, что феноксид-ион может

действовать как амбидентное соединение, т.е. как в качестве кислородного нуклеофила, так и углеродного (Схема 13).

ОАг

N0-

X

Из результатов исследования следует, что атака атомом кислорода феноксид-иона проходит обратимо, в то время как взаимодействие с атомом углерода практически необратимо. Таким образом, вначале происходит образование комплекса А, который затем переходит в более термодинамически устойчивый комплекс В. При проведении этого процесса в апротонном диполярном растворителе (DMSO) при комнатной температуре основным продуктом является соединение В. Также в реакционной смеси был обнаружен продукт замещения нитрогруппы - 3,5-динитродифениловый

эфир 10. После 24 часов реакции он может быть выделен с выходом 7,6% [13].

02К

02К ю

В случае использования в данной реакции 2,4,6-триметилфенола, не склонного к образованию комплексов типа В, выход продукта замещения нитрогруппы возрастает до 80% [12,13] (Схема14).

Схема 14

02к н3с

13

Позднее стал известен более удобный способ получения 3,5 -динитрофенилариловых эфиров, в котором вместо БМБО используются диполярные апротонные растворители амидного типа (тетраметилмочевина, DMF, КМР, и т.д.) [14]. При этом были получены существенно более высокие выходы продуктов замещения 35-80,5%. Реакция протекает в присутствии оснований, наиболее эффективным является использование

К2С03. Нитрогруппа замещается при температуре 80°С в течение 4 - 8 часов.

[15] (Схема 15).

Схема 15

N02

АгОН

ОАг

О^'

Ж)о

К2С03> *ШР 80°С

02>Г ^ N02 14 а^

Аг=РЬ - а; 3-МеС6Н4 - Ь; 2-МеС6Н4 - с; 4-РС6Н4 - с!; 4-ВгС6Н4 - е;

4-1С6Н4-1; 4-С1С6Н4 - & 4-ЕЮС6Н4 - Ь; 4-№12С6Н4 -1, 4-К02С6Н4 -

Подобные реакции возможны также и с различными бисфенолами. Авторами работ [14,15] были описаны реакции с некоторыми из них (Схема 16). Условия данных реакций (в присутствии К2С03 в среде КМР, нагрев до 80°С в течение 6-7 часов) аналогичны условиям реакции Т№В и его аналогов с монофенолами. Продукты получаются с выходом 50-59%.

Схема 1 6

К02 02^ N02

но-д-он

ОтК'

N0,

К2С03 ИМР

\ /

о^

о—о—о

15 а-Ь

/ \

N0,

Ме

0= ^—" (а);

Л_У

\ /

Ме

(Ь)

Кроме того, была изучена кинетика реакции Т№В с пара-хлор-фенолом в присутствии карбоната калия в DMF [16]. Продукт 3,5-динитро-4'-хлордифениловый эфир получается с достаточно хорошим выходом 82%

(Схема 17).

N0

N0,

К2С03> БМБ, 60-80°С

16

чг

17

Немецкими учеными была описана реакция ТКВ с бензиловым спиртом [17] в тетраметилмочевине в присутствии КОН. Реакцию по замещению первой нитрогруппы проводят в течение 48 часов при комнатной температуре с последующим нагреванием до 50°С еще 12 часов. Выход 3,5-динитро-бензилфенилового эфира составляет 71%. (Схема 18).

Схема 18

N02 N0,

ОВп

Интересный способ О-нуклеофильного замещения нитрогруппы был предложен в работе [18]. Симм-тринитробензол при нагревании в 76%-ном водном метаноле в присутствии гидрокарбоната натрия или карбонатов щелочных металлов дает с выходом 60% 3,5-динитроанизол (Схема 19).

Схема 19

N02 ОМе

КаНСО,

Ме0Н/Н20

О,К'

N0,

О,К'

N0,

19

Данная реакция протекает по более сложному механизму, чем просто БыАг (Схема 20).

Схема 20

сыч.

N02

5

.N02 +

о

о он

.N02 М "О

-ОН"

О О"

N02

м "о

20 21

02N

СН3ОН

=0 ОН

ъг

О О О 22 02^

N02

н

о с?

НО О

23

+ нж>,+ со,

о.

"СИ,

24

Кроме того, 3,5-динитроанизол можно получить по реакции ТКВ с метилатом натрия в метаноле (Схема 21) [19]. При переходе к следующим членам ряда выходы этой реакции значительно снижаются и, например, в случае этанола не превышают 10%.

Схема 21

N02 ОМе

Ме(Жа

МеОН

ОгМ'

N0-

О,К'

N0,

Использование полифторированных спиртов (ПФС) типа RFCH20H, pKа которых на несколько порядков ниже, чем у их нефторированных аналогов (для ПФС рКа«12,4-12,8, а у н-бутанола pKа>16), приводит к продуктам замещения нитрогруппы в ТКВ с выходами от 66% до 80% [20] (Схема 22). Реакция по замещению одной нитрогруппы проходит гладко в NMP в присутствии К2СО3 при 80 °С.

Схема 22

К02 ОСН2(СР2)пХ

НОСН2(СР2)пХ

о^'

. ИМР, К2С03 80°С 0

N0-)

25 а-е

Х,п=Р,1 - а; Н,2 - Ь; Н,4 - с; Н,6 - (1; Н,8 -1

Оксимы кетонов и альдегидов также способны замещать нитрогруппу в 1,3,5-тринитробензоле в среде ММР в присутствие поташа (Схема 23). Данное взаимодействие приводит к продуктам замещения с выходами от 72 до 96%. Температура 50 °С является оптимальной для данной реакции [21,22].

Схема 23

5 26 27 а-ш

К1Д2=Ме - а; Ме, РЪ - Ь; Ме, 4-РС6Н4 - с; Ме, 4-ВгС6Н4 - с1; Ме, 2-МеОС6Н4 - е;

Ме, 3-МеС6Н4 - Г; Ме, 2,5-(МеО)2СбН3 - g; Ме, 3,4-теШу1епес1юху-С6Нз - 1ц Ме, 4-pyridyl - ц Ме, 2-Ахгу1 - j; Ме, 2-Ййепу1 - к; Н,РЬ -1; (СН2)5- т

Также следует отметить тот факт, что при использовании ацетальдоксима продукт реакции разлагается с образованием 3,517

динитрофенола и ацетонитрила (Схема 24). Реакция идет 3,5 часа с 95% выходом [22].

Схема 24

1.2.1.2 S -нуклеофилы

Было установлено [23], что тиофенолы и их гетероциклические аналоги в присутствии щелочей или щелочных карбонатов (удобнее всего в присутствии K2CO3) в среде диполярных апротонных растворителей амидного типа (N-метилпирролидон (предпочтительнее в нем), N, N-диметилацетамид, тетраметилмочевина и т.д.) способны замещать нитрогруппу в 1,3,5-тринитробензоле при 50 -80 °C в течение нескольких часов, образуя соответствующие 1-арил(гетарил)сульфанил-3,5-динитробензолы a-e с выходами от 15 до 90% (Схема 25). Диполярные апротонные растворители не амидного типа, например, DMSO и ацетонитрил, имеют низкую эффективность.

N0,

8Аг

АгёН

К2С03, КМР, 50-80°С ^N0, 0

N0,

29 а-е

Аг=РЬ - а; 3-МеС6Н4 - Ь; 2-рупс1у1 - с; 2-Ьеп2о1паго1у1 - <1; 2-Ье1шгшс1а2о1у1 - е

Электрофильному сульфированию ароматического кольца полинитросоединений препятствуют сильные электроноакцепторные заместители. Был найден новый двухстадийный подход для решения данной задачи [24,25], первой стадией которого является нуклеофильное замещение нитрогруппы в ТКБ тиогликолевой кислотой в присутствии К2СО3 в N метилпирролидоне или ДМФА (Схема 26). Выход продукта составляет 78%.

Схема 26

N02 8СН2С02Ме

к2со3

+ Н8СН2С02Ме -►

ОтК

N0,

О,К'

N0,

30

При последующем окислении образующегося субстрата разбавленной азотной кислотой была получена 3,5-динитрофенил сульфокислота, получение которых другими методами не удаётся [26].

1.2.1.3 ^нуклеофилы

Легко и с высоким выходом 88% проходит реакция замещения одной нитрогруппы на азид-ион при 100°С (Схема 27) [27].

5 31

Долгие годы эта реакция была единственным примером замещения нитрогруппы в TNB атомом азота. Не так давно появилась работа, где удалось провести реакцию TNB с вторичными циклическими аминами (Схема 28) [28]. Лучшие результаты были получены в НМРА при 90^ в течение 2-3 часов, процесс осуществлялся до полной конверсии TNB. Выходы соответствующих продуктов были невелики от 15 % до 28%. В других полярных растворителях, например, в КМР, выходы резко уменьшаются до 5-6%, или, как в случае с тетраметилмочевиной, пиридином или МеСК, целевой продукт вовсе не образуется. При комнатной температуре получается исключительно анионный комплекс Х.

o9n

r2nh= hn

no

02n'

r2nh3+

Destruction

r2nh3

nr-i

R9NH= HN О - b;

r2NH= hn n Me "c

34 а-с

Позднее были найдены условия [29], при которых К-нуклеофилы другого рода КН-азолы (бензотриазол и его производные, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, пиразол и его производные) замещают нитрогруппу в TNB в присутствии неорганического основания К2С03 в диполярных апротонных растворителях (КМР) (Схема 29). Продукты замещения бензотриазола: 1-(3,5-динитрофенил)бензотриазол и 2-(3,5-динитрофенил)бензотриазол -получаются в соотношении 2:3, а продукты замещения триазола: 1 -(3,5-динитрофенил)-1,2,3-триазол и 2-(3,5-динитрофенил)-1,2,3-триазол - в соотношении 1:9.

ИМР, 80 °с №2 к2со3

02К ^ N02 5

й-ъгн

4Ь.

2,5 Ъ.

Л < 1

N-N11

зоь.

О^

о^

о2к О^

о^

о^

+

71%

0-ф

О^ 38

о^

4=/ ^

20%

о2к 39

Выход продукта при реакции ТКВ с незамещенным пиразолом, при тех же условиях, что и с триазолами, составляет 20%, несмотря на то, что нагревание при 100°С проходило 30 часов, а не 4-8 (Схема 30). В случае с замещенными пиразолами выходы продуктов получаются достаточно высокими.

Схема 30

°2\ X о2ы

^гч кмр' К2СОз

(^"N0, + ^ > -^ (^^^^Х

°2» 5 40 41

Х=Н - а (100 30 Ъ; 20%) С1 - Ь (80 °С; 6 Ь; 73%); Вг - с (80 °С; 2 Ь; 86%)

Также, следует отметить, что при реакции TNB с производными бензотриазола (Схема 31), образуется смесь из трех изомеров. Введение заместителя увеличивает долю Н(2)-изомеров в смеси.

Схема 31

N0,

X

О^

+

N0,

N N-N11

42

NN1^ 80 °С К2С03 4-8 Ь. _

О^

0^N

43

X +

О^ 44

02N ^ _

о^ х

45

Х=С1 - а (90%) Вг - Ь (94%); СР3 - с (93%); ОМе - с! (83%)

В качестве нуклеофильного реагента может выступать и сам HMPA. В работе [30] описывался пример взаимодействия TNB с гексаметаполом, который выступает как в роли растворителя, так и реагента (Схема 32). Реакция протекает при 150 ^ в течение 10 часов, выход продукта составляет 43%.

Схема 32

М02

О^'

N0,

(Ме2^3РО

150 °С

N0,

О^'

NMe^

В серии экспериментов китайскими учеными [31] было обнаружено, что для проведения реакции нуклеофильного замещения нитрогруппы на аминогруппу необходимы восьмикратный избыток амина и вода в качестве растворителя (Схема 33). В катализаторе нет необходимости, реакция протекает с высокими выходами, от 84 до 91%. После 4-х часового нагревания при 180 ^ в автоклаве исходные продукты расходуются полностью, о чем свидетельствует анализ ТСХ. Дальнейшее нуклеофильное замещение не представляется возможным, так как активность оставшихся нитрогрупп снижается из-за электронодонорного эффекта аминогруппы.

Схема 33

5 47

Rl, R2 = Н,Ме - а (88,2 %); H,Et - b (91,2%); H,n-Pr - с (87,6%); H,n-Bu- d (84,3%); Me - e (89,3%); Et - f (86,9%)

1.2.1.4 F-нуклеофил

Изначально 1,3динитро-5-фторбензолполучали из 3,5-динитробензолдиазония тетрафторбората согласно реакции Шимана с довольно небольшим выходом, около 15%. Effenberger и соавторы в своей работе [32] описали новый способ получения фторзамещенных нитробензолов с более высокими выходами, чем было известно ранее. Ими были найдены условия, в которых фторид-ион в присутствии фталоил-хлорида в среде сульфолана при 180 °C в течение 2 часов способен замещать одну нитрогруппу в TNB, с образованием 1,3динитро-5-фторбензола, выход которого составляет 92% (Схема 34).

К02

+КБ, ЗиШап,

РЫЬа1оу1

сЫопёе

Б

180 °С, 2Ь

02N

N02

о2м

N02

5

48

Позднее в работе [6] была изучена данная реакция, в аналогичных условиях с фторидом калия и с другими галогенидами щелочных металлов. Авторами было установлено, что наиболее оптимальный выход 1,3динитро-5-фторбензол наблюдался с фторидом цезия, и составляет 85%, а при использование фторида калия всего 35%.

1.2.2 Замещение нитрогруппы в 1,3-динитро-5-трифторметил-бензоле 1.2.2.1 О-нуклеофилы

В работе [33] была исследована кинетика реакции нуклеофильного замещения нитрогруппы на оксиарилгруппу в 1-трифторметил-3,5-динитробензоле (Схема 35). Реакция проводилась в DMFA в присутствие К2СО3 при температуре 98 °С

Схема 35

49

50

Аг=4-МеС6Н4 - а (100%); РЪ - Ь (100%); 4-С1С6Н4 - с (100%);

3-Ж>2С6Н4 - а (98%); 4-АсС6Н4- е (98%); 4-СЖ?6Н4 - Г (98%); 3-Ж)2-5-ВгС6Н4 - g (98%)

Ранее, в пункте 2.3.1, была рассмотрена работа [16], описывающая реакцию TNB с 4-хлорфенолом. Авторами было также изучено взаимодействие 4-хлорфенола с 1,3-динитро-5-трифторметилбензолом (Схема 36). Условия этой реакции аналогичны представленной выше. Выход 1-(4-хлорфенокси)-3-нитро-5-трифторметилбензола составляет 54%, что ниже чем в случае с TNB.

Схема 36

54%

49 16 51

Авторами статьи [20] о реакциях нуклеофильного замещения нитрогруппы в TNB под действием полифторированных спиртов также были рассмотрены реакции с 1-трифторметил-3,5-динитробензолом (Схема 37) при аналогичных условиях, выход - 46%.

Схема 37

СР3 СБ,

НОСН2СР3

Ы-МР, К2С03 80°С 02М' ^ N02 ' 02К

49

В работе по получению мономеров для бесцветных полиимидов [34] была описана реакция 1-трифторметил-3,5-динитробезола с 4,4-дигидроксидифенилсульфоном в DMSO в присутствие карбоната калия (Схема 38).

Так же, как и TNB, 3,5-динитробензотрифторид реагирует с оксимами по механизму БыА [22]. Реакции (Схема 39) протекают в среде КМР, в присутствии поташа при 50°С, выход - 93%.

Схема 39

К02

Р3С'

N0,

49

Ме

+ N=< НО7 РЬ

26

NMP, 50°С

к2со3

1.2.2.2 ^нуклеофилы

3,5-динитробензотрифторид вступает в реакции с К-нуклеофилами. Такой пример с бензотриазолом был разобран в работе [29] российских ученых. Условия реакции не отличаются от условий реакции бензотриазола с ТКВ: КМР, поташ, 80оС (Схема 40). Как и ожидалось, продуктами реакции являются два изомера: 1-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-бензотриазол

(выход 23%) и 2-(3-нитро-5-трифторметилфенил)бензотриазол (выход 44%) -они образуются в соотношении 45:55.

Схема 40

[^Ч + к-С^ ММР,80°С,К2С03

Р С^Ж) «Г -"

РзС N02 к—кн

49 56

3,5-динитробензотрифторид вступает в реакцию с гексаметаполом с образованием соответствующего К,К-диметил-3-нитро-5-трифторметил-анилина, с выходом 41% (Схема 41) [30]. В таких же условиях (1500С, в среде ГМФТА) происходит замещение нитрогруппы в TNB.

Схема 41

41%

49 59

1.2.3 Замещение нитрогруппы в 1,3-динитро-5-хлорбензоле и 1-бром-3,5-динитробензоле

Были проведены эксперименты [17] по нуклеофильному замещению нитрогруппы бензиловым спиртом в 1 -хлор-3,5-динитробензоле и 1-бром-3,5-динитробензоле (Схема 42). Первую стадию проводили при комнатной температуре в течение 5-8 часов. Интересен тот факт, что подобная реакция с

TNB, рассмотренная выше, проходила намного дольше и при большей температуре.

Схема 42 N02 N0,

ВпОН, КОН

ОВп

Я=2: С1 - а (6Ь, КГ,73%) 4: Вг - Ь (8Ь, ЯТ,74%)

1.2.4 Нуклеофильное замещение в 1-Х-3,5-динитробензоле

Нуклеофильное замещение в ряду 1-Х-3,5-динитробензолов, где Х представляет собой электроноакцепторную группу, изучено довольно широко, но всё ещё представляет собой большое пространство для дальнейших исследований.

В работе [16] была изучена кинетика реакций 1-Х-3,5-динитробензолов (Х = CF3-, N02% С№) с 4-хлорфенолом в присутствии поташа. В том числе ими были также изучены процессы взаимодействия 4-хлорфенола с 1-трифторметил-3,5-динитробензолом (схема 43). Условия этой реакции аналогичны условиям реакции, в качестве субстрата использующей тринитробензол (TNB), однако выход 1-(4-хлорфенокси)-3-нитро-5-трифторметилбензола составляет 54%, что ниже, чем в случае с TNB (82%):

Схема 43

54%

49 16 51

Авторами статьи [17] о замещении нитрогруппы в TNB под действием полифторированных спиртов также были рассмотрены реакции с 1 -трифторметил-3,5-динитробензолом (схема 44). Выход целевого продукта составил 46%:

Схема 44

СБ, СБ,

носн2ср3 nn1?

к2с03 80 °с

"ОСН2СР3

49

62

Также было обнаружено, что, подобно ТКВ, 3,5-динитробензотрифторид реагирует с оксимами кетонов и альдегидов в присутствии основания по механизму БыАг [18]. Эта стадия является ключевой в вопросе синтеза ранее неизвестных О-арил- и О-гетероарилоксимов. Реакция (схема 45) протекает при аналогичных описанным в схеме 44 условиях: среда ЫМР в присутствии поташа при температуре 50оС; выход - 93%:

Схема 45

СБ,

СБ,

аЧ

к2со3

аЧ

,СН3 ЫМР, 50 °С, 4 Ь

СН,

0,К

N0,

49

НО 26

55

1.3 Восстановление нитрогруппы.

В работе [35] подробно изучалось восстановление нитрогруппы на примере 1,3,5-тринитробензола (Схема 46).

Схема 46

N02

а АЧ,

n0,

/Л,

олч

68% 63

N0,

АЧ

64

МН2

А,

*ЗНС1

65

Табл. 1Реагенты и условия: гидразин гидрат (ИИ), ¥вС\3, Сакт, МеОН.

HH:TNB, mol T, 0C

a (1,5-2):1 20-25

Ь (3,5-4):1 50-60

c 10:1 А

Таким образом, была показана возможность селективного восстановления нитрогруппы. Кроме того, в упомянутой ранее работе был проведен синтез аминонитрокетоксимов и соответствующих гидрокси-нитроиндолов. [22]

Известно, что гидразин восстанавливает нитрогруппы в молекуле ароматического вещества в присутствии катализаторов Pd-C, Pt-C. Так, авторы работы [37] исследовали новый способ селективного во^тановления нитрогруппы с помощью гидразина в присутствии FeCl3 на активированном угле. В данной реакции поддерживалась температура 80 0С, выход продукта 84 составил 66% (Схема 47).

Схема 47.

N02

N^4, БеСЛз

N02

Сас1, 80 С

N02

Разнообразные подходы к восстановлению нитросоединений представлены в литературе. Общеизвестно, что гидразин восстанавливает нитрогруппу до аминогруппы в присутствии различных катализаторов, среди которых Pd-C, Pt-C, №-Ренея, и пр. Однако, данные катализаторы часто неудобны в использовании и хранении, и долгое время ведётся поиск иных катализаторов. Так в 1975 году опубликована статья, в которой описано восстановление ароматических нитросоединений до ароматических аминосоединений при помощи гидразина в присутствии хлорида железа (III) и активированного угля, соотношение которых также варьировалось (схема 48) [36].

Схема 48 Fe (III), С

R-N02+1,5N2H4 -► R-NH2 + 2H20+1,5N2

Было показано, что восстановление протекает в диапазоне температур от комнатной до 80оС с выходом в большинстве случаев выше 90%. В ходе реакции наблюдалось образование интермедиатов и выделение молекулярного азота.

Также с применением гидразина восстановление нитросоединений было исследовано Т.М. Jyothi с сотрудниками [37], но в данной работе катализатором служил смешанный оксид церия и олова (CeO2 - (10%) SnO2), полученный соосаждением оксидов. Реакция проводилась в кипящем метаноле (схема 49), выходы аминосоединений составили от 79%.

Схема 49

Ce-Sn oxide

а - R!=R2=H; b - R^H, R2=Me; с - R^Me, R2=H; d - Ri=H, R2=C1; e - R!=H, R2=OMe;

f - r^h, r2=no2

g - R^H, R2=Ac

В 2001 году J. S. Dileep Kumar с коллегами [38] провели серию экспериментов по восстановлению ряда нитросоединений в 57%-ной йодоводородной кислоте. Среди таких соединений были различные пара - и орто-замещённые производные нитробензола, а также производное бензимидазола. Время реакции составляло 2-4 часа при 90оС, выходы от 55% в случае 4-(метилтио)нитробензола до 90-95% в случае различных нитробензолсульфонамидов.

В последнее десятилетие приобрела большую популярность так называемая «зелёная» химия, в частности, в связи с работами Yunfeng Zheng с соавторами [39], которые предложили «зелёное» восстановление атомарным водородом на используемом впервые катализаторе — пассивированном Ni/SiO2. Данный способ показал высочайшую эффективность — достигнута 100% конверсия каждого из 19 испытанных нитросоединений, образование амина составила в большинстве случаев 100%. Катализатор не нуждается в активации и обладает явным магнетизмом (что позволяет отделять его магнитом), а также реакция не требует высокого давления и кислой среды.

1.4 Синтез 4-гидрокси-2-фенилиндолов

Метод синтеза бензаниллированных гетероциклов на основе 1,3,5-тринитробензола (ТНБ) описан в работах [40,41] и заключается во внутримолекулярной циклизации продуктов последовательного замещения и восстановления нитрогруппы в ТНБ. (Схема 50).

Схема 50

26

5

95% 27

66

no

40% 67

49% 68

Было установлено, что О-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимы в условиях кислотно-катализируемой циклизации дают в качестве продуктов 6-амино-4-нитробензофураны и 4-гидрокси-6-нитроиндолы. Механизм реакции циклизации представлен на Схеме 51.

Схема 51

68

Аналогичным образом (Схема 52) могут быть получены и продукты, содержащие вместо нитрогруппы иной электроотрицательный заместитель, в частности трифторметильный [42].

Схема 52

СБ,

// + сн.

ск

*МР, 50°С

26

02К ^ N02 49

СБ,

К2С03 5Ь

О^

О

сн.

РЬ

80% 55

^н4*н2о >

РеС13*6Н20 Сай, МеОН : гей. 2Ъ

N

О'

N.. /РЬ

69

90%

сн.

ЕЮН/НС1 гей. 2Ъ

Таким образом, анализ литературных данных показал, что реакция нуклеофильного замещения в 3,5-динитрозамещенных бензолах малоизучена и данный вопрос требует глубокого детального изучения. Особый интерес представляет реакция восстановления нитрогруппы в 3 -нитро-5-Х-замещенных кетоксимах, а в случае с 3,5-динитрокетоксимами -селективное восстановление.

2. Обсуждение результатов

2.1. Задачи и цели.

Целью данной работы являлось расширение ряда 4-гидроксииндолов с последующим их испытанием на фунгицидную активность по отношению к фитопатогенным грибам и грибам патогенам человека. Опираясь на результаты биологических испытаний полученных ранее соединений, можно сделать вывод об актуальности этой работы и необходимости расширения ряда соединений данного класса. Для этого предполагалось получение ранее не известных, содержащих нитрогруппу кетоксимов, которые в дальнейшем будут преобразованы в соответствующие амины и далее в гидроксииндолы. Таким образом, для достижения этой цели нами были выбраны следующие направления:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алексанян Давид Робертович, 2018 год

Список литературы

1. Rozen Sh. Aromatic Bromination Using BrF with No Friedel-Crafts Catalyst. / Rozen Sh., Brand M., Lidor R. // J. Org. Chem. - 1988. -Vol. 53. - No.50 - P. 5545-5547.

2. Andrievsky A. M. Competition Of Aromatic Bromination And Nitration in Concentrated Sulfuric Acid. / Andrievsky A. M., Gorelik M. V. // OJSTA. - 2013. - 2. - P. 46-50.

3. Woonphil B. Efficient one-pot transformation of aminoarenes to haloarenes using halodimethylisulfonium halides generated in situ. / Woonphil B., Wanqiang L., H. J. Lee, C. H. Yoon, S. Koo, B. H. Kim // Can. J. Chem. - 2005 - Vol. 83. - P. 213-219.

4. Rajesh K. Bromination of Deactivated Aromatics: A Simple and Efficient Method. / Rajesh K., Somasundaram M., Saiganesh R., Balasubramanian K. K. //J. Org. Chem. - 2007. -Vol. 72. - P. 5867-5869.

5. Almeida L. S. Superelectrophilic bromination of deactivated aromatic rings with tribromoisocyanuric acid—an experimental and DFT study. / Almeida L. S., Esteves P. M., Mattos M. C. S. // Tetrahedron. - 2009. - No.50. - P. 3001-3004

6. Woong H.L. The Phthaloyl chloride-Induced Conversion Reactions of Trinitrobenzene into Nitroaryl Halides. / Woong H.L., Gyoo S. P., Seok Ch. K. // Bull. Korean Chem. Soc. - 2011. - Vol.32. - No.8. - P. 2820-2822

7. Ghorbani-Vaghei R. Mild bromination of unreactive aromatic compounds. / Ghorbani-Vaghei R., Shahbazi H., Veisi H. // Tetrahedron. - 2012. - No.53. - P. 2325-2327.

8. Borrows E. T. Thyroxine and Related Substances. / Borrows E. T., Clayton G. C.. HemsB. A. and. LongA. G // JCS -1949. - S. 195. -190

9. Збарский В. Л. О новой модификации реакции Вильсмайера-Хаака / жур. Орг. Хим. -1991. - Т. 27. - Вып. 11. - с. 2460-2461

10. Патент США US 6353013 B1, МКИ A61K 31/4164, C07D 233/40. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease / Kelly T. A., Sorcek R. J., заявл. - 28.06.2000. - опубл. - 5.03.2002

11. Shakhnes A. Kh. Selective reduction of one, two, or three nitro groups in 1,3,5-trinitrobenzene with hydrazine hydrate. / Shakhnes A. Kh., Vorov'ev S. S., Shevelev S. A. // Rus. Chem. Bull., Int. Ed. - 2006. - Vol. 55. - No. 5. - pp. 938939

12. Buncel E. Nucleophilic addition and displacement in the reaction of 2,4,6-trimethylphenoxide ion with 1,3,5-trinitrobenzene. An oxygen-bonded aryloxide o-complex. / Buncel E., Moir R. Y., Norris A. R., A.-P. Chatrousse //Can. J. Chem. -1981. - Vol.59. - P. 2470-2474

13. Buncel E. Ambident reactivity of aryloxiden ions towards 1,3,5-trinitrobenzene, low-temperature characterization of the elusive oxygen-bonded o-complexes by and 13CNMR spectroscopy. / Buncel E., R. A. Manderville // J. Phys. Org. Chem. - 1993. -Vol.6. - P. 71-82

14. Shevelev S. A. Reaction of 1,3,5-Trinitrobenzene with Phenols: Synthesis of 3,5-Dinitrophenyl Aryl Ethers. / Shevelev S. A., Dutov M. D., Vatsadze I. A., Serushkina O. V., Rusanov A. L., Andrievskii A. M. // Mendeleev Commun. -1995. - P. 157-158

15. Shevelev S. A. Replacement of the nitro groups in 1,3,5-trinitrobenzene through the action of phenols; a general method for preparation of 3,5-dinitrophenyl aryl ethers and 5-nitroresorcinol diaryl ethers. / Shevelev S. A., Dutov M. D., Vatsadze I. A., Serushkina O. V., Korolev M. A., Rusanov A. L. // Russ. Chem. Bull. - 1995. - Vol.44. - No.2. - P. 382-385

16. Os'kina I. A. Kinetics of the Reaction of 1-R-3,5-Dinitrobenzenes with 4-Chlorophenol in DMF in the Presence of Potassium Carbonate. / Russ. J. Org. Chem. - 2010. -Vol.46. -No.12. - P. 1817-1821

17. Effenberger F. Nucleophile Substitution von Nitrit in Nitrobenzolen, Nitrobiphenylen und Nitronaphthalinen. / Effenberger F., Koch M., Streicher W. // Chem. Ber. - 1991. - Vol.124. - P. 163-173

18. Izzo P. T. Bicarbonate-catalyzed Displacement of aNitro Group of 1,3,5-Trinitrobenzene. / J. Org. Chem. - 1959.- Vol.24. - P. 2026-2028

19. Lobry de Bruyn Sur la formation du dinitrophenol simetrique. / Rec. Trav. Chim. - 1890. - Vol.9. - P. 210-219

20. Shevelev S. A. Reaction of polyfluorinated alcohols with 1,3,5-trinitrobenzene and its analogs. / Shevelev S. A., Dutov M. D., Korolev M. A., Sapozhnikov O. Yu., Rusanov A. L. // Russ. Chem. Bull. - 1998. - Vol.47. -No.8. - P. 1623-1624

21. Kokurkina G. V. Synthesis, antifungal activity and QSAR study of 2-arylhydroxynitroindoles. / Kokurkina G. V., Dutov M. D., Shevelev S. A., Popkov S. V., Zakharov A. V., Poroikov V. V. // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - 46. - P. 4374-4382

22. Shevelev S. A. Substitution for a nitro group in 1,3,5-trinitrobenzene and meta-substituted 1,3-dinitrobenzenes under the action of oximes. / Shevelev S. A., Dutov M. D., Vatsadze I. A. // Mendeleev Commun. - 2002. - Vol.12. - No.5. - P. 196197

23. Shevelev S. A. Substitution of nitro groups in 1,3,5-trinitrobenzene and 2,4,6-trinitrotoluene under the action of thiophenols and their heterocyclic analogs. / Shevelev S. A., Dutov M. D., Serushkina O. V. // Russ. Chem. Bull. - 1995. -Vol.44. -No.12. - P. 2424-2425

24. Dutov M. D. New Procedure for Nucleophilic Sulfonation of Aromatic Nitro Compounds: Destructive Oxidation of S-Arylthioglycolic Acids Esters. / Dutov M. D., Serushkina O. V., Shevelev S. A. // Russ. J. Org. Chem. - 2007. -Vol.43. -No.8. - P. 1167-1169

25. Dutov M. D. Selective introduction of sulfo groups into aromatic nitro compounds. / Dutov M. D., Serushkina O. V., Shevelev S. A., Lyssenko K. A. // Mendeleev Commun. - 2007. -Vol.17. - No.6 - P. 347-348

26. Griffith, R.H. Sulphonation of m-Dinitrobenzene. / J. Chem. Soc. - 1924. -Vol. 125. - P. 1401-1402

27. Grieco P.A. Synthesis of substituted mono- and diazidobenzenes. / Grieco P.A., Mason J.P. // J. Chem. Eng. Data. - 1967. - Vol.12. - P. 623-624

28. Korolev M. A. Replacement of one nitro group in 1,3,5-trinitrobenzene and its analogs under the action of secondary aliphatic amines. / Korolev M. A., Dutov M. D., Shevelev S. A. // Russ. Chem. Bull. - 1999. - Vol.48. -No.9. - P. 1798-1799

29. Sapozhnikov O. Yu. Studies on substitution of nitro groups in 1,3,5trinitrobenzene with NH-azoles. / Sapozhnikov O. Yu., Dutov M. D., Korolev M. A., Kachala V. V., Kadentsev V. I.,. Shevelev S. A // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. - 2004. - Vol.53. -No.3. - P. 588-595

30. Dutov M. D Interaction of hexamethylphosphoric triamide with m-dinitrobenzenes. / Dutov M. D., Serushkina O. V. // Mendeleev Commun. - 2013. - Vol.23. - No.3 — P. 174-175

31. Chao Q. Preparation of N-alkyl-substituted 3,5-dinitroanilines by amination of 1,3,5-trinitrobenzene. / Chao Q., Jinqiang L., Xinzhi Ch. // J. Org. Chem. Res. -2008. - No.2. — P. 70-72

32. Effenberger F. Darstellung aromatischer Fluor-Verbindungen durch nucleophilen Austausch von Nitro-Gruppen gegen Fluorid. / Effenberger F., Streicher W. // Chem. Ber.- 1991. - Vol.124. - P. 157-162

33. Khalfina I. A. Effect of the Nucleophile Structure on the Relative Mobility of the Nitro Group and Fluorine Atom in Reactions of 3,5-Dinitro- and 3-Fluoro-5-nitrobenzo-trifluorides with Phenols in the Presence of Potassium Carbonate. / Khalfina I. A., Vlasov V. M. // Russ. J. Org. Chem. - 2002. -Vol.38. -No.9. - P. 47-48

34. Lei Z. Preparation and characterization of highly transparent and colorless semi-aromatic polyimide films derived from alicyclic dianhydride and aromatic diamines. / Lei Z., Shiyong Y., Lin F. // Polymer. - 2012. - Vol.53. — P. 35293539

35. A. Kh. Shakhnes, S. S. Vorob'ev, and S. A. Shevelev // Selective reduction of one, two, or three nitro groups in 1,3,5-trinitrobenzene with hydrazine hydrate // Russ Chem Bull, 2006, 5, 904—905.

36.Tsuneaki Hirashima, Osamu Manabe // Catalytic reduction of aromatic nitro compounds with hydrazine in the presence of iron (III) chloride and active carbon// Chemistry Letters, Vol. 4, 3, 1975

37.T. M. Jyothi. Reduction of Aromatic nitro compounds with hydrazine hydrate over a CeO2—SnO2 catalyst. / T. M. Jyothi, R. Rajagopal,a K. Sreekumar M. B. Talawar S. Sugunan, B. S. Rao // J. Chem. Research (S). — 1999. — P. 674-675

38.J. S. Dileep Kumar. Simple and chemoselective reduction of aromatic nitro compounds to aromatic amines: reduction with hydriodic acid revisited. / J. S. Dileep Kumar, ManKit M. Ho and Tatsushi Toyokuni // Tetrahedron Letters. — 2001. — 42, P. 5601-5603

39.Yunfeng Zheng. A Green Reduction of Aromatic Nitro Compounds to Aromatic Amines Over a Novel Ni/SiO2 Catalyst Passivated with a Gas Mixture. / Yunfeng Zheng, Kun Ma, Huanling Wang, Xun Sun, Jian Jiang, Chaofeng Wang, Rong Li, Jiantai Ma // Catal Lett. — 2008. — 124, P.268-276

40.Kokurkina G. V. Synthesis, antifungal activity and QSAR study of 2-arylhydroxynitroindoles. / Kokurkina G. V., Dutov M. D., Shevelev S. A., Popkov S. V., Zakharov A. V., Poroikov V. V. // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - 46. - P. 4374-438

41.Vorobiev S.S. Intramolecular Cyclization of O-(3,5-Dinitrophenyl) and O-(3-Amino-5-Nitrophenyl) Ketoximes, Products of Transformations of 1,3,5-Trinitrobenzene. The Synthesis of Nitrobenzo[b]furans and 4-Hydroxynitroindoles. / S.S. Vorobiev, M.D. Dutov, I.A. Vasadze, Ye.P. Petrosyan, V.V. Kachala, Yu.A. Strelenko, S.A. Shevelev // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. - Vol. 56. - 2007. - pp. 1020-1027.

42.Патент Российская Федерация RU 2440339 C1; МПК C07D 209/08 A01N 43/38, Замещенные 2-фенилиндолы, способы их получения и фунгицидные композиции на их основе. / Шевелев С. А., Дутов М. Д., Попков С. В., Еланский С. Н., Кокуркина Г. В., Побединская М. А., заявл. - 27.07.2010. -опубл. - 20.01.2012

43.Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. - patent US6353013, 2002, B1

44.Кумицкий Н. С., Веселова Е. В., Збарский В. Л. Получение галогенполинитробензолов при взаимодействии полинитрофенолов с фосфорным ангидридом и галогенидами металлов и аммония //Успехи в химии и химической технологии. - 2014. - Т. 28. - №. 2 (151).

45.Loupy A. Solid-liquid phase transfer catalysis without solvent: further improvement in SNAr reactions / Loupy A., Philippon N., Pigeon Ph. AndSansouletJ./ Syntheticcommunications. - 1990. - No. 20(18). - pp. 2855-2864

46.Власов В. М. Нуклеофильное замещение нитрогруппы, фтора и хлора в ароматических соединениях. / Успехи химии. - 2003. - Том.72. -No.8. - с. 764-786

47. V. N. Knyazev, V. N. Drozd, A. A. Klimov, Russ. J. Org. Chem., 1976, 12, 2319, (Zh. Org. Khim., 1976, 12, 2387).

48.P. Martin, HeIv. Chim. Acta, 1988, 71, 344

49.S. Hameed P, V. Patil, S. Solapure, U. Sharma, P. Madhavapeddi, A. Raichurkar, M. Chinnapattu, P. Manjrekar, G. Shanbhag, J. Puttur, V. Shinde, S. Menasinakai, S. Rudrapatana, V. Achar, D. Awasthy, R. Nandishaiah, V. Humnabadkar, A. Ghosh, C. Narayan, V. K. Ramya, P. Kaur, S. Sharma, J. Werngren, S. Hoffner, V. Panduga, C. N. Naveen Kumar, J. Reddy, M. Kumar KN, S. Ganguly, S. Bharath, U. Bheemarao, K. Mukherjee, U. Arora, S. Gaonkar, M. Coulson, D. Waterson, V. K. Sambandamurthy and S. de Sousa., J. Med. Chem., 2014, 57, 4889.

50.0. V. Miroshnikova, T. H. Hudson, L. Gerena, D. E. Kyle, A. J. Lin, J. Med. Chem., 2007, 50, 889.

51.T. Hirashima, O. Manabe // Catalytic reduction of aromatic nitro compounds with hydrazine in the presence of iron (III) chloride and active carbon // Chemistry letters, 1975, 259-260.

52.Huaming L., Fuyong C., Andy M. D., Adronov A.// Functionalization of Single-Walled Carbon Nanotubes with Well-Defined Polystyrene by "Click" Coupling // J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 14518-14524.

53.S. S. Vorob'ev, M. D. Dutov, I. A. Vatsadze, V. V. Kachala, Yu. A. Strelenko, A. V. Sedov, S. A. Shevelev, Mendeleev Commun. 17(2) (2007) 128-129 54.S. S. Vorob'ev, M. D.Dutov, I. A. Vatsadze, E. P.Petrosyan, V. V. Kachala, Yu. A. Strelenko, S. A. Shevelev, Russ. Chem. Bull. (Int. Ed.)56 (2007) 1020.

55.G.V. Kokurkina, M.D. Dutov, S.A. Shevelev, S.V. Popkov, A.V. Zakharov, V.V. Poroikov, Eur. J. Med. Chem. 46 (2011) 4374.

56.Popkov S.V., Kovalenko L.V., Bobylev M.M., Molchanov O.Yu., Krimer M.Z., Tashchi V.P., Putsykin Yu. G. // The synthesis and fungicidal activity of 2-substituted 1-azol-1-ylmethyl-6-arylidenecyclohexanols // Pestic. Sci. 1997, 49, 125-129.

57.Keene, F. Richard; Ridd, Michael J.; Snow, Michael R. - Journal of the American Chemical Society, 1983, vol. 105, # 24, p. 7075 - 7081

58.Ngwerume, Simbarashe; Camp, Jason E. - Journal of Organic Chemistry, 2010, vol. 75, # 18, p. 6271 - 6274

59.Aakeroey, Christer B.; Sinha, Abhijeet S. - RSC Advances, 2013, vol. 3, # 22, p. 8168 - 8171

60.Salbadol, N. O.; Popelis, Yu. Yu.; Liepin'sh, E. E. - Journal of Organic Chemistry USSR (English Translation), 1980, vol. 16, # 7, p. 1285 - 1288, Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1980, vol. 16, # 7, p. 1494 - 1497

61.Fabrichnyi, B. P.; Bulgakova, V. N.; Gol'dfarb, Ya. L. - Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1985, vol. 21, # 4, p. 401 - 403, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1985, vol. 21, # 4, p. 483 -485

62.Nankai University; Zhao Weiguang; Du Xiujiang; Li Jianqiang; Tian Lei; Yang Huihui - CN105037211, 2017, B

63.Posner - Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1912, vol. 389, p. 36,111

64.Horton,W.J.; Robertson,D.E. - Journal of Organic Chemistry, 1960, vol. 25, p. 1016 - 1020

65.Neufeldt, Sharon R.; Sanford, Melanie S. - Organic Letters, 2010, vol. 12, # 3, p. 532 - 535

66.Tang, Wenjun; Patel, Nitinchandra D.; Capacci, Andew G.; Wei, Xudong; Yee, Nathan K.; Senanayake, Chris H. - Organic Syntheses, 2013, vol. 90, p. 62 - 73

67.Prateeptongkum, Saisuree; Jovel, Irina; Jackstell, Ralf; Vogl, Nadine; Weckbecker, Christoph; Beller, Matthias - Chemical Communications, 2009, # 15, p. 1990 - 1992

68.Kshatriya; Shodhan; Nargund - Journal of the Indian Chemical Society, 1947, vol. 24, p. 373

69.Hu, Naifu; Zhao, Guoqing; Zhang, Yuanyuan; Liu, Xiangqian; Li, Guangyu; Tang, Wenjun - Journal of the American Chemical Society, 2015, vol. 137, # 21, p. 6746 - 6749

70.Muralirajan, Krishnamoorthy; Kuppusamy, Ramajayam; Prakash, Sekar; Cheng, Chien-Hong - Advanced Synthesis and Catalysis, 2016, vol. 358, # 5, p. 774 - 783

71.Kazemnejadi, Milad; Shakeri, Alireza; Mohammadi, Mohammad; Tabefam, Marzieh - Journal of the Iranian Chemical Society, 2017, vol. 14, # 9, p. 1917 -1933