Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Новожилов, Юрий Владимирович

• Новожилов, Юрий Владимирович
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Новожилов, Юрий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Общий обзор свойств пиразольного цикла и методов его построения

1.2 Синтез цикла путем образования одной связи

1.2.1 Образование связи между гетероатомами

1.2.2 Формирование цикла путем образования С-Ы связи

1.2.3 Формирование цикла путем образования С-С связи 12 1.3. Построение пиразольного цикла путем образования двух связей

1.3.1 Образование цикла из [1+4] атомных фрагментов

1.3.2 Образование цикла из [3+2] атомных фрагментов

1.3.2.1 Образование цикла из фрагментов [ССС+М^

1.3.2.2 Образование цикла из фрагментов [СММ+СС]

1.3.3 Синтез пиразольного цикла путем трансформации других гетероцик- 21 лов

1.4 Реакционная способность производных пиразола

1.4.1 Фотохимические реакции

1.4.1.1 Фрагментация

1.4.1.2 Перегруппировки цикла

1.4.2 Электрофильная атака по атому азота

1.4.2.1 1Ч-алкилирование производных пиразола алкил галогенидами

1.4.2.2 Реакции производных пиразола с арилгалогенидами

1.4.2.3 Реакции производных пиразола с ангидридами и хлорангидри- 28 дами кислот

1.4.2.4 Присоединение по Михаэлю

1.4.3 Электрофильная атака по атому углерода

1.4.3.1 Нитрование

1.4.3.2 Сульфирование

1.4.3.3 Галогенирование

1.4.3.4 Формилирование и ацилирование

1.4.4 Реакции заместителей

1.4.4.1 Алкильные группы

1.4.4.2 Карбоксильные группы

1.4.4.3 Нитрилы и альдегиды

1.4.4.4 Аминопроизводные

1.4.4.5 Нитропроизводные

1.4.4.6 Гидроксипроизводные

1.4.4.7 Галогенпроизводные

1.5 Применение производных пиразола

1.5.1 Применение производных пиразола в фармацевтике

1.5.2 Применение производных пиразола в сельском хозяйстве

1.6 Использование виртуального скрининга в создании синтетических ле- 39 карственных препаратов

1.6.1 Разработка лекарственных препаратов через оптимизацию соедине- 40 ний-лидеров

1.6.2 Алгоритмы компьютерного тестирования и конструирования для 42 отбора соединений с заданными фармако-кинетическими характерстиками

1.6.3 Методы конструирования по принципу структурного подобия

1.6.4 Методы статистического анализа данных 44 1.6.4.1 Граничные фильтры: правила Липински, концепция "сходство с 45 лидерами"

2 ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез сульфамидных производных двуядерных пиразолсодержащих 48 систем.

2.1.1 Синтез сульфамидных производных 1-арилпиразолов

2.1.2 Синтез сульфамидных производных 3(5)-гетерилпиразолов

2.2 Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе 71 2.2.1 Синтез пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и их амидов

2.2.2 Новая перегруппировка 4-нитро-5-винилизоксазолов под действием 74 гидразина в пиразолсодержащие кетоксимы и их функционализация

2.3 Виртуальный анализ физико-химических свойств комбинаторных биб- 78 лиотек соединений, построенных на основе синтезированных производных пиразола

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе»

На протяжении нескольких последних десятилетий фармацевтическая индустрия активно проводит поиск новых препаратов на основе соединений, содержащих в своей структуре гетероциклический фрагмент. Исследования в этой области привели к созданию множества эффективных лекарственных средств. Из литературных данных известно множество соединений пиразола, проявляющих биологическую активность и применяющихся как коммерчески доступные лекарственные средства. Известно, что для пиразола характерны такие свойства, как высокая устойчивость цикла к раскрытию, лёгкость введения различных заместителей путём проведения высокоселективных реакций электрофильного и нуклеофильного замещения, что создает широкие исследовательские возможности для получения новых производных пиразола, которые могут обладать разнообразными фармакологически-значимыми видами активности.

Химия пиразола также являлась предметом интереса в отечественной химической школе. В частности, значимые работы по химии пиразола и его производных были проделаны такими российскими учеными-химиками как А.Н. Кост, И.И. Грандберг, А.Н. Волков. В настоящее время интерес к синтезу производных пиразола неуклонно растет как в России, так и за рубежом, о чем свидетельствуют публикации последних лет в ведущих научных изданиях по органической и медицинской химии.

Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ГОУВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» в период с 2007-2010 годов в рамках двух государственных контрактов:

- № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ);

- № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ).

Целью работы является разработка методов синтеза новых двуядерных амидных производных пиразола, установление их строения и анализ их основных физико-химических дескрипторов с целью выявления наиболее перспективных объектов для биомедицинских испытаний.

Научная новизна работы состоит в следующем:

- Получены ранее неописанные сульфамидные производные 1-арилпиразола;

- Получены ранее неописанные сульфамидные производные 3(5)-гетерилпиразола;

- Разработан новый подход к синтезу амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и синтез таких производных;

- Описана ранее неизвестная перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола в 1-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим и его последующая функционализация;

- Проведен анализ основных физико-химических дескрипторов виртуальной библиотеки сульфамидных и карбоксамидных производных двуядерных пиразолсодержащих систем и выявлены наиболее перспективные объекты для биомедицинских испытаний.

По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и 6 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез», Ярославль, 9-10 октября 2009 г., на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского, Москва, 25-30 октября 2009 г., на Юбилейной 45-ой конференции факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов, Москва, 19-23 апреля 2010 г., на Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии», Казань, 6-8 октября 2010 г., на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 18-21 октября 2010 г.

Положения, выносимые на защиту:

- Синтез новых сульфамидных производных 1-арилпиразола и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа;

- Синтез новых 3(5)-гетерилпиразолов путем реакции циклоконденсации гидразина к 1,3-дикетонам и последующий синтез сульфамидных производных на их основе;

- Новый синтетический подход для получения ранее неописанных амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот;

- Неизвестная ранее перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола под действием гидразина в 1-(5-фенил~2Н-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим;

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Новожилов, Юрий Владимирович

выводы

1. Синтезированы ранее неописанные сульфамидные производные 1-арилпиразолов. Показаны возможные направления электрофильного замещения в реакции сульфохлорирования 1-арилпиразолов, зависящие от природы заместителей в бензольном и пиразольном циклах.

2. Синтезированы неописанные ранее сульфамидные производные 3(5)-гетерилпиразолов и установлено их строение с помощью физико-химических методов анализа.

3. Разработан новый синтетический подход к получению амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот. Показаны возможности расширения структурного разнообразия конечных карбоксамидных производных за счет введения пиперазинового фрагмента и его функционализации.

4. Описана ранее неизвестная перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола под действием гидразина. Показаны возможности его дальнейшей функционализации. Предложен возможный механизм данной перегруппировки, заключающийся в нуклеофильном присоединении с раскрытием изоксазольного цикла и последующей рециклизацией.

5. С использованием методов дескрипторного анализа были выявлены наиболее перспективные объекты для биомедицинских испытаний среди виртуальной библиотеки сульфамидных и карбоксамидных производных двуядерных пиразолсодержащих систем.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Новожилов, Юрий Владимирович, 2011 год

1. Fitton A., Patel R., Millar R. Base-induced cyclisation of 1,3-diketone dioximes. Formation of 1-hydroxypyrazoles and 4-aminoisoxasoles // J. Chem. Res. 1986. -N4.-P. 1101-1127.

2. Gnichtel H., Boehringer U. The Beckmann reaction of phenyl-substituted 1,3-dioximes // Chem. Ber. 1980. - 113, N 4 - P. 1507-1513.

3. Пат. US2009093501 США. Heterocyclic antiviral compounds / Deems G.S., Xiao-Fa L., Ferenc M., Rotstein D.M., Hanbiao Y. ; Roche Palo Alto LLC. ; Publ. 09.04.2009.-30 p.

4. Barluenga J., Lopez-Ortiz F., Tomas M., Gotor V. Unambiguous synthesis of py-razoles by sulphur extrusion from 1,2,6-thiadiazines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999). 1981. - P. 1891-1895.

5. Cremlyn R., Swinbourne F., Kin-Man Some Yung. Heterocyclic sulfonyl chlorides and derivatives // J. Het. Chem. 1981. - 18, N 5. - P. 997-1006.

6. Singh S.P., Sehgal S., Diwakar P., Vaid R.K. Reaction of 4-aryl-2-hydrazinothiazoles with ethyl acetoacetate: a reinvestigation // Ind. J. Chem. Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. 1988. - 27, N 1-12. -P. 573-575.

7. Pilgram K. Synthesis of 2,3-Dihydro-lH-imidazo<l,2-b>pyrazoles // J. Het. Chem. 1980. - 17, N 7. - P. 1413-1416.

8. Ellis J., Keiter E., Keiter R., Li Tso-Ping, Uptmor R. A reliable synthesis of 1,1-dimethylpyrazolium 5-oxides // J. Het. Chem. 1982. - 19, N 5. - P. 1215-1216.

9. Amer A., Zimmer H. Hans Ring Closure Reactions Involving 1-Hydrazinophthalazine. Reactions with 1,2,4-Tricarbonyl and 1,3-Dicarbonyl Compounds // J. Het. Chem. 1983. - 20, N 5. - P. 1231-1238.

10. Erian A.W., El-Gohary S., Manhi F.M., AH F.A. A novel synthesis of fused pyra-zole systems as antimicrobial agents // Pharmazie. — 1998. — 53, N 11. P. 748751.

11. Szilagyi G., Soti M., Matyus P., Kasztreiner E. Studies on pyridazine compounds. XIV Cyclization of pyrydazinylhydrazones // Heterocycles. 1983. - 20, N5.-P. 765-770.

12. Ochi H., Miyasaka T. Synthesis of 2-substituted 2,6-dihydro-3-hydroxy-7H-pyrazolo<4,3-d>pyrimidin-7-ones // Chem. Pharm. Bull. 1983. - 31, N 4. — P. 1228-1234.

13. Brewbaker J., Hart H. Cyclization of 3-diazoalkenes to pyrazoles // J. Am. Chem. Soc. 1969. - 91, N 3. - P. 711-715.

14. Comber R.N., Gray R.J., Secrist J.A. Acyclic analogues of pyrazofurin: syntheses and antiviral evaluation // Carbohydrate Res. 1991. - 216, N 1. - P. 441-452.

15. Knight J.D., Brown J.B., Overby J.S., Beam C.F., Camper N.D. Preparation of 2-(lH-pyrazol-5-yl)benzenesulfonamides from polylithiated C(a),N-carbo-tert-butoxyhydrazones and methyl 2-(aminosulfonyl)benzoate // J. Het. Chem. 2008. -45,N1.-P. 189-194.

16. Dawsey A.C., Knight J.D., Beam C.F., Camper N.D. Preparation of 2-l-phenyl-lH-pyrazol-5-yl.benzoic acids from dilithiated C(a),N-phenylhydrazones and methyl hydrogen phthalate // Synth. Comm. 2008. - 38, N 23. - P. 4150-4159.

17. Schweizer E.E., Evans S. Cyclization of conjugated azines. Synthesis and thermal rearrangements of l-oxo-3,4-diaza-2,4,6,7-octatetraenes (allenyl azines) // J. Org. Chem. 1978. - 43, N 22. - P. 4328-4334.

18. Abdel M.I. Synthesis and reactions of novel pyrimido4,5-c.pyridazine and s-triazolo[3!,4':2,3]pyrimido[4,5-c]pyridazine derivatives // Monatsh. Chem. 2004. - 135, N 1. -P. 45-54.

19. Prakash O., Kumar R., Bhardwaj V., Sharma P.K. Synthesis of some new 3-aryl-l-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-formylpyrazoles using Vilsmeier-Haack reaction //Het. Comm.-2003.-9,N5.-P. 515-518.

20. Burness D.M. (3-Keto acetals. II. Synthesis of 3-methyl- and 3-phenyl-furans // J. Org. Chem. 1956. - 21, N 1. - P. 102.

21. Coispeau G., Elguero J. Reaction des hydrazines avec les composes difo-neeionnels-1,3. Synthese de derives du pyrazole //Bull. Soc. Chim. Fr. 1970. -N7.-P. 2717-2721.

22. Пат. 5484941 Германия. Preparation of 3(5)-methylpyrazoles / Kaestner R., Rittinger S., Paessler P., Rieber N.; BASF AG ; Publ. 16.01.1996. 5 p.

23. Smith C.D., Tchabanenko K., Adlington R.M., Baldwin J.E. Synthesis of linked heterocycles via use of bis-acetylenic compounds // Tetrahedron Lett. 2006. — 47, N19.-P. 3209-3212.

24. Ford M.F., Walton D.R.M. Synthesis of 3-Aryl-5-ethynylpyrazoles from Silylpro-tected Aryl Butadiynyl Ketones // Synthesis. 1973. - 1973, N 1. - P. 47-48.

25. Um I.-W., Lee E.-J., Seok J.-A., Kim K.-H. The a-effect in reactions of sp-hybridized carbon atom: Michael-type reactions of l-aryl-2-propyn-l-ones with primary amines // J. Org. Chem. 2005. - 70, N 19. - P. 7530-7536.

26. Bagley M.C., Lubinu M.C., Mason C. Regioselective microwave-assisted synthesis of substituted pyrazoles from ethynyl ketones // Synlett. 2007. - N 5, P. 704 -708.

27. Selwood D.L., Brummell D.G., Budworth J., et al. Synthesis and biological evaluation of novel pyrazoles and indazoles as activators of the nitric oxide receptor, soluble guanylate cyclase // J. Med. Chem. 2001. - 44, N 1. - P. 78-93.126

28. Moureu C., Lazennec I. Méthode de synthèse des nitriles p-cétoniques non substitués // Bull. Soc. Chim. Fr. 1907. - 4, N 1. - P. 1062-1096.

29. Haddad N., Baron J. Novel application of the palladium-catalyzed N-arylation of hydrazones to a versatile new synthesis of pyrazoles // Tetrahedron Lett. 2002. -43, N 12.-P. 2171-2174.

30. Gosselin F., O'Shea P.D., Webster R.A., et al. Highly regioselective synthesis of 1 -aryl-3,4,5-substituted pyrazoles // Synlett. 2006. -N 19. - P. 3267-3270.

31. Beyer C., Claisen L. Ueber die Einfuhrung von Sâureradicalen in Ketone // Chem. Ber. 1887. - 20, N2. - S. 2178.

32. Gilbert A.M.,. Bursavich M.G, Lombardi S., et al. 5-((lH-Pyrazol-4-yl)methylene)-2-thioxothiazolidin-4-one inhibitors of ADAMTS-5 // Bioorg. Med. -Chem. Lett. 2007. - 17, N 5. - P. 1189-1192.

33. Simay A., Takacs K., Horvath K., Dvortsak P. Yilsmeier-Haack reaction of 5-amino- and 5-acylamino-pyrazoles // Acta Chim. Acad. Sci. Hungaricae. 1980. -105.-P. 127-140.

34. Bagley M.C., Davis Т., Dix M.C., et al. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38a inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing // Org. Biomol. Chem. 2006. - 4, N 22. - P. 4158-4164.

35. Bellec C., Maitte P., Deswarte S. Structure de derives de |3-cetonitriles. II. Tautomeric hydrazone-enehydrazine; etude des configurations / // Bull. Soc. Chim. France. 1981.-2, N 11.-P. 441 -448.

36. Пат. US2008108988 США. Antimicrobial heterocyclic compounds for treatment of bacterial infections / Gordeev M. F., Yuan Z., Liu J.Q. ; Micurx Pharmaceuticals INC. ; Publ. 12.09.2008. 120 p.

37. Bottaro J.C., Schmitt R.J., Bedford C.D., et al. Reactions of l-Nitro-2-(trialkylsilyl)acetylenes // J. Org. Chem. 1990. - 55, N 6. - P. 1916-1919.

38. Back T.G., Bethell R.J., Parvez M., et al. Cycloaddition reactions of 1-phenylseleno-2-(p-toluenesulfonyl)ethyne // J. Org. Chem. 1999. - 64, N 20. -P. 7426-7432.

39. Oehler E., Zbiral E. Synthesis, reactions and NMR-spectra of dialkyl 2-bromo-3-oxo-l-alkenylphosphonates and dialkyl 3-oxo-l-alkinylphosphonates // Monatsh. Chem. 1984. - 115, N4. - P. 493-508.

40. Пат. GB2009147188 Великобритания. Benzpyrazol derivatives as inhibitors of PI3 kinases / Baldwin I.R., Down K.D., Faulder P. ; Glaxo Group LTD ; Publ. 10.12.2009.-245 p.

41. Kolotaev A.V., Belen'kii L.I., Kononikhin A.S., Krayushkin M.M. Unusual reaction of a-diketones of the indole series with hydrazine // Rus. Chem. Bull. 2006. -55,N5.-P. 892-897.

42. Sviridov S.I., Vasil'ev A.A., Shorshnev S.V. Straightforward transformation of isoxazoles into pyrazoles: renewed and improved // Tetrahedron. 2007. - 63, N 49.-P. 12195-12201.

43. Flynn L., Belliotti T.R., Boctor A.M., et al. Styrylpyrazoles, styrylisoxazoles, and styrylisothiazoles. Novel 5-lipoxygenase and cyclooxygenase Inhibitors // J. Med. Chem. 1991. - 34, N 2. - P. 518-525

44. Meazza G., Zanardi G., Piccardi P.A. Convenient and versatile synthesis of 4-trifluoromethyl-substituted pyrazoles // J. Het. Chem. 1993. - 30, N 2. - P. 365371.

45. Gotthardt H., Reiter F. Neue thermische reaktionen von 3-amino- und 4-(phenylthio)sydnonen mit alkinen und alkenen // Chem. Ber. 1981. - 114, N 7. — P. 2450-2464.

46. Chang E.-M., Lin C.-J., Wong F.F., Yeh M.-Y. New efficient blue-greenish electroluminescent materials of 1,3,4-oxadiazole-based pyrazole derivatives // Hetero-cycles. 2006. - 68, N 4. - P. 733-748.

47. Пат. US2004035545 США. Azolecarboxamide herbicides / Chan D.M.-T., Kami-reddy В., Kim H.B.; DU PONT ; Publ. 29.04.2004. 272 p.

48. Hoz A de la., Diaz-Ortiz A., Elguero J., et al. Solvent-free preparation of tris-pyrazolyl-l,3,5-triazines // Tetrahedron. 2001. - 57, N 20. - P. 4397-4404.

49. Shih M.-H. A concise synthetic method for sydnonyl-substituted pyrazoline derivatives // Synthesis. 2004. -N 1. - P. 26-32

50. Gonzalez-Nogal A.M., Calle M., Cuadrado P., Valero R. 1,3-Dipolar cycloadditions of silicon and tin alkynes and alkenes. Regiospecific synthesis of silyl and stannylpyrazoles and pyrazolines // Tetrahedron. 2007. - 63, N 1. - P. 224-231

51. Seyhan N. Ege. The photochemistry of 2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-one // Chem. Commun. (London). 1967. -N 10 - P. 488-489.

52. Reisch J., Ossenkop W.F. Untersuchungen über die lichtstabilität wäßriger phena-zon-lösungen // Arch. Pharm. 1973. - 306, N 2. - S. 155-159.

53. Reisch J., Fitzek A. Die photolyse von 4-hydroxy- und 4-alkoxy-pyrazolin-(3)-on5.-derivaten // Tetrahedron Lett. 1969. - N 10. - P. 271-272.129

54. Reisch J., Fitzek A. Photolyse von A3-Pyrazolinonen-(5) // Arch. Pharm. 1974. -307, N3.-S. 211-218.

55. Perez J.D., Yranzo G.I. Evidence for a 1,4-hydrogen shift in a deuterium-labeled vinyl carbene intermediate in the formation of 1,3-pentadiene from 3,5-dimethylpyrazole // J. Org. Chem. 1982. - 47, N 11. - P. 2221.

56. Bouchet P., Coquelet C., Elguero J., Jacquier R. Photochimie des o-nitrophenyl-l pyrazoles : formation de benzotriazoles 1-oxyde // Tetrahedron Lett. 1973. — N 14.-P. 891-894.

57. Bouchet P., Coquelet C. I. o-Nitrophenyl-1 et (dinitro-2\4x phenyl)-l pyrazoles: formation de de benzotriazoles 1-oxyde // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1976. - N 34. -P. 184-191.

58. Bouchet P., Coquelet C. II. (Dinitro^^ phenyl)-1 imidazoles // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1976. -N 35. - P. 192-194.

59. Grimshaw J., Mannus D. Photocyclisation and photoisomerisation of 1,3,4- and 1,4,5-triphenylpyrazole // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1977. - P. 2096.

60. Tiefenthaler W., Dôrschlen W., Gôth H., Schmid H. Photoisomerisierung von py-razolen und indazolen zu imidazolen bzw. Benzimidazolen- und 2-amino-benzonitrilen // Helv. Chim. Acta. 1967. - 50, N 8. - S. 2244-2258.

61. Beak P., Miesel J.L., Messer W.R. The photoisomerization of 1,4,5-trimethylimidazole and 1,3,5-trimethylpyrazole // Tetrahedron Lett. 1967. - 8, N 52,-P. 5315.

62. Seyhan N. Ege. The photochemistry of 2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-one // Chem. Commun. (London). 1967. -N 10 - P. 488-489.

63. Tamelen E.E., Whitesdies T.H. Valence tautomers of heterocyclic aromatic species // J. Am. Chem. Soc. 1971. - 93, N 23. - P. 6129.

64. Katritzky A.R., Rees C.W. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Pyrazoles and their Benzo Derivatives. Pergamon, 1997. - P. 222.

65. Schofield K., Grimmet M.R., Keene B.T.R. Heteroaromatic nitrogen compounds: The azoles. Campbridge: Campbridge University press, 1976.

66. Elguero J., Ochoa C., et. al. Synthesis and physicochemical properties of 1,2,6-thiadiazine 1,1-dioxides. A comparative study with pyrazoles // J. Org. Chem. -1982. 47, N3.-P. 536.

67. Claramunt R.M., Cornago P., et al. The structure of pyrazoles in the solid state: a combined CPMAS, NMR and crystallographic study // J. Org. Chem. 2006. -71, N 18. — P. 6881-6891.

68. Ralph J., Faitg T., et al. Two convenient regioselective syntheses of l-N-alkyl-3-aiy 1-4-pyrimidin-4-yl.-pyrazoles // Tetrahedron Lett. 2009, 50, N 13. - P. 1377 -1380.

69. Sjollema B. VI. Ueber die condensation von Hydrazin mit benzoylaceton und benzoylacetessigester // Justig Liebigs Ann. Chem. 1894. - 279, N 1-2. - P. 248.

70. Khan M.A., Augusto A., Pinto A. Hetarylpyrazoles. II. Reactions of pyrazol-1'-ylpyridines // J. Het. Chem. 1981. - 18, N 1. - P. 9-14

71. Taillefer M., Xia N., Ouali A. Efficient iron/copper co-catalyzed arylation of nitrogen nucleophiles // Angewandte Chem. Int. Ed. 2007. - 46, N 6. - P. 934-936.

72. Heinisch G., Holzer W., Obala C. On the chemistry of pyrazolylalkines; Pyrazoles II. / // Monatsh. Chem. 1988. - 119, N 2. - P. 253-262.

73. Sibi M., Itoh K. Organocatalysis in conjugate amine additions. Synthesis of (3-amino acid derivatives // J. Am. Chem. Soc. 2007. - 129, N 26. - P. 8064-8065.

74. Itoh K., Hasegawa M., Tanaka J., Kanemasa S. Enantioselective enol lactone synthesis under double catalytic conditions // Organic Lett. 2005. - 7, N 6. - P. 979982.

75. Matuszczak B., Langer T., Mereiter K. Acylation of a novel quinoxalinyl substituted pyrazole derivative. Synthesis, quantum chemistry calculations, and X-ray structure analysis // J. Het. Chem. 1998. - 35, N 1. - P. 113-116.

76. Yamazaki T., Baum G., Shechter H. Consecutive l,5.-sigmatropic and dissociation-recombination processes in rearrangements of 3-substituted 3-acyl-3H -indazoles to 1-acylindazoles // Tetrahedron Lett. 1974. - 15, N 49-50. - P. 44214424

77. Chang-Eun Yeom, Mi Jeong Kim and B. Moon Kim. 1,8-Diazabicyclo5.4.0.undec-7-ene (DBU)-promoted efficient and versatile aza-Michael addition // Tetrahedron. 2007. - 63, N 4. - P. 904-909.

78. Attaryan O.S., Baltayan A.O., et al. Cyanoethylation of pyrazoles under conditions of phase-transfer catalysis and hydrogenation of the cyanoethylation products // Rus. J. Gen. Chem. 2006. - 76, N 7. - P. 1180-1182.

79. Kawatsura M., Aburatani S., Uenishi J. Catalytic conjugate addition of heterocyclic compounds to a,(3-unsaturated carbonyl compounds by hafnium salts and scandium salts // Tetrahedron. 2007. 63, N 19. - P. 4172-4177

80. Lohray B., Kumar C., et al. Photochemical transformations of l-pyrazolyl-cis-1,2-dibenzoylalkenes. A laser flash photolysis investigation // J. Org. Chem. 1984. -49,N24.-P. 4647-4656.

81. Gross R.S., Guo Z. Design and synthesis of tricyclic corticotropin-releasing factor-1 antagonists // J. Med. Chem. 2005. - 48, N 18. - P. 5780-5793.

82. Baraldi P.G., Garuti L., Roberti M. Synthesis of 3-Substituted-7-alkoxy-5H-pyrazolo4,3-d.-1,2,3- triazin-4-(3H)-ones // Synthesis. 1994. -N 12. -p. 14371440.

83. Rondestvedt Jr C.S., Chang P.K. Unsaturated sulfonic Acids. V.l Addition of di-azomethane and phenyl azide to derivatives of ethylenesulfonic acid and its homologs. // J. Am. Chem. Soc. 1955. - 77, N 24. - P. 6532-6540.

84. Grandberg I., Nam N.L., Sorokin V.L New method for the sulfonation of pyrazoles // Chem. Het. Comp. (New York, NY, United States). 1997. - 33, N 5. -P. 532-534.

85. Kosower E.M., Zbaida D., Baud'huin M., Marciano D., Goldberg I. Bimanes. 23. The synthesis and properties of vinyl-9,10-dioxabimanes // Journal of the American Chemical Society. 1990. - 112, N 20. - P. 7305-7314.

86. Rodriguez-Franco M.I., I. Dorronsoro H-A. Higueras I., Antequera G. A mild and efficient method for the regioselective iodination of pyrazoles // Tetrahedron Lett. -2001. -42, N5. -P. 863-866.

87. Attrayan O.S., Antanosyan S.K., Panosyan G.A., et al. Vilsmeier-Haak formyla-tion of 3,5-dimethylpyrazoles // Rus. J. Gen. Chem. 2006. - 76, N 11. - P. 18171819.

88. Butler D.E., Wise L., DeWald H.A. (l,3-Dialkyl-5-amino-lH-pyrazol-4-yl)arylmethanones. A Series of Novel Central Nervous System Depressants // J. Med. Chem. 1984. - 27, N 11. P. 1396-1400.

89. Menozzi G., Mosti L., Schenone P. 1-Phenyl-lH-pyrazole derivatives with anti. inflammatory, analgesic and antipiretic activities // Farmaco. 1990. -45, N 2.1. P. 167-186.

90. Elguero J., Fruchier A., Llouquet G., Marzin C. !H nuclear magnetic resonance conformational study of medium-sized rings: 3,4-dihydro-l,6-benzodiazocine-2,5-diones // Can. J. Chem. 1976. - 54, N 7. - P. 1135-1138.

91. Chang K.Y., Kim S.H., Nam G., et al. Synthesis and structure-activity relationships of quaternary ammonium cephalosporins with 3-pyrazolylpyridinium derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - 10, N 11. - P. 1211-1214

92. Fish P., Allan G., Bailey S., et al. Potent and selective nonpeptidic inhibitors of procollagen C-proteinase // J. Med. Chem. 2007. - 50, N 15. - P. 3442-3456.

93. Thurkauf A., Chen X., Zhang S., et al. lH-pyrazolo-3,4-c.cyclohepta[l,2c.thiophenes: A unique stmctural class of dopamine D4 selective ligands // Bio-org. Med. Chem. Lett. 2003. - 13, N 17. - P. 2921 - 2924.

94. Vinogradov V.M., Cherkasova T.I., Dalinger I.L., Shevelev S.A. Nitropyrazoles 5. Synthesis of substituted 3-nitropyrazoles from 3-amino-4-cyanopyrazole // Rus. Chem. Bull.-1993.-42, N9.-P. 1552-1554.

95. Curtin F.M., Albert D., et al. 7-Aminopyrazolol,5-a.pyrimidines as potent multi-targeted receptor tyrosine kinase inhibitors // J. Med. Chem. 2008. - 51, N 13. — P. 3777-3787.

96. Vicenti C.B., Veronese A.C., Giori P. A new general and efficient synthesis of im-idazo4,5-c.pyrazole derivatives // Tetrahedron. 1990. - 46, N 16. - P. 57775788.

97. Katritzky A.R., Vakulenko A.V., et al. Synthesis of dinitro-substituted fiirans, thi-ophenes, and azoles // Synthesis. 2008. -N 5. - P. 699-706.

98. Zhu Y -Q., Wu C., Li H-B., et al. Design, synthesis, and quantitative structure-activity relationship study of herbicidal analogues of pyrazolo5,ld. 1,2,3,5]tetrazin-4(3H)ones // J. Agr. Food Chem. 2007. - 55, N 4. - P. 13641369.

99. Haning H., Niewoehner U., Schenke T. Comparison of different heterocyclic scaffolds as substrate analog PDE5 inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. -15,N17.-P. 3900-3907.

100. Пат. US2009264445 США. Pyrrolidinone glucokinase activators / Berthel S.J., Brinkman J.A., Hayden S.; Hoffinann-La Roche INC ; Pucl. 22.10.2009. 205 p.

101. Пат. US5500405 США. Phosphosulfonate herbicides / Rosen R.E., Weaver D.G., Cornille J.W., Spangler L.A.; Rohm & Haas ; Publ. 19.03.1996. 45 p.

102. Patel H., Fernandes P.S. Synthesis of 5-Aryl-l,5-dihydro-6-nitropyrazolo4,3-c.pyrazoles and Their Biological Activity // Ind. J. Chem. Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. 1989. - 28, N 1. - P. 56-60.

103. Iwata S., Namekata J., Tanaka K., Mitsuhashi K. Synthesis of 4-Hydroxy-3-trifluoromethylpyrazoles // J. Het. Chem. 1991. - 28, N 8. - P. 1971-1976.

104. Fries R.W., Bohlken D.P., Plapp B.V. 3-Substituted pyrazole derivatives as inhibitors and inactivators of liver alcohol dehydrogenase // J. Med. Chem. 1979. - 22, N4.-P. 356-359.

105. Ohki H., Sakane K., Kamimura Т., Okuda S., Kawabata K. A new parenteral cephalosporin with a broad antibacterial spectrum: Synthesis and antibacterial activity // J. Antibiot. 1993. - 46, N 2. - P. 359.

106. Katritzky A.R., Ramsden C.A.,. Scriven E.F.V, Taylor R.J.K. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. Volume 4. Elsevier, 2008. - P. 174

107. Зефирова О. H., Зефиров Н. С. Медицинская химия (medicinal chemistry). I. Краткий исторический очерк, определения и цели // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2000. - 41, N 1. - Р. 43-47.

108. Зефирова О. Н., Зефиров Н. С. Медицинская химия (medicinal chemistry). II. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2000. -41, N 2.-Р. 103-108.

109. Ткаченко С. Е. Синтетические успехи фармацевтических фирм в 1996-1999 гг. // Хим. фарм. журнал. - 2000. - 34. - С. 3-23.

110. Swidler G. Handbook of drug interaction. N. Y.: Wiley-Interscience, 1971.

111. Rishton G. M. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening. // Drug Disc. Today. 2003. - 8, N 2. - P. 86-96.

112. Dolle R E. Comprehensive survey of combinatorial library synthesis: 2002 // J. Comb. Chem. 2003. - 5. - P. 693-753.

113. Hansch C., Leo A. Exploring QSAR. Fundamentals and applications in chemistry and biology. Am. Chem. Soc. Washington. 1995.

114. Kubinyi H. QSAR: Hansch analysis and related approaches. VHC. N. Y. 1993.

115. Справочник биохимика. / P. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот и др. // Пер. с англ. / Под ред. В. JI. Друцы, О. Н. Королевой. -М.: Мир, 1991.

116. Van Dogen М., Weigelt J., Uppenberg J. et al. Structure-based screening and design in drug discovery // Drug Discov. Today. 2002. - 7. - P. 471-477.

117. Muller G. Medicinal chemistry of target family-directed masterkeys // Drug Discov. Today.-2003.-8, № 15.-P. 681-691.

118. Merlot C., Domine D., Cleva C., Church D.J. Chemical substructures in drug discovery // Drug Discov. Today. 2003 - 8, N 9 - P. 594-602.

119. Willett P. Chemical Similarity Searching // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. -38, N6-P. 983-996.

120. Sheridan R.P., Kearsley S.K. Why do we need so many chemical similarity search methods? // Drug Discov. Today. 2002. - 7, N 17 - P. 903-911.

121. Patani, G.A., LaVoie, E.J. Bioisosterism: a rational approach in drug design // Chem. Rev. 1996. - 96, N 8 - P. 3147-3176.

122. Taylor R. D., Jewsbury P. J., Essex J. W. A review of protein-small molecule docking methods II J. Comput. Aided Mol. Des. 2002 -16, N 3 .- P. 151-166.

123. Joseph-McCarthy D., Baber J.C., Feyfant E., et al. Lead optimization via high-throughput molecular docking // Curr. Opin. Drug Discovery Dev. -2007- 10, N 3-P. 267-274.

124. Cramer R. D., Poss M. A., Hermsmeier M. A. et al. Prospective Identification of Biologically Active Structures by Topomer Shape Similarity Searching // J. Med. Chem. 1999. - 42, N 19 - P. 3919-3933.

125. Филимонов Д. А., Поройков В. В. Компьютерная оценка свойств химических соединений с помощью системы PASS // Хим.— фарм. журнал. — 1998. 32. -С. 32-39.

126. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy В. W. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug. Deliv. Rev. 1997. - 23. - P. 3-25.

127. Oprea T.I. Is there a difference between lead and drug? A historical perspective // J. Chem. Inf. Comput. Sei.-2001.-41, N 5-P. 1308-1315.

128. Gudermann Т., Nürnberg В., Schultz G. Receptors and G proteins as primary components of transmembrane signal transduction // J. Mol. Med. 1995. - 73, N 2-P. 51-63.

129. Drews J. Drug Discovery: A Historical Perspective // Science. 2000. - 287, N 5460-P. 1960-1964.

130. Muri E.M.F., Barreiro E.J., Fraga C.A.M. Synthesis of new benzylic ethers of oximes derived from 1-phenylpyrazole compounds // Synth. Comm. 1998. - 28, N7.-P. 1299-1321.

131. Finar I.L., Hurlock R.J. 589. The preparation of some trinitrophenylpyrazoles // J. Chem. Soc. 1957. - P. 3024-3027.

132. Albini A., Bettinetti G., Minoli G. Photodecomposition of Some Para-Substituted 2-Pyrazolylphenyl Azides. Substituents Affect the Phenylnitrene S-T Gap More Than the Bam er to Ring Expansion // J. Am. Chem. Soc. 1999. -121,N13.-P. 3104-3113.

133. Peat A.J., Townsend C., McKay M.C. et al. 3-Trifluoromethyl-4-nitro-5-arylpyrazoles are novel KATP channel agonists // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2004. 14, N3.- P. 813-816.

134. Fields R., Tomlinson J.P. Preparation of trifluoromethyl-pyrazoles and -pyrazolines by the reaction of 2,2,2-trifluorodiazoethane with carbon-carbon multiple bonds // J. Fluor. Chem. 1979. - 13, N 2. P. 147-158.

135. George A.C. Gough, Harold K. 4-Nitro-5-(3-pyridyl)pyrazole, a new oxidation product of nicotine. Part III. Confirmatory synthetical experiments // J. Chem. Soc. -1933.-P. 350-351.

136. Пат. US2010160323 С.Ш.А. Novel piperazine derivatives as inhibitors of stea-royl-coa desaturase / Bischoff A., Subramanya H., Sundaresan K. ; Publ. 24.06.2010.-59 p.

137. Beaulieu P.L., Gillarda J., Bykowski D., et al. Improved replicon cellular activity of non-nucleoside allosteric inhibitors of HCV NS5B polymerase: From benzimi-dazole to indole scaffolds // Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, N 19. - P. 4987-4993.

138. Rajanarendar E., Ramesh P., Karunakar D. Michael additions on isoxazole derivatives under solvent-free conditions // Ind. J. Chem. Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. 2003. - 42, N 8. - P. 1994-1996.

139. Gorbunova V.P., Suvorov N.N. Indole derivatives CXV. Synthesis and some transformations of 5-(3-indolyl)isoxazole-3-carboxylic acid // Chem. Het. Сотр. -1978.-14, N7.-P. 754-756.

140. Горелик M.B., Эффос JI.C. Основы химии и технологии ароматических соединений. М: Химия, 1992. - 640 с.

141. ГОУ ВПО Ярославский государственный педагогический университетимени К. Д. Ушинского

142. Новожилов Юрии Владимирович1 042011570771. На прав юс рукописи1. И АМИДОВ НА ИХ ОСНОВЕ

143. Специальность 02:00.03 Органическая химия1. ДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата химических наук1. Л /с^■■ .;

144. Научный руководитель доктор химических наук, профессор1. Ясинский О.А.1. Ярославль 2011-1. А-'ч