Синтез и антибактериальная активность фосфониевых солей на основе производных пиридоксина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Пугачев, Михаил Владимирович

• Пугачев, Михаил Владимирович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Пугачев, Михаил Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Витамин В6 и его производные

1.1.1. Общие сведения о витамине Вб

1.1.2. Синтез циклических ацеталей и кеталей пиридоксина

1.1.3. Синтез 6-метил-2,3,4-трис(гидрокси)метилпиридин-5-ола и циклических ацетонидов на его основе

1.1.4. Производные пиридоксина с антибактериальной активностью

1.2. Четвертичные фосфониевые соли

1.2.1. Общие сведения о четвертичных фосфониевых солях

1.2.2. Способы получения четвертичных фосфониевых солей

1.2.3. Четвертичные фосфониевые соли, обладающие антибактериальной

активностью

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез и антибактериальная активность фосфониевых солей на

основе пиридоксина и 6-гидроксиметилпиридоксина

2.1.1. Синтез фосфониевых солей на основе пиридоксина и 6-гидроксимёталпиридоксина

2.1.2. Антибактериальная активность фосфониевых солей на основе пиридоксина и 6-гидроксиметилпиридоксина

2.2. Оптимизация химической структуры

5,6-бис(метилентрифенилфосфоний)-2,2,8-триметил-4Н-[1,3]диоксино [4,5-с]пиридин дихлорида

2.2.1. Варьирование природы заместителей у ацетального атома

углерода бисфосфониевой соли пиридоксина

2.2.2. Варьирование природы заместителей у атомов фосфора в пятом и шестом положениях бисфосфониевой соли пиридоксина

2.2.3. Варьирование природы противоионов бисфосфониевой соли

пиридоксина

2.2.4. Антибактериальная активность и цитотоксичность

бисфосфониевых солей

2.2.5. Оптимизация структуры бисфосфониевой соли пиридоксина

2.2.6. Антибактериальная активность и цитотоксичность бисфосфониевой соли, содержащей «-пропильный заместитель у ацетального атома углерода

и я-толильные заместители у атома фосфора

2.3. Получение алкенов по реакции Виттига

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Исходные вещества

3.2. Физико-химические измерения

3.3. Квантовохимические расчеты

3.4. Определение минимальной ингибирующей концентрации соединений

3.5. Определение цитотоксичности соединений

3.6. Методики синтеза соединений

3.6.1. Общая методика синтеза ацеталей

6-гидроксиметилпиридоксина

3.6.2. Общая методика синтеза хлорсодержащих производных пиридоксина

3.6.3. Методики синтеза бромсодержащих

производных пиридоксина

3.6.4. Общая методика синтеза фосфониевых солей на основе производных пиридоксина

3.6.5. Общая методика снятия кетальной защиты у фосфониевых солей

3.6.6. Синтез алкенилпроизводных пиридоксина по реакции Виттига

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и антибактериальная активность фосфониевых солей на основе производных пиридоксина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Направленный синтез и установление взаимосвязи структуры органических соединений с их биологической активностью являются одними из приоритетных направлений развития современной медицинской и органической химии. Несмотря на достигнутый в этой области значительный прогресс, еще множество задач остаются нерешенными. В частности, в последние годы наблюдается заметный рост числа и распространенности инфекционных заболеваний, обусловленных появлением новых резистентных штаммов микроорганизмов. При разработке антибактериальных средств для лечения внутри- и внебольничных инфекций эффективным может стать подход, основанный на химической модификации биологически активных веществ природного происхождения. Одним из ярких представителей таких соединений является витамин В6, который вовлечен в метаболизм с более чем 100 ферментами и участвует в процессах биосинтеза аминокислот.

В течение последних 15 лет в отделе прикладной химии Химического института им. A.M. Бутлерова, а с 2011 года в отделе медицинской химии научно-образовательного центра фармацевтики ведутся систематические исследования по изучению химических и биологических свойств производных пиридоксина. Разработан удобный способ синтеза 6-замещенных производных пиридоксина, установлены факторы, определяющие их реакционную способность, проведены исследования in vitro и in vivo антибактериальной, противовоспалительной, антихолинэстеразной и др. видов активности.

В настоящей работе представлялось целесообразным сконцентрировать свое внимание на синтезе, первичном скрининге и оптимизации структуры производных пиридоксина, содержащих фосфониевые фрагменты. Привлекательность такой модификации обусловлена тем, что, как известно из литературных данных, некоторые фосфониевые соли могут выступать в качестве антибактериальных фармакофорных групп.

Целью настоящей работы является синтез широкого ряда фосфониевых солей на основе производных пиридоксина и исследование их антибактериальной активности.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие основные задачи:

1. Разработка подходов к синтезу ряда шестичленных ацеталей 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола;

2. Разработка подходов к синтезу широкого ряда фосфониевых солей на основе пиридоксина и 6-гидроксиметилпиридоксина;

3. Исследование антибактериальной активности полученных соединений на штаммах условно-патогенных микроорганизмов. Выявление закономерностей «структура - антибактериальная активность»;

4. Оптимизация химической структуры выявленных соединений-лидеров и исследование их антибактериальной активности;

5. Разработка подходов к синтезу алкенилпроизводных по реакции Виттига фосфониевых солей пиридоксина с бензальдегидом.

Научная новизна полученных результатов состоит в следующем:

- разработаны подходы к синтезу шестичленных циклических ацеталей на основе 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола;

- подобраны условия проведения реакций галогенирования (хлорирования, бромирования) новых гидроксиметилпроизводных пиридоксина;

- впервые синтезирован ряд четвертичных фосфониевых солей на основе производных пиридоксина и исследована их антибактериальная активность;

- проведена оптимизация химической структуры выявленных соединений-лидеров;

- впервые синтезированы алкенилпроизводные пиридоксина по реакции Виттига четвертичных фосфониевых солей с бензальдегидом.

Практическая значимость работы. Разработан синтетический подход, позволяющий селективно модифицировать гидроксиметильные группы во втором, пятом и шестом положениях пиридоксина и 6-

гидроксиметилпиридоксина, что открывает широкие перспективы для введения различных функциональных групп.

Некоторые четвертичные фосфониевые соли на основе производных пиридоксина in vitro показали высокую антибактериальную активность по отношению к грамположительным бактериям Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, сопоставимую с препаратом сравнения -ванкомицином.

Полученные результаты могут быть использованы при разработке новых высокоэффективных и безопасных антибактериальных лекарственных средств.

На защиту выносятся:

1. Методики синтеза шестичленных ацеталей 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола, их галогенпроизводных и четвертичных фосфониевых солей.

2. Данные по региоспецифичности реакции бромирования 5,6-бис(гидроксиметил)-2,2,8-триметил-4Н-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридина и кислотного гидролиза 5,6-бис(хлорметил)-2,2,8-триметил-4Н-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридина.

3. Результаты исследования антибактериальной активности и цитотоксичности четвертичных фосфониевых солей на основе производных пиридоксина и 6-гидроксиметилпиридоксина. Установленные закономерности взаимосвязи структуры фосфониевых солей с их биологической активностью.

4. Методики синтеза алкенилпроизводных по реакции Виттига моно- и бисфосфониевых солей пиридоксина с бензальдегидом.

Степень достоверности и апробация работы.

Достоверность полученных результатов обеспечена использованием современных физико-химических методов масс-спектрометрии, спектроскопии ЯМР 'Н, l3C, 3IP, 19F, элементного анализа и РСА.

Основные результаты диссертационной работы докладывались на VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012), XI

научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского (Приволжского) федерального университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2012), Всероссийской конференции "Современные проблемы химической науки и образования" (Чебоксары, 2012), XIX, XX, XXI Международных научных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2011, 2012, 2014), VII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев-2013» (Санкт-Петербург, 2013), I Всероссийской конференции молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств» (Москва, 2013), I Всероссийской конференции по медицинской химии (MedChemRussia-2013) (Москва, 2013), VIII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2014» (Санкт-Петербург, 2014), итоговой научной конференции Казанского федерального университета (Казань, 2014).

Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследования, анализе литературных данных, выполнении экспериментальной работы, обсуждении результатов и формулировке выводов, подготовке статей и тезисов докладов. Все соединения, представленные в диссертационной работе, синтезированы соискателем лично.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 10 тезисов докладов и получен 1 патент РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 86 схем, 7 таблиц, 15 рисунков и состоит из введения, трех основных глав, выводов и списка цитируемой литературы, насчитывающего 196 источников.

В первой главе приведен обзор литературы по синтезу и свойствам производных пиридоксина и четвертичных фосфониевых солей. Во второй главе приведены результаты собственных исследований по синтезу и антибактериальной активности производных пиридоксина. В третьей главе представлена экспериментальная часть.

Методы исследования. Соединения получены с использованием различных методов органического синтеза. Состав и структура соединений доказаны с использованием физико-химических методов масс-спектрометрии, спектроскопии ЯМР 'Н, 13С, jlP, 19F, элементного анализа и РСА. Антибактериальную активность и цитотоксичность определяли с использованием методов работы с клеточными культурами и микроорганизмами.

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет» и является частью исследования по основному научному направлению Химического института им. A.M. Бутлерова КФУ «Синтез, строение, реакционная способность и практически полезные свойства органических, элементоорганических и координационных соединений».

Диссертационная работа выполнялась в рамках государственного задания Минобрнауки РФ на выполнение работ «Фундаментальные и прикладные основы создания и применения инновационных лекарственных средств» (2012-2013 гг.), проектной части государственного задания в сфере научной деятельности (по заданию № 12.67.2014/К) «Синтез и оптимизация структуры соединений-лидеров - кандидатов в противоопухолевые, ноотропные, антихолинэстеразные, противомикробные и сердечно-сосудистые лекарственные средства» (2014 - 2016 гг.), стипендии Президента Российской Федерации для молодых ученых и аспирантов, осуществляющих перспективные научные исследования и разработки по приоритетным направлениям модернизации российской экономики (2013-2015 г.), при финансовой поддержке РФФИ (Грант № 14-03-31064 мол а).

Автор выражает благодарность и признательность научному руководителю к.х.н. Штырлину Ю.Г. и к.х.н. Штырлину Н.В. за постоянную поддержку, всестороннюю помощь и понимание, а также за активное участие при обсуждении работы, к.б.н. Никитиной Е.В. за определение антибактериальной активности, к.б.н. Иксановой А.Г. за определение безопасности соединений, к.ф-м.н. Гнездилову О.И. и инженеру Хаярову Х.Р. за съемку ЯМР-спектров, д.х.н.

Бердникову Е.А. за помощь в интерпретации ЯМР-спектров, к.х.н. Лодочниковой O.A. за проведение рентгеноструктурного анализа, к.х.н. Мусину Р.З. за съемку масс-спектров, а также к.х.н. Сысоевой Л.П., лаб. Кашаповой И.Г., к.х.н. Стрельнику А.Д., аспиранту Гарипову М.Р., студенту Сапожникову C.B. и всем сотрудникам отдела медицинской химии научно-образовательного центра фармацевтики за помощь в проведении работы.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Витамин В6 и его производные 1.1.1. Общие сведения о витамине В6

Витамин В6 представлен группой производных З-гидрокси-2-метилпиридинов, в которую входят пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин [1], а также их коферментные формы: пиридоксаль-5-фосфат и пиридоксамин-5-фосфат [2] (схема 1).

пиридоксин

НО

Н,С

пиридоксамин

С(0)Н

НО

Н,С

С(0)Н

ОН

пиридоксаль

пиридоксаль-5-фосфат

пиридоксамин-5-фосфат

Схема 1

Впервые витамин В6 был открыт в 1938 году при поиске средства для лечения пеллагры - тяжелого заболевания, связанного с нарушением обмена веществ и вызываемого дефицитом комплекса витаминов группы В [3, 4]. Годом позднее была химически доказана структура пиридоксина как З-гидрокси-4,5-бис(гидроксиметил)-2-метилпиридина [5, 6]. В 1944 году были открыты и синтезированы две другие формы этого витамина: пиридоксамин и пиридоксаль [7, 8].

В организме витамин В6 входит в состав более 100 ферментов, участвующих в процессах замещения [9, 10], расщепления [11], рацемизации [12], переаминирования [13, 14] и декарбоксилирования аминокислот [15, 16]. Помимо

этого ферменты пирндоксальфосфата принимают участие в регуляции липидного, углеводного и белкового обмена, гормонов щитовидной железы, биосинтезе биогенных аминов и гема [17], а также в процессах активного транспорта аминокислот через мембраны клеток [18].

Существует большое количество лабораторных и промышленных способов получения витамина В6 [19-22]. Многие из них основаны на формировании пиридинового кольца путем конденсации замещенных алифатических соединений с последующей функционализацией до целевых продуктов. На этом же принципе основан промышленный способ получения пиридоксина - через конденсацию цианацетамида 2 и алкоксиацетилацетона 1 [23] по нижеприведенной схеме (в настоящей работе нумерация соединений представлена отдельно для главы 1 и отдельно для главы 2):

осн3

+

н с ю н2к о

„осн

Н,С N ^О

осн.

осн.

Н,С N "С1

Схема 2

У витамина В6 имеется несколько реакционных центров. Это дает возможность проводить функционализацию молекулы и получать новые соединения, обладающие полезными свойствами. Так, пиритинол (пиридитол) 9 является одним из важнейших производных пиридоксина, которое нашло применение в качестве эффективного ноотропного препарата [24]. По химической структуре соединение 9 может рассматриваться как удвоенная молекула пиридоксина, содержащая дисульфидный мостиковый фрагмент. Методика

синтеза пиритинола включает три стадии: первоначальное бромирование гидроксиметильных групп пиридоксина 7 бромоводородом, на второй стадии проведение селективного гидролиза бромметильной группы в четвертом положении пиридинового кольца дибромпроизводного 8 и, на последней -нуклеофильное замещение дисульфидом натрия с образованием соединения 9 [25, 26] (схема 3).

Схема 3

Известны также работы по синтезу производных пиридоксина и их исследованию на антиретровирусную [27], кардиопротекторную [28-30], радиопротекторную [31, 32], антихолинэстеразную [33], противоопухолевую и противотуберкулезную [34] активности и др. Некоторые производные пиридоксина нашли применение в качестве контрастных агентов в ЯМР 'Н спектроскопии [35]. Получен ряд патентов на способы получения производных пиридоксина, представляющих интерес для разработки лекарственных средств при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [36] и ВИЧ-инфекции [37]. В литературе немалое внимание уделяется также и разработке на основе 6-азапроизводных пиридоксаля антагонистов Р2-пуринорецепторов [38, 39].

1.1.2. Синтез циклических ацеталей и кеталей пиридоксина

Селективная функционализация пиридоксина основана на введении защитных групп в молекулу. Для этих целей наиболее часто используют кетальные и ацетальные защитные группы, что связано с легкостью их введения и снятия в слабокислой среде, а также устойчивостью в нейтральных и щелочных средах [40-42].

В 1952 году был получен первый шестичленный циклический ацетонид 11а конденсацией пиридоксина с ацетоном в присутствии большого избытка хлороводорода (14% от массы раствора) [43, 44]. По прошествии десяти лет был получен его семичленный изомер 10а по той же методике, но с использованием всего лишь 4% хлороводорода от массы раствора [45] (схема 4).

н,с

СН3С(0)СН3-НС1 (4%)

он

он

но

Н,С N

10а

н,с

,0

СН3С(0)СН3-НС1 (14%) О

н3с-

он

Н,С N 11а

Схема 4

В более поздней работе в качестве кислотного катализатора была

использована «-толуолсульфокислота [46]. При эквимольном соотношении

пиридоксингидрохлорида и «-толуолсульфокислоты был получен семичленный

кеталь 10а, а при четырехкратном мольном избытке кислотного катализатора -

шестичленный кеталь 11а (схема 5).

____н3с

сн.

СН3С(0)СН3-Т50Н 1 экв.

ОН

НО

ОН

Н3СГ Н+С1-

Н 7

СН3С(0)СН3-Тб0Н 4 экв.

Н,С N 11а

Схема 5

В работах [47, 48] были исследованы структуры изомерных шести- и семичленных ацетонидов 10а и 11а методами спектроскопии ЯМР 'Н и ЬС.

В работах [49, 50] был разработан удобный метод синтеза кинетически контролируемых семичленных ацеталей пиридоксина 10б-е путем конденсации

пиридоксина с различными карбонильными компонентами в среде безводного ДМСО (схема 6). По этой методике в мягких условиях и с высокими выходами можно получать разнообразные семичленные ацетали пиридоксина со стерически загруженными алкильными заместителями у ацетального атома углерода. Однако, данный метод не применим для получения ацеталей, содержащих длинноцепочечные заместители, из-за сложности выделения их из реакционной массы и низких выходов.

Разрешение этой проблемы стало возможным при использовании реакции конденсации пиридоксина с альдегидами при строго определенном соотношении кислотного катализатора и варьировании ароматического растворителя [50] (схема 7).

я

н 7

106 Я = Н, 10в Я = СН(СН3)2, Юг Я = С(СН3)3> 10д Я = С6Н5, 10е Я = л-ЖХСлНд

Схема 6

н

н

н

10%

90%

10в Я= СН(СН3)2,

11бК=СН(СН3)2>

1.1.3. Синтез 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола и циклических ацетонидов на его основе

Впервые пятистадийный синтез 6-метил-2,3,4-тригидроксиметилпиридин-5-ола 18 - пиридоксинового производного, содержащего гидроксиметильную группу в шестом положении пиридинового кольца, был описан в работах [52, 53]. Суммарный выход целевого продукта не превышает 15 % (схема 8).

С(0)0С2Н5

С2Н50(0)С^ /Я~С(°)°С2Н5 ^си V НС

С + Л -

С2Н50(0)С' чо н2м^сн3

12

13

С(0)0С2Н5 КС^^С(0)0С2Н5

н3с N С(0)0С2Н5 14

Н2804

С(0)0С2Н5 Н2К(0)С^Д^С(0)0(

н,с

С(0)0С 15 N3001

1.№Ж>2 Н2804 2. Н20

С(0)0Н

.XX

С(0)0Ь 16

н,с

Схема 8

В работе [51] предложен новый метод синтеза тетрола 18, позволяющий получать целевой продукт с суммарным выходом более 55 %, всего лишь в три стадии: введение кетальной защитной группы по гидроксиметильным группам в четвертом и пятом положениях пиридоксина 7, гидроксиметилирование семичленного циклического кеталя пиридоксина 10а в щелочной среде и снятие кетальной защитной группы в кислой среде (схема 9).

он

он сн3с(0)сн3, но

СН2Р, ЫаОН

10а

Путем варьирования концентрации кислотного катализатора, в качестве которого использовался хлороводород, в реакции ацетонирования тетрола 18 были получены три циклических ацетонида 19-21 [54] (схема 10). Было обнаружено, что при концентрации хлороводорода 5% от массы раствора получается семичленный кеталь 19, а при концентрациях хлороводорода 14% и 25% образуются дикеталь 20 и шестичленный кеталь 21, соответственно. Таким образом, при варьировании концентрации кислотного катализатора возможно выделение трех различных циклических ацетонидов, что открыло широкие возможности для последующей селективной функционализации тетрола.

Аналогичные результаты были получены при использовании в качестве кислотного катализатора я-толуолсульфокислоты: при высоких концентрациях катализатора образуется шестичленный кеталь 21, а при более низких -нерастворимые в ацетоне пиридиниевые соли семичленного кеталя 22 и дикеталя 23 [55] (схема 11).

Схема 10

СН3С(0)СН3, ТвОН (1 экв.)

Н ТБО" 22

СН3С(0)СН3, ТяОН (3 экв.)

1. СН3С(0)СН3, ТбОН (7 экв.) 2. К2СОЗ

Н,С

Н,С

О

Н3С N

ОН

21

Схема 11

1.1.4. Производные пиридоксина с антибактериальной активностью

Поскольку в рамках данной работы основное внимание было сконцентрировано, прежде всего, на производных пиридоксина с антибактериальной активностью, то в данном разделе рассмотрим все известные в литературе сведения по синтезу и антибактериальным свойствам соединений, содержащих фрагменты производных пиридоксина.

Ранее в нашей исследовательской группе были получены производные пиридоксина 25а,б и 27а-в, содержащие сульфаниламидные и сульфаниловые фрагменты, (схемы 12, 13) и изучена их антибактериальная активность [50].

н,с

сн,

н,с

Н21Ч-С6Н4-802МН2

1) №Ж)2 + НС1

2) №ОН

10а Я =Н; 24 К = С(0)СН3.

Н3С N

25а Я =Н; 25бЫ=С(0)СН3.

802>Ш2

NaO.

H2N-C6H4-S03Na

1) NaN02 + HCl

2) NaOH

NaO.

H,C

26a R, =H,R2=CH3; 266 R{ = CH3, R2 = CH3; 26b R, = H, R2 = CH(CH3)

27a R, = H, R2 = CH3; 276 R, = CH3, R2 = CH3; 27b R, = H, R2 = CH(CH3)

SO,Na

Схема 13

Снятие кетальной защитной группы с гидроксиметильных групп в четвертом и пятом положениях пиридинового кольца соединения 25а было проведено путем мягкого гидролиза в кислой среде при рН = 5 (схема 14).

,он

S03H

Схема 14

В той же работе были получены бисдиазопроизводные 29а,б путем введения линкера в третье положение пиридинового кольца соединения 25а (схема 15).

н,с

но.

сн,

h,c n n=n 25а

h(0)0c-(ch2)n-c0(0)h dcc, dmap

so,nh, ^

h2no2s

н,с

,o-4°Vo.

(CH2)n

N=N СНз щс" N

29а п=2; 296 п=4

s02nh2

Схема 15

Полученные соединения показали довольно высокую бактериостатическую активность на штаммах Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas

aeroginosa, Proteus vulgaris, сопоставимую с известными антибиотиками цефалоспоринового ряда [50].

В работе [56] также был получен ряд азопроизводных пиридоксина и исследована их антимикробная активность. Установлено, что некоторые производные проявляют высокую активность на штаммах Candida albicans, Escherichia coli и Staphylococcus aureus.

Отдельного внимания заслуживают работы по получению 4-дезоксипиридоксина 33 и его производных, которые проявляют высокую антибактериальную активность в отношении штамма Eimeria acervulina. В настоящее время описано два основных способа получения 4-дезоксипиридоксина. Первый метод основан на ацилировании гидроксильных групп пиридоксина 30 уксусным ангидридом с образованием триацетата 31 и последующим восстановлением и снятием ацетатной защиты в кислой среде по нижеприведенной схеме 16 [57].

Второй способ получения 4-дезоксипиридоксина 33 включает предварительное метилирование гидроксиметильной группы в четвертом положении пиридоксина с образованием соединения 34 и далее восстановление его гидразином (схема 17) [58].

Схема 17

С целью получения новых диацилпроизводных дезоксипиридоксина 35-37, обладающих антибактериальной активностью, были проведены реакции

Схема 16

электрофильного замещения соединения 33 с хлорангидридами различных карбоновых кислот (схема 18) [59].

сн3 сн,

н°Хд он — ■*1(0)сатт ОС(ОЖ1

л^соа,

пиридин

СН3 СН3

/У

Н3С N 36 Н3С N 37

^ = СН3; С(СН3)3; С6Н5; СН(СН3)3; Н Я2 = СН3; С3Н7; СН(СН3)3; Н; «-К02С6Н4

Схема 18

Полученные соединения также проявили высокую антибактериальную активность в отношении Етепа асегуиПпа.

1.2. Четвертичные фосфониевые соли 1.2.1. Общие сведения о четвертичных фосфониевых солях

В настоящее время область применения четвертичных фосфониевых солей достаточно широка. Эти соединения широко используются в качестве катализаторов в энантиоселективном синтезе [60-62], межфазных катализаторов [63-65], а также для получения алкенов по реакции Виттига с последующим использованием их в качестве мономеров [66, 67]. Некоторые фосфониевые соли с длинными алкильными радикалами нашли применение в качестве поверхностно-активных веществ в текстильной промышленности [68]. Обработка различных материалов тетра-(оксиметил)фосфоний хлоридом приводит к улучшению их огнестойкости [69]. В последнее время пристальный интерес исследователи уделяют также и ионным жидкостям на основе фосфониевых солей [70-73].

Хорошо известно, что четвертичные фосфониевые соли проявляют биоцидные свойства. Так, некоторые фосфониевые соединения, содержащие длинноцепочечные заместители, ранее использовались в качестве дезинфицирующих средств [68]. В патентах [74-77] описано применение фосфониевых солей в агрохимии в качестве гербицидов и фунгицидов. «Фосфон Д», в составе которого присутствует трибутил-2,4-дихлорбензилфосфоний хлорид, применяется в качестве регулятора роста растений [78]. Препараты «Эвлан НК» и «Эвлан НКФ экстра» на основе 3,4-дихлорбензилтрифенилфосфоний хлорида ранее использовались как средства для борьбы с молью [68]. Фосфониевые соли, проявляющие антибактериальную активность, будут рассмотрены отдельно в следующем разделе.

Некоторые четвертичные фосфониевые соли представляют интерес в качестве соединений, обладающих антихолинэстеразным [79, 80], противоопухолевым [81], противовирусным [82] и анальгезирующим [83] свойствами.

Отдельно стоит уделить внимание работам, проводимым под руководством В.М. Скулачева. Синтезированные в его группе соединения способны доставлять внутрь митохондрий клеток разнообразные биологически активные вещества. Наиболее перспективным соединением на данный момент является 8к(^)1 на основе антиоксиданта - пластохинона [84, 85]:

он

он

Схема 19

Как показали проведенные исследования, данная фосфониевая соль способна адресно доставлять в митохондрии клеток фрагмент пластохинона и, тем самым, предотвращать развитие заболеваний, ассоциированных с митохондриальными дисфункциями, а также замедлять естественное старение

организма. В настоящее время (препарат «Визомитин») применяется в

качестве кератопротекторного средства для лечения синдрома «сухого глаза» и других глазных болезней [86, 87].

1.2.2. Способы получения четвертичных фосфониевых солей

В литературе известно большое количество способов получения разнообразных фосфониевых солей [88, 89]. Основной способ синтеза четвертичных фосфониевых солей основан на алкилировании фосфинов соответствующими алкилгалогенидами при длительном нагревании [90] (схема 20).

ЯНа1

К— С2Н5 С3Н7 С4Н9 С6Н5СН2 ' На1= С1, Вг

Схема 20

Американскими исследователями в работе [91] предложен новый твердофазный способ получения фосфониевых солей (схема 21).

(С6Н5)3Р + Я-Вг-► (С6Н5)3КР+ Вг"

Я= СН2С(0)С6Н5 , Вг-(С6Н5)3Р+СН2СН2СН2 , С6Н5СНС(0)С6Н5

Схема 21

Еще один способ синтеза фосфониевых солей под воздействием микроволнового излучения описан в работе [92] (схема 22). Установлено, что реакция протекает по механизму 8^2 нуклеофильного замещения (схема 23).

РЯ3 + 1ГХ

мш

БГР+Яз X"

Г=С6Н5СН2> и-С6Н13 Я= п-С4Н9 сбн5 Х= С1, Вг, Ы+(СН3)3С1

Схема 22

Я3Р + РЬСН2Х^=

РЬ

5+ I 5-ЯдР-О-Х

■Э / \

н н

ф

Я3Р+СН2РЬХ-

Схема 23

Известно, что в обычных условиях арилгалогениды не реагируют с фосфинами с образованием фосфониевых солей. Однако, в более жестких условиях (при высоких температурах и в отсутствии растворителя [88]), а также при воздействии микроволнового излучения [93] удается получать целевые продукты (схема 24).

+ РРЬ3

хГ Р+РЬ3 X"

Х=Б, С1, Вг, I

Схема 24

В работе [94] был разработан эффективный каталитический метод синтеза функционализированных четвертичных фосфониевых солей (схема 25).

№Вг2

150-200 °С

Х= С1, Вг, I

Схема 25

Синтез фосфониевых солей, содержащих бициклические фрагменты, был описан в работе [95]. Для синтеза данных соединений авторы использовали три

различные методики. Первая методика включала реакцию циклоприсоединения Дильса-Альдера винилтрифенилфосфоний бромида с циклопентадиеном, антраценом и его производными при высокой температуре и повышенным внешнем давлении. Второй способ был основан на алкилировании третичных фосфинов 2- и 7-бромбицикло[2.2.1]гептаном, а третий на радикальной реакции присоединения дифенилфосфина к бицикло[2.2.1]гептену-2 с последующим алкилированием полученного фосфина метил- или этилиодидом (схема 26).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пугачев, Михаил Владимирович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Березовский, В.М. Химия витаминов / В.М. Березовский. - М.: Пищевая промышленность, 1973. - 632 с.

2. Wood, W.A. The discovery, synthesis, and role of pyridoxal phosphate: phase I of many phases in the Gunsalus Odyssey / W.A. Wood // Biochem. & Biophys. Res. Comm.-2003.-V. 312.-P. 185-189.

3. Keresztesy, J. Vitamin B-6 / J. Keresztesy, J. Stevens // J. Am. Chem. Soc. -1938. - V. 60, N. 5. - P. 1267-1268.

4. Gyorgy, P. Crystalline vitamine B6 / P. Gyorgy // J. Am. Chem. Soc. - 1938. - V. 60, N. 4.-P. 983-984.

5. Stiller, E.T. The structure of vitamin B6 / E.T. Stiller, J.C. Kerestesy, J.P. Stevens // J. Am. Chem. Soc. - 1939. - V. 61, N. 5. - P. 1237-1242.

6. Harris, S.A. Structure of vitamin B6. II / S.A. Harris, E.T. Stiller, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. - 1939. - V. 61, N. 5. - P. 1242-1245.

7. Snell, E.E. Vitamin activities of "pyridoxal" and "pyridoxamine" / E.E. Snell // J. Biol. Chem. - 1944. - V. 154. - P. 313-314.

8. Harris, S.A. The vitamin B6 group. II. The structure and synthesis of pyridoxine and pyridoxal / S.A. Harris, D. Heyl, K. Folkers // J. Amer. Chem. Soc. - 1944. - V. 66, N. 12._=P. 2088-2092.

9. Yanofsky, C. Enzymatic studies with a series of triptophan auxotrophs of escherichia coli / С. Yanofsky // J. Biol. Chem. - 1957. - V. 224, N. 2. - P. 783-792.

10. Metzler, D. The reversible catalytic cleavage of hydroxyamino acids by pyridoxal and metal salts / D. Metzler, L. Longenecker, E. Snell // J. Am. Chem. Soc. -1954. - V. 76, N. 3. - P. 639-644.

11. Sanadi, D. Synthesis of serine from glycine in mitochondrial fragments / D. Sanadi, M. Bennet // Biochim. Biophys. Acta - 1960. - V. 39, N. 2. - P. 367-369.

12. Wood, W. D-Alanine formation: a racemase in streptococous faccalis / W. Wood, I. Gunsalus // J. Biol. Chem. - 1951. - V. 190, N. 1. - P. 403-405.

13. Snell, E. The vitamin Вб group. V. The Reversible heteroconversional of pyridoxal and pyridoxamine by transamination reactions / E. Snell // J. Amer. Chem. Soc. - 1949. - V. 67, N. 2. - P. 194-197.

14. Umbreit, W.W. Function of the vitamin B6 group: mechanism of transamination / W.W. Umbreit, D.J. O'Kane, I.C. Gunsalus // J. Biol. Chem. - 1948. - V. 176. - P. 629-637.

15. Rothberg, S. Studies of the mechanism of decarboxilation / S. Rothberg, D. Steinberg // J. Am. Chem. Soc. - 1957. - V. 79, N. 12. - P. 3274-3278.

16. Umbreit, W. The function of pyridoxine derivatives: arginine and glutamic acid decarboxylases / W. Umbreit, I. Gunsalus // J. Biol. Chem. - 1945. - V. 159. - P. 333341.

17. Claiton, P.T. B6-responsive disorders: A model of vitamin dependency / P.T. Claiton // J Inherit. Metab. Dis. - 2006. - V. 29. - P. 317-326.

18. Okada, M. Effect of vitamin B6 deficiency on glycogen metabolism in the skeletal muscle, heart, and liver of rats / M. Okada, K. Ishikawa, K. Watanabe // J. Nutr. Sci. Vitaminol. - 1991. - V. 37. - P. 349-357.

19. Mowat, J. A synthesis of vitamin B6 / J. Mowat, F. Piligrim, G. Karlson // J. Chem. Soc. - 1943. - V. 65. - P. 954-955.

20. Pat. US 2410531, IPC C07D 213/66. Synthesis of vitamin B6 / L. Szabo; Wyeth Corp.-Опубл. - 11.15.1946.

21. Elming, N. Preparation of 3-pyridols from furans / N. Elming, N. Clausson-Kaas // Acta. Chim. Scand. - 1955. - V. 9. - P. 23-25.

22. Clauson-Kaas, N. Preparation of 3-pyridols from furans / N. Clauson-Kaas, N. Elming, Z. Tyle // Acta. Chim. Scand. - 1955. - V. 9. - P. 1-5.

23. Bardhan, J. Chemistry of 1,3-dicarbonyl compounds. I. The mechanism of cyanacetamid and cyaneacetic esters condensation / J. Bardhan // J. Chem. Soc. - 1929. -P. 2223-2232.

24. Авакумов, B.M. Эффект пиридитола на метаболизм некоторых лекарств / В.М. Авакумов, М.А. Ковлер // Фарм. и Токсикол. - 1980. - Т. 43, В. 3. - С. 417421.

25. Pat. GB 927666, IPC C07D. Process for the manufacture of a sulphur-containing derivative of vitamin B6; Mewburn Ellis & Co. - Опубл. - 29.05.1961.

26. Ковлер, M.A. Синтез и нейрофармакологическая активность дисульфидных производных пиридоксина / М.А. Ковлер, A.JI. Караев, М.В. Балякина, З.Н. Жукова, В.М. Авакумов, В.И. Гунар // Хим. - Фарм. Журн. - 1988. -Т. 22, В. 10.-С. 1185-1187.

27. Kesel, A.J. Synthesis of retinoid vitamin A-vitamin B6 conjugate analogues for antiviral chemotherapy / A.J. Kesel // Biochem. & Biophys. Res. Comm. - 2003. - V. 300, N. 3.- P. 793-799.

28. Pat. US 0107443Al, IPC A61K 31/4439. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses / W. Haque; Merchant&Gould PC. - Опубл. - 19.05.2005.

29. Zhang, W. Pyridoxine as a template for the design of antiplatelet agents / W. Zhang, J. Yao, V. Pham, T. Whitney, D. Froese, A.D. Friesen, L. Stang, C.Xu, A. Shuaib, J.M. Diakur, W. Haque // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2004. - V. 14, N. 18. -P. 4747-4750.

30. Pat. US 0010015 Al, IPC A6IK 31/4439. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses / W. Haque; Merchant&Gould PC. - Опубл. - 15.01.2004.

31. Back, D.F. Chelation of U022+ 2 and Thlv by N,N'-bis(pyridoxylideneiminato)R (R = n-propyl, diethylamine), new dianionic Schiff bases derived from vitamin B6: Synthesis and structural features of [Th(pyr2pen)2] (pen = 1,3-propylendiamine), [U02(pyr2pen)(CH30H)] and [U02(pyr2dien)] 2H20 (dien = diethylenetriamine). Searching further modelings for heavy metals damage inhibition in living beings / D.F. Back, G.M. de Oliveira, J.P. Vargas, E.S. Lang, G. Tabarelli // J. Inorg. Biochem. -2008. - V. 102, N. 4. - P. 666-672.

32. Back, D.F. Chelation of U02 by

vitamin B6 complex derivatives: Synthesis and characterization of [U02(b-pyracinide)2(H20)] and [U02(Pyr2en)DMS0]Cl2{Pyr2en = N,N'-ethylenebis-(pyridoxylideneiminato)}. A useful modeling of assimilation of uranium by living beings / D.F. Back, G.M. de Oliveira, E.S. Lang // J. Inorg. Biochem. - 2006. - V. 100, N. 10.-P. 1698-1714.

33. Jukic, M. Synthesis and structures of the novel pyridoxal oxime derivatives / M. Jukic, A. Hergold-Brundic, M. Cetina, A. Nagl, J. Vorkapic-Furac // Struct. Chem. -2003. - V. 14, N. 6. - P. 597-604.

34. Sah, P. Nicotinyl and isonicotinyl hydrazones of pyridoxal / P. Sah // J. Amer. Chem. Soc. - 1954. - V. 76, N. 6. - P. 300.

35. Pat US 4935518, IPC C07F 13/00. Manganese (II), chelate contrast agents derived from N,N'-bis-(pyridoxal ethylenediamine-N,N')-diacetic acid and derivatives thereof / S.M. Rocklage, S.C. Quay; Salutar Inc. - Опубл. - 10.06.1990.

36. Pat US 0094761 Al, IPC C07D 401/02. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogues / W. Haque, J. Diakur, V. Pham, A. Rehman, T. Whitney, M. Omar, S. Yi, A. Qasim Khan; Merchant & Gould PC. - Опубл. - 4.05.2006.

37. Pat WO 46555 Al, IPC C07D 213/81. HIV integrase inhibitors from pyridoxine / B. Stranix, F. Beaulieu, J-E. Bouchard, G. Milot, W. Zhigang, R. Ruel; Ambrilla biopharma Inc. - Опубл. - 10.12.2009.

38. Burnstock, G. Purinergic nerves / G. Burnstock // Pharmacol. Rev. - 1972. - V. 24, N. 3.-P. 509-581.

39. Зиганшин, А.У. Р2-Рецепторы: перспективная мишень для будущих лекарств / А.У. Зиганшин, JI.E. Зиганшина. - М.: Геотар медицина, 2009. - 134 с.

40. Green, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis / T.W. Green, P.G.M. Wuts. - N.-Y.: J. Wiley & Sons Inc., 1999. - 779 p.

41. De Belder, A.N. Cyclic acetals of the aldoses and aldosides / A.N. De Belder // Adv. Carbohyd. Chem. and Biochem. - 1965. -V. 20. - P. 219-302.

42. Showier, A.J. Condensation products of glycerol with aldehydes and ketons. 2-substituted m-dioxan-5-oles and l,3-dioxolane-4-methanoles / A.J. Showier, P.A. Darley // Chem. Rev. - 1967. - V. 67, N. 4. - P. 427-440.

43. Baddiley, J. An unambiguous synthesis of codecarboxilase / J. Baddiley, A.P. Mathias // J. Chem. Soc. - 1952. - P. 2583-2591.

44. Cohen, A. Synthetical experiments in the В group of vitamins. Part V. Novel derivatives of pyridoxine / A. Cohen, E. Hughes // J. Chem. Soc. - 1952. - P. 43844386.

45. Korytnyk, W. A seven-membered cyclic ketal of pyridoxol / W. Korytnyk // J. Org. Chem. - 1962. - V. 27, N. 10. - P. 3724-3726.

46. Korytnyk, W. A general method of modifying the 2-methyl group of pyridoxol. Synthesis and biological activity of 2-vinyl- and 2-ethynylpyridoxols and related compounds / W. Korytnyk, S.C. Srivastava, N. Angelino, P.G.G. Gotti, B. Paul // J. Med. Chem. - 1973.-V. 16,N. 10.-P. 1096-1101.

47. Nelson, J.T. Proton and carbon-13 NMR structural assignment of two isomeric isopropylidenepyridoxines / J.T. Nelson, P.H. Nelson // Magn. Res. Chem. - 1987. - V. 25, N. 4.-P. 309-310.

48. Korytnyk, W. Proton NMR spectra of compounds in the Vitamin B6 group / W. Korytnyk, R.P. Singh // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - V. 85, N. 18. - P. 2813-2817.

49. Петухов, A.C. Синтез, пространственная структура и свойства семичленных ацеталей пиридоксина: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Петухов Алексей Сергеевич. - Казань, 2004. - 178 с.

50. Стрельник, А. Д. Синтез и биологическая активность некоторых производных пиридоксина: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Стрельник Алексей Дмитриевич. - Казань, 2009. - 128 с.

51. Штырлин, Н.В. Новый метод синтеза 2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола / Н.В. Штырлин, А.Д. Стрельник, Л.П. Сысоева, О.А. Лодочникова, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2009. - В. 84, N. 8. - С. 12661268.

52. Jones, R.G. Pyridine syntheses III. Preparation and reactions of some penta -substituted pyridines / R.G. Jones // J. Am. Chem. Soc. - 1951. - V. 73, N. 12. - P. 5610-5614.

53. Jones, R.G. Pyridine syntheses. IV. The preparation of some vitamin B6 analogs / R.G. Jones // J. Am. Chem. Soc. - 1952. - V. 74, N. 6. - P. 1489-1491.

54. Штырлин, Н.В. Теоретическое и экспериментальное исследование циклических ацетонидов 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола / Н.В. Штырлин, О.А. Лодочникова, М.В. Пугачев, Т.П. Маджидов, Л.П. Сысоева, И.А.

Литвинов, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2010. - В. 85, N. 4.-С. 569-575.

55. Штырлин, Н.В. Синтез и биологическая активность 6-замещенных производных пиридоксина: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Штырлин Никита Валерьевич. - Казань, 2010.- 167 с.

56. Heydarova, F.H. Studying of antibacterial activity of same pyridoxine azoderivatives / F.H. Heydarova // Az. Pharm. Pharm. J. - 2009. - V. 9, N. 1. - P. 3738.

57. Coburn, S.P. The chemistry and metabolism of 4'-deoxypyridoxine / S.P. Coburn. - Boca Raton Fla., CRC Press, 1981.-202 p.

58. Taborsky, R.G. Preparation of 5-hydroxy-4,6-dimethyl-3-pyridinemethano-l (4-desoxypyridoxine) by the use of hydrazine / R.G. Taborsky // J. Org. Chem. - 1960. -V. 26,N. 2.-P. 596-597.

59. Morisawa, Y. Studies on anticoccidial agents. 1. Synthesis and anticoccidial activity of 4-deoxypyridoxol and its esters / Y. Morisawa, M. Kataoka, T. Watanabe, N. Kitano, T. Matsuzawa // J. Med. Chem. - 1974. - V. 17, N. 10. - P. 1083-1086.

60. Zhu, C.-L. Enantioselective base-free electrophilic amination of benzofuran-2(3h)-ones: catalysis by binol-derived p-spiro quaternary phosphonium salts / C.-L. Zhu, F.-G. Zhang, W. Meng, J. Nie, D. Cahard, J.-A. Ma // Angew. Chem. Int. Ed. -2011.-V. 50.-P. 5869-5872.

61. Uraguchi, D. Enantioselective aza-michael addition to conjugated nitroenynes catalyzed by chiral arylaminophosphonium barfates / D. Uraguchi, N. Kinoshita, T. Kizu, T. Ooi // Synlett. - 2011. - N. 9.-P. 1265-1267.

62. Fujioka, H. Reversing the reactivity of carbonyl functions with phosphonium salts: enantioselective total synthesis of (+)-centralobine / H. Fujioka, K. Yahata, O. Kubo, Y. Sawama, T. Hamada, T. Maegawa // Angew. Chem. Int. Ed. - 2011. - V. 50. - P. 12232-12235.

63. Emsley, J. The Chemistry of phosphorus / J. Emsley, D. Hall. - London, 1976. -560 p.

64. Zbiral, E. Organophosphorus reagents in organic synthesis / E. Zbiral. - L.: Academic Press, 1979. - 608 p.

65. Cao, D. Thiourea-phosphonium salts from amino acids: cooperative phasetransfer catalysts in the enantioselective aza-Henry reaction / D. Cao, Z. Chai, J. Zhang, Z. Ye, H. Xiao, H. Wang, J. Chen, X. Wua, G. Zhao // Chem. Commun. - 2013. - V. 49.-P. 5972-5974.

66. Gennady, M. Organic phosphorus compounds / M. Gennady, L. Maier. -N.-Y.: Wiley-Interscience, 1972. - V. 2. - 508 p.

67. Bestmann, H. Organische Phosphorverbindungen 1 / H. J. Bestmann, К. Н. Büchel, J. Houben, E. Müller, M. Regitz, Т. Weyl. - Stuttgart: Thieme, 1982. - 972 p.

68. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора / Д. Пурдела, Р. Вылчану. - М.: Химия, 1972. - 752 с.

69. Reeves, W.A. Intermediate for flame-resistant polymers - reactions of tetrakis(hydroxymethyl)phosphonium chloride / W.A. Reeves, J.D. Guthrie // Ind. Eng. Chem. - 1956.-V. 48, N. l.-P. 64-67.

70. Lund, H. Synthesis and structure of ionic liquids containing the [Al(OC6H4CN)4]-anion / H. Lund, J. Harloff, A. Schulz, A. Villinger // Z. Anorg. Allg. Chem. - 2013. - V. 639, N. 5. - P. 754-764.

71. Dias, A.M.A. Phosphonium-based ionic liquids as modifiers for biomedical grade poly(vinyl chloride) / A.M.A. Dias, S. Marceneiro, M.E.M. Braga, J.F.J. Coelho, A.G.M. Ferreira, P.N. Simxes, H.I.M. Veiga, L.C. Tome, I.M. Marrucho, J.M.S.S. Esperanca, A.A. Matias, C.M.M. Duarte, L.P.N. Rebelo, H.C. de Sousa // Acta Biomater. - 2012. - V. 8. - P. 1366-1379.

72. Meyer, C.J. An operationally simple and scalable approach to functionalized ionic liquids from phosphonium and N-heterocyclic halide salts / C.J. Meyer, M. Vogt, J.P. Catalino, B.L. Ashfeld // Synlett.'- 2013. - V. 24. - P. 1428-1432.

73. Tindale, J.J. Thiol appended, fluorinated phosphonium ionic liquids as covalent superhydrophobic coatings / J.J. Tindale, K.L. Mouland, P.J. Ragogna // J. Mol. Liq. -2010.-V. 152. - P. 14-18.

74. Pat. EPO126561. Bis-alkylphosphonium salts of N-phosphonomethyglycine / F. H. Walker; STAUFFER CHEMICAL COMPANY. - Опубл. - 28.11.84.

75. Pat. GB2136433. Phosponium salt of N-formyl-N-hydroxy-alanine / P. Haken, Т. Naisby, A. Gray; Shell Internationale Research Maatschappi BV. - Опубл. -19.09.84.

76. Pat. EP0105843. Phosphonium-organohalogenstannate / R. Grade; CIBA-GEIGY AG. - Опубл. - 18.04.84.

77. Pat. EP0300574 Phosphonium salts / C. Jürgen, A. Guido, С. Drandarevski, A. Ramsey; Shell Agrar GmbH & Co. KG Eur. Pat., - Опубл. - 25.01.89.

78. Мельников, H.H. Химия гербицидов и регуляторов роста растений / H.H. Мельников, Ю.А. Баскаков. - М.: Госхимздат, 1962. - 551 с.

79. Kasukhin, L. N-acylaminomethyl and substituted 1-acylaminoethenylphosphonium salts as inhibitors of acetylcholinesterase. / L. Kasukhin, V. Brovarets, O. Smolii, V. Kurg, L. Budnik, B. S. Drach // Zhurn. Obsh. Khim. - 1991. -V. 61, N. 12.-P. 2679-2684.

80. McAllister, P. Effects of phosphonium compounds on Schistosoma mansoni / P. McAllister, M. Dotson, S. Grim, G. Hillman // J. Med. Chem. - 1980. - V. 23, N. 8. -P. 862-865.

81. Rideout, D.C. Phosphonium salts exhibiting selective anti-carcinoma activity in vitro / D.C. Rideout, T. Calogeropoulou, J.S. Jaworski, R.J. Dagnino, M. R. McCarthy // Anti-Cancer Drug Design. - 1989. - V. 4, N. 4. - P. 265-280.

82. Romanov, G.V. Synthesis and antiviral activity of phosphonium salts / G.V. Romanov, O.K. Pozdeev, G.Kh. Gil'manova, T.Ya. Ryzhikova, E.P. Semkina // Pharmaceut. Chem. J. - 1990. - V. 24, N. 6. - P. 414-417.

83. Pat. US4297487, IPC C07F9/54. Phosphonium salts / R. A. Mueller; SEARLE & CO.-Опубл.-27.10.1981.

84. Skulachev, V. An attempt to prevent senescence: A mitochondrial approach / V.P. Skulachev, V.N Anisimov, Y.N. Antonenko, L.E. Bakeeva, B.V. Chernyak, V.P. Erichev, O.F. Filenko, N.I. Kalinina, V.l. Kapelko, N.G. Kolosova, B.P. Kopnin, G.A. Korshunova, M.R. Lichinitser, L.A. Obukhova, E.G. Pasyukova, O.I.Pisarenko, V.A.

Roginsky, E.K. Ruuge, I.I. Senin, I.I. Severina, M.V. Skulachev, I.M. Spivak, V.N. Tashlitsky, V.A. Tkachuk, M.Yu. Vyssokikh, L.S. Yaguzhinsky, D.B. Zorov. // Biochim. Biophys. Acta - Bioenergetics. - 2009. - V. 1787, N. 5. - P. 437-461.

85. Скулачев, В.П. Попытка биохимиков атаковывать проблему старения: «мегапроект» по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы / В.П. Скулачев // Биохимия. - 2007. - Т. 72, В. 12. - С. 1572-1586.

86. Neroev, V.V. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. 4. Age-related eye disease. SkQl returns vision to blind animals / V.V. Neroev, M.M. Archipova, L.E. Bakeeva, A.Zh. Fursova, E.N. Grigorian, A.Y. Grishanova, E.N. Iomdina, Zh.N. Ivashchenko, L.A. Katargina, I.P. Khoroshilova-Maslova, O.V. Kilina, N.G. Kolosova, E.P. Kopenkin, S.S. Korshunov, N.A. Kovaleva, Y.P. Novikova, P.P. Philippov, D.I. Pilipenko, O.V. Robustova, V.B. Saprunova, I.I. Senin, M.V. Skulachev, L.F. Sotnikova, N.A. Stefanova, N.K. Tikhomirova, I.V. Tsapenko, A.I. Shchipanova, R.A, Zinovkin, V.P. Skulachev//Biochem. (Mosc). - 2008. - V. 73, N. 12.-P. 1317-1328.

87. Яни, E.B. Первый опыт использования препарата визомитин в терапии «сухого глаза» / Е.В. Яни, JI.A. Катаргина, Н.Б. Чеснокова, О.В. Безнос, А.Ю. Савченко, В.А. Выгодин, Е.Ю. Гудкова, А.А. Замятнин, М.В. Скулачев // Практ. мед. - 2012. - Т. 1, N. 59. - Р. 134-137.

88. Hartley, F.R. The chemistry of organophosphorus compounds / F.R. Hartley. -UK: Cranfield University Cranfield, 1994. - 442 p.

89. Бартон, Д. Общая органическая химия. Т.4. Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора / Д. Бартон, У.Д. Оллиса. - М.: Химия, 1983. -728 с.

90. Bowen, R. J. Synthesis and characterization of alkyltris(2-pyridyl)phosphonium salts / R.J. Bowen, M.A. Fernandes, P.W. Gitari, M. Layh // Phosph. Sulf. and Silicon. -2006. - V. 181.-P. 1403-1418.

91. Balema, V.P. Solvent-free mechanochemical synthesis of phosphonium salts / V.P. Balema, J.W. Wiench, M. Pruski, V.K. Pecharsky // Chem. Commun. - 2002. - P. 724-725.

92. Cvengros, J. Synthesis of phosphonium salts under microwave activation — leaving group and phosphine substituents effects / J. Cvengros, S. Toma, S. Marque, A. Loupy // Can. J. Chem. - 2004. - V. 82.-P. 1365-1371.

93. Meciarova, M. Synthesis of phosphonium salts—phosphine structure and inorganic salts effects / M. Meciarova, S. Toma, A. Loupy, B. Horvath // Phosph. Sulf. and Silicon. - 2008. - V. 183. - P. 21-33.

94. Marcoux, D. Nickel-catalyzed synthesis of phosphonium salts from aryl halides and triphenylphosphine / D. Marcoux, A.B. Charettea // Adv. Synth. Catal. - 2008. - N. 350.-P. 2967-2974.

95. Hanstock, C.C. The synthesis of bicyclic phosphonium salts / C.C. Hanstock, J.C. Tebby // Phosphorus and Sulfur. - 1983. - V. 15. - P. 239-244.

96. Wang, H. Synthesis of quaternary phosphonium salts with ester functional group and its application to improve the thermal stability of modified montmorillonite / H. Wang, X. Wang, C. Nie, G. Chen, S. Du // Journal of Wuhan University of Technology-Mater. Sci. Ed. - 2013. - V. 28, N. 4. - 804-807.

97. Luque-Ortega, J.R. New benzophenone-derived bisphosphonium salts as leishmanicidal leads targeting mitochondria through inhibition of respiratory complex II / J.R. Luque-Ortega, P. Reuther, L. Rivas, C. Dardonville // J. Med. Chem. - 2010. - V. 53.-P. 1788-1798.

98. Asay, M. Aromatic ylide-stabilized carbocyclic silylene / M. Asay, S. Inoue, M. Driess // Angew. Chem. Int. Ed. - 2011. - V. 50. - P. 9589-9592.

99. Jui-Cheng, C. Synthesis and properties of new tetrachlorocobaltate (II) and tetrachloromanganate (II) anion salts with dicationic counterions / C. Jui-Cheng, H. Wen-Yueh, S. I-Wen, C. Yu-Kai, H. Hsin-Hsiu, W. Tzi-Yi // Polyhedron. - 2011. - V. 30.-P. 497-507.

100. Sabounchei, S.J. Seven-membered Pd (II) complexes containing symmetric phosphorus ylides: Synthesis, characterization and high catalytic activity toward Suzuki cross-coupling reactions / S.J. Sabounchei, M. Panahimehr, M. Ahmadi, F. Akhlaghi, C. Boscovic // C. R. Chimie. - 2014. - V. 17. - P. 81-90.

101. Giese, M. Anion-71 interaction: an influential force in solid state molecular microstructures / M. Giese, M. Albrecht, A. Valkonen, K. Rissanen // Eur. J. Org. Chem. - 2013. - P. 3247-3253.

102. Gurusamy, N. Carbon-phosphorus heterocycles. Synthesis of substituted 1,1'-(a,co-alkanediyl)bis(l,2,3,4-tetrahydrophosphinolinium) salts. A single-crystal x-ray diffraction analysis of meso-l,r-(l,2-ethanediyl)bis( 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-l-phenylphosphinolinium) diperchlorate / N. Gurusamy, K.D. Berlin, D. V. der Helm, M.B. Hossain//J. Am. Chem. Soc. - 1982. - V. 104, N. 11.-P. 3107-3114.

103. Khasiyatullina, N.R. Synthesis of bis-phosphonium salts from 6-bromo-l,2-naphthoquinone and a,co- bis(diphenylphosphino)alkanes / N.R. Khasiyatullina, V.F. Mironov, A.V. Bogdanov, D.B. Krivolapov, LA. Litvinov // Mendeleev Commun. -2011.-V. 21.-P. 346-348.

104. Gao, B. Synthesis of N-butylphthalimide catalyzed by quaternary phosphonium salt-type triphase catalysts based on cross-linked polystyrene microspheres / B. Gao, L. Wang, R. Du, Y. Li // Int. J. Chem. Kinet. - 2011. - V. 43, N. 12. - P. 677-686.

105. Vincens, M. Synthese de nouveaux sels de tetraphosphonium macrocycliques / M. Vincens, J.T.G. Moron, R. Pasqualini, M. Vidal // Tetrahedron Lett. - 1987. - V. 28, N. 12.-P. 1259-1262.

106. Ray, M.J. peri-Substituted phosphino-phosphonium salts: synthesis and reactivity / M.J. Ray, A.M.Z. Slawin, M. Buhl, P. Kilian // Organometallics. - 2013. -V. 32.-P. 3481-3492.

107. Bowen, R.J. Synthesis and reactions of mixed N,P ligands / R.J. Bowen, M.A. Fernandes, P.W. Gitari, M. Layh, R.M. Moutloali // Eur. J. Inorg. Chem. - 2005. - P. 1955-1963.

108. Conrad, E. Phosphinopnictinophosphonium frameworks / E. Conrad, N. Burford, U. Werner-Zwanziger, R. McDonald, M.J. Ferguson // Chem. Commun. -2010.-V. 46.-P. 2465-2467.

109. Baxter, S.G. Ferrocenyl-substituted phosphenium cations and phosphide anions / S.G. Baxter, R.L. Collins, A.H. Cowley, S.F. Sena // Inorg. Chem. - 1983. -V. 22, N. 23.-P. 3475-3479.

110. Schultz, C.W. Structure of [2((CH3)2N)2PC1]-A1C13, ((CH3)2N)3P ((CH3)2N)2PC1A1C13, and related species - diphosphorus cations / C.W. Schultz, R.W. Parry // Inorg. Chem. - 1976. - V. 15, N. 12. - P. 3046-3050.

111. Kopp, R.W. Reactions of (dimethylamido)halophosphorus(III) with aluminum(III) chloride and with some etherates of alumimim(III) chloride / R.W. Kopp, A.C.Bond, R.W. Parry//Inorg. Chem. - 1976. - V. 15, N. 12.-P. 3042-3046.

112. Cowley, A.H. An NMR study of the reactions of phosphorus(III) halides with halide ion acceptors. Two-coordinate phosphorus cations with bulky ligands / A.H. Cowley, M. Lattman, J.C. Wilburn // Inorg Chem. - 1981. - V. 20, N. 9. - P. 29162919.

113. Schomburg, C. Versatile stereochemistry in bicyclic diphosphorus compounds / C. Schomburg // Acta Crystallogr., Sect. A. - 1984. - V. 40. - P.265.

114. Subirros-Funosas, R. PyOxP and PyOxB: the oxyma-based novel family of phosphonium salts / R. Subirros-Funosas, A. El-Faham, F. Albericio // Org. Biomol. Chem. - 2010. - V. 8. - P. 3665-3673.

115. Sisler, H.H. The reaction of chloramine with some trisubstituted phosphines / H.H. Sisler, A. Sarkis, H.S. Ahuja, R.J. Drago, N.L. Smith // J. Am. Chem. Soc. - 1959. -V. 81, N. 12.-P. 2982-2985.

116. Tsuji, T. Synthesis of a chiral phosphonium salt for the preparation of a -substituted alaninol derivatives / T. Tsuji, K. Suzuki, T. Nakamura, T. Nishi // Tetrahedron. -2014.-V. 70.-P. 5234-5241.

117. Remond, E. Efficient synthesis of quaternary and P-stereogenic phosphonium triflates / E. Remond, A. Tessier, F.R. Leroux, J. Bayardon, S. Juge // Org. Lett. - 2010. -V. 12,N. 7. -P. 1568-1571.

118. Zefirov, N.S. Nucleophilic characteristics of nucleofugic anions in the cleavage of epoxides by protic acids and nitronium fluoroborate / N.S. Zefirov, V.N. Kirin, N.M. Yur'eva, V.V. Zhdankin, A.S. Kozmin // J. Org. Chem. USSR. - V. 23, N. 7. - P. 12641279.

119. Anders, E. [l-(Aryl-bzw. Alkylcarbonyloxy)alkyl]phosphonium-salze, 4. Herstellungsmethoden / E. Anders, T. Gainer, A. Stankowiak // Chem. Ber. - 1985. -V. 118,N. l.-P. 124-131.

120. Pat. DEI046046 B, IPC C07F9/54. Process for preparing quaternary phosphonium / W. Sarnecki, H. Pommer; Basf Ag. - Опубл. - 11.12.1958.

121. Wittig, G. Darstellung und eigenschaften des pentaphenyl-phosphors / G. Wittig, M. Rieber // Just. Lieb. Ann. Chem. - 1949. - V. 562, N. 3. - P. 187-192.

122. Bredikhin, A.A. Racemic compound against racemic conglomerate formation: the crystal properties of allylbenzylmethylphenylphosphonium iodide as compared with the nitrogen analogue / A.A. Bredikhin, R.M. Eliseenkova, Z.A. Bredikhina, A.B. Dobrynin, A.G. Kostyanovsky // CHIRALITY. - 2009. - V. 21. - P. 637-641.

123. Grigoryan, M.R. Synthesis of 2-(alkylsulfanyl)propyltriphenylphosphonium bromides and their alkaline hydrolysis with potassium tert-butoxide / M.R. Grigoryan // Russ. J. Gen. Chem. - 2014. - V. 84, N. 3. - P. 501-504.

124. Bagdasaryan, G.B. Synthesis and transformations of triphenylpropargylphosphonium bromide / G.B. Bagdasaryan, P.S. Pogosyan, G.A. Panosyan, M.G. Indzhikyan // Russ. J. Gen. Chem. - 2008. - V. 78, N. 6. - P. 11771183.

125. Ermolaev, V. Phosphonium ionic liquids based on bulky phosphines: synthesis, structure and properties / V. Ermolaev, V. Miluykov, I. Rizvanov, D. Krivolapov, E. Zvereva, S. Katsyuba, O. Sinyashina, R. Schmutzler // Dalton Trans. - 2010. - V. 39. -P. 5564-5571.

126. Sharutin, V.V. Synthesis and structure of triphenylbutyl phosphonium dodecatungstophosphate [(QH^PC^MPWiaO^] / V.V. Sharutin, O.K. Sharutina, V.S. Senchurin // Russ. J. Inorg. Chem. - 2013. - V. 58, N. 12. - P. 1475-1478.

127. Галкина, И.В. Направленный синтез физиологически активных веществ в ряду функционализированных четвертичных фосфониевых солей и их металлокомплексов: дис. ... док. хим. наук: 02.00.03 / Галкина Ирина Васильевна. -Казань, 2010.-383 с.

128. Galkina, I. Synthesis and antimicrobial activities of phosphonium salts on basis of triphenylphosphine and 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl bromide /1. Galkina, Yu. Bakhtiyarova, V. Andriyashin, V. Galkin, R. Cherkasov // Phosph. Sulf. and Silicon. -2013. - V. 188. - P. 15-18.

129. Пат. RU 2495879 CI, МПК C07F 9/54. Бисфосфорилированные производные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, обладающие бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью / В.В. Андрияшин, С.Н. Егорова, O.K. Поздеев, И.В. Галкина, В.И. Галкин, Ю.В. Бахтиярова, Г.К. Зиятдинова, М.П. Шулаева; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 20.10.2013.

130. Galkina, I. Synthesis and antimicrobial activity of carboxylate phosphabetaines derivatives with alkyl chains of various lengths / I. Galkina, Yu. Bakhtiyarova, M. Shulaeva, O. Pozdeev, S. Egorova, R. Cherkasov, V. Galkin // J. Chem. - 2013. - V. 2013. -P. 1-6.

131. Kanazava, A. Synthesis and antimicrobial activity of dimethyl- and trimethilsubstituted phosphonium salts with alkyl chains of various lengths / A. Kanazava, T. Ikeda, T. Endo // Antimicrob. Agents Chemother. - 1994. - V. 38, N. 5. -P. 945-952.

132. Kanazava, A. Multifunctional tetracoordinate phosphorus species with high self-organizing ability / A. Kanazava, T. Ikeda // Coord. Chem. Rev. - 2000. - V. 198. -P. 117-131.

133. Khasiyatullina, N.R. Synthesis and antibacterial and antifungal properties of some phosphorus-containing 1,2-dihydroxynaphthalenes / N.R. Khasiyatullina, V.F. Mironov, A.V. Bogdanov, V.V. Zobov, A.D. Voloshina, N.V. Kulik, A.I. Konovalov // Pharmaceut. Chem. J. - 2009. - V. 43, N. 11. - P.-610-612.

134. Pat. US2862970 A. Phenolic bis(triphenylphosphonium halides) and processes / L. E. Thielen; Searle & Co. - Опубл. - 2.12.1955.

135. Pat. JP2005060332. Phosphonium salt compound effective as antibacterial agents / Sh. Shibata; TOAGOSEI CO LTD. - Опубл. - 10.03.2005.

136. Pat. CN103266473 A. Phosphonium salt modified acrylic fibre antibacterial material and preparation method thereof / "j^Mf, МШЩ;

- Опубл. - 28.08.2013.

137. Pat. JP2000263706. Antibacterial laminated film / S. Hayakava, Oh. Hideto. -Опубл. - 26.09.2000.

138. Pat. TW 492840B. Biocidal compositions and treatments / Ch.R. Jones, R.E. Talbot. - Опубл. - 01.07.2002.

139. Pat. US4188380 A. Surface active quaternary higher dialkyl phosphonium salt biocides and intermediates / A.A. Oswald; Exxon Research & Engineering Company. -Опубл. - 12.02.1980.

140. Pat. US3998754 A. Surface active quaternary higher dialkyl phosphonium salts / A.A. Oswald; Exxon Research And Engineering Company. - Опубл. - 21.12.1976.

141. Pat. CN1220267 A. Bactericidal agent modified quaternary phosphine salt and its preparation method / Y. Cheng, W. Jintang, Z. Hongjun. - Опубл. - 23.06.1999.

142. Pat. US5783570 A. Organic solvent-soluble mucopolysaccharide antibacterial antithrombogenic composition and medical material / H. Yokota, M. Tanaka, M. Seko, N. Monden, S. Arimori, S. Konagaya. - Опубл. - 21.07.1998.

143. Pat. JP2000290113. Seed disinfectant / N. Takayoshi, K. Katsumasa. - Опубл. - 17.10.2000.

144. Pat. US5520910 A. Phosphonium vinyl salt copolymers as bactericides / K. Hashimoto, Y. Inaba, S. Shimura, T. Mogami, T. Kojima,Y. Ushiyama. - Опубл. -28.05.1996.

145. Pat. US5366727 A. Antibacterial agent / A. Kanazawa, T. Endo, T. Ikeda. -Опубл.-22.11.1994.

146. Pat. US20040220309 Al. Novel phosphonium salt, organically modified layered silicate containing the phosphonium salt and composition thereof / T. Nishimi, K. Nakamura. - Опубл. - 4.11.2004.

147. Lewis, K. Surpassing nature: rational design of sterile-surface materials / K. Lewis, A.M. Klibanov // Trends Biotechnol. - 2005. - V. 23, N.7. - P. 343-348.

148. Kanazava, A. Novel polycationic biocides: Synthesis and antibacterial activity of polymeric phosphonium salts / A. Kanazava, T. Ikeda, T. Endo // J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. - 1993. - V. 31, N. 2. - P. 335-343.

149. Kanazava, A. Polymeric phosphonium salts as a novel class of cationic biocides. II. Effects of counter anion and molecular weight on antibacterial activity of polymeric phosphonium salts / A. Kanazava, T. Ikeda, T. Endo // J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. - 1993. - V. 31, N. 6. - P. 1441-1447.

150. Kanazava, A. Polymeric phosphonium salts as a novel class of cationic biocides. III. Immobilization of phosphonium salts by surface photografting and antibacterial activity of the surface-treated polymer films / A. Kanazava, T. Ikeda, T. Endo//J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. - 1993. - V. 31, N. 6. - P. 1467-1472.

151. Kanazava, A. Polymeric phosphonium salts as a novel class of cationic biocides. IV. Synthesis and antibacterial activity of polymers with phosphonium salts in the main chain / A. Kanazava, T. Ikeda, T. Endo // J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. - 1993.-V. 31,N. 12.-P. 3031-3038.

152. Kanazava, A. Polymeric phosphonium salts as a novel class of cationic biocides. V. Synthesis and antibacterial activity of polyesters releasing phosphonium biocides / A. Kanazava, T. Ikeda, T. Endo // J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. -1993.-V. 31,N. 12.-P. 3003-3011.

153. Kanazava, A. Polymeric phosphonium salts as a novel class of cationic biocides. VI. Antibacterial activity of fibers surface-treated with phosphonium salts containing trimethoxysilane groups / A. Kanazava, T. Ikeda, T. Endo // J. Appl. Polym. Sci. - 1994. - V. 52, N. 5. - P. 641-647.

154. Kanazava, A. Polymeric phosphonium salts as a novel class of cationic biocides. VII. Synthesis and antibacterial activity of polymeric phosphonium salts and their model compounds containing long alkyl chains / A. Kanazava, T. Ikeda, T. Endo // J. Appl. Polym. Sci. - 1994. - V. 53, N. 9. - P. 1237-1244.

155. Kanazava, A. Polymeric phosphonium salts as a novel class of cationic biocides. VIII. Synergistic effect on antibacterial activity of polymeric phosphonium

and ammonium salts / A. Kanazava, T. Ikeda, T. Endo // J. Appl. Polym. Sci. - 1994. -V. 53, N. 9. - P. 1245-1249.

156. Kanazava, A. Polymeric phosphonium salts as a novel class of cationic biocides. IX. Effect of side-chain length between main chain and active group on antibacterial activity / A. Kanazava, T. Ikeda, T. Endo // J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. - 1994. - V. 32, N. 10.-P. 1997-2001.

157. Kanazava, A. Polymeric phosphonium salts as a novel class of cationic biocides. X. Antibacterial activity of filters incorporating phosphonium biocides / A. Kanazava, T. Ikeda, T. Endo // J. Appl. Polym. Sci. - 1994. - V. 54, N. 9. - P. 13051310.

158. Nonaka, T. Synthesis of water-soluble thermosensitive polymers having phosphonium groups from methacryloyloxyethyl trialkyl phosphonium chlorides-N-isopropylacrylamide copolymers and their functions / T. Nonaka, L. Hua, T. Ogata, S. Kurihara // J. Appl. Polym. Sci. - 2003. - V. 87. - P. 386-393.

159. Popa, A. Study of quaternary onium salts grafted on polymers: antibacterial activity of quaternary phosphonium salts grafted on gel-type styrene-divinylbenzene copolymers / A. Popa, C. Davidescu, R. Trif, G. Ilila, G. Dehelean // React. Funct. Polym. - 2003. - V. 55, N. 2. - P.151-158.

160. Kenawy, E.-R. Biologically active polymers: VII. Synthesis and antimicrobial activity of some crosslinked copolymers with quaternary ammonium and phosphonium groups / El-R. Kenawy, F. I. Abdel-Hay, A. A. El-Magd, Y. Mahmoud // React. Funct. Polym. - 2006. - V. 66. - P. 419-429.

161. Kenawy, E.-R. Biologically active polymers. IV. Synthesis and antimicrobial activity of tartaric acid polyamides / E.-R. Kenawy, F.I. Abdel-Hay, L. Shahada, A.E.-R.R. El-Shanshoury, M.H. El-Newehy // J. Appl. Polym. Sci. - 2006. - V. 102. - P. 4780-4790.

162. Kenawy, E.-R. Biologically active polymers, 6a. Synthesis and antimicrobial activity of some linear copolymers with quaternary ammonium and phosphonium groups / E.-R. Kenawy, Y.A.-G. Mahmoud // Macromol. Biosci. - 2003. - V. 3. - P. 107-116.

163. Kenawy, E.-R. Biologically active polymers. V. Synthesis and antimicrobial activity of modified poly(glycidyl methacrylate-co-2-hydroxyethyl methacrylate) derivatives with quaternary ammonium and phosphonium salts / E.-R. Kenawy, F.I. Abdel-Hay, A.E.-R. R. El- Shanshoury, M.H. El-Newehy // J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. - 2002. - V. 40. - P. 2384-2393.

164. Kenawy, E.-R. Biologically active polymers: synthesis and antimicrobial activity of modified glycidyl methacrylate polymers having a quaternary ammonium and phosphonium groups / E.-R. Kenawy, F.I. Abdel-Hay, A.E.-R.R. El- Shanshoury, M.H. El-Newehy // J. Control. Release. - 1998. - V. 40, N. 1-3. - P. 145-152.

165. Chang, H. The synthesis, characterization and antibacterial activity of quaternized poly(2,6-dimethyl-l,4-phenylene oxide)s modified with ammonium and phosphonium salts / H. Chang, M. Yang, M. Liang // React. Funct. Polym. - 2010. - N. 70.-P. 944-950.

166. Qiu, T. Preparation and characterization of chlorinated nature rubber (CNR) based polymeric quaternary phosphonium salt bactericide / T. Qiu, Q. Zeng, N. Ao // Materials Letters. -2014. - V. 112.-P. 13-16.

167. Kenawy, E.-R. Synthesis and biocidal activity of modified poly(vinyl alcohol) / E.-R. Kenawy, M.H. El-Newehy, F.I. Abdel-Hay, A.E.-R.R. EL-Shanshoury // Arabian J. Chem. - 2014. - V. 7. - P. 355-361.

168. Wu, T. Antimicrobial effects of quaternary phosphonium salt intercalated clay minerals on Escherichia coli and Staphylococci aureus / T. Wu, A-G. Xie, S.-Z. Tan, X. Cai//Colloids Surf. B Biointerfaces. - 2011,- V. 86, N. l.-P. 232-236.

169. Xie, A.-G. Long-acting antibacterial activity of quaternary phosphonium salts functionalized few-layered graphite /A.-G. Xie, X. Cai, M.-S. Lin, T. Wu, X.-J. Zhang, Z.-D. Lin, S. Tan // Mater. Sci. Eng. B. - 2011. - V. 176, N. 15. - P. 1222-1226.

170. Taladriz, A. Synthesis and structure-activity analysis of new phosphonium salts with potent activity against african trypanosomes /A. Taladriz, A. Healy, E.J.F. Perez, V.H. Garcia, C.R. Martinez, A.A.M. Alkhaldi, A.A. Eze, M. Kaiser, H.P. de Koning, A. Chana, C. Dardonville // J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - P. 2606-2622.

171. Dong-Guk, К. 6-Amino-2,4,5-trimethylpyridin-3-ols: A new general synthetic route and antiangiogenic activity / K. Dong-Guk, K. Youra; L. Hyunji, L.E. Kyung, N. Tae-Gyu, K. Jung-Ae, J. Byeong-Seon // Eur. J. Med.Chem. - 2014. - V. 78. - P. 126139.

172. Zhukova, Z.N. Synthesis of bis(5-pyridoxyl) disulfide (pyriditol) / Z.N. Zhukova, M.V. Balyakina, V.I. Gunar // Pharm. Chem. J. - 1978. - V. 12, N. 11.- P. 1475-1478.

173. Арустамова, И.С. Некоторые превращения 5-оксиметил-8-метил-1,3-диоксинопиридинов / И.С. Арустамова, В.Г. Кульневич // Журн. орг. химии. -1985.-Т. 21, N. 11.-С. 2433-2438.

174. Honnoraty, А-М. Deracemization process of a-aminoesters via pyridoxal. I.-Synthesis and activity of polymerizable forms of pyridoxal / A.-M. Honnoraty, L. Mion, H. Collet, R. Teissedre, A. Commeyras // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1995. - V. 132, N. 7. -P. 709-720.

175. Штырлин, H.B. Экспериментальное и теоретическое исследование 6-замещенных производных пиридоксина. Синтез циклических ацетонидов 2,4,5,6-тетракис(гидроксиметил)пиридин-3-ола / Н.В. Штырлин, А.Б. Добрынин, М.В. Пугачев, Т.И. Маджидов, Л.П. Сысоева, Р.З. Мусин, И.А. Литвинов, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2011. - Т. 47, N. 1. - С. 101109.

176. Iwata, М. Functionalized dithia(2,5)pyridinophanes as vitamin B6 analogues. Synthesis, properties, and catalytic activity for racemization reaction / M. Iwata, H. Kuzuhara // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1985. - V. 58, N. 9. - P. 2502-2514.

177. Shtyrlin, N.V. Synthesis of novel 6-substituted sulfur-containing derivatives of pyridoxine / N.V. Shtyrlin, R.S. Pavelyev, M.V. Pugachev, L.P. Sysoeva, R.Z. Musin, Yu.G. Shtyrlin // Tetrahedron Letters - 2012. - V.53, Iss. 31. - P. 3967-3970.

178. Pugachev, M.V. Synthesis and antibacterial activity of novel phosphonium salts on the basis of pyridoxine / M.V. Pugachev, N.V. Shtyrlin, E.V. Nikitina, L.P. Sysoeva, T.I. Abdullin, A.G. Iksanova, A.A. Ilaeva, E.A. Berdnikov, R.Z. Musin, Yu.G. Shtyrlin//В ioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21, Iss. 14.-P. 4388-4395.

179. Пат. 2466728 РФ, МПК C07D213/67, C07F9/54, А61Р31/00. Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина / Ю.Г. Штырлин, М.В. Пугачев, Н.В. Штырлин; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 20.11.2012.

180. Пугачев, М.В. Синтез четвертичных фосфониевых солей на основе производных пиридоксина / М.В. Пугачев, Н.В. Штырлин // XIX Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов". Тезисы докладов. - Москва, 2012. - С. 373.

181. Штырлин, Н.В. Синтез и антибактериальная активность фосфониевых солей на основе ацеталей пиридоксина / Н.В. Штырлин, М.В. Пугачев, Ю.Г. Штырлин // Всероссийская конференция "Современные проблемы химической науки и образования". Тезисы докладов. - Чебоксары, 2012. - Т.2, С. 204-205.

182. Пугачев, М.В. Синтез моно- и бисфосфониевых солей на основе производных пиридоксина / М.В. Пугачев, Н.В. Штырлин // XI Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского федерального университета «Материалы и технологии XXI века». Тезисы докладов. - Казань, 2012. - С. 56.

183. Пугачев, М.В. Синтез новых антибактериальных препаратов на основе фосфорсодержащих производных пиридоксина / М.В. Пугачев, Н.В. Штырлин, C.B. Сапожников // VII Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев-2013». Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2013. - С. 47-48.

184. Штырлин, Н.В. Синтез аммонийных и фосфониевых солей на основе пиридоксина / Н.В. Штырлин, М.В. Пугачев, C.B. Сапожников // Первая всероссийская конференция молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств». Тезисы докладов. - Москва, 2013. - С. 135.

185. Пугачев, М.В. Селективный синтез фосфониевых солей на основе 6-гидроксиметилпиридоксина / М.В. Пугачев // XX Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». Тезисы докладов. - Москва, 2013. - С. 1.

186. Штырлин, H.B. Синтез и антибактериальная активность фосфониевых солей на основе пиридоксина / Н.В. Штырлин, М.В. Пугачев, Ю.Г. Штырлин // Первая российская конференция по медицинской химии (MedChemRussia-2013). Тезисы докладов. - Москва, 2013. - С. 275.

187. Пугачев, М.В. Синтез монофосфониевой соли на основе 4-дезоксипиридоксина / М.В. Пугачев, Н.В. Штырлин // XXI Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». Тезисы докладов. - Москва, 2014. - С. 52.

188. Сапожников, C.B. Синтез и антибактериальная активность фосфониевых и аммонийных солей на основе пиридоксина / C.B. Сапожников, М.В. Пугачев, Н.В. Штырлин // VIII Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2014». Тезисы докладов. -Санкт-Петербург, 2014. - С. 86-87.

189. Пугачев, М.В. Синтез фосфониевых солей на основе производных пиридоксина / М.В. Пугачев, Н.В. Штырлин // VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012». Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2012. - С. 90-91.

190. Pugachev, M.V. Bis-phosphonium salts of pyridoxine: the relationship between structure and antibacterial activity / M.V. Pugachev, N.V. Shtyrlin, S.V. Sapognikov, L.P. Sysoeva, A.G. Iksanova, E.V. Nikitina, R.Z. Musin, O.A. Lodochnikova, E.A. Berdnikov, Yu.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21, Iss. 23. - P. 73297341.

191. Appel, R. Tertiary phosphane/tetrachloromethane, a versatile reagent for chlorination, dehydration, and P-N linkage / R. Appel //Angew. Chem. Int. Ed. - 1975. -V.14.-P. 801-811.

192. Das, U. Preparation of functionalized heteroaromatics using an intramolecular Wittig reaction / U. Das, Y.-L. Tsaia, W. Lin // Org. Biomol. Chem. - 2014. - V. 12. -P. 4044-4050.

193. Maryanoff, B.E. The Wittig olefination reaction and modifications involving phosphoryl-stabilized carbanions. Stereochemistry, mechanism, and selected synthetic aspects / B.E. Maryanoff, A.B. Reitz // Chem. Rev. - 1989. - V. 89, N. 4. - P. 863-927.

194. Вайсбергер, А. Органические растворители / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик, Э. Тупс. - М.: ИЛ., 1958. - 519 с.

195. Справочник химика: в 6 т.- Л.: Химия, 1971. - Т.2. - 889 с.

196. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta Cryst. -2008.-N. 64. - P. 112-122.