Синтез и исследование активности пролекарств на основе противовирусных аналогов нуклеозидов, модифицированных по 5`-положению тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дарнотук Елизавета Сергеевна

• Дарнотук Елизавета Сергеевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Дарнотук Елизавета Сергеевна

Список сокращений

1. Введение

2. Литературный обзор

2.1. Вирус иммунодефицита человека: морфология, репликация, ключевые мишени действия анти-ВИЧ-препаратов

2.1.1. Строение и жизненный цикл ВИЧ. Разработка препаратов для терапии ВИЧ-инфекции

2.1.2. Нуклеозидные/тидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

2.2. Коронавирусы: морфология, репликация, ключевые мишени действия противовирусных препаратов

2.2.1. Строение, жизненный цикл коронавирусов. Разработка препаратов для лечения новой коронавирусной инфекции 8АВ.8-СоУ-2

2.2.2. Нуклеозидные/тидные ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы

2.3. Разработка новых аналогов нуклеозидов с противовирусной и противоопухолевой активностью

2.3.1. Модификация углеводного фрагмента нуклеозидных препаратов

2.3.2. Модификация азотистых оснований нуклеозидных препаратов

2.3.3. Модификация фосфатного фрагмента нуклеозидных препаратов

2.4. Получение пролекарств аналогов нуклеозидов

2.4.1. 5'-О-Сложноэфирные пролекарства

2.4.2. 5'-Монофосфатные пролекарства

2.4.3. Липидные пролекарства аналогов нуклеозидов

2.4.3.1. Пролекарства КАб с жирными кислотами

2.4.3.2. Пролекарства КАб с производными глицерина

2.4.3.3. Пролекарства КАб с стеринами

2.4.3.4. Пролекарства КАб с аналогами фосфолипидов

3. Теоретическая часть

3.1. Синтез пролекарств анти-ВИЧ-нуклеозидов

3.1.1. Синтез Н-фосфонатдиэфирных и фосфодиэфирных пролекарств анти-ВИЧ-нуклеозидов на основе производных 1,3-диацилглицеринов и их амидного изостера

3.1.2. Синтез амидофосфатных пролекарств анти-ВИЧ-нуклеозидов

3.1.3. Исследование свойств глицеролипидных конъюгатов

3.1.4. Анти-ВИЧ-активность липофильных производных нуклеозидных

препаратов

3.2. Синтез пролекарств Р-0-К4-гидроксицитидина

3.2.1. Синтез фосфодиэфирных пролекарств Р-Б-К4-гидроксицитидина на основе 1,3-диацилглицеринов и их амидного изостера

3.2.2. Синтез 5'-О-модифицированных пролекарств Р-0-К4-гидроксицитидина с Ь-аминокислотами и карбоновыми кислотами

3.2.3. Изучение противовирусной активности синтезированных пролекарств Р-0-К4-гидроксицитидина

4. Экспериментальная часть

4.1. Синтез пролекарств анти-ВИЧ-нуклеозидов

4.2. Синтез пролекарств Р-0-К4-гидроксицитидина

4.3. Химический гидролиз в буферных растворах и определение кинетических данных

4.4. Ферментативный гидролиз под действием панкреатической липазы и определение кинетических данных

5. Выводы

Публикации автора

Список используемой литературы

Благодарности

Список сокращений

2,2'-DTDP - дитиопиридин 3ТС - ламивудин ABC - абакавир

ACE - ангиотензин-превращающий фермент CA - капсидный белок

CCR5 - хемокиновый рецептор макрофаготропных штаммов ВИЧ CD4 - клеточный рецептор CdA - кладрибин CoVs - коронавирусы

CXCR4 - хемокиновый рецептор Т-тропных штаммов ВИЧ d4T - ставудин

DBU - 1,8-диазобициклоундец-7-ен DCC - 1,3-дициклогексилкарбодиимид

ddA - 2\3'-дидезоксиаденозин

ddC - зальцитабин

ddI - 2',3'-дидезоксиинозин ddNs - 2\3'-дидезоксинуклеозиды

ddU - 2',3'-дидезоксиуридин

DGAT - диацилглицеринацилтрансфераза

DIPEA - диизопропилэтиламин

DLV - делавирдин

DMAP - 4-диметиламинопиридин

DMF - диметилформамид

dNs - 2 -дезоксинуклеозиды

dN-киназа - нуклеозидкиназа

DOR - доравирин

DOT - (-)^-0-^^)-диоксалан-тимин dOTC - 2'-дезокси-3'-окса-4'-тиацитидин

DPCP - дифенилхлорфосфат

EDCI - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид EFV - эфавиренц

Env/E - оболочечные гликопротеины

ETR - этравирин

FTC - эмтрицитабин

Gag - группоспецифический антиген

GCV - ганцикловир

gp - гликопротеин

IN - интеграза

LDC - липидно-лекарственные конъюгаты LTR - длинные концевые повторы MA/M - матриксный белок

MERS-CoV - коронавирус ближневосточного респираторного синдрома

MGAT - моноацилглицеринацилтрансфераза

NAs - аналоги нуклеозидов

NC/N - нуклеокапсидный белок

NDP-киназа - нуклеозиддифосфаткиназа

NMI - N-метилимидазол

NMP-киназа - нуклеозидмонофосфаткиназа

NMT - Ж-миристоилтрансфераза

Nsp - неструктурные белки

NTD - N-терминальный домен

NVP - невирапин

ORF1a/ORF1b - открытые рамки считывания PepT1 - пептидный транспортер 1 PL - фосфолипаза

PPTS - п-толуолсульфонат пиридиния RdRp - РНК-зависимая РНК-полимераза

RPV - рилпивирин

SARS-CoV-2 - коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома SER - гладкий эндоплазматический ретикулум SI - индекс селективности

SU/S - поверхностный белок

TAF - тенофовир алафенамид

TEA - триэтиламин

TEBV - вирус клещевого энцефалита

TFA - трифторуксусная кислота

TFV - тенофовир

TIPDS - 1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан-1,3-диил

TM - трансмембранный белок

Val-GCV - валганцикловир

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВПГ - вирус простого герпеса

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота кДНК - комплементарная ДНК МАГ - моноацилглицерины

НИОТ - нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ОТ - обратная транскриптаза РНК - рибонуклеиновая кислота

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита человека

ТГ - триглицериды

ТР - трифосфат

тРНК - транспортная РНК

ЦНС - центральная нервная система

ЭР - эндоплазматический ретикулум

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование активности пролекарств на основе противовирусных аналогов нуклеозидов, модифицированных по 5`-положению»

1. Введение

Актуальность темы. На сегодняшний день одной из наиболее серьезных угроз для населения являются быстро мутирующие РНК-вирусы. Среди них следует особо отметить вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), а также коронавирус SARS-CoV-2 [1].

Одними из основных средств для лечения вирусных инфекций долгое время служат аналоги нуклеозидов (КЛз). Данный класс соединений ингибирует репликацию вирусов с помощью одного или нескольких невзаимоисключающих механизмов, так выделяют конкурентные ингибиторы, мутагенезиндуцирующие ингибиторы и др. [2]. Основными недостатками NAs является их потенциальная токсичность и мутагенность для клеток-хозяев, низкая биодоступность их фосфорилированных форм, а также возникновение резистентности, что в итоге снижает эффективность терапии.

Для создания эффективных препаратов КЛб, способных преодолеть существующие недостатки, используют пролекарственную стратегию. В пролекарстве КЛб ковалентно связаны с модифицирующим фрагментом посредством фосфоэфирной, сложноэфирной, карбаматной, амидной и других видов связи, а чувствительность этих связей к ферментативному или химическому гидролизу оказывает значительное влияние на терапевтическую активность КЛб

[3].

Среди пролекарственных стратегий широкое распространение получила этерификация 5'-гидроксильной группы КЛб, с образованием карбоксиэфирных, 5'-монофосфатных пролекарств, в том числе с маскирующими заряд группами и без них. Такие сложноэфирные производные КЛб преобразуются путем химического и/или ферментативного гидролиза в исходный КЛ или его 5'-монофосфатную форму [4].

При создании 5'-0-сложноэфирных пролекарств NAs применяют конъюгирование с липидами, в том числе используют псевдотриглицеридный подход, который может способствовать тому, что нуклеозидный препарат, связанный с производным 1,3-диацилглицерина, будет включаться в энтероцитопосредованный метаболизм липидов и избегая первичной деградации в печени, повышать биодоступность нуклеозидного препарата. Наличие фосфорных связей между структурными фрагментами таких липофильных пролекарств приводит к высвобождению нуклеозидмонофосфата в процессе их внутриклеточной трансформации, что положительно сказывается на скорости «активации» фармакофора -противовирусного нуклеозида.

Использование данных пролекарственных стратегий в отношении NAs может позволить оптимизировать фармакокинетику исходных препаратов, а также способствовать повышению селективности лекарств в отношении лимфатической системы, что может не только повысить эффективность препарата, но и снизить системную и острую токсичность.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии и промышленной фармации Института тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова, РТУ МИРЭА - Российского технологического университета в рамках государственного задания на выполнение научных исследований № 0706-2020-0019, № 121111200070-4.

Степень разработанности научной тематики. Несмотря на большое количество исследований, посвященных созданию 5'-0-сложноэфирных производных противовирусных КАб, создание липофильных фосфорсодержащих производных нуклеозидов на основе диацилглицеринов и их амидного изостера, а также получение их конъюгатов с эфирами аминокислот ранее не описано. Изучение антивирусной активности и механизмов действия таких соединений является новым и малоизученным направлением в медицинской химии. Информация о синтезе 5'-0-сложноэфирных производных Р-0-#¥-гидроксицитидина с эфирами карбоновых кислот и аминокислот, а также их влияние на 8АЯБ-СоУ-2 представлена в недостаточном объеме.

Целью данного исследования является создание новых пролекарств противовирусных нуклеозидов: 3'-азидо-3'-дезокситимидина (Л2Т), 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидина ^4Т), 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина (3ТС), Р-Б-#¥-гидроксицитидина (КИС) на основе 1,3-диацилглицеринов и их амидного изостерного аналога, а также синтез сложноэфирных производных КИС с амино- и карбоновыми кислотами, изучение их свойств на клеточных и животных моделях.

Основные задачи работы:

1. Синтез липофильных векторов на основе 1,3-диацилглицеринов и их амидного изостера.

2.Получение конъюгатов противовирусных нуклеозидов (А2Т, ё4Т, 3ТС) и липофильных векторов через образование фосфорных связей, в том числе амидофосфатных производных с эфирами аминокислот.

3.Синтез новых липофильных производных Р-0-#¥-гидроксицитидина (ЫИС) на основе 1,3-диацилглицеринов и 1,3-(дипальмитоиламино)пропан-2-ола, а также производных КИС с L-аминокислотами и карбоновыми кислотами.

4. Исследование противовирусной активности, цитотоксического действия полученных пролекарств на клеточных и животных моделях.

Научная новизна. С целью создания новых пролекарств, обеспечивающих лучшую биодоступность и противовирусную активность КАб, были получены конъюгаты анти-ВИЧ-активных нуклеозидов (Л2Т, d4T, 3ТС) и 1,3-диацилглицеринов, их амидного изостера, содержащие функциональные фосфорные связи, в качестве перспективных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

На основе полученных глицеролипидов и их амидного изостера осуществлен синтез амидофосфатных конъюгатов с различными эфирами L-a и Р-аланина. Выявлены лидерные соединения, с наименьшей токсичностью, а также высокой анти-ВИЧ-активностью в отношении штаммов HIV-1 IIIB, HIV-1 MVP-899 и HIV-1 RF на МТ-4 клетках.

Разработаны методы синтеза новых липофильных производного P-D-N4-гидроксицитидина на основе 1,3-диацилглицеринов и 1,3-(дипальмитоиламино)пропан-2-ола, 5'-О-сложноэфирных пролекарств с L-аминокислотами и карбоновыми кислотами, выявлена их активность в отношении различных типов SARS-CoV-2 (B.1.1; XBB.1.16).

В ходе работы получено 40 новых соединений. Строение полученных соединений было подтверждено с помощью физико-химических и спектральных методов.

Теоретическая и практическая значимость. Разработан препаративный метод получения конъюгатов 1,3-диацилглицеринов и их амидного изостера с противовирусными нуклеозидами (AZT, d4T, 3TC, NHC), а также получены амидофосфатные конъюгаты с эфирами L-a и Р-аланина с целью маскировки заряда фосфорного центра.

Исследование противовирусной активности полученных соединений в отношении различных штаммов ВИЧ-1 на МТ-4 клетках позволило выявить наиболее активные соединения 26 (IC50 = 0.59 цМ), 28 (IC50 = 3.04 цМ), 31 (IC50 = 1.81 цМ), а также 35b (IC50 = 0.014 цМ) и 36d (IC50 = 0.46 цМ). Дальнейшее изучение медико-биологических характеристик позволит расширить арсенал препаратов, входящих в схемы современной антиретровирусной терапии, действие которых направлено на ингибирование обратной транскриптазы ВИЧ.

Скрининг противовирусной активности синтезированных 5-О-сложноэфирных пролекарств P-D-N-4-гидроксицитидина in vitro позволил установить основные зависимости структура-активность и выявить лидерные соединения. Способ получения и область применения одного из лидеров ряда карбоксиэфирных производных NHC были запатентованы (патент РФ № 2791916, 2023 г.; патент РФ № 2791523, 2023 г.), также для него были проведены исследования подавления коронавирусной инфекции на животных моделях и выполнен полный цикл доклинических исследований, что в перспективе может привести к разработке эффективного препарата, подавляющего репликацию SARS-CoV-2.

Методология и методы исследования. В ходе выполнения работы проводился анализ и обобщение данных по синтезу и биологической активности 5-0-сложноэфирных пролекарств противовирусных нуклеозидов, использовалась современная методология органического и биоорганического синтеза, включающая различные синтетические методы и подходы к созданию пролекарственных препаратов. Структура синтезированных соединений установлена с использованием комплекса методов физико-химического анализа: спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрии высокого разрешения. Биологические

свойства целевых веществ исследовали методами in vitro в соответствии с общепринятыми методическими рекомендациями.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез конъюгатов 1,3-диацилглицеринов и их амидного изостера с противовирусными нуклеозидами (AZT, d4T, 3TC) с использованием Н-фосфонатного метода и характеристика полученных соединений. Получение на их основе амидофосфатных конъюгатов с эфирами L-a и ß-аланина и характеристика полученных соединений.

2. Исследование цитотоксичности и анти-ВИЧ-активности полученных соединений в отношении HIV-1 IIIB, HIV-1 MVP-899 и HIV-1 RF на МТ-4 клетках с целью выявления наиболее перспективных модификаций структуры конъюгатов.

3. Получение новых липофильных производных ß-D-^-гидроксицитидина (NHC) на основе 1,3-диацилглицеринов и 1,3-(дипальмитоиламино)пропан-2-ола. Разработка метода синтеза 5-О-сложноэфирных пролекарств ß-D-^-гидроксицитидина с L-аминокислотами и карбоновыми кислотами.

4. Исследование активности синтезированных 5-О-сложноэфирных пролекарств ß-D-N4-гидроксицитидина в отношении различных типов коронавируса на клеточных и животных моделях.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, включая 3 статьи в научных журналах, входящих в международные базы цитирования Scopus и Web of Science, 6 тезисов докладов, получено 5 патентов.

Степень достоверности и апробация работы. Результаты получены с использованием современного научно-исследовательского оборудования, достоверность полученных данных подтверждена при помощи ряда методов, применяемых в органической и биоорганической химии, а также методов статистического анализа (для биологических исследований). Результаты представлены в виде докладов на 6 международных конференциях: XXVII и XXVIII Международная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2020; Москва, 2021), VIII Международная конференция молодых ученых: биофизиков, биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов (Кольцово, 2021), Международная конференция «Липиды» (Москва, 2021), Международный конгресс Биотехнология: состояние и перспективы развития (Москва, 2022), VII Съезд биофизиков России (Краснодар, 2023).

Личный вклад автора. Автором научной работы выполнена синтетическая часть работы, изучены физико-химические характеристики целевых и промежуточных веществ, выполнен анализ структура-активность по результатам биологических исследований синтезированных пролекарств. Также автор участвовал в постановке задач, анализе результатов и формулировании

выводов работы, в подготовке научных публикаций и докладов на международных конференциях по теме диссертации.

Объем диссертации и ее структура. Диссертационная работа изложена на 134 страницах и состоит из введения, литературного обзора, теоретической и экспериментальной частей, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 147 источников. Диссертация иллюстрирована 23 рисунками, содержит 18 схем и 11 таблиц.

1. Литературный обзор

2.1. Вирус иммунодефицита человека: морфология, репликация, ключевые мишени действия анти-ВИЧ-препаратов

2.1.1.Строение и жизненный цикл ВИЧ. Разработка препаратов для терапии ВИЧ-инфекции

ВИЧ-инфекция и СПИД составляют одну из самых масштабных эпидемий конца XX -начала XXI века. Согласно последним данным UNAIDS, в 2024 году около 37,7 миллионов человек инфицированы ВИЧ во всем мире [5]. Несмотря на значительные инвестиции, направленные на решение этой проблемы, препарат, способный полностью подавить ВИЧ, так и не найден. Поэтому разработка эффективных лекарственных средств для борьбы с этим вирусом актуальна и в наши дни.

Вирус иммунодефицита человека обладает достаточно высоким полиморфизмом, с которым сопряжено возникновение новых мутаций, приводящих к развитию резистентности в отношении существующей терапии. Выделяют два основных типа ВИЧ: ВИЧ-1 - основной возбудитель ВИЧ-инфекции, преимущественно распространен в Северной и Южной Америке, Европе, Азии, ВИЧ-2 - это менее вирулентный аналог ВИЧ-1, основным отличием данного типа является медленное прогрессирование иммунодефицита и менее эффективная трансмиссия, а также области распространения ВИЧ-2 (преимущественно Западная Африка, Индия) [6].

Ультраструктуру ретровируса можно охарактеризовать следующим образом: на внешней поверхности сферических частиц диаметром около 100 нм, находятся шипы, состоящие из поверхностных ^и) оболочечных гликопротеинов gp120 и трансмембранных (ТМ) §р41, которые позволяют вириону связываться и сливаться с мембраной клетки-хозяина на начальных стадиях инфекции. gp120 Содержит детерминанты, взаимодействующие с рецептором и корецептором, в то время как белок gp41 не только позволяет закрепить комплекс gp120/gp41 в мембране, но также содержит домены, которые имеют решающее значение для процесса слияния мембран вируса и клетки-хозяина во время проникновения. Под вирусной мембраной находится небольшой матриксный (МА) белок р17, который играет важную роль на ранних стадиях цикла репликации, между проникновением вируса и интеграцией. В центре вириона находится капсид, состоящий из вирусного капсидного (СА) белка р24. Внутри капсида находится белково-нуклеиновый комплекс, содержащий все необходимое для синтеза провирусной ДНК, а именно: две идентичные копии РНК молекул, их связывают нуклеокапсидные белки (ЫС) р6 и р7, обратная транскриптаза (ОТ), интеграза (Ш) и эндонуклеаза (р31). Последующее введение линейного продукта ДНК в геном клетки-хозяина катализируется Ш. Также в ВИЧ содержится вирусная протеаза, необходимая для созревания вирусных белков, и другие белки, функции которых в значительной степени неизвестны (Рис.1) [7-9].

Нуклео

Белки клеткн-хозяина , Липндная мембрана / Матриксные белки (МА) Р17

Комплекс оболочечных ' глнкопротеннов (Env)

Протеаза

Интеграза Обратная

транскриптаза

(ОТ)

Рисунок 1. Строение ВИЧ-1

Начальный этап проникновения ВИЧ-1 в клетки-мишени включает высокоаффинное связывание поверхностного гликопротеина оболочки gp120 с клеточным рецептором CD4, который присутствует на поверхности Т-лимфоцитов и на моноцитах-макрофагах. Такое связывание приводит к конформационным изменениям в gp120 и выявлению новых эпитопов, которые позволяют взаимодействовать с корецептором. В середине 1990-х годов выявили представителей суперсемейства рецепторов, связанных с G-белком, в качестве корецепторов для проникновения ВИЧ. Эти молекулы служат рецепторами для а-и Р-хемокинов. Два корецептора, по-видимому, являются преимущественно важными in vivo: рецептор а-хемокинов CXCR4 и рецептор Р-хемокинов CCR5. Идентификация корецепторов в значительной степени объясняет основу дифференциального тропизма клеточного типа: линии Т-клеток обычно экспрессируют CXCR4, но не CCR5, первичные лимфоциты экспрессируют как CXCR4, так и CCR5, а макрофаги экспрессируют CCR5. Затем происходит введение гидрофобного N-концевого пептида слияния gp41 в клеточную мембрану-мишень и взаимодействие соседних гептадных повторов gp41, которые сближают вирусные и клеточные мембраны, чтобы могло произойти слияние с образованием поры, через которую вирусное ядро, содержащее РНК, обратную транскриптазу и интегразу, проникает в цитоплазму клетки [10-12]. Среди подходов к разработке ингибиторов проникновения активно изучались возможности использования растворимого CD4, рецептора ВИЧ, а также рекомбинантных белков, содержащих усеченный CD4, было показано, что они ингибируют инфекцию ВИЧ-1 in vitro [13]. В 2003 году был одобрен первый антиретровирусный пептидный препарат T20 (Фузеон, энфувиртид) в качестве ингибитора адсорбции ВИЧ, что привело к активной разработке потенциально активных пептидов, таких как

D-пептид СРТ 31 и других. [14-15]. Также одобрен к применению маравирок - аллостерический ингибитор рецептора ССЯ5, эффективно ингибирующий проникновение ВИЧ [16-17].

В 2020 году для лечения ВИЧ-инфекции была получена лицензия на использование первого в своем классе противовирусного препарата, предназначенного для борьбы с ВИЧ-инфекцией, Рукобия (фостемсавир, BMS-663068). Рукобия, а также другие соединения серии BMS, могут связываться с поверхностной субъединицей оболочечного белка ВИЧ (SfS) и индуцировать изменение конформации белка оболочки ВИЧ, предотвращая связывание с CD4 [18].

Одной из определяющих особенностей ретровирусов является их способность преобразовывать свои РНК-геномы в двухцепочечную молекулу ДНК на ранних стадиях заражения под действием фермента обратной транскриптазы (ОТ). В случае ВИЧ-1 ОТ представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц, одна из которых составляет 66 кДа (р66), другая 51 кДа (р51) [19]. Эти две субъединицы являются производными от одной и той же области белка-предшественника Рг1б0Оа§м Субъединица р66 имеет Ы-концевой домен, проявляющий активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы и домен с активностью РНКазы Н, расщепляющий РНК в составе ДНК/РНК гибрида. Для проявления ферментативной активности в качестве кофактора требуются катионы Mg2+. Меньшая субъединица, р51, продукт протеолиза р66, имеет отличную от р66 третичную структуру и играет структурную роль [20].

Обратная транскрипция генома ВИЧ-1 происходит с помощью аналогичного для всех ретровирусов процесса, но имеет несколько принципиальных отличий.

Процесс обратной транскрипции начинается вблизи 5" -конца вирусного генома с использованием в качестве праймера транспортной РНК (тРНК) клетки-хозяина, которая частично комплементарна последовательности вирусной РНК, он состоит из двух основных этапов: синтеза «минус» и «плюс» цепи ДНК. [21]. Во время синтеза провирусной ДНК активность РНКазыН ОТ разрушает компонент РНК гибрида РНК/ДНК. Известно о полимеразозависимой и о полимеразонезависимой активности РНКазыН. Первый тип активности разрушает матрицу РНК при удлинении цепи ДНК, тогда как второй отвечает за удаление остаточной первичной РНК перед переносом цепи.

Для ВИЧ дополнительный терминальный участок, называемый центральным сигналом завершения, расположен вблизи центра генома. После завершения синтеза «плюс»-цепи ДНК происходит репарация и лигирование кольцевого промежуточного продукта, что приводит к образованию провирусной ДНК с длинными концевыми повторами (ЬТЯ), необходимыми для последующей интеграции. Обратная транскрипция происходит в комплексе предварительной

интеграции вируса, состоящем из матричного белка Gag (p 17), вирусного белка R (Vpr) и интегразы, которая активно транспортируется в ядро клетки [22].

В течение 34 лет после открытия азидотимидина (AZT) в 1987 году в качестве ингибитора ОТ, семь нуклеозидных и один нуклеотидный препараты были одобрены FDA для лечения ВИЧ-инфекции: диданозин (ddI), зальцитабин (ddC), ставудин (d4T), ламивудин (3TC), абакавир (ABC), тенофовир дизопроксил [TDF; пролекарство для пероральной доставки нуклеотидного аналога тенофовира (TFV)] и эмтрицитабин (FTC). В классе ненуклеозидных ингибиторов ОТ (ННИОТ) были введены в клиническую практику невирапин (NVP), делавирдин (DLV), эфавиренц (EFV) и этравирин (ETR), рилпивирин (RPV), доравирин (DOR). [23]

После переноса комплекса предварительной интеграции из цитоплазмы в ядро происходит включение полноразмерной вирусной кДНК в хромосому хозяина под действием IN. Вирусные гены реплицируются вместе с хромосомной ДНК хозяина и могут сохраняться в течение всей жизни клетки. ВИЧ-1 (и другие лентивирусы) отличается от других классов ретровирусов своей способностью размножаться в неделящихся и делящихся клетках [24]. За два десятилетия исследований было разработано несколько ингибиторов IN, одобренных FDA, и многие другие прошли клинические испытания: ралтегравир (RAL, производное N-метилпиримидинонкарбоксамидов), элвитегравир (EVG, производное

дигидрохинолинкарбоновой кислоты), долутегравир (DTG, производное нафтиридина), биктегравир (BIC), а также недавно одобренный препарат - каботегравир (CAB) [25].

Далее происходит транспорт синтезированных вирусных белков к плазматической мембране, где мембраносвязанные МА опосредуют олигомеризацию и сборку блоков Gag. MA также связываются с прикрепленным к мембране доменом Env, инициирующим почкование. После сборки вириона и в конце периода почкования происходит окончательная обработка полипротеинов вирусной протеазой для получения ферментов ВИЧ и структурных белков. С перестройкой структурных белков, конденсирующихся в сферическую частицу, происходит созревание вириона [26].

Знание структуры протеазы ВИЧ, в частности подробная информация о субстрат-связывающем механизме, позволила исследователям разработать ряд ингибиторов, которые эффективно ингибируют протеазу ВИЧ в наномолярных концентрациях. Первый ингибитор протеазы ВИЧ, саквинавир, имитирующий нативный субстрат в переходном состоянии протеазы ВИЧ, появился на рынке в 1995 году. В последующие годы ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, атазанавир, типранавир и дарунавир были одобрены в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ [27].

ВИЧ поражает прежде всего клетки иммунной системы человека, к ним относятся Т-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки и моноциты. Зачастую вирус накапливается в организме человека в клеточных и анатомических резервуарах (Рис. 2).

Рисунок 2. Латентные резервуары ВИЧ-1

Латентный резервуар ВИЧ-1 - это инфицированные клетки, обладающие способностью к репликации вируса при реактивации. Большинство латентно инфицированных клеток содержат провирусную ДНК ВИЧ-1, которая стабильно интегрирована в геном и является транскрипционно молчащей. Однако для разработки лечебных стратегий, нацеленных на латентные резервуары ВИЧ, необходимо достичь всестороннего понимания того, где сохраняется вирус [28].

Многие исследования указывают на то, что CD4-Т-клетки памяти содержат подавляющее большинство сохраняющихся провирусов у пациентов с ВИЧ-1, получающих терапию. Так, во время перехода из активированного состояния в состояние покоя эти клетки инициируют транскрипционную программу, которая включает этапы предварительной интеграции вируса, но ограничивает активную экспрессию вирусных генов, что влияет на сохранение вирусной латентности; это может частично объяснить предпочтение Т-клеток памяти в качестве долговременных резервуаров вируса [29]. Макрофаги также относятся к одним из основных клеточных резервуаров, которые находятся за пределами кровотока и способны осуществлять транспорт ВИЧ в ЦНС. После истощения СБ4-Т-клеток, макрофаги становятся одним из основных источников поддержания репликативного цикла ВИЧ [30-31].

2.1.2. Нуклеозидные/тидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

ОТ является ключевым ферментом репликации ВИЧ и отвечает за трансформацию генома, представленного одноцепочечной РНК, в двухцепочечную ДНК. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) действуют преимущественно как конкурентные ингибиторы встраивания природного NTP в растущую цепь провирусной ДНК, ограничение роста цепи происходит либо из-за отсутствия З'-гидроксильной группы, либо при условии стерической недоступности гидроксильной группы в З'-положении для ферментативной реакции [32].

С 1987 по 2010 год для борьбы с ВИЧ-инфекцией были официально одобрены восемь НИОТ. В классе ингибиторов ОТ нуклеозидной/тидной природы FDA одобрило зидовудин (AZT, 1), диданозин (ddI, 2), зальцитабин (ddC, 3), ставудин (d4T, 4), ламивудин (ЗТС, 5), абакавир (ABC, 6), эмтрицитабин (FTC, 8) и тенофовир дизопроксил (TDF, 7) (Рис. 3).

Рисунок 3. Структуры НИОТ, одобренных для терапии ВИЧ Перечисленное поколение НИОТ имеет проблему возникновения лекарственной устойчивости и нежелательных побочных явлений. Так, зальцитабин и ставудин перестали широко использоваться из-за серьезных побочных эффектов, неудобного приема (три раза в

день) и низкого генетического барьера к возникновению резистентности. Диданозин больше не рекомендуется в назначении в схемах высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) из-за его токсичности, низкой эффективности и быстрого возникновения лекарственной устойчивости. Все эти трудности в существующей терапии ВИЧ-инфекции, можно преодолеть путем модификации существующих препаратов, создания пролекарств на их основе, а также разработки и внедрения в клиническую практику новых лекарственных средств, лишенных вышеупомянутых недостатков [33].

В 2015 году FDA одобрило еще один нуклеотидный ингибитор ОТ ВИЧ - тенофовир алафенамид (TAF, 9), на сегодняшний день TAF входит в 10 комбинированных схем терапии ВИЧ. Препарат азвудин 10 был условно одобрен Национальным управлением по медицинским продуктам в Китае (Рис. 3) [34].

Важной особенностью является то, что для проявления своего эффекта NAs требуется превращение в активную трифосфатную форму. После проникновения в клетку нуклеозид превращается под действием клеточных и вирусных нуклеозидкиназ (dN-киназ) в монофосфат, затем в дифосфат под действием нуклеозидмонофосфаткиназ (NMP-киназ) и, наконец, в трифосфат под действием нуклеозиддифосфаткиназы (NDP-киназы) (Рис.4).

Рисунок 4. Основной механизм активации противовирусных нуклеозидов различными

нуклеозид/нуклеотидкиназами.

2.2. Коронавирусы: морфология, репликация, ключевые мишени действия противовирусных препаратов 2.2.1. Строение, жизненный цикл коронавирусов. Разработка препаратов для лечения новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2

Коронавирусы (CoVs) представляют собой разнообразную группу вирусов, поражающих как животных, так и вызывая легкие или тяжелые респираторные инфекции у людей. В 2002 и 2012 годах, соответственно, появились два высокопатогенных штамма зоонозного происхождения: коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), которые приводили к респираторным заболеваниям со смертельным исходом. В конце 2019 года новый коронавирус, обозначенный как SARS-CoV-2, вызвал вспышку необычной вирусной пневмонии, представляющей чрезвычайную угрозу для глобального общественного здравоохранения [35].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дарнотук Елизавета Сергеевна, 2026 год

Список используемой литературы:

1. Li S. New perspective of small-molecule antiviral drugs development for RNA viruses / S. Li, H. Li, R. Lian, J. Xie, R. Feng // Virology. - 2024. - V. 594. - Р. 110042.

2. Awadh A.A. Nucleotide and nucleoside-based drugs: past, present, and future / A.A. Awadh // Saudi J Biol Sci. - 2022. - V. 29, № 12. 103481.

3. Abet V. Prodrug approach: An overview of recent cases / V. Abet, F. Filace, J. Recio, J. Alvarez-Builla, C. Burgos // Eur J Med Chem. - 2017. -V. 127. - P. 810-827.

4. Rautio J. Prodrugs: design and clinical applications / J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T.Jarvinen, J. Savolainen // Nat Rev Drug Discov. - 2008. -V. 7. -P. 255-270.

5. UNAIDS. Global HIV & AIDS statistics—2024 fact sheet / UNAIDS. - 2024. - URL: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet (дата обращения: 18.12.2024).

6. Кудрявцева А.В. Этапы репликации вируса ВИЧ как потенциальные мишени антиретровирусной терапии / А.В. Кудрявцева // Успехи современного естествознания. -2011. - № 8. - С. 114-115.

7. Veenhuis R.T. HIV replication and latency in monocytes and macrophages / R.T. Veenhuis, C M. Abreu, E.N. Shirk, L. Gama, J.E. Clements // Semin Immunol. - 2021. - V. 51. -P.101472.

8. AlBurtamani N. The Role of Capsid in the Early Steps of HIV-1 Infection: New Insights into the Core of the Matter / N. AlBurtamani, A. Paul, A. Fassati // Viruses. - 2021. - V. 13. -P. 1161.

9. Schemelev A.N. Involvement of Human Cellular Proteins and Structures in Realization of the HIV Life Cycle: A Comprehensive Review / A.N. Schemelev, V.S. Davydenko, Y.V. Ostankova, D.E. Reingardt, E.N. Serikova, E.B. Zueva, A.A. Totolian // Viruses. - 2024. - V. 16. - P. 1682.

10. Freed E.O. The role of human immunodeficiency virus type 1 envelope glycoproteins in virus infection / E.O. Freed, M.A. Martin // J Biol Chem. - 1995. - V. 270. - P. 23883-23886.

11. Kwong P.D. Structure of an HIVgp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody / P.D. Kwong, R. Wyatt, J. Robinson, R.W. Sweet, J. Sodroski, W.A. Hendrickson // Nat. - 1998. - V. 393. - P. 648-659.

12. Wilen C.B. HIV: Cell binding and entry / C.B. Wilen, J.C. Tilton, R.W. Doms // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - P. 1-13.

13. Su X. Protein- and peptide-based virus inactivators: inactivating viruses before their entry into cells / X. Su, Q. Wang, Y. Wen, S. Jiang, L. Lu // Front Microbiol. - 2020. - V.11. - P. 1063.

14. Nishimura Y. Prevention and treatment of SHIVAD8 infection in rhesus macaques by a potent d-peptide HIV entry inhibitor / Y. Nishimura, J.N. Francis, O.K. Donau, E. Jestaedt, R. Sadjadpour, A.R. Smith, M.S. Seaman, B.D. Welch, M.A. Martin, M.S. Kay // Proc Natl Acad Sci USA. - 2020. - V. 117. - P. 22436-22442.

15. Teixeria C. Viral surface glycoproteins, gp120 and gp41, as potential drug targets against HIV-1: Brief overview one quarter of a century past the approval of zidovudine, the first antiretroviral drug / C. Teixeria, R.B. Gomes, P. Gomes, F. Maurel // Eur J Med Chem. - 2011. -V. 46. - P. 979-992.

16. MacArthur R.D. Maraviroc: The first of a new class of antiretroviral agents / R.D. MacArthur, R.M. Novak // Rev Anti-infective agents. - 2008. - P. 236-241.

17. Gracias S. In vitro phenotypic susceptibility of HIV-1 non-group M to CCR5 inhibitor (maraviroc): TROPI-CO study / S. Gracias, I.E. Yaalaoui, B. Visseaux, C. Charpentier, D. Descamps, C. Martin, F. Lermechain, J.C. Plantier, E. Alessandri-Gradt, T. Ueno // Microbiol Spectr. - 2024. - V. 12, № 7. - P. 0389523.

18. MarkoviC V. Antiviral Protein-Protein Interaction Inhibitors / V. MarkoviC, A. Szczepanska, L. Berlicki // J Med Chem. - 2024. - V. 67, № 5. - P. 3205-3231.

19. Goff S.P. Retroviral reverse transcriptase: synthesis, structure, and function / S.P. Goff // J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. - 1990. - V. 3. - P. 817-831.

20. Ruiz F.X. Evolving understanding of HIV-1 reverse transcriptase structure, function, inhibition, and resistance / F.X. Ruiz, A. Arnold // Curr Opin Struct Biol. - 2020. - V. 61. - P. 113-123.

21. Jonckheere H. The HIV-1 reverse transcription (RT) process as target for RT inhibitors / H. Jonckheere, J. Anne, E. De Clercq // Med Res Rev. - 2000. - V. 20. - P. 129- 154.

22. Goff S.P. Genetics of retroviral integration / S.P. Goff // Annu Rev Genet. - 1992. - V. 26. - P. 527-544.

23. Cambou M.C. Novel antiretroviral agents / M.C. Cambou, R.J. Landovitz // Curr HIV/AIDS Rep. - 2020. V. 17. - P. 118-124.

24. Королев С.П. Проблемы и перспективы клинического применения ингибиторов интеграции ВИЧ-1 / С.П. Королев, Ю.Ю. Агапкина, М.Б. Готтих // Acta Naturae. - 2011. -Т. 3, № 3. - С. 13-30.

25. Shalbi F. A mini-review on integrase inhibitors: The cornerstone of next-generation

HIV treatment / F. Shalbi, A.R. Ali // Eur J Med Chem. - 2024. - V. 279. - P. 116900.

122

26. Ferguson M.R. HIV-1 replication cycle / M.R. Ferguson, D.R. Rojo, J.J. Linderen, W.A. O'Brien // Clin Lab Med. - 2002. - V. 22. - P. 611-635.

27. Ghost A.K. Progress in the development of HIV-1 protease inhibitors for the treatment of HIV/AIDS / A.K. Ghost, H.L. Osswald, G. Prato // J Med Chem. - 2016. - V. 59. - P. 51725208.

28. Barton K. HIV-1 reservoirs during suppressive therapy / K. Barton, A. Winckelmann, S. Palmer // Trends in Microbiol. - 2016. - V. 24, № 5. - P. 345-355.

29. Kuo H. Recent progress in understanding HIV reservoirs / H. Kuo, M. Lichterfeld // Curr Opin HIV AIDS. - 2018. - V. 13, № 2. - P. 137-142.

30. Khanal S. HIV-1 Latency and Viral Reservoirs: Existing Reversal Approaches and Potential Technologies, Targets, and Pathways Involved in HIV Latency Studies / S. Khanal, M. Schank, M. El Gazzar, J.P. Moorman, Z.Q. Yao // Cells. - 2021. - V. 10. - P. 475.

31. Lakshmi N.R. Targeting strategies for delivery of anti-HIV drug / N.R. Lakshmi, R. Appakkudal Anand // J Controlled Release. - 2014. - V.192. - P. 271-283.

32. Amblard F. HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors / F. Amblard, D. Patel, E. Michailidis, S.J. Coats, M. Kasthuri, N. Biteau, Z. Tber, M. Ehteshami, R.F. Schinazi // Eur J Med Chem. - 2022. - V. 240. - P. 114554.

33. Gu S. Recent discoveries in HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. / S. Gu, Y. Zhu, C. Wang, H. Wang, G. Liu, S. Cao, L. Huang // Curr Opin Pharmacol. - 2020. - V. 54. - P. 166-172.

34. Li G. Approved HIV reverse transcriptase inhibitors in the past decade / G. Li, Y. Wang, E. De Clercq // Acta Pharm Sinica B. - 2021. - V. 13, № 8. - P. 1-25.

35.Wang M. SARS-Cov-2: structure, biology, and structure-based therapeutics development / M. Wang, R. Zhao, L. Gao, X. Gao, D. Wang, J. Cao // Front Cell Infect Microbiol. - 2020. - V. 10. - P. 1-17.

36. Hardenbrook N.J. A structural view of the SARS-CoV-2 virus ant its assembly / N.J. Hardenbrook, P. Zhang // Curr Opin Virol. - 2022. - V. 52. - P. 123-134.

37. Brian D.A. Coronavirus genome structure and replication / D.A. Brian, R.S. Baric // Curr Topics Microbiol Immunol. - 2005. - V. 287. - P. 1-30.

38. Monteil V. Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2 / V. Monteil, H. Kwon, P. Prado, A. Hagelkruys, R.A. Wimmer, M. Stahl, A. Leopoldi, E. Garreta, C. Hurtado Del Pozo, F. Prosper // Cell. - 2020. - V. 181. - P. 905-913.

39. V'kovski F. Coronavirus biology and replication: implications for SARS-Cov-2 / F. V'kovski, A. Kratzel, S. Steiner, H. Stalder, V. Thiel // Nat Rev Microbiol. - 2021. - V. 19. - P. 155-170.

40. Xia S. Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCov) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion / S. Xia, M. Liu, C. Wang, W. Xu, Q. Lan, S. Feng, F. Qi, L Bao. L. Du, S. Liu, // Cell Res. - 2020. - V. 30. - P. 343-355.

41. Liang C. A promising antiviral candidate drug for the COVID-19 pandemic: a minireview of remdesivir / C. Liang, L. Tian, Y. Liu, N. Hui, G. Qiao, H. Li, Z. Shi, Y. Tang, D. Zhang, X. Xie, X. Zhao // Eur J Med Chem. - 2020. - V. 201. - P. 112527.

42. Furuta Y. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase / Y. Furuta, T. Komeno, T. Nakamura // Proc Jpn Acad B Phys Biol Sci. - 2017. - V. 93. - P. 449463.

43. Roy V. Nucleosides and emerging viruses: A new story / V. Roy, L.A. Agrofoglio // Drug Discov Today. - 2022. - V. 27, № 7. - P. 1945-1953.

44. Yoshida Y. Structure, synthesis and inhibition mechanism of nucleoside analogues as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) / Y. Yoshida, M. Honma, Y. Kimura, H. Abe // Chem Med Chem. - 2021. - V. 16, № 5. - P. 743-766.

45. Guinan M. Recent Advances in the Chemical Synthesis and Evaluation of Anticancer Nucleoside Analogues / M. Guinan, C. Benckendorff, M. Smith, G.J. Miller // Molecules. - 2020.

- V. 25. - P. 2050.

46. Khalili S. Development of a stochastic model for the efficacy of NRTIs using known mechanisms of action / S. Khalili, J.M. Monaco, A. Armaou // J Theor Biol. - 2010. - V. 265, № 4. - P. 704-717.

47. Miller G.J. Unifying the synthesis nucleoside analogs / G.J. Miller // Drug Dev. - 2020.

- V. 369, № 6504. - P. 623-623.

48. Wang Q. Synthesis and anti-HIV activity of 2'-deoxy-2'-fluoro-4'-C-ethynyl nucleoside analogs / Q.Wang, Y. Li, C. Song, K. Qian, C. Chen, K. Lee, J. Chang // Bioorg Med Chem Lett. - 2010. - V. 20, № 14. - P. 4053-4056.

49. Guinan M. Design, chemical synthesis and antiviral evaluation of 2'-deoxy-2'-fluoro-2'-C-methyl-4'-thionucleosides / M. Guinan, N. Huang, M. Smith, G.J. Miller // Bioor Med Chem Lett. - 2022. - V. 61. - P. 128605.

50. Lin X. Advance of structural modification of nucleosides scaffold / X. Lin, C. Liang, L. Zou, Y. Yin, J. Wang, D. Chen, W. Lan // Eur J Med Chem. - 2021. - V. 214. -P. 1-22.

51. Hartmann H. Enhanced in vitro inhibition of HIV-1 replication by 3'-fluoro-3'-deoxythymidine compared to several other nucleoside analogs / H. Hartmann, M.W. Vogt, A.G. Durno, M.S. Hirsch, G. Hunsmann, F. Eckstein // AIDS Res Human Retroviruses. - 1988. - V. 4, №6. - P. 457-466.

52. Roth J.S. Determination of 2'-ß-fluoro-2',3'-dideoxyadenosine, an experimental antiAIDS drug, in humanplasma by highperformance liquid chromatography / J.S. Roth, M. Tanaka, H. Mitsuya, J A. Kelley // J Chromatogr B. - 1998. - V. 712, № 2. - P. 199-210.

53. Kasthuri M. Synthesis of 4'-Substituted-2'-Deoxy-2'-a-Fluoro Nucleoside Analogs as Potential Antiviral Agents / M. Kasthuri, C. Li, K. Verma, O.O. Russell, L. Dickson, L. McCormick, L. Bassit, F. Amblard, R.F. Schinazi // Molecules. - 2020. - V. 25. - P. 1258.

54. Wang Q. Synthesis of new 2'-deoxy-2'-fluoro-4'-azido nucleoside analogues as potent anti-HIV agents / Q. Wang, W. Hu, S. Wang, Z. Pan, L. Tao, X. Guo, K. Qian, C.H. Chen, K.H. Lee, J. Chang // Eur J Med Chem. - 2011. - V. 46, № 9. - P. 4178-83.

55. Pruijssers A.J. Nucleoside analogues for the treatment of coronavirus infections / A.J. Pruijssers, M R. Denison // Curr Opin Virol. - 2019. - V. 35. - P. 57-62.

56. Good S.S. AT-527, a Double Prodrug of a Guanosine Nucleotide Analog, Is a Potent Inhibitor of SARS-CoV-2 In Vitro and a Promising Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 / S.S. Good, J. Westover, K.H. Jung, X.J. Zhou, A. Moussa, P. La Colla, G. Collu, B. Canard, J.P. Sommadossi // Antimicrob Agents Chemother. - 2021. - V. 65, № 4. - P. 02479-20.

57. Song J. Antiviral activity of gemcitabine against human rhinovirus in vitro and in vivo / J. Song, S. Kim, E. Heo, J. Lee, D. Kim, S. Cho, S. Chang, B. Yoon, J. Seong, H. Ko // Antiviral Res. - 2017. - V. 145. - P. 6-13.

58. Luo M. Synthesis anti-HIV activity of guanine modified fluorinated acyclic nucleoside phosphonate derivatives / M. Luo, E. Groaz, S. De Jonghe, D. Schols, P. Herdewijn // Chem Biodiversity. - 2019. - V. 16, № 2. - P. 1800532.

59. Xie M.S. The developmentfor the synthesis of chiral acyclic nucleosides and theirphosphonates / M.S. Xie, H.Y. Niu, GR. Qu, H.M. Guo // Tetrahedron Lett. - 2014. - V. 55. - P. 7156- 7166.

60. Malone B. Molnupiravir: coding for catastrophe / B. Malone, E.A. Campbell // Nat Struct Mol Biol. - 2021. - V. 28. - P. 706-708.

61. Joshi S. Role of favipiravir in the treatment of COVID-19 / S. Joshi, J. Parkar, A. Ansari, A. Vora, D. Talwar, M. Tiwaskar, S. Patil, H. Barkate // IJID. - 2021. - V. 21. - P. 501508.

62. Jia X. Lipophilic triphosphate prodrugs of various nucleoside analogues / X. Jia, D. Schols, C. Meier // J Med Chem. - 2020. - V. 63, № 13. - P. 6991-7007.

63. Kataev V.E. Antiviral nucleoside analogs / V.E. Kataev, B.F. Garifullin // Chem Heterocycl Comp. - 2021. - V. 57. - P. 326-341.

64. Lambert D.M. Rationale and applications of lipids as prodrug carriers / D.M. Lambert

// Eur J Pharm Sci. - 2000. - V. 11. - Suppl. 2. - P. 15-27.

125

65. Aggarwal S.K. Synthesis and biological evaluation of prodrugs of zidovudine / S.K. Aggarwal, S R. Gogu, S R. Rangan, K.C. Agrawal // J Med Chem. - 1990. - V. 33. - P. 15061510.

66. Vale N. Amino Acids in the Development of Prodrugs / N. Vale, A. Ferreira, J. Matos, P. Fresco, M.J. Gouveia // Molecules. - 2018. - V. 23, № 9. - P. 2318.

67. Liang Y. 5'-O-Aliphatic and amino acid ester prodrugs of (-)-P-d-(2R,4R)-dioxolane-thymine (DOT): Synthesis, anti-HIV activity, cytotoxicity and stability studies / Y. Liang, A. Sharon, J.P. Grier, K.L. Rapp, R.F. Schinazi, C.K. Chu // Bioorg Med Chem. - 2009. - V. 17, №3. P. 1404-1409.

68. Dias C.S. Effect of mono- and di-acylation on the ocular disposition of ganciclovir: physicochemical properties, ocular bioreversion, and antiviral activity of short chain ester prodrugs. / C.S. Dias, B.S. Anand, A.K. Mitra // J Pharm Sci. - 2002. - V. 91. - P. 660-668.

69. Sugawara M. Transport of valganciclovir, a ganciclovir prodrug, via peptide transporters PEPT1 and PEPT2 / M. Sugawara, W. Huang, Y.J. Fei, F.H. Leibach, V. Ganapathy, M.E. Ganapathy // J Pharm Sci. - 2000. - V. 89. - P. 781-789.

70. Gupta G. Chemical and enzymatic stability of amino acid prodrugs containing methoxy, ethoxy and propylene glycol linkers / G. Gupta, S.V. Gupta, K.D. Lee, G.L. Amidon // Mol Pharm. - 2009. - V. 6. - P. 1604-1611.

71. Patel K. Synthesis, physicochemical properties and antiviral activities of ester prodrugs of ganciclovir / K. Patel, S. Trivedi, S. Luo, X. Zhu, D. Pal, E.R. Kern, A.K. Mitra // Int J Pharm.

- 2005. - V. 305, № 2. - P. 75-89.

72. Thornton P.J. Nucleoside phosphate and phosphonate prodrug clinical candidates / P.J. Thornton, H. Kadri, A. Miccoli, Y. Mehellou // J Med Chem. - 2016. - V. 59. - P. 10400-10410.

73. Khandazhinskaya C.A. 5'-Phosphonates: Achievements and Trends in the Treatment and Prevention of HIV Infection AZT / C.A. Khandazhinskaya, E.A. Shirokova // Acta Naturae.

- 2013. - V. 5, № 3. - P. 54-61.

74. Galegov G.A. Phosphazide (nikavir) is a highly effective drug for the treatment of HIV/AIDS infection / G.A. Galegov // Voprosy Virusologii. - 2017. - V. 62, № 1. - P. 5-11.

75. Balzarini J. The anti-HTLV-III (anti-HIV) and cytotoxic activity of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxyribonucleosides: a comparison with their parental 2',3'-dideoxyribonucleosides / J. Balzarini, G.J. Kang, M. Dalal, P. Herdewijn, E. De Clercq, S. Broder, D.G. Johns // Mol Pharmacol. - 1987. - V. 32. - P. 162-167.

76. Ballatore C. New heights for ProTide / C. Ballatore // J Med Chem. - 2021. - V. 64, № 22. - P. 16422-16424.

77. Chapman H. Practical synthesis, separation, and stereochemical assignment of the PMPA pro-drug GS-7340 / H. Chapman, M. Kernan, E. Prisbe, J. Rohloff, M. Sparacino, T. Terhorst, R. Yu // Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids. - 2001. - V. 20. - P. 621-628.

78. Sofia M.J. Discovery of a beta-d-2'-deoxy-2'-alphafluoro-2'-beta-C-methyluridine nucleotide prodrug (PSI-7977) for the treatment of hepatitis C virus / M.J. Sofia, D. Bao, W. Chang, J. Du, D. Nagarathnam, S. Rachakonda, P.G. Reddy, B.S. Ross, P. Wang, H.R. Zhang // J Med Chem. - 2010. - V. 53. - P. 7202-7218.

79. Mehellou Y. The ProTide prodrug technology: from the concept to the clinic / Y. Mehellou, H.S. Rattan, J. Balzarini // J Med Chem. - 2018. - V. 61, № 6. - P. 2211-2226.

80. Патент №US9156874B2 США, МПК C07D 405/04 (2006.1), C07D 473/34 (2006.01), C07D 472/40 (2006.01). Double-liver-targeting phosphonoamidate and phosphonoamidate prodrugs : заявлено 16.01.2012 : опубликовано 13.10.2015 / J. Chang, Q. Huang, R. Liu, Z. Wang; патентообладатель Nanjing Molecular Research, Inc. - 43 с.

81. Sun X. Development of tenofovir monobenzyl ester phosphonoamidate prodrugs with improved anti-hepatitis B virus activity and intrahepatic tenofovir enrichment / X. Sun, L. Song, L. Lin, A. Ding, C. Wang, X. Ma, S. Zhou, J. Cai, H. Tang // Bioorg Med Chem. - 2024. - V. 99. - P. 117607.

82. Romanowska J. Aryl H-Phosphonates 19. New anti-HIV pronucleotide phosphoramidate diesters containing amino- and hydroxypyridine auxiliaries / J. Romanowska, K. Kolodziej, M. Sobkowski, M. Rachwalak, T. Jakubowski, J. Golebiewska, A. Kraszewski, J. Boryski, A. Dabrowska, J. Stawinski // Eur J Med Chem. - 2019. - P. 1-34.

83. McGuigan C. Phosphoramidate derivatives of d4T as inhibitors of HIV: the effect of amino acid variation / C. McGuigan, H.W. Tsang, D. Cahard, K. Turner, S. Velazquez, A. Salgado, L. Bidois, L. Naesens, E. De Clercq, J. Balzarini // Antiviral Res. - 1997. - V. 35, № 3. - P. 195204.

84. Glockzin K.M. Regiochemical Analysis of the ProTide Activation Mechanism / K.M. Glockzin, T. Narindoshvili, F.M. Raushel // Biochemistry. - 2024. - V. 63, № 14. - P. 1774-1782.

85. Vanti G. Chapter 8 - Prodrug-based nanomedicines: A successful rationale to design novel and effective delivery strategies / G. Vanti, A.R. Bilia // Advances in Prodrugs. Elsevier. -2025. - P. 153-170.

86. Dahan A. The Prospects of Lipidic Prodrugs: An Old Approach with an Emerging Future / A. Dahan, M. Markovic, A. Aponick, E.M. Zimmermann, S. Ben-Shabat // Future Med Chem. - 2019. - V. 11, № 19. - P. 2563-2571.

87. Kochappan R. Targeted delivery of mycophenolic acid to the mesenteric lymph node

using a triglyceride mimetic prodrug approach enhances gut-specific immunomodulation in mice

127

/ R. Kochappan, E. Cao, S. Han, L. Hu, T. Quach, D. Senyschyn, V.I. Ferreira, G.Lee // J Controlled Release. - 2021. - V. 332. - P. 636-651.

88. Han S. Targeted delivery of a model immunomodulator to the lymphatic system: Comparison of alkyl ester versus triglyceride mimetic lipid prodrug strategies / S. Han, T. Quach, L. Hu, A. Wahab, W.N. Charman, V.J. Stella, N.L. Trevaskis, J.S. Simpson, C.J. Porter // J Controlled Release. - 2014. - V. 177. - P. 1-10.

89. Agarwal H.K. Synthesis and biological evaluation of fatty acyl ester derivatives of 2", 3,-didehydro-2\3,-dideoxythymidine / H.K.Agarwal, K.Loethan, D. Mandal, G.F. Doncel // Bioorg Med Chem Lett. - 2011. - V. 21. - P. 1917-1921.

90. Parang K. Synthesis, in vitro anti-HIV activity, and biological stability of 5-O-myristoyl analogue derivatives of 3,-fluoro-2\3,-dideoxythymidine (FLT) as potential bifunctional prodrugs of FLT / K. Parang, L. Wiebe, E. Knaus // Nucleosides and Nucleotides. -1998. - V. 17, № 6. - P. 987-1008.

91. Bhat M. Opportunities and challenges of fatty acid conjugated therapeutics / M. Bhat, R. Jatyan, A. Mittal, R.I. Mahato, D. Chitkara // Chem Phys Lipids. - 2021. - V. 236. - P. 105053.

92. Wen Z. Synthesis and anti-SARS-CoV-2 evaluation of lipid prodrugs of P-D-N4-hydroxycytidine (NHC) and a 3'-fluoro-substituted analogue of NHC / Z. Wen, M. Wang, L. Li, P. Herdewijn, R. Snoeck, G. Andrei, Z. Liu, C. Liu // Bioorg Chem. - 2023. - V. 135. - P. 106527.

93.Porter C.J.H. Targeting immune cells within lymph nodes / C.J.H. Porter, N.L. Trevaskis // Nat Nanotechnol. - 2020. - V. 15. - P. 423-425.

94.Homayun B. Challenges and Recent Progress in Oral Drug Delivery Systems for Biopharmaceuticals / B. Homayun, X. Lin, H.J. Choi // Pharmaceutics. - 2019. - V. 11. - P. 129.

95.Lalanne M. Synthesis and biological evaluation of two glycerolipidic prodrugs of didanosine for direct lymphatic delivery against HIV / M. Lalanne, A. Paci, K. Andrieux, N. Dereuddre-Bosquet, P. Clayette, A. Deroussent // Bioorg Med Chem Lett. - 2007. - V. 17. - P. 2237-2240.

96.Morris-Natschke S.L. Phospholipid analogs against HIV-1 infection and disease / S.L. Morris-Natschke, K.S. Ishaq, L.S. Kucera // Curr Pharm Des. - 2003. - V. 9. - P. 1441-1451.

97.Alexander R.L. Synthesis and cytotoxic activity of two novel 1-dodecylthio-2-decyloxypropyl-3-phosphatidic acid conjugates with gemcitabine and cytosine arabinoside / R.L. Alexander, S.L. Morrise-Natschke, K.S. Ishaq, R.A. Fleming, G.L. Kucera // J Med Chem. - 2003. - V. 46. - P. 4205-4208.

98.Kucera G.L. Cellular metabolism in lymphocytes of a novel thioether-phospholipid-AZT conjugate with anti-HIV-1 activity / G.L. Kucera, C.L. Goff, N. Iyer, S. Morris-Natschke,

K.S. Ishaq, S.D. Wyrick, R.A. Fleming, L.S. Kucera // Antiviral Res. - 2001. - V. 50, № 2. - P. 129-137.

99.Piantadosi C. Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV-1 activity / C. Piantadosi, C.J. Marasco, S. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. Iyer, C.A. Wallen // J Med Chem. - 1991. - V. 34. - P. 14081414.

100.Tsybulskaya I. Phospholipid derivatives of cladribine and fludarabine: Synthesis and biological properties / I. Tsybulskaya, T. Kulak, E. Kalinichenko, A. Baranovsky, S. Bogushevich, M. Golubeva, B. Kuzmitsky // Bioorg Med Chem. - 2015. - V. 23, № 13. - P. 3287-3296.

101.Tsybulskaya I. Synthesis and in vitro cytostatic activity of 1,2- and 1,3-diacylglycerophosphates of clofarabine / I. Tsybulskaya, T. Kulak, A. Baranovsky, M. Golubeva, B. Kuzmitsky, E. Kalinichenko // Bioorg Med Chem. - 2013. - V. 21, № 17. - P. 5414-5419.

102.Jin Y. Nanoassemblies containing a fluorouracil/zidovudine glyceryl prodrug with phospholipase A2-triggered drug release for cancer treatment / Y. Jin, F. Yang, L. Du // Colloids Surf. B. - 2013. - V. 112. - P. 421-428.

103.Coppens E. Gemcitabine Lipid Prodrugs: The Key Role of the Lipid Moiety on the Self-Assembly into Nanoparticles / E. Coppens, D. Desmaele, J. Mougin, S. Tusseau-Nenez, P. Couvreur, S. Mura // Bioconjugate Chem. - 2021. - V. 32, № 4. - P. 782-793.

104.Jin Y. Self-assembled drug delivery systems: 1. Properties and in vitro/in vivo behavior of acyclovir self-assembled nanoparticles (SAN) / Y. Jin, L. Tong, P. Ai, M. Li, X. Hou // Int J Pharm. - 2006. - V. 309, № 1. - P. 199-207.

105.Jin Y. Self-assembled drug delivery systems: 2. Cholesteryl derivatives of antiviral nucleoside analogues: Synthesis, properties and the vesicle formation / Y. Jin, R. Xin, P. Ai, D. Chen // Int J Pharm. - 2008. - V. 350, № 1. - P. 330-337.

106.Ruwizhi N. Cholesterol-based conjugates: synthesis, characterization and in vitro biological studies / N. Ruwizhi, S.A. Adeyemi, P. Ubanako, E. Morifi, Y.T. Fonkui, D.T. Ndinteh, Y.E. Choonara, B.A. Aderibigbe // Chemistry Select. - 2021. - V. 6, № 43. - P. 11985-11993.

107.Murae M. Inhibition Mechanism of SARS-CoV-2 Infection by a Cholesterol Derivative, Nat-20(S)-yne / M. Murae, S. Sakai, N. Miyata, Y. Shimizu, Y. Okemoto-Nakamura, T. Kishimoto, M. Ogawa, H. Tani, K. Tanaka, K. Noguchi, M. Fukasawa // Biol Pharm Bull. -2024. - V. 47, № 5. - P. 930-940.

108.Radwan A.A. Targeting cancer using cholesterol conjugates / A.A. Radwan, F.K. Alanazi // Saudi Pharm J. - 2014. - V. 22, № 1. - P. 3-16.

109.Peiyuan J. Synthesis of novel steroidal bioconjugates with AZT and phosphorus / J.

Peiyuan, L. Kai, J. Sanhao, J. Yong, Z.Yufen // Synth. - 2007. - V. 3. - P. 407-411.

129

110.Yates M.K. The evolution of antiviral nucleoside analogues: A review for chemists and non-chemists. Part II: Complex modifications to the nucleoside scaffold / M.K. Yates, K.L. Seley-Radtke // Antiviral Res. - 2019. - V. 162. - P. 5-21.

111. Ju J. Nucleotide Analogues as Inhibitors of Viral Polymerases / J. Ju, S. Kumar, X. Li, S. Jockusch, J.J. Russo // bioRxiv. - 2020. - P. 1-8.

112. De Clercq E. Antiviral Agents Acting as DNA or RNA Chain Terminators. / E. De Clercq, J. Neyts // Antiviral Strategies. - 2009. - V. 189. - P.54-84.

113. Zhu W. RNA-Dependent RNA Polymerase as a Target for COVID-19 Drug Discovery / W. Zhu, C.Z. Chen, K. Gorshkov, M. Xu, D C. Lo, W. Zheng // SLAS Discovery. -2020. - V. 25, № 10. - P. 1141-1151.

114. Kurz M. Drug-phospholipid conjugates as potential prodrugs: synthesis, characterization, and degradation by pancreatic phospholipase A2 / M. Kurz, G.K.E. Scriba // Chem Phys Lipids. - 2000. - V. 107, № 2. - P. 143-157.

115.Dhaneshwar S. Diglyceride prodrug strategy for enhancing the bioavailability of norfloxacin / S. Dhaneshwar, K. Tewari, S. Joshi, D. Godbole, P. Ghosh // Chem Phys Lipids. -2011. - V. 164, № 4. - P. 307-313.

116.Gutiérrez F. HIV/AIDS infection: The beginning of the end for today's greatest pandemic? / F. Gutiérrez // Rev Clínica Española (English Ed). - 2017. - V. 217. - P. 468-472.

117. Sugihara J. Studies on intestinal lymphatic absorption of drugs. I. Lymphatic absorption of alkyl ester derivatives and .ALPHA.-monoglyceride derivatives of drugs / J. Sugihara, S. Furuuchi, K. Nakano, S. Harigaya // J Pharmacobio-Dyn. - 1988. - V. 11, № 5. - P. 369-376.

118. Sugihara J. Studies on intestinal lymphatic absorption of drugs. II. Glyceride prodrugs for improving lymphatic absorption of naproxen and nicotinic acid / J. Sugihara, S. Furuuchi, H. Ando, K. Takashima, S. Harigaya // J Pharmacobio-Dyn. - 1988. - V. 11, № 8. - P. 555-562.

119. Шастана Н.С. Синтез и анти-ВИЧ-активность новых липофильных конъюгатов 3'-азидо-3'-дезокситимидина, содержащих функциональные фосфорные связи / Н.С. Шастина, Т.Ю. Мальцева, Л.Н. Дьякова, О.А. Лобач, М.С. Чатаева, Д.Н. Носик, В.И. Швец. // Биоорган химия. - 2013. - Т. 39, №2. - С. 184-193.

120. Fricker G. Phospholipids and Lipid-Based Formulations in Oral Drug Delivery / G. Fricker, T. Kromp, A. Wendel, A. Blume, J. Zirkel, H. Rebmann, C. Müller-Goymann // Pharm Res. - 2010. - V. 27, № 8. - P. 1469-1486.

121. Saboulard D. Characterization of the activation pathway of phosphoramidate triester prodrugs of stavudine and zidovudine / D. Saboulard, L. Naesens, D. Cahard, A. Salgado, R.

Pathirana, S. Velazquez, C. McGuigan, E. De Clercq, J. Balzarini // Mol Pharmacol. - 1999. -V.56, № 4. - P.693-704.

122. Mavromoustakos T. Ether phospholipid-AZT conjugates possessing anti-HIV and antitumor cell activity. Synthesis, conformation analysis, and study of their thermal effects on membrane bilayer / T. Mavromoustakos, T. Calogeropoulou, M. Koufaki, A. Kolocouris, I. Daliani, C. Demetzos, Z. Meng, A. Markriyannis, J. Balzarini, E. De Clercq // J Med Chem. -2001. - V.44. - P.1702-1709.

123. Scriba G.K.E. Synthesis and in vitro Evaluation of 4-(2-Glyceryl)butyric Acid: A Glyceride Mimic for Drug Delivery via Drug-Lipid Conjugates / G.K.E. Scriba // Arch Phorm (Weinheim). - 1994. - V. 327. - P. 347-348.

124. Лоншаков Д.В. Синтез глицеролипидных производных 3'-азидо-3'-дезокситимидина и исследование их свойств / Д.В. Лоншаков, Е.С. Баранова, А.И. Лютик, Н С. Шастина, В.И. Швец // Хим.-фарм. журнал. - 2010. - Т. 44, № 10. - С. 27-34.

125. Белявцев А.Н. Влияние липидных компонентов на иммуногенность синтетического фрагмента антигена NS4A вируса гепатита С / А.Н. Белявцев, Н.С. Шастина, В.В. Куприянов, Л.И. Николаева, М.В. Мельникова, Е.Ф. Колесанова, М.Ю. Шимчишина, И В. Капустин // Биоорган химия. - 2022. - Т. 48, № 4. - С. 453-460.

126. Mergen F. Synthesis of 1,3- diacylaminopropan-2-ols and corresponding 2-acyl derivatives as amide isosteres of natural lipids / F. Mergen, D.M. Lambert, J.H. Poupaert, A. Bidaine // Chem Phys of Lipids. - 1991. - V. 59, №4. - P. 267-272.

127. Lindh I. A general method for the synthesis of glycerophospholipids and their analogs via H-phosphonate intermediates / I. Lindh, J. Stawinski // J Org Chem. - 1989. - V. 54, № 6. -P. 1338-1342.

128. Xiao Q. Novel approach to the synthesis of AZT 5'-O-hydrogen phospholipids / Q. Xiao, J. Sun, Y. Ju, Y. Zhao, Y. Ciu // Tetrahedron Lett. - 2002. - V. 43. - P. 5281-5283.

129. Han N. Current treatment strategies for COVID-19 (Review) / N. Han, Y. Liu, M. Mo, J. Chen, C. Wang, Y. Yang, J. Wu // Mol Med Rep. - 2021. - V. 24. -Р. 858.

130. Alavian G. Antiretrovirals for Prophylaxis Against COVID-19. A Comprehensive Literature Review / G. Alavian, K. Kolahdouzan, M. Mortezazadeh, Z.S. Torabi // J Clin Pharmacol. - 2021. - V. 61, № 5. - P.

131. Geraghty R.J. Broad-Spectrum Antiviral Strategies and Nucleoside Analogues / R.J. Geraghty, M.T. Aliota, L.F. Bonnac // Viruses. - 2021. - V. 13. - Р. 667.

132. Khan S. A review on the interaction of nucleoside analogues with SARS-CoV-2 RNA

dependent RNA polymerase / S. Khan, F. Attar, S.H. Bloukh, M. Sharifi, F. Nabi, Q. Bai, R.H.

Khan, M. Falahati // Int J Biol Macromolecules. - 2021. - V. 181. - P. 605-611.

131

133. Agostini M.L. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease / M.L. Agostini, E.L. Andres, A.C. Sims, R.L. Graham, T.P. Sheahan, X. Lu, E.C. Smith, J.B. Case, J.Y. Feng, R. Jordan, A.S. Ray, T. Cihlar, D. Siegel, R.L. Mackman, M.O. Clarke, R.S. Baric, M R. Denison // MBio. - 2018. - V.9. - P. e00221-18.

134. Zibat A. N4-hydroxycytidine, the active compound of Molnupiravir, promotes SARS-CoV-2 mutagenesis and escape from a neutralizing nanobody / A. Zibat, X. Zhang, A. Dickmanns, K.M. Stegmann, A.W. Dobbelstein, H. Alachram, R. Soliwoda, G. Salinas, U. Groß, D. Görlich, M. Kschischo, B. Wollnik, M. Dobbelstein // iScience. - 2023. - V. 26, № 10. - P. 107786.

135. Tian L. Molnupiravir and Its Antiviral Activity Against COVID-19 / L. Tian, Z. Pang, M. Li, F. Lou, X. An, S. Zhu, L. Song, Y. Tong, H. Fan, J. Fan // Front Immunol. - 2022. - V. 13.

- P. 855496.

136. Singh A.K. Molnupiravir in COVID-19: A systematic review of literature / A.K. Singh, A. Singh, R. Singh, A. Misra // Diabetes Metab Syndr. - 2021. V.15, № 6. - P. 102329.

137. Pastor-Anglada M. Cell entry and export of nucleoside analogues / M. PastorAnglada, P. Cano-Soldado, M. Molina-Arcas, M.P. Lostao, I. Larráyoz, J. Martínez-Picado, F.J. Casado // Virus Res. - 2005. - V. 107, № 2. - P. 151-164.

138. Zhang Y. Current Prodrug Strategies for Improving Oral Absorption of Nucleoside Analogues / Y. Zhang, Y. Gao, X. Wen, H. Ma // Asian J Pharm Sci. - 2014. - V. 9. - P. 65-74.

139. Beaumont K. Design of Ester Prodrugs to Enhance Oral Absorption of Poorly Permeable Compounds: Challenges to the Discovery Scientist / K. Beaumont, R. Webster, I. Gardner, K. Dack // Curr Drug Metab. - 2003. - V. 4. - P. 461-85.

140. Zhang Y. Prodrug design targeting intestinal PepT1 for improved oral absorption: design and performance / Y. Zhang, J. Sun, Y. Sun, Y. Wang, Z. He // Curr Drug Metab. - 2013.

- V. 14, № 6. - P. 675-87.

141. Thompson B.R. Pharmacokinetics of gemcitabine and its amino acid ester prodrug following intravenous and oral administrations in mice / B.R. Thompson, J. Shi, H.J. Zhu, D.E. Smith // Biochem Pharmacol. - 2020. - V. 180. - P. 114127.

142. Bender D.M. Cyclopropanecarboxylic Acid Esters as Potential Prodrugs with Enhanced Hydrolytic Stability / D.M. Bender, J.A. Peterson, J.R. McCarthy, H. Gunaydin, Y. Takano, K.N. Houk // Org Lett. - 2008. - V. 10. - P. 509-511.

143. De Meijere A. Bonding Properties of Cyclopropane and Their Chemical Consequences / A. De Meijere // Angew Chemie Int Ed. - 1979. - V. 18. - P. 809-826.

144. Takahashi M. Effects of Steric Hindrance and Electron Density of Ester Prodrugs on

Controlling the Metabolic Activation by Human Carboxylesterase / M. Takahashi, I. Hirota, T.

132

Nakano, T. Kotani, D. Takani, K. Shiratori, Y. Choi, M. Haba, M. Hosokawa // Drug Metab Pharmacokinet. - 2021. - V. - P. 38. 100391.

145. Mizoi K. Structure-Activity Relationship of Atorvastatin Derivatives for Metabolic Activation by Hydrolases / K. Mizoi, M. Takahashi, S. Sakai, T. Ogihara, M. Haba, M. Hosokawa // Xenobiotica. - 2020. - V. 50. - P. 261-269.

146. Bentley P. H. An efficient synthesis of symmetrical 1,3-diglycerides / P.H. Bentley, W. McCrae // J Org Chem. - 1970. - V. 36. - № 6. - P. 2082-2083.

147. Scriba G.K.E. Phenytoin-lipid conjugates as potential prodrugs of phenytoin / G.K.E. Scriba // Arch Phorm (Weinheim). - 1993. - V. 326. - P. 477-481.

Благодарности

Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность своему научному руководителю к.х.н., доц. Шастиной Н.С. (ИТХТ им. М. В. Ломоносова, каф. БТиПФ) за создание наилучших благоприятных условий работы над проведением научных исследований, за ценные научные советы, замечания и консультации и за руководство. Выражаю благодарность к.б.н. Торопыгину И.Ю (ИБМХ) и н.с. Иванову И. А. (ГНЦ ИБХ РАН) за проведение масс-спектрометрического анализа соединений.

Выражаю благодарность коллегами из Института Вирусологии (ФГБУ НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи МЗ России): д.б.н. Гущину В.А., к.х.н. Синявину А.Э. за проведение биологических исследований синтезированных соединений.

Автор выражает благодарность кафедре БТиПФ за создание замечательных условий, активной и творческой атмосферы в период проведения научных исследований, за ценные, полезные и очень интересные лекции.

Работа выполнена с использованием оборудования ЦКП РТУ МИРЭА, получившего поддержку Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках Соглашения от 01.09.2021 №075-15-2021-689.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии и промышленной фармации Института тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова, РТУ МИРЭА - Российского технологического университета в рамках государственного задания на выполнение научных исследований № 0706-20200019, № 121111200070-4.