Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3Н)-пиримидинона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Еремийчук, Александр Сергеевич

• Еремийчук, Александр Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Еремийчук, Александр Сергеевич

Оглавление.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор. Синтез и химические превращения 2,5-дизамещенных 6-( 1 -аршталкил)пиримидин-4(ЗЯ)-онов

Раздел 1.1. Методы получения и функционализации 6-(1-арилалкил)пиримидин

4(ЗЯ)-онов.

Раздел 1.2. Методы синтеза и химической модификации 3-оксоэфиров.

Глава 2. Обсуждение результатов

Раздел 2.1. Исследование особенностей синтеза алкил 2-алкил-4-арил-3оксобутаноатов.

Раздел 2.2. Изучение закономерностей получения 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-онов

Раздел 2.2.1. Анализ методов конденсации 3-оксоэфиров с производными формамидина.

Раздел 2.2.2. Исследование синтеза 5-алкил-6-(2,6-дигалобензил)-2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4( 177)-онов.

Раздел 2.3. Исследование особенностей взаимодействия производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она с вицинально функционализированными алкилирующими агентами.

Раздел 2.3.1. Исследование реакции десульфуризации производных 2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4( 1Я)-она оксиранами.

Раздел 2.4. 5-Алкил-6-(2,6-дигалоарилметил)-2-(2-арил-2оксоэтил)сульфанилпиримидин-4(3//)-оны - новый класс ненуклеозидных ингибиторов репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3Н)-пиримидинона»

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений является одной из наиболее динамично развивающихся отраслей химической науки, что, в значительной степени, обусловлено практическим интересом к соответствующим веществам. Они находят применение в производстве лекарственных препаратов, средств защиты растений, перспективных носителей информации и многих других областях.

Исторически сложилось так, что наиболее востребованными из всех классов гетероциклических соединений оказались азотсодержащие гетероциклы, а с открытием нуклеиновых кислот и их биологической роли, значительное внимание было сосредоточено на производных пиримидина, в особенности - на производных пиримидин-2,4(1#,3#)-диона (урацила). На сегодняшний день, разработка эффективных подходов к созданию и функционализации новых производных пи-римидинового ряда является одним из приоритетных направлений органической химии. Следует отметить также, что в ходе систематических исследований ряда производных пиримидина, у многих из них были обнаружены выраженные противовирусные свойства [1,2], способность модифицировать функцию иммунного ответа [3-8], антибактериальная [9,10], тимолептическая [11-14] и гипно-седативная активность [15]. Эти сведения преумножили интерес к производным пиримидина и перевели его в междисциплинарную область, сделав соответствующие вещества объектами исследования биоорганической и медицинской химии, фармации и фармакологии.

Особое внимание химиков-синтетиков, микробиологов и фармакологов по всему миру привлекают производные пиримидина, способные угнетать ферменты группы обратных транскриптаз (ревертаз), как вирусного, так и клеточного происхождения. Это связано с тем, что эти ферменты являются эссенциальными для жизенного цикла, развития и размножения многих ретровирусов, в частности — ВИЧ, а также играют важную роль в этиопатогенезе развития злокачественных В постановке цели и обсуждении результатов принимали активное участие д. х. н., проф. Ор-линсон Борис Семенович и к.фарм.н. Навроцкий Максим Борисович. заболеваний [15]. В этом свете наиболее перспективными являются следующие соединения: 5-алкил-6-(1-арилалкил)пиримидин-4(3//)-оны, содержащие алкил-сульфанил- [1,16-44], алкиламино- [22,23,45-49] или алкокси-групну [22,24,50-53] в положении 2 пиримидинового гетероцикла; 5-алкил-б-(арилметил)пиримидин-2,4(Ш,ЗЯ)-дионы и 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-оны, а также — их 6-ароилзамещенные аналоги, содержащие алкоксиме-тильный радикал в положении 1 гетероциклической системы пиримидина [2,5464].

Несмотря на значительный прогресс в области химии пиримидина, многие пути функционализации этого соединения и его ближайших аналогов остаются относительно слабо изученными. В этом свете актуальной задачей органической и биоорганической химии является разработка новых и усовершенствование известных путей модификации производных пиримидина, а также целенаправленный поиск новых эффективных терапевтических агентов на их основе, отличающихся повышенной селективностью фармакологического действия, в сочетании с низкой острой и хронической токсичностью.

Цель настоящей диссертационной работы заключается в выявлении закономерностей синтеза функциональных производных 4(ЗЛ)-пиримидинона, создание системы целенаправленного конструирования новых высокоактивных противовирусных агентов на их основе и разработке эффективных способов их получения.

Для реализации поставленной цели были сформулированы и решены следующие задачи:

1. Исследование цинкорганического синтеза алкиловых эфиров 4-арил-3-оксобутановых кислот на основе соответствующих 2-арилацетонитрилов.

2. Конденсация алкил 2-алкил-4-(2,6-дигалоарил)-3-оксобутаноатов с тиомочевиной в основной среде.

3. Систематическое исследование реакции 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-онов с оксиранами и 24 галоидацетонитрилами в полярных растворителях в основной среде.

4. Изучение региоселективного S-моноалкилирования 5-алкил-6-(2,6-дигалоарилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1 Н)-онов 1 -арил-2-бромэтан-2-онами и сравнительная оценка противовирусных свойств полученных соединений.

5. Направленное конструирование новых высокоэффективных противоретровирусных агентов на основе полученных соединений.

Научная новизна. Впервые предложено и систематически исследовано использование оксиранов и 2-галоидацетонитрилов для десульфуризации производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1Н)-она.

Впервые показана возможность региоселективного S-моноалкилирования производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1Н)-она 2-бром-1 -арилэтан-1 -онами различной структуры, с образованием соответствующих 2-[(2-арил-2-оксоэтил)сульфанил]пиримидин-4(ЗЯ)-онов.

Изучены основные закономерности реакции конденсации алкиловых эфи-ров 2-алкил-4-(2,6-дигалофенил)бутановых кислот с тиомочевиной в основной среде.

Впервые систематически ' исследован синтез Блэйза для 2-арилацетонитрилов, рассмотрены пути и объяснен механизм образования побочных продуктов в ходе этого процесса.

Открыт новый класс ненуклеозидных ингибиторов репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 - 5-алкил-2-[(2-арил-2-оксоэтил)сульфанил]-6-(2,6дигалобензил)пиримидин-4(ЗЛ)-оны, значительно превосходящие по своей эффективности основные клинически применяемые анти-ВИЧ агенты - невирапин и диданозин.

Сформулированы основные закономерности взаимосвязи химической структуры и противовирусной активности для новых производных 5-алкил-2-[(2-арил-2-оксоэтил)сульфанил]-6-(2,6-дигалобензил)пиримидин-4(ЗЯ)-она и показана целесообразность дальнейшего поиска противоретровирусных агентов на их основе.

Практическая значимость работы. Синтезировано 26 новых производных 5-алкил-2-[(2-оксоалкил)сульфанил]-6-(2,6-дигалобензил)пиримидин-4(3//)-она и 7 новых производных 5-алкил-6-(2,6-дигалобензил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Я)-пиримидинона, являющихся самостоятельными ингибиторами репликации ретро-вирусов, в частности - ВИЧ-1 и ВИЧ-2, или их пролекарственными формами.

Впервые предложен новый оригинальный метод получения производных пиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-диона из соответствующих производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-она, содержащих ацидофобные, оксидо- и гидролабильные группировки, и позволяющий получать целевые соединения с количественным выходом в мягких условиях.

Разработаны эффективные методы синтеза новых производных 2-[(2-оксоалкил)сульфанил]пиримидин-4(3//)-она, являющихся потенциальными про-лекарственным агентами, позволяющие получать целевые соединения с высоким выходом и высокой чистотой.

Исследование противовирусных свойств полученных соединений на колониях клеток, зараженными дикими и мутантными штаммами ВИЧ-1 и ВИЧ-2, позволило выявить у них высокую противоретровирусную активность, в сочетании с низкой цитотоксичностыо.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на ежегодных научных сессиях ВолгГТУ в 2005-2008 гг., XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008 г.), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликована 1 статья, 1 патент, 6 тезисов научных докладов (конференция 2008 г).

Содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, 2 рисунка, 178 литературных ссылок. В первой главе проанализированы литературные данные по методам синтеза и функционализации производных пиримидинового ряда, в последующих главах

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Еремийчук, Александр Сергеевич

Выводы

На основе выявленных закономерностей синтеза производных 4(3Н)-пиримидинона нами создана эффективная система целенаправленного конструирования новых высокоактивных противовирусных агентов.

1. Установлены и изучены закономерности взаимодействия производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она с вицинально функционализиро-ванпыми алкилирующими агентами.

• Изучена реакция алкилирования производных 6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-она 1-арил-2-бромэтанонами и впервые установлено, что её региоселективность и выход целевых продуктов возрастают при переходе от апротонного к протонному растворителю и увеличению силы и жесткости основания. На основе вероятного механизма реакции, дано объяснение этому явлению.

• Впервые исследовано взаимодействие 2-галогенацетонитрилов с производными 6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она и установлено, что в водно-спиртовых средах в присутствии основания конечными ее продуктами являются соответствующие 6-(арилметил)пиримидин-2,4(1#,3//)-дионы.

• Впервые изучено взаимодействие оксиранов с производными 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она в присутствии оснований в полярных растворителях. Установлено, что в ходе этой реакции с количественным выходом образуются продукты десульфуризации, соответствующие 2,4(1//,ЗЯ)-пиримидиндионы. На основании данных калориметрического и ВЭЖХ анализа предложен механизм реакции.

2. Исследован синтез Блейза с участием 2-арилацетонитрилов.

• Впервые установлена взаимосвязь между применяемым растворителем, соотношением и химической природой реагентов и составом продуктов реакции. Впервые исследован состав побочных продуктов реакции.

3. Установлены основные закономерности «структура-активность» в ряду S-фенацил-2-тиоурацилов.

• Доказано, что противовирусная активность у полученных соединений возрастает при переходе от незамещенных к 5-изопропилзамещенным по пиримидиновому кольцу аналогам.

• Вопреки литературным данным, производные содержащие 2,6-дихлорбензильный радикал превосходят по своей активности соответствующие 2,6-дифторбензильные аналоги.

• В отличии от данных полученных для 6-нафтилзамещенных производных, для 2,6-дигалобензильных соединений введение заместителей в 4 положение фенацильного кольца значительно не сказывается на активности.

4. Синтезировано 49 соединений, из них 26 целевых - высокоактивных как по отношению к дикому, так и в отношение мутантных штаммов ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

5. На основании биологических исследований выявлен лидер по уровню активности - 5-изопропил-2-[2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил]сульфанил-6-(2,6-дихлорбензил)пиримидин-4(3//)-он, имеющий хорошие шансы пополнить арсенал противовирусных средств

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Еремийчук, Александр Сергеевич, 2008 год

1. Artico М., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs): a chemical survey from lead compounds to selected drugs for clinical trials // II Farmaco -1996.-Vol. 51,N. 5 -305-331.

2. Pedersen O.S. The flourishing synthesis of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / Pedersen O.S., Pedersen E.B. // Synthesis 2000. - N. 4 - P. 479495.

3. Stringfellow D.A. Interferon induction by 5-halo-6-phenyl pyrimidinones. / Stringfellow D.A., Vanderberg H.C., Weed S.D. // J Interferon Res. 1980. -Vol. 1, N. 1 - P. 1-14.

4. Stringfellow D.A. Antineoplastic properties of pyrimidinone interferon inducers. / Stringfellow D.A. // Adv Enzyme Regul. 1980,- Vol. 19 - P. 335-348.

5. Liu X.Y. Synthesis and interferon-inducing activity studies on the antiviral compounds of 2,5,6-trisubstituted-4(3H) pyrimidinone derivatives / Liu X.Y., Xu L.J. // Yao Xue Xue Bao. 1994.-Vol. 29, N. 2-P. 153-157.

6. A Versatile Route to Potential Dihydrofolate Reductase Inhibitors via the Hitherto Unknown 6-Benzyl-2-(0-methyl)-uracils: Synthesis of Isotrimethoprim / Botta M., Artico M., Massa S. et al. // J. Heterocycl. Chem. 1989. - Vol. 26 -P. 883-884.

7. Synthesis, antimicrobial and antiviral activities of isotrimethoprim and some related derivatives / Botta M., Artico M., Massa S., et al. // Eur. J. Med. Chem. -1992.-Vol. 27-P. 251-257.

8. Studies on Chemotherapy. X. Antithyroid compounds. Synthesis of 5- and 6-Substituted 2-Thiouracils from (3-Oxoesters and Thiourea / Anderson G.W., Halverstadt I.F., Miller W.H., et al. // J. Am. Chem. Soc. 1945. - Vol. 67 - P. 2197-2200.

9. Monostory J. New Derivatives on Carbon Atom 6 of Thiouracil with Antithy-roidal Effects // An. Assoc. Quim. Argent. 1952. - Vol. 40 - P. 99-108.

10. Synthesis of 6-anilino-2-thiouracils and their inhibition of human placenta iodthy-ronine deiodinase / Nogimori Т., Emerson C.H., Braverman L.E., et al. // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28, N 11 - P. 1692-1694.

11. Симон И.Б., Ковтуновская И. И. Синтез веществ с антитиреоидным действием. III. S-Метил-б-производные тиоурацила // Журн. Общ. Хим. 1951. — Т. 21, N. 4 - С.760-764.

12. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. — 14-е изд., перераб. и доп. М.: Новая Волна, 2000. - Т. 2 - 608 с.

13. Синтез и противовирусные свойства 2-[(арилокси)этил.тио]пиримидин-4(ЗН)-онов / Новиков М.С., Сим О.Г., Брель А.К., [и др.] // Вестник Вол-ГМУ. 2003. - Т. 59. - Вып. 9. - С. 52-54.

14. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 2-[2-(3,5-диметилфенокси)этил.тио]пиримидин-4(ЗН)-онов / Новиков М.С., Сим О.Г., Букхайт Р.У., [и др.] // ХГС. 2004. - Вып. 1. - С. 35-42.

15. М.Б. Навроцкий Синтез и анти-ВИЧ-1 активность новых производных 6-(арилметил)-2-(циклогексилметил)-тио.-4(ЗЛ)-пиримидинона и 6арилметил)-2-{(метилтио)метил.тио}-4(3#)-пиримидинона / М.Б. Навроцкий // Хим.-Фарм. Журнал 2004 - Том 38 - № 9 - С. 16-18.

16. Навроцкий М. Б. Синтез, противовирусная и цитотоксическая активность 2-(алкилтио)-6-бензгидрил-4(ЗН)-пиримидинонов. / Навроцкий М. Б. // Хим.-Фарм. Журнал 2003. - N. 9 - С. 22-24.

17. Навроцкий М. Б. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность новых производных 2-(2-фталимидоэтил)тио.-4(ЗН)-пиримидинона. / Навроцкий М. Б. // Хим.-Фарм. Журнал 2005.-N. 9 - С. 16-19.

18. Пат. W02004096147, А61К31/505; C07D239/52; C07D239/56; А61К; А61К31/505; C07D239/00; (IPC1-7): A61IC. Oxo-pyrimidine compounds. / Storer R., La Colla P., Artico M., et. al.; IDENIX CAYMAN LTD. 2004.

19. Synthesis and anti-HIV-1 activity of thio analogues of dihidroalkoxybenzy-loxopyrimidines / A. Mai, M. Artico, G. Sbardella. et. al. // J. Med. Chem. -1995. Vol. 38, N. 17 - P. 3258-3263.

20. Danel K. Anti-HIV active naphthyl analogues of HEPT and DABO / K.Danel, C.Nielsen, E.B.Pedersen. //Acta Chem. Scand.- 1997 -N. 51 P. 426-430.

21. Structure — activity relationship studies on new DABOs: effect of sustitutions at pyrimidine C-5 and C-6 positions on anti-HIV-2 activity / G. Sbardella et. al. // Antivir. Chem. Chemother. 2001. - Vol. 12 - P. 37-50.

22. Does the 2-methylthiomethyl substituent really confer anti-HIV-1 activity to S-DABOs? / Sbardella G., Mai A., Artico M., et al. // Med. Chem. Res. 2000. -Vol. 10, N. 1 - P. 30-39.

23. A versatile route to C-6 arylmethyl-functionalized S-DABO and related analogues. / Radi M., Contemori L., Castagnolo D., et al. // Org. Lett. 2007. -Vol. 9,N. 16-P. 3157-3160.

24. Parallel solution-phase and microwave-assisted synthesis of new S-DABO derivatives endowed with subnanomolar anti-HIV-1 activity. / Manetti F., Este J.A., Clotet-Codina I., et al. // J. Med. Chem. 2005. - Vol. 48, N. 25 - P. 80008008.

25. Synthesis and biological investigation of S-aryl-S-DABO derivatives as HIV-1 inhibitors. / Mugnaini C., Manetti F., Este J.A., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2006.-Vol. 16,N. 13 P. 3541-3544.

26. Synthesis and biological properties of novel 2-aminopyrimidin-4(3H)-ones highly potent against HIV-1 mutant strains. / Mai A., Artico M., Rotili D. et. al. // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50, N.22 - P. 5412-5424.

27. Slow-, tight-binding HIV-1 revers transcriptase non-nucleosideinhibitors highly active against drug resistant mutants / R.Cancio, A.Mai, D.Rotili et al. // Chem. Med. Chem. 2007. - N. 2 - P. 445-448.

28. The design and synthesis of 9-phenylcycloheptad.pyrimidine-2,4-dione derivatives as potent non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase. / Wang X., Lou Q., Guo Y., [et al.] // Org. Biomol. Chem. 2006. - Vol. 4, N. 17 - P. 32523258.

29. Synthesis and Antiviral Activity of 6-Benzyl Analogs of l-(2

30. Hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT) as Potent and Selective Anti-HIV-1 Agents. / Tanaka H., et al.] //J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38, N. 15 - P. 191-198.

31. Specific anti-HIV-1 "acyclonucleosides" which cannot be phosphorylated: synthesis of some deoxy analogues of l-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine. / Tanaka H., Baba M., Saito S. [et. al.] // J. Med. Chem. -1991.-Vol. 34, No. 4 P. 1508-1511.

32. A novel lead for specific anti-HIV-1 agents: l-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine / Miyasaka Т., Tanaka H., Baba M., [et al] // J. Med. Chem. Vol. 32, N 12 - P. 2507-2509.

33. Synthesis and Anti-HIV Activity of 2-, 3-, and 4-Substituted Analogs of 1 -(2-Hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT). / Tanaka H., [et al.] // J. Med. Chem.-1991.- Vol. 34, N. 4 P. 1394-1399.

34. Design and synthesis of regioisomeric analogues of a specific anti-HIV-1 agent 1-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT) / Tanaka H., Baba M., Takahashi E., [et al.] // Nucleosides Nucleotides 1994. - Vol. 13 - P. 155162.

35. Synthesis of a potential photoaffmity labeling reagent for HIV-1 reverse transcriptase / Tanaka H., Baba M., Yamamoto Т., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993. - Vol. 3, N 8, P. 1681-1686.

36. Synthesis of some analogues of l-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6phenylthio)thymine (HEPT) which have different types of acyclic structures / Tanaka H., Miyasaka Т., Sekiya K., et al. // Nucleosides Nucleotides 1992. — Vol. 11-P. 447-456.

37. Lithiation of uracilnucleosides and it's application to the synthesis of a new class of anti-HIV-1 acyclonucleosides / Tanaka H., Baba M., Hayakawa H., et al. // Nucleosides Nucleotides 1991. - Vol. 10 - P. 397-400.

38. Wierenga W. Antiviral and other bioactivities of pyrimidinones. / Wierenga W. // Pharmacol Ther. 1985. - Vol. 30, N. 1 - P. 67-89.

39. Synthesis, structure and tumour necrosis factor-alpha production-enhancing properties of novel adamantylamino heterocyclic derivatives / Mauri J.K., Lasek W., Gorska A., et al. // Anticancer Drug Des. 2001 - Vol. 16 - P. 73-80.

40. Adamantylaminopyrimidines and -pyridines are potent inducers of tumor necrosis factor-a / Kazimierczuk Z., Gorska A., Switaj Т., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2001.-Vol. 11 P. 1197-1200.

41. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. / Джил-крист Т. М.: Мир, 1996. - 464 е., ил.

42. Donleavy J. 6-Methyluracil. / Donleavy J., Kise M.// Org. Synth. 1943. - Coll. Vol. 2 - P. 422.

43. Чхиквадзе К. А. Синтезы производных оротовой кислоты / Чхиквадзе К. А., Бритикова Н. Е., Магидсон О. Ю. // Журн. Общ. Хим. 1964. - Т. 34 - С. 161-167.

44. Johnson Т.В., Ambelang J.С. Researches on Pyrimidines. CLIX. Synthesis of 6-Benzyl- and 5-Benzyluracils // J. Am. Chem. Soc. 1938. - Vol. 60 - P. 29412944.

45. Antithyroid compounds. Synthesis of 5- and 6-substituted 2 thiouracils from (3-oxoesters and thiourea/ Andersen G. W., Halverstadt I.F., Miller W.H. // J. Am. Chem. Soc. 1945.-No. 67-P. 2197-2200.

46. Monostory J. New derivatives on carbon atom 6 of thiouracil with antithyroidal effects / Monostory J. // An. Asoc. Quim. Argent. 1952. - No. 40 - P. 99-108.

47. Morren H.G. (Methylbenzyl)thiouracil. / Morren H.G. 11 Chem. Abstr. — 1955 — No.49-P. 1824-1828.

48. Ароян A.A., Крамер M.C. Производные пиримидина. XXI. Замещенные 6-(4-Алкоксибензил)пиримидины // Арм. Хим. Журн. 1971 - Т.24, N 2 -С.161-166.

49. Пат. US2740785, C07D239/46; C07D239/00. 4-hydroxy-5-alky 1-6-arylpyrimidine derivatives. / Rorig К.J., Nicholson R.T.; Searle & CO. 1956.

50. Jackman M., Bergman A.J., Archer S. The preparation of Some 6-Substituted-2-thiouracils // J. Am. Chem. Soc. 1948. - Vol. 70 - P. 497-500.

51. Synthesis of furoannelated analogues of Emivirine (MKC-442). / Wamberg M., Pedersen E.B., Nielsen C., et al. // Arch. Pharm. (Weinheim). 2004. - Vol. 337, N. 3 - P. 148-151.

52. Synthesis and antiviral evaluation of 6-(trifluoromethylbenzyl) and 6fluorobenzyl) analogues of HIV drugs emivirine and GCA-186. / El-Brollosy N.R., Sorensen E.R., Pedersen E.B., et al. // Arch. Pharm. (Weinheim). 2008. -Vol. 341, N. 1 -P.9-19.

53. El-Brollosy N.R., Synthesis of novel MKC-442 analogues with potent activities against HIV-1. / El-Brollosy N.R., Pedersen E.B., Nielsen C. // Arch. Pharm. (Weinheim). 2003. - Vol. 336, N. 4-5 - P. 236-241.

54. An antimalarial alkaloid from hydrangea. XVIII. Derivatives of 4-pyrimidone / Baker B.R., Schaub R.E., Joseph J.P., et al. // J. Org. Chem. 1953. - Vol. 18 -P. 133-137.

55. Danel K., Larsen E., Pedersen E. B. Easy synthesis of 5,6-disubstituted acy-clouridine derivatives // Synthesis 1995. - Vol. 8 - P. 924-936.

56. Miller W.H., Dessert A.M., Anderson G.W. The synthesis of Some 6-Substituted-2-thiouracils // J. Am. Chem. Soc. 1948 - Vol. 70 - P. 500-502.

57. Паг. US436992, С12740785; C07D-239/28 4-Hydroxy-5-alkyl-6-arylpyrimidine derivatives / Nicholson R.T., Rorig K.J 1954.

58. Renault J. Synthesis and antiviral study of dihydrothieno and thianopyrimidine diones acyclic nucleosides as potential anti-HlV agents / Renault J., Laduree D., RobbaM.,//Nucleosides Nucleotides- 1994.-Vol. 13, N. 5- P. 1135-1145.

59. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии: Пер. с нем. М.: Химия, 1968 - 944 е., ил.

60. Получение и свойства органических соединений серы / Альфонсов В.А., Беленький Л.И., Власова Н.Н., и др. М.: Химия, 1998. - 560 с.

61. Пат. US 4521599, С079265/02. Process for the preparation of l,3-oxazine-4-ones. / Skulnick H., Wierenga W.; The Upjhon Company 1984.

62. Навроцкий, М.Б. Синтез и изучение фармакологической активности новых производных 6-(арилметил)-4(3//)-пиримидинона // Канд. Дисс. Пятигорск, 2002.

63. Danel К. Synthesis and anti-HIV-1 activity of novel 2,3-dihydro-7H-thiazolo3,2-a.pyrimidin-7-ones. / K. Danel, E.B. Pedersen, C. Nielsen // J. Med. Chem. -1998.-Vol. 41, No. 2-P. 191-198.

64. Johnson T.B. Researches on pyrimidines. exxii. improved methods for the synthesis of orotic acid1 / Johnson T.B., Schroeder E.F. // J. Am. Chem. Soc. 1931. Vol. 53, N. 5-P. 1989-1994.

65. An antimalarial alkaloid from hydrangea. XVIII. Derivatives of 4-pyrimidone / Baker B.R., Schaub R.E., Joseph J.P., et al. // J. Org. Chem. 1953. - Vol. 18 -P. 133-137.

66. Синтез новых №-адамантилпроизводных 2-амино-6метил-4(3//)-пиримидинона — потенциальных активаторов выработки фактора некроза опухоли / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон , М.Б. Навроцкий и др. // ХГС. -2006. № 10.-С. 1541-1544.

67. Spychala J. / A facile preparation of N -arylisocytosines // Synth. Commun. 1997.-Vol. 27, N 11 - P. 1943-1949.

68. Сим О.Г. Синтез биологически активных новых 5-замещенных производных 2-аминопиримидин-4(ЗН)-она // Канд. Дисс. — Москва, 2006.

69. Пат. US4795812, C07D239/42; C07D239/46; C07D403/04; C07D403/12; C07D239/00; C07D403/00; (IPC1-7): C07D239/42; C07D239/48. / Wierenga W., Skulnick Н.; Upjohn CO. 1989.

70. Johnson T.B., Sprague J.M. / A new method of preparation of alkyl sul-fonyl chlorides // J. Am. Chem. Soc. 1936. - Vol. 58 - P. 1348-1352.

71. Новаков И.А. Особенности реакции галогенирования 2-замещенных6.бензгидрил-4(3//)-пиримидинонов / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий // ХГС. 2006. - № 9 - С. 1418-1420.

72. Riegel В. The synthesis of P-keto esters by the decomposition of acylated malonic esters/ B.Riegel, W.M.Lilienfeld // J. Am. Chem. Soc. 1945. - Vol. 67 -P. 1273-1275.

73. Synthese totale stereospecifique de la dl-prostoglandine A2 / Martel J., Toromanoff E., Mathieu J., Nomine G. // Tetrahedron Lett. 1972. - N 15 - P. 1491-1496.

74. Breslow D.S., Baumgarten E., Hauser C.R. / A new synthesis of (3-ketoesters of the type RCOCH2COOC2H5 // J. Am. Chem. Soc. 1944. - Vol. 66 -P. 1286-1288.

75. A process for the synthesis of p-ketoesters using in-situ generated (try-methylsilyl)malonates / X. Wang et. al. // Tetrahedron Letters 1994. - Vol. 35, No. 50-P. 9323-9326.

76. Pichat L. Ethyl Acryloylacetate and its Homologs by Acylation of Trimethylsilyl Ethoxycarbonylacetate / Pichat L., Beaucourt J.-P. // Synthesis -1973.-P. 573-574.

77. Schmidt U. Polycarbonylverbindungen Uber Synthesen mit den Trimethyl-silylestern der Acetessigsflure und Malonsurel., Ein neuer Weg zu Diacyl-methanen und Diacyl-essigsaureestern. / Schmidt U., Schwochau M. // Mh. Chem. 1967.-Vol. 4-P. 1492-1512.

78. Завьялов С.И. Кислота Мельдрума реагент для синтеза производных тиофана. / Завьялов С.И., Дорофеева О.В., Таганова O.K. //Журн. Общ. Хим. - 1985. Т. - С. 1691-1692.

79. Yonemitsu О. Meldrums acid in organic synthesis. 2. A general and versatile synthesis of (3-keto esters / Yonemitsu O., Oikawa Y., Sugano K. // J. Org. Chem. 1978,- Vol. 43, No. 10-P. 2087-2088.

80. Methyl phenylacetate from phenilacetyl chloride and meldrums acid / Y.Oikawa, et al. // Org. Syn. 1985. - Coll. Vol. 23 - P. 198-202.

81. Moody C.J. Diels-Alder reactivity of pyrano4,3-b.indol-3-ones, indole 2,3-quinodimethane analoges / Moody C.J., Rahimtoola K. F. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1990. - Vol. 1 - P. 673-679.

82. Houghton R.P. A modified preparation of 3-keto esters / R.P.Houghton, D.J.Lapham. //Synthesis, 1982. - Vol. 12 - P. 451-452.

83. Studies on cerebral protective agents. VI. Synthesis of novel 4-(4-nitrobenzoyl)pyrimidine and related compounds with anti-anoxic activity / Oh-kubo M., et al. // Chem. Pharm. Bull. 1994. - Vol. 42, N. 6 - P. 1279-1285.

84. Capozzi G. A protocol for the efficient synthesis of enantiopure substituted |3-lactones / Capozzi G., Roelens S., Talami S.// J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58, N. 28 - P. 7932-7936.

85. Wierenga W. Alyphatic and Aromatic (3-keto esters from monoethyl malo-nate: ethyl 2-butyrylacetate / W.Wierenga., Ы.1.Skulnick. // Org. Synth. 1980. -Coll. Vol. 7-P. 213-215.

86. Katagiri N. Studies on ketene and its derivatives. CIX. Synthesis of naturally occuring anthracene-9,10-dione / Katagiri N., Kato Т., Nakano J. // Chem. Pharm. Bull. 1982. - Vol. 30, N 7 -P. 2440-2446.

87. A safe economical method for the preparation of p-oxo esters / R.J.Clay et. al. // Synthesis 1992. - P. 290-292.

88. Rathke M.W. Synthesis of P-ketoacids and methyl ketones using bis(trimethylsilyl)malonate and triethylamine in the presence of lithium or magnesium halides. / Rathke M.W., Nowak M.A. // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 15, N. 12 - P. 1039-1050.

89. Straley J., Ethyl Benzoylacetate./ Straley J., Adams A. // Org. Synth. -1963.- Coll. Vol. 4-P. 415.

90. Modi P. Indole-2-acetic acid methyl esters: methyl 5-methoxyindole-2-acetate / Modi P., Oglesby R., Archer S. // Org. Synth. 1995. - Vol. 72 - P. 125.

91. Troostwijk C.B. Method for synthesis of 4-substituted acetoacetates / Troostwijk C.B., Kellog R.M. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977. - P. 932-933.

92. Narasimhan N.S. Mechanism of acylation of dilithium salts of beta-keto esters an efficient synthesis of anibine / Narasimhan N.S., Ammanamanchi RK. // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48, N. 22 - P. 3947-3950.

93. Dann O. Ringschltisse von Arylketosulfiden zu. Thionaphthenen. / Dann O., KokorudzM. //Chem. Ber. 1958. - Vol. 91 - P. 172-180.

94. Kamijo T. An Improved and Convenient Synthesis of Esters Using 1,1-Carbonyldiimidazole and a Reactive Halide / Kamijo T. et al. // Chem. Pharm. Bull. 1984.-Vol. 32, N. 12-P. 5044-5047.

95. Hamada Y. Synthesis of Mugineic Acid through Direct C-Acylation Using Diphenyl Phosphorazidate. / Hamada Y., Shioiri T. // J. Org. Chem. 1986. -Vol. 51 - P. 5489-5490.

96. Hamada Y. New methods and reagents in organic synthesis. 24. A new synthesis of prumycin as an application of the direct c-acylation using diphenyl phosphorazidate (DPPA). / Hamada Y. et al. // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol. 23,N. 11 -p. 1193-1196.

97. Shioiri T. Natural product synthesis utilizing 4-alkoxycarbonyloxazoles as P-hydroxy-a-amino acid synthons. / Shioiri T. et al. // Heterocycles 1988. -Vol. 27, N. 4 - P. 1035-1050.

98. Hamada Y. 4-Alkoxycarbonyloxazoles as p-hydroxy-a-amino acid synthons: efficient, stereoselective synthesis of 3-amino-2,3,6-trideoxyhexoses and a hydroxy amino acid moiety of AI-77-B. / Hamada Y. et al. // Tetrahedron -1990. Vol. 46 - P. 4823-4846.

99. Shioiri T. Amino acids and peptides. X. Phosphorus in Organic Synthesis. V. On the mechanism for the Peptide synthesis by diphenyl phosphorazidate. / Shioiri T. et al. // Chem. Pharm. Bull. 1974. - Vol. 22, N. 4 - P. 855-858.

100. Hamilakis S. Acylaminoacetyl derivatives of active methylene compounds. 3. C-Acylation reactions via the hippuric acid azalactone. / Hamilakis S., Kon-tonassios D., Sandris C. // J. Hetercycl. Chem. 1994. - Vol. 31, N 5 - P. 11451150.

101. Ewing W.R. A short, stereocontrolled synthesis of (-)-detoxinine / Ewing W.R., Joullie M.M. // Heterocycles 1988. - Vol. 27, N 12 - P. 2843-2850.

102. Price J.A. Diethyl Benzoylmalonate / Price J.A., Tarbell D.S. // Org. Synth. 2004. - Coll. Voll. 4 -P. 285-288.

103. Alkylation and Acylation of Active Methylene Compounds Using 1,8-Diazabicyclo5[l.4.0]undec-7-ene as a Base / Ono N. [et al.] // Bull. Chem. Soc. Jap. 1979. - Vol. 52, N. 6 - P. 1716-1719.

104. Ewing W.R. A short, stereoselective synthesis of (-)-detoxinine. / Ewing W.R., Joullie M. // Heterocycles 1988. - Vol. 27, N. 12 - P. 2843-2850.

105. Obaza J. A malonic ester synthesis with acid chlorides. The homologation of dioic acids. / Obaza J., Smith F.X. // Synth. Com. 1982. - Vol. 12, N. 1 - P. 19-23.

106. Беккер X. Органикум / Беккер X., Домшке Г., Фангхенель Э., и др.: Пер. с нем. В 2 т. - М.: Мир, 1992 - Т.2 - 474 е., ил.

107. Efficient total synthesis of didemnis A and В / Hamada Y., et al. // J. Am. Chem. Soc. 1989. - Vol. 111, N. 2 - P. 669-673.

108. Темникова Т. И. Курс теоретических основ органической химии. / М.: Химия, 1968- 1008 е., ил.

109. Handbook of Chemistry and Physics / (ed. Lide D.R.) 81 ed.,CRC Press LLC 2000.

110. Methoxyacetyl as a protecting group in ribonucleoside / Reese C.B., Stewart J.C.M. // Tetrahedron Lett. 1968. - N. 40 - P. 4273-4276.

111. McElvain S.M. Ethyl benzoylacetate / McElvain S.M., Weber K.H. // Org. Syn. 1955. - Coll. Vol. 3 - P. 379-380.

112. Hannick S.M. Improved procedure for the Blaise reaction: a short, practical route to the key intermediates of the Saxitoxin synthesis / S.M. Hannick, Y. Kishi //J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48, No. 21 - P. 3833-3835.

113. Sato T. Facile synthesis of |3-ketoesters by coupling reaction of the refor-matsky reagent with acyl chlorides catalyzed by a palladium complex / T. Sato, T. Itoh, T. Fujisawa // Chem. Lett. 1982. - P. 1559-1560.

114. Kagan H.B. Reaction de Reformatsky sur les nitriles. I. Preparation de |3-ceto-esters non substitues, mono ou disubstitues en a / Kagan H.B., Suen M. Y.-H. // Bull. Chim. Soc. France P. 1819-1822.

115. Narkunan K. Synthesis of 8-hydroxy-(3-oxo esters using sonochemical Blaise reaction / K. Narkunan, B.-J. Uang // Synthesis 1998. - P. 1713-1714.

116. Lee A.S.-Y. A simple and highly efficient synthesis of b-amino-a,b-unsaturated ester via sonochemical Blaise reaction / Lee A.S.-Y., Cheng R.-Y., Pan O.-G. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38, N. 3 - P. 443-446.

117. Neue Synthesemoglichkeiten fur a-verzweigte (3-keto-carbonsaureester / H.J. Bestman, G.G. Graf, H. Hartung, et. al. // Chem. Ber. 1970. - No. 103 -P. 2794-2801.

118. Holmquist C.R. A selective method for the direct conversion of aldehydes into (3-keto esters with ethyl diazoacetate catalyzed by tin(II) chloride / C.R. Holmquist, E.J. Roskamp // J. Org. Chem. 1989. - Vol. 54, N. 14 - P. 32583260.

119. Lazar J. Mannich condensation of the methyl ester of 7-oxocholic acid. / Lazar J. et. al. // Chem. and Ind. 1963. -N. 22 - P. 913.

120. Claisen L. Ueber eine neue Bildungsweise de Benzoylessig / L. Claisen, O. Lowman//Ber. 1887.- Vol. 20-P. 651-654.

121. House H.O. Modern Synthetic Reactions / ed. W.A. Benjamin, Menlo Park, 2nd ed., 1972. - pp 734-746.

122. Garst J.F. Claisen ester condersation equilibria — model calculations. / Garst J.F. // J. Chem. Educ. 1979. - Vol. 56, N. 11 - P. 721-722.

123. Bartmess J.E. The addition of carbanions to the carbonyl group in the gas phase. / Bartmess J.E., Hays R.L., Caldwell G. // J. Am. Chem. Soc. — 1981. — Vol. 103.-P. 1338-1344.

124. Хиккинботтом В. Реакции органических соединений М., 1939, с. 579.

125. A stereospecific synthesis of (±)-cocaine // J.J. Tufariello, J.J. Tegeler, Sing Chun Wong et. al. // Tetrahedron Lett. 1978. - Vol. 19 - P. 1733-1736.

126. Synthesis in the tropane class of alkaloids. Pseudotropine and dl-cocaine. / Joseph J. Tufariello, George B. Mullen, John J. Tegeler, et. al. // J. Am. Chem. Soc. 1979. - Vol. 101, N. 9 - P. 2435-2442.

127. Davidson D. The Structure of Meldrum's Supposed p-Lactonic Acid /Davidson D., Bernhard S.A. // J. Am. Chem. Soc. 1948.- Vol. 70, No 10 - P. 3426-3428.

128. Пат. RU2254328, (IPC 1-7) C07C69/738 ; C07C69/716 ; C07C67/32 ; C07C67/24. Способ получения 4-замещенных алкил 3-оксобутаноатов. / Новаков И.А., Орлинсон Б.С., Навроцкий М.Б. 2005.

129. Beard R.L. Asymmetric synthesis of the coryantheine alkaloids via an intramolecular Blaise reaction. (-)-Coryanthediol and (-)-Dihydrocoryantheol / Beard R.L., Meyers A.I. // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56, N 6 - P. 2091-2096.

130. New method of zinc activation by electrochemistry: synthetic applications to the Blaise reaction / Zylber N., Zylber J., Rollin Y., et al. // J. Organomet. Chem. 1993.-Vol. 444, N 1.2-P. 1-4.

131. Synthesis and in vitro anti-HIV activities of didanosine prodrugs. / Sriram D., Yogeeswari P., Babu N.R. et al. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2007. -Vol. 22,N. 1-P. 51-55.

132. Титце Л. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории / Титце Л., Айхер Т.: Пер. с нем. М.: Мир, 1999 - 704 е., ил.

133. Сводный каталог фирм "Lancaster Synthesis — Avocado Organics Alfa Aesar: All in One. Research Chemicals, Metals and Materials", 2006-2007.