Синтез и исследование свойств производных салициловой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Лисина, Светлана Викторовна

• Лисина, Светлана Викторовна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Лисина, Светлана Викторовна

Введение.

Глава 1. Синтез производных салициловой кислоты (литературный обзор).

1.1 Общие методы получения простых и сложных эфиров салициловой кислоты.

1.2 Общие методы получения амидов салициловой кислоты.

1.3 Влияние изменений в строении производных салициловой кислоты на их активность.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование свойств производных салициловой кислоты»

Актуальность темы. Химия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) является одной из динамически развивающихся отраслей химической науки, что обусловлено практической значимостью этих соединений. НПВС представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств, широко применяющихся в клинической практике [1]. Большинство препаратов группы НПВС (в том числе и производные о-оксибензойной кислоты, известной как салициловая кислота — СК), относятся по современной терминологии к "кислотным" противовоспалительным средствам [1]. Им присущи и сходные побочные эффекты: повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, нарушение функции почек и некоторые другие. Производные СК (салицилаты) вошли в клиническую практику с конца XIX века и повсеместно применяются до настоящего времени. Такие производные СК как ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин), салицилат натрия, салициламид (САМ), метилсалицилат используются в медицине в качестве анальгетиков (болеутоляющее), антипиретиков (жаропонижающее) и антиагрегантов (антитромботическое) [1, 2]. По последним данным производные СК можно рассматривать как биорегуляторы, которые синтезируются самим организмом и выполняют защитные функции. И это позволяет переосмыслить роль СК в патофизиологии человека и животных [3].

В связи с этим, актуальной задачей является разработка новых и усовершенствование известных путей синтеза производных СК, а также целенаправленный поиск эффективных терапевтических агентов на основе СК, отличающихся повышенной биологической активностью в сочетании с низкой токсичностью и менее выраженным побочным действием.

Цель работы состоит в разработке улучшенных способов синтеза, исследовании биологической активности производных СК, включающих амиды, сложные и простые эфиры СК, и выявлении взаимосвязей структуры, различных видов биологической активности и острой токсичности полученных соединений.

Достижение поставленной цели предусматривало решение следующих задач:

1. Исследовать пути синтеза эфиров СК и АСК и подобрать оптимальные условия их получения.

2. Изучить кинетику синтеза сложных эфиров алкилированием соли СК соответствующими алкилгалогенидами. Определить кинетические параметры реакции.

3. Исследовать условия и пути синтеза амидов СК с использованием в качестве амидирующих агентов гидроксиламина, у-оксипропиламина, морфолина, аминокислот.

4. Изучить липофильности и липофобности полученных соединений.

5. Экспериментально изучить биологическую активность синтезированных соединений, включающую жаропонижающую активность, антибактериальное действие и острую токсичность. Научная новизна. Впервые получены фосфорсодержащие сложные эфиры салициловой кислоты, а также амиды на основе различных амидирующих агентов (таких как аминокислоты, аминоспирты и морфолин), синтезированы и вновь установлены физико-химические константы ранее полученных амидов и эфиров салициловой кислоты. Изучена кинетика и установлены кинетические параметры реакции алкилирования соли салициловой кислоты аллилбромидом. Установлено, что для проведения данной реакции наиболее эффективным является Ы,Ы-диметилформамид.

Впервые рассчитаны константы Ьо§Р и рКа, характеризующие липофильность и липофобность веществ, позволяющие использовать их для прогноза взаимосвязи «строение - жаропонижающая активность - острая токсичность» в ряду синтезированных производных. Экспериментально установлено, что жаропонижающая и антибактериальная активности, а также острая токсичность (ЛД50) синтезированных производных коррелируют с рассчитанными константами. Найдены соединения, имеющие более выраженную жаропонижающую активность с пролонгированным действием по сравнению с аспирином.

Практическая значимость работы. Синтезировано и охарактеризовано 17 эфиров и 6 амидов СК.

Разработаны улучшенные способы получения эфиров СК и АСК этерификацией и алкилированием их солей алкилгалогенидом, являющихся потенциальными высокоэффективными жаропонижающими средствами, позволяющие получать целевые соединения с высоким выходом и высокой чистотой.

Предложен метод получения !Ч-салицилоилпроизводных ГАМК и метилового эфира р-фенил-у-аминомасляной кислоты.

Экспериментальное исследование жаропонижающей, противомикробной активности синтезированных производных выявило высокую биологическую активность некоторых производных в сочетании с низкой токсичностью.

Изучение липофильности и липофобности полученных производных СК и АСК позволило выявить взаимосвязь «структура-активность-токсичность» в ряду полученных соединений. Установлено, что на основе синтезированных веществ целесообразен поиск новых производных СК и АСК, обладающих жаропонижающей, противомикробной и другими видами активностей пролонгированного действия, характеризующихся низкой токсичностью.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на ежегодных сессиях ВолГМУ 2003-2007 гг, Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования» (г. Воронеж, 2005 г), на III съезде фармакологов России (г. С.-Петербург, 2007 г), Международной специализированной выставке «Аптека-2007» (г. Москва, 2007 г ), III научной международной конференции «Современные проблемы науки и образования» (г. Москва, 2008 г)

Публикация результатов. Результаты проведенных исследований опубликованы в 11 работах, из них 5 статей (из которых 1 статья в издании, рекомендованном ВАК по химическим дисциплинам и 1 статья — по биологическим наукам и медицине), тезисы 6 научных докладов, получен приоритет на 1 патент.

Объем и структура работы. Диссертационная работа включает введение, 3 главы, выводы и список использованной литературы. Работа изложена на 112 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц и 25 рисунков и 116 литературных ссылок.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Лисина, Светлана Викторовна

Выводы

1. Синтезировано и охарактеризовано 17 эфиров и 6 амидов салициловой кислоты.

2. Изучена кинетика алкилирования калиевой соли салициловой кислоты аллилбромидом и предложен механизм реакции алкилирования, который соответствует реакции, протекающей по механизму нуклеофильного замещения. Найдены кинетические параметры, которые соответствуют реакции псевдопервого порядка в условиях большого избытка аллилбромида(Еа =51,25 кДж/моль, 1пА= 14,512, А = 2,0-106).

3. Исследование влияния природы растворителя на выход целевых продуктов алкилирования показало, что увеличение диэлектрической проницаемости и донорного числа растворителя позволяет повысить выход на 20 % и сократить продолжительность реакции до 1,5 часов. Среди изученных растворителей наиболее эффективным является N,14-диметилформамид.

4. Рассчитаны константы, характеризующие липофильность и липофобность синтезированных производных салициловой кислоты и впервые на основе величин рКа и ЛД5о выявлена корреляция между структурой -биологической активностью — острой токсичностью в ряду эфиров и амидов салициловой кислоты. Среди алкиловых эфиров наибольшей жаропонижающей активностью обладают аллилацетилсалицилат и бутилсалицилат. Наличие аллилового фрагмента позволило повысить жаропонижающую активность АСК в 3 раза и пролонгированность действия в 2,5 раза. Фосфорсодержащие эфиры СК характеризуются величинами более низкими, а при увеличении радикала алкоксигруппы фосфонатной части молекулы закономерно увеличивается токсичность. Амиды салициловой кислоты, в частности Н-салицилоилморфолин, имеющие отрицательные значения не проявляют жаропонижающей активности, но обладают выраженным антимикробным действием.

5. Экспериментально установлено, что среди соединений, имеющих выраженную биологическую активность с пролонгированным действием по сравнению с аспирином, жаропонижающее действие возрастает в ряду глицидилсалицилат, диметил — (3 — (О-салицилоил) этилфосфонат, бутилсалицилат, аллилацетилсалицилат, что позволит в дальнейшем осуществлять целенаправленный синтез соединений, обладающих жаропонижающей активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Лисина, Светлана Викторовна, 2009 год

1. Алехин, Е.К. Аспирин: новая жизнь старого лекарства / Е.К. Алехин// Соросовский образовательный журнал — 1999 — №7.— С. 85-90.

2. Насонов, Е. JL Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные / Е. JI. Насонов// Российский медицинский журнал.— 2001.— Т. 9, № 15 — С. 33-36.

3. Salicylic Acid sans Aspirin in Animals and Man: Persistence in Fasting and Biosynthesis from Benzoic Acid // J/ R. Paterson et al/. // J. Agric. Food Chem-2008.- v.56, № 24.- P. 11648-11652.

4. Сайке, П. Механизмы реакций в органической химии/ П. Сайке М.: Химия, 1977.-320 с.

5. Kagan, F. Reactions in the salicylic acid series. A new rearrangement of acetylsalicylic acid derivatives/ F.Kagan, R. D. Birfenmeyer/ J. Am. Chem. Soc. — 1959.-v. 81, № 8.-P. 1986-1991.

6. Беккер, Г. Органикум. Практикум по органической химии. В 2 т., Т. 2./Г. Беккер.- М.Мир, 1979.-448 с.

7. Титце, JL Препаративная органическая химия/ JI. Титце, Т. Айхер. М.: Мир, 1999.-704 с.

8. Пат. US5910511, A01N 37/10. Method of treating an aspirin-treatable condition using salicylic acid derivatives/Guttag A. — 1999.

9. Получение алкиловых эфиров акриловой и метакриловой кислот методом этерификации и переэтерификации. Обзорная информация / сост. А.И. Серегина. М.: Научно-исследовательский институт технико-экономических исследований, 1978.— 32 с.

10. Гелыптейн, P.M. Алкильные эфиры СК. Общий метод их получения. / P.M. Гелыптейн, Н.Ф. Кривошеева// Методы получения химических реактивов и препаратов, Вып 13- М.: Всесоюзный НИИ химических реактивов и особо чистых химических веществ, 1965—С.5.

11. Пат. US4652401, А61К 7/46. Salicylic esters as perfumes./ Schaper U., Streschnak В., Bloesl S., Sommer W.; Henkel. Kommanditgesellschaft auf Aktien, Fed. Rep. of Germany-1987.

12. Пат. US2397498. Esterification of salicylic acid/ R. L. May; Sinclair Refining Company, New York. -1946.

13. Пат. US3941878, A61K 31/165, A61K 31/615. Medicaments having psychotropic properties./М. A. Stenger, H.Cousse, M. G. Mouzin; Pierre Fabre S.A., France.- 1976.

14. Sivakumar, S. Homogeneous system for the synthesis of benzyl salicylate/ S. Sivakumar, V.G. Pangarkar, S.B. Sawant // Org. proc. res. dev.- 2002. v. 6(2).— P. 149-151.

15. Esters from the reactions of alkyl halides and salts of carboxylic acids/ H.E. Hennis et al.// I&EC Product research and development. 1967. - v. 6, № 3. - P. 193-195 c.

16. Nielsen, N. M. Evaluation of glycolamide esters and various other esters of aspirin as true aspirin prodrug/ N. M. Nielsen, H. Bundgaard// J. Med. Chem.-1989.-v. 32.-P. 727-734.

17. Changing patient characteristics and the effect on mortality in endocarditis. / С. H. Cabell et al. // Arch. Intern. Med. 2002. - №162. - P. 90-94.

18. Пат. US4891228, C01B 31/26. Medicated cleansing pads./ L. A. Thaman, J. P. S. Nogueira, T. Petraia; Richardson-Vicks Inc., Wilton, Conn. 1990.

19. Пат. US5262407, A61K 31/60. Use of salicylic derivatives for the treatment of skin aging. / J. L. Leveque, D. S. Leger; L'Oreal, Paris, France. — 1993.

20. Пат. US5891451, А61К 7/48. Skin treatment with salicylic acid esters. / A. A. Guerrero, P. L. Dorogi, Т. C. Klepacky; Elizabeth Arden Company, Division of Conopco, Inc., New York, N. Y. 1999.

21. Лекарственные средства: в 2 т./ М.Д. Машковский — 14-е изд, перераб, испр. и доп.—М.: Новая волна, 2000.-Т.1,2.

22. Пат. US4800196, A01N 37/36. Phenyl salicylate and benzyl salicylate as acaricidal agents./Nomura J., Aoki S., Nishimura A.; Earth Chemical Co., Ltd., Japan. 1989.

23. Herrmann, M. Salicylic acid: an old dog, new tricks, and staphylococcal disease/ M. Herrmann// The Journal of clinical investigation-2003 v. 112, № 2-P. 149-151.

24. Owens, M.R. The inhibitory effect of sodium salicylate on synthesis of factor VII by the perfused rat liver/ M. R. Owens, C.D.Cimino// Thromb. Res — 1980.-№18.-P. 839.

25. Paris, G.Y. Glycerides as prodrugs. 1. Synthesis and anti-inflammatory activity of l,3-bis(alkanoyl)-2-(0-acetylsalicyloyl)glycerides (Aspirin triglycerides)/ Paris G.Y., Garmaise D.L., Cimon D.G. // J. Med. Chem.- 1979.- v. 22, №6.- P. 683-687.

26. Khamnei, S. Neighboring group catalysis in the design of nucleotide prodrugs/ S.Khamnei, P. F.Torrence // J. Med. Chem- 1996,-v. 39 , № 20. -P.4109-4115.

27. Пат. US644077. Acetyl salicylic acid./ Hoffman F.; Bayer Co. 1900.

28. Pfaffenrath, V. Analgesics and NSAIDs in the treatment of the acute migraine attack/ V.Pfaffenrath, S.Scherzer // Cephalalgia- 1995. №15.-P. 14-20.

29. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis/ Oler A. et al.// JAMA.-1996.-№276.-P. 811—815.

30. Roth, G.J. Aspirin, platelets, and thrombosis: theory and practice/ G.J. Roth, D.C. Calverley//Blood.- 1994.-v. 83, № 4.-P. 885-898.

31. Antitumor-active cobalt-alkyne complexes derived from acetylsalicylic acid: studies on the mode of drug action/ I. Ott et ah. // J. Med. Chem 2005 - v. 48, № 2,- P. 622-629.

32. Prevention of fat-induced insulin resistance by salicylate/ J. K. Kim et al.//The Journal of Clinical Investigation. 2001.- v. 108, № 3.- P. 437-446.

33. A prospective study of fibrinogen and risk of myocardial infarction in the Physicians' Health Study/ J. Ma et ah.// J. Am. Coll. Cardiol.- 1999.- № 33. -P. 1347-1352.

34. Остроумова, О.Д. Возможности применения Кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом/ О.Д. Остроумова // Рус. Мед. Журнал. -2004.- т. 12, № 5. С.34-37.

35. Cederlund, Н. Antibacterial activities of non-antibiotic drugs/ H. Cederlund, P.A. Mardh // J. Antimicrob. Chemother. 1993.- № 32.- P. 355-365.

36. Cederlund, H. Antibacterial activities of N-acetylcysteine and some nonsteroidal anti-inflammatory drugs/ H. Cederlund, P.A.Mardh// J. Antimicrob. Chemother.- 1993.- № 32. P. 903-904.

37. Burns, J. L. Salicylate-inducible antibiotic resistance in Pseudomonas cepasia because of decreased permeability/ J. L. Burns, D. K. Clark // Antimicrob. Agent Chemother.- 1989.-№ 33.- P. 136-141.

38. Effect of salicylate and related compounds on fusidic acid minimal inhibitory concentrations in Staphylococcus aureus/ С. T. D. Price et ah. // J. Antimicrob. Chemother 1999.- № 44 - P. 57-64.

39. Пат. US5665766, A61K 31/34, C07D 493/00. Ester of an organic nitrate and a salicylate./ W. Byrne, A. Rynne; Cal International Limited, Dublin, Ireland. -1997.

40. Пат. US4631293, С07С 69/74, А6IK 31/235. (-)Campholenic acid ester of salicylic acid and pharmaceutical^ acceptable salts thereof having mucosecretolytic, analgesic, and antipyretic activity. / С. C. Mora; Camillo Corvi S.p.A., Italy-1986.

41. Пат. US20020065254A1, A61K 31/603, A61K 31/12. Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfiilvene analogs./ A. Guttag 2002.

42. Ивашкин, В.Т. Актуальные вопросы безопасности ненаркотических анальгетиков/ В.Т. Ивашкин, В.П. Фисенко, А.А. Шептулин//Клиническая фармакология и терапия — 1999. №5.— С. 25-29.

43. Пат. US4600531, С07К 13/00, А61К 35/14. Production of alpha-alpha cross-linked hemoglobins in high yield./ J. A.Walder; University of Iowa Research Foundation, Iowa-1986.

44. Пат. US4598064, C07K 13/00, A61K 35/14. Production of alpha-alpha cross-linked hemoglobins./ J. A. Walder; University of Iowa Research Foundation, Iowa-1986.

45. Пат. US5041615, C07C 67/14, C07D 213/55. Preparation of bis(salicyl) diesters./ T. T.Hai, D. J.Nelson, A.Srnak; Baxter International Inc., Deerfield-1991.

46. Diaspirins that cross-link beta chains of hemoglobin: bis(3,5-dibromosalicyl)succinate and bis(3,5-dibromosalicyl)fiimarate/ J. A. Walder et al. //Biochem.- 1979.-№18.-P. 2816.

47. Hardmanand, J.G. The Pharmacological Basis of Therapeutics/ J.G. Hardmanand, L.E. Limbird.- 10 ed.-NewYork, McGrawHill.- 2001.- 652 p.

48. Пат. US6593315B2, A01N 37/36, C07C 69/76. Salicylic acid derivatives, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use./ A. Gypser et al.; BASF Aktiengesellschaft 2003.

49. Синтезы органических препаратов. Сб.4/ под ред. Б. А. Казанского-М.: Иностранная литература, 1953 660 с.

50. Рубцов, М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Справочник/ М.В. Рубцов, А.Г. Бойчиков.-М.: Медицина, 1971.-330 с.

51. Пат. US4629812, С07С 103/20, Method for producing N,N'-bis-salicyloylhydrazine./ W.Von Gentzkow; Siemens Aktiengesellschaft, Fed. Rep. of Germany 1986.

52. Пат. GB1398360, C07C 109/06. Process for the manufacture of acylhydrazine./ T.Sharman; Ciba-Geigy AG., Switzerland 1975.

53. Пат. US4446266, C08K 5/25, A61K 61/535. N,N'-bis-salicyloylhydrazine as a metal deactivator./ W.Von Gentzkow; Imperial Chemical Industries Limited, England.- 1984.

54. Пат. US3917617, C07D 295/16. l-2,6-dihydroxy-4-hydrocarbylbenzoyl.polymethyleneimines and derivatives./ R. K. Razdan, H. G. Pars; Sharps Associates, Cambridge 1975.

55. Пат. US4287191, A01N 37/36, C07C 101/74, C07C 119/02. Novel salicylanilides and microbiocidal compositions and uses thereof./ R. A. Coburn, R. T. Evans, R. J. Genco, A. Batista; The Research Foundation of State University of New York, N.Y.-1981.

56. Пат. US4310682, C07C 103/76. Halo-salicylanilide./Ozawa I., Ito Т., Hamada Y., Takeuchi I. 1982.

57. Пат. US6566394B1, A61K 31/336, A61K 31/609, C07D 303/06, C07D 303/36, C07D 237/38. Salicylamide derivatives. / Takeuchi Т., Umerawa K., To-E S., Matsumoto N., Yoshioka Т., Agata N., Hirano S., Isshiki K.; Mercian Corporation, Japan. 2003.

58. Пат. US6720435B2, C07D 301/12, C07D 301/19. Oxirane production method. / D. Balthasart, M. Strebelle, J-P. Catinat; Solvay, Brussels (BE). 2004.

59. Брель, А. К. Синтез и биологическая активность ацетатов 2(3)-диалкилфосфоналканолов// А.К. Брель, И.Н. Тюренков, Г. В. Стрельцова// Хим.-Фарм. Журнал. -1988. т. 2, № 12. -С. 167-169.

60. Пат. US2810718. Basic salicylamides./ В. W. Horrom, L. R., U.S. Swett; Abbott Laboratories, North Chicago.- 1957.

61. Пат. US2879290. 3-N,N,-di-(lower alkyl)-carbamyl.-2-acyloxybiphenyl compounds./ B. D. Tiffany; Upjohn Company, Michigan. 1959.

62. Пат. US4010266, C07D 265/ЗОВ. Phenylvinyl morpholine compounds./ J. McLoughlin, A. J. Guildford; Siemens Aktiengesellschaft, Fed. Rep. of Germany. 1977.

63. Результаты изучения противоишемических свойств нового производного ГАМК соединения РГПУ-189 и фенибута в сравнительном аспекте/ JI.E. Бородкина и др.//Современные наукоемкие технологии. -Волгоград, 2007. № 5. - С.64.

64. Синтез и противовоспалительная активность некоторых амидов салициловой кислоты производных а-аминокислот / Диванян Н.М и др. // Хим.-фарм.журнал. - 1978. - т XII, № 9. - С. 45-48

65. Пат. US6399798B2, С07С 233/65, C07D 262/26. Method of preparing alkylated salicylamides./ D.Gschneidner, J. N.Bernadino, W. E. Bay; Emisphere Technologies, Inc., NY.- 2002.

66. Химические свойства структурных компонентов сополимеров Nвинилпирролидона и N-винил-у-аминомасляной кислоты/А.И. Сливкин идр. // Вестник ВГУ, серия: Химия. Биология. Фармация. 2003 - № 2. -С.228-234.

67. Дайсон, Г. Химия синтетических лекарственных веществ/ Г. Дайсон, Мей П. М.: Мир, 1964. -240 с.

68. Пат. US5852047, А61К 31/40, C07D 207/08, C07D 207/12. Pharmaceutical product comprising a salicylate of an esterifiable ACE-inhibitor. / W. Byrne, A. Rynne; Cal International Limited, Dublin, Ireland. 1998.

69. Пат. US4140769, C07C 103/76. 3-Substituted salicylamides./ R. N. Schut, H. E. Hartzler, E. O. Snoke, J. W. Van Dyke; Miles Laboratories, Inc., Elkhart, Ind.- 1979.

70. Пат. US4987133, A61K 31/495. Salicylic acid derivatives./ H. Kurmeier, W. Weber, H. Radunz, H. Schliep; Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung, Fed. Rep. of Germany. 1991.

71. Джонстон, Р. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков/ Р. Джонстон; под ред. Р. Г. Костяновского. М.: Мир, 1975. -238 с.

72. Юделевич, В.А. Фосфорорганические лекарственные препараты / В.А. Юделевич, Б.И. Ионин С-Пб.: Теза, 1995. - 86 с.

73. Грандберг, И. И. Органическая химия/ И. И. Грандберг. — М.: Дрофа, 2001.-352 с.

74. Физер, Л. Реагенты для органического синтеза. В 5 т. Т. IV. М.: Мир, 1971.-235 с.

75. Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона и В.Д.Оллиса. М.: Химия, 1982.-400 с.

76. Терней, А. Современная органическая химия. В 3 т. Т. 1 / А. Терней. — М.: Мир, 1981.-680 с.

77. Свойства органических соединений. Справочник/ под ред. А. А. Потехина. Л.: Химия, 1984. - 520 с.

78. Пат. US6465399, С10М 141/02. Lubricant composition./ N. Koishikawa, Y. Tatsumi; Asahi Denka Koygo Kabushiki Kaisha, Tokyo (JP). 2002.

79. Денисов, E. Т. Кинетика гомогенных химических реакций/ Е. Т. Денисов. М.: Высшая школа,1988. - 391 с.

80. Энтелис, С. Г. Кинетика реакций в жидкой фазе. Количественный учет влияния среды/ С. Г. Энтелис, Р. П. Тигер. М.: Химия, 1973. - 416 с.

81. Pfeffer, Р. Е. Esterification by alkylation of carboxylic salts. Influence of steric factors and other parameters on reaction rates/ P. E. Pfeffer, L. S. Silbert// J.Org.Chem. 1976. - v. 41, № 8. - P. 1373-1379.

82. Голдберг, Ю. Ш. Избранные главы межфазного катализа/ Ю. Ш. Голдберг. Рига, Зинатне, 1989. — 553 с.

83. Гамет, Л. Основы физической органической химии / Л. Гамет. М.: Мир, 1972.-534 с.

84. Химическая кинетика / В. И. Глазов и др.. Волгоград: РПК «Политехник», 2007. — 52 с.

85. Грандберг, И. И. Практические работы и семинарские работы по органической химии/ И. И. Грандберг. — М.: Дрофа, 2001. — 352 с.

86. Палм, В.А. Основы количественной теории органических соединений/ В.А. Палм. Л.: Химия, 1977. - 360с.

87. Тринус, Ф. П. Нестероидные противовоспалительные средства / Ф.П. Тринус, Н. А. Мохорт, Б. М. Клебанов. Киев: Здоров'я, 1975 205 с.

88. Синтез и жаропонижающая активность новых производных салициловой кислоты/ С. В. Лисина и др. // Хим.-фарм. журнал. 2008. - Т. 42, № Ю.-С. 27-29.

89. Синтез и исследование жаропонижающей активности новых жирорастворимых салицилатов / С. В. Лисина и др. // Психофармакология и биологическая наркология. — 2007. — Т. 7, ч.1. — С. 1621.

90. Брель, А. К. Противомикробная активность производных салициловой кислоты / А. К. Брель, В. С. Крамарь, С. В. Лисина // Успехи современного естествознания. 2008. - №5. - С. 80.

91. Саноцкий, И. В. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений/ И.В. Саноцкий, И.П. Уланова. — М.: Медицина, 1975.-328 с.

92. Shalmashi, A. Solubility of Salicylic acid in water, ethanol, carbon tetrachloride, ethyl acetate, and xylene / A. Shalmashi, A. Eliassi// J. Chem. Eng. Data. 2008. -v. 53. - P. 199-200.

93. Вознесенский, А. Г. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств: методическое пособие / А. Г. Вознесенский/ ВолГМУ. Волгоград, 1999. - 89 с.

94. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. — М.: Мир, 1975. -544 с.

95. Токсикокинетические особенности интоксикации норборнаном у крыс./ В.Д. Гладких и др. // Российский биомедицинский журнал. —2006. —т. 5. — С. 111-120.

96. Sangster, J. Octanol-Water partition coefficients: fimdamentals and physical chemistiy. Wiley Sériés in Solution Chemistiy / Sangster, J. — Chichester: John Wiley & Sons Ltd., 1997. P. 178.

97. Брель, A. К. Синтез фосфорилированных алканолов / A.K. Брель, A. И. Рахимов, Л. M. Филимонова// Журн. Общ. Хим. 1980. - т. 50 (CXII). -С. 56.

98. Рахимов, А. И. Синтез фосфорорганических соединений/ А. И. Рахимов. М., Наука, 1985. - 248 с.

99. Пат. СССР 707922, C07F9/40. Способ получения у-диалкилфосфонпропанолов./ А. К. Брель, Л. М. Филимонова, А. И. Рахимов, Н. А. Брель, Ф. В. Мудрый; Волгоградский Политехнический Институт. — 1980.

100. Дзимко, В.М. Салицилоилхлорид./ В.М. Дзимко, И.С. Маркович // Химические реактивы и препараты. Вып 1. / Группа научно-технической информации. -М., i960 С. 27.

101. Синтезы а, Р-непредельных соединений. Методические указания к лабораторным занятиям. / Чувашский государственный университет им. И. Н. Ульянова, сост. Е. О. Насакина, П. М. Лукин, А. Н., Лыщиков. -Чебоксары, 1985. -50 с.

102. Семенова, Н. Ф. Салицилгидроксамовая кислота/ Н. Ф. Семенова, Н. И. Резник, И. В. Хвостов // Методы получения химических реактивов и препаратов, Вып 9 М.: Всесоюзный НИИ химических реактивов и особо чистых химических веществ, 1964- С. 24-25.

103. Шварц, Г. Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов. Руководство поэкспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ Шварц Г. Я., Сюбаев Р. Д. — М.: Медицина, 2000.— 320 с.

104. Беленький, М. JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта/ МЛ. Беленький. Л.: Медгиз, 1963. — 420 с.

105. Пяткин, К. Д. Руководство к практическим работам по медицинской микробиологии/ К. Д. Пяткин, Н. С. Маякова, Н. Д. Трофимова. М.: Медицина, 1969. - 296 с.

106. Manganese-catalyzed epoxidations of alkenes in bicarbonate solutions/ B. S. Lane et al.//J. Am. Chem. Soc. 2002. - v. 124, № 40. - P. 11946-11954.

107. Ester prodrugs of cyclic 1-(<S)- 3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl.-5-azacytosine: synthesis and antiviral activity/M. Krecmerova [et al.] // J. Med. Chem. 2007. -v. 50, № 23. - P. 5765-5772.

108. Kaur, K. Mechanism of inhibition of the class С ^-Lactamase of Enterobacter cloacae P99 by cyclic acyl phosph(on)ates: rescue by return / K. Kaur, M. J. K. Lan, R. F. Pratt/ J. Am. Chem. Soc. 2001. - v. 123, № 43. - P. 10436-10443.

109. Salicylate poisoning / G. Dickinson et al. // Cln. Med. Assoc. J. 1992. -№ 147 (10).-P. 1426-1427.

110. Пурдела, А. Химия органических соединений фосфора / А. Пурдела, Р. Вылчану; под ред. М. И. Кабачника. М.: Химия, 1972. - 752 с.

111. Пат. US4275059, А61К 31/60, А61К 31/61, А61К 31/66, А61К 31/615. Salicylate anti-inflammatory composition./ L. Flora, M. D. Francis. The Procter &GambIe Company, Ohio. 1981.

112. Franz, R. G. Comparisons of pKa and Log P values of some carboxylic and phosphonic acids: synthesys and measurement/ R. G. Franz// AAPS Pharmsci.-2001.-№3 (2). P. 967-990.