Синтез и изучение аналогов рибавирина, содержащих ненасыщенные заместители в положении 5 гетероциклического основания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Прутков Александр Николаевич

  • Прутков Александр Николаевич
  • кандидат науккандидат наук
  • 2021, ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет»
  • Специальность ВАК РФ02.00.10
  • Количество страниц 122
Прутков Александр Николаевич. Синтез и изучение аналогов рибавирина, содержащих ненасыщенные заместители в положении 5 гетероциклического основания: дис. кандидат наук: 02.00.10 - Биоорганическая химия. ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет». 2021. 122 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Прутков Александр Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Нуклеозиды имидазола, 1,2,3-триазола и пиразола

1.2 Нуклеозиды 1,2,4-триазола

1.2.1 Аналоги рибавирина по остатку сахара

1.2.2. Аналоги рибавирина по карбоксамидной группе

1.2.3 Нуклеозиды 5-замещенных 1,2,4-триазол-3-карбоксамидов

1.3 Получение нуклеозидов 1,2,4-триазола

1.3.1 Рибозилирование

1.3.2 Введение заместителей в 1,2,4-триазольное кольцо при нуклеозиде

Глава 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1 Синтез производных 5-замещенных 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот

2.2 Рибозилирование производных 5-арилэтенил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты

2.2.1 Химико-ферментативный способ получения рибозидов

2.2.2 Химические способы получения рибозидов

2.3. Введение заместителей в 1,2,4-триазольное кольцо нуклеозида

2.3.1. Окисление этилового эфира 1-(2,3,5-три-О-ацетил-Р-0-рибофуранозил)-5-гидроксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (20)61

2.3.2 Получение целевых нуклеозидов с помощью реакции Виттига

2.3.3 Получение целевых нуклеозидов с использованием реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса

2.4 Исследование биологической активности

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

ПУБЛИКАЦИИ АВТОРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Биоорганическая химия», 02.00.10 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение аналогов рибавирина, содержащих ненасыщенные заместители в положении 5 гетероциклического основания»

Актуальность проблемы

Широта распространения вирусных заболеваний, их изменчивость и высокая контагиозность порождает, в связи с развитием современных систем транспорта и глобализацией, угрозу перерастания локальных эпидемий в пандемии. Вирусные гепатиты и вирус гриппа являются широко распространенными и опасными инфекциями. Кроме того, в последние десятилетия в мире наблюдалось возникновение (в том числе и повторное) эпидемий опасных вирусных инфекций, например, вспышка вируса Эбола в Западной Африке и эпидемия ближневосточного респираторного синдрома (MERS) на Ближнем Востоке и в Южной Корее. Или COVID-19, инфекционное вирусное заболевание вызванное новым, ранее неизвестным коронавирусом. Впервые зарегистрированная 31.12.2019 в Китае, болезнь получила широкое распространение и переросла в пандемию. На 11.10.2020 г. число зарегистрированных случаев инфицирования превышало 37 млн., а число смертей составило около 1 млн. (по данным Всемирной организации здравоохранения). COVID-19 оказал серьезное влияние на социальную и экономическую сферы всего мирового сообщества.

В связи с этим остро стоит проблема по поиску новых средств профилактики и интенсивной терапии в экстремальных ситуациях и в периоды эпидемий.

Поэтому в настоящий момент актуальной задачей современной биоорганической и медицинской химии, несомненно, является поиск новых селективных противовирусных агентов и изучение механизмов их действия, путей их направленной модификации и взаимосвязей структура - активность.

Одно из важных направлений в медицинской химии - изучение аналогов природных нуклеозидов, соединений, структурно подобных природным компонентам нуклеиновых кислот. Многие модифицированные нуклеозиды применяются в химиотерапии раковых заболеваний и вирусных инфекций. В последнее время ведутся исследования по поиску нуклеозидов, обладающих противотуберкулезными и антибактериальными свойствами.

Данная работа посвящена изучению способов получения и биологических свойств аналогов нуклеозидов, содержащих в качестве гетероциклического основания 1,2,4-триазол-3-карбоксамид, содержащий в 5 положении алкил/арилэтенильный заместитель (структурные аналоги рибавирина -1-Р^-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида - лекарственного препарата, широко применяемого в терапии вирусных инфекций). Этот класс соединений интересен тем, что он может сочетать в себе как минимум два вида биологической активности: противовирусную и противоопухолевую. Такая модификация структуры позволит более полно оценить возможный фармакологический потенциал нуклеозидов 1,2,4-триазола и, в перспективе, получить новые лекарственные препараты с определенным спектром биологического действия.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии и промышленной фармации Института тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова «РТУ МИРЭА» по гранту РФФИ 14-03-31267 мол_а (2014-2015 гг.), гранту Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых МК-7350.2015.4 (2015-2016 гг.) и гранту Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ НШ-7946.2016.11 (2016-2017 гг.).

Цель и задачи работы

Целью работы является разработка путей синтеза аналогов нуклеозидов, содержащих в качестве гетероциклического основания 5-алкил/арилэтенил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, что позволило бы оценить влияние структуры заместителя в положении 5 гетероциклического основания на наблюдаемые биологические свойства в ряду подобных нуклеозидов, расширить знания об отношении структура - активность и предложить новые потенциальные фармакологически активные агенты.

В ходе выполнения работы решались следующие задачи:

• Синтез производных 5-замещенных 1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот.

• Сравнение эффективности химического и химико-ферментативного способов рибозилирования для получения нуклеозидов 5-замещенных 1,2,4-триазол-3-карбоксамидов.

• Разработка подходов к получению 5-замещенных аналогов рибавирина, содержащих ненасыщенные заместители.

• Изучение биологической активности полученных аналогов нуклеозидов.

Научная новизна

В ходе настоящего исследования предложен метод синтеза производных 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, содержащих ненасыщенные заместители в 5-ом положении гетероцикла. Подтверждено, что 1,2,4-триазол-3-карбоксамиды, содержащие объемные заместители в 5-ом положении не являются субстратами генно-инженерных пуриннуклеозидфосфорилаз.

Проведен сравнительный анализ методов химического гликозилирования для получения 5-замещенных нуклеозидов 1,2,4-триазола. Для повышения селективности образования 1-Р-О-рибофуранозидов предпочтительно использовать прямую конденсацию гетероциклического основания с тетраацетатом рибозы в присутствии кислого катализатора. Определены физико-химические свойства полученных изомерных нуклеозидов.

Предложены способы селективного окисления этилового эфира 1-(2,3,5-три-О-ацетил-Р^-рибофуранозил)-5-гидроксиметил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты.

Разработаны методы синтеза целевых нуклеозидных аналогов, содержащих ненасыщенные заместители, из общих предшественников с помощью реакций Виттига и Хорнера-Вадсворта-Эммонса. Получены нуклеозиды, содержащие 5-алкил/арилэтенил заместители с цис- и транс- конфигурацией двойной связи.

Впервые получены и исследованы 11 новых аналогов нуклеозидов. Изучена их противовирусная активность по отношению к вирусу гепатита С, вирусу гриппа и вирусу простого герпеса, и их противоопухолевые свойства. Подтверждено

влияние ригидной структуры заместителя в 5 положении гетероциклического основания (1,2,4-триазол-3-карбоксамида) на наличие противовирусных свойств.

Теоретическая и практическая значимость

Выполнен сравнительный анализ методов химического гликозилирования при получении 5-замещенных аналогов рибавирина. Определено влияние структуры заместителя в 5-ом положении основания на селективность процесса. Приведены рекомендации по определению изомерной структуры продуктов рибозилирования методами ЯМР-спектроскопии.

Оптимизирован способ получения этилового эфира 1-(2,3,5-три-О-ацетил-Р-D-рибофуранозил)-5-формил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты - исходного соединения для функционализации 5-ого положения гетероциклического основания заместителями различных типов. Определены границы применения реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса с различными карбонильными соединениями и этиловым эфиром 1-(2,3,5-три-О-ацетил-Р^-рибофуранозил)-5-[(диэтоксифосфорил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты. Показано преимущественное образование транс-изомеров в реакции Хорнера.

Данные о биологической активности полученных нуклеозидов, позволили оценить влияние структуры арилвинильных заместителей, а также цис- и трансизомерии двойной связи на биологическую активность. В ряду полученных аналогов нуклеозидов. наибольшую противовирусную активность по отношению к вирусу гепатита С проявляли Е-изомеры. Цитотоксичность 5-алкилэтенил замещенных аналогов рибавирина была больше по сравнению с цитотоксичностью 5-арилэтенил производных.

Показано, что некоторые из полученных нуклеозидов проявляют противовирусные свойства сравнимые с рибавирином при меньшей цитотоксичности. Можно рассматривать их в качестве соединений-кандидатов для создания новых противовирусных лекарственных препаратов.

Положения, выносимые на защиту

1. Синтез производных 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, содержащей ненасыщенные заместители в 5-ом положении гетероциклического основания.

2. Изучение способов рибозилирования для получения 5-замещенных аналогов рибавирина.

3. Синтез 5-алкил/арилэтенил замещенных 1-Р-0-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамидов.

4. Результаты исследования биологической активности полученных аналогов нуклеозидов.

Публикации и апробация работы

По материалам научной работы опубликовано 4 статьи в журналах, включенных в перечень рецензируемых журналов ВАК и в международные базы цитирования Scopus и Web of Science, получен 1 патент РФ.

Результаты, полученные во время исследования, были представлены и доложены на следующих всероссийских и международных научных конференциях: Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2015», Москва, 13-17 апреля 2015; XV Ежегодной международной молодежной конференции ИБХФ РАН-ВУЗы, Москва, 23-25 ноября 2015 г.; Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2016», Москва, 11-15 апреля 2016 г; конференции «Медицинская и биоорганическая химия», входящей в кластер конференций по органической химии «ОргХим-2016», Санкт-Петербург (пос. Репино), 27 июня - 1 июля 2016 г.; III всероссийском научной форуме «Наука будущего - наука молодых», организованного Министерством образования и науки Российской Федерации, Нижний Новгород, 12-14 сентября 2017 г.

Личный вклад автора

Автором выполнен весь объем синтетической части работы, проведены физико-химические исследования и интерпретированы полученные результаты, проанализирован массив данных, полученных в ходе биологических исследований, сформулированы цель, задачи и выводы работы, подготовлены научные публикации в соавторстве и представлены доклады по теме диссертации на конференциях различного уровня.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Присутствие в молекулах биологически активных веществ гетероциклов, содержащих атомы азота, оказывает влияние на фармакокинетику, фармакодинамику, биодоступность лекарственного средства. Вещества содержащие моноциклические азолы (имидазол, 1,2,4-триазол и другие) проявляют широкий спектр биологической активности. На их основе уже используются, или активно разрабатываются новые противовирусные и противоопухолевые препараты, антибиотики, и другие лекарственные средства [1, 2].

В литературном обзоре рассмотрены аналоги нуклеозидов, содержащих в качестве оснований пятичленные азотные гетероциклы и их механизмы действия, и приведены способы получения нуклеозидов 1,2,4-триазола.

1.1 Нуклеозиды имидазола, 1,2,3-триазола и пиразола

AICAR (акадезин) - 5-амино-1-Р^-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид (1) (рис. 1.1) играет важную роль в регуляции клеточного метаболизма и оказывает серьезное влияние на различные процессы метаболизма. В клетках AICAR фосфорилируется аденозинкиназой до 5'-монофосфата, который является активатором аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы. Также было показано, что он является ингибитором ЖР 90 (белок теплового шока с молекулярной массой 90 кДа) - белка-мишени для разработки противоопухолевых препаратов [3, 4].

AICAR нашел широкое применение в медицине при лечении ишемических повреждений сердца, сахарного диабета и ожирения. Также он обладает ярко выраженным противоопухолевым действием. Ведутся исследования по возможности его применения для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, остеосаркомы и некоторых других видов опухолей [3-8].

Мизорибин (брединин) - 5-гидрокси-1-Р-0-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид (2) (рис. 1.1) изначально был выделен из почвенных грибов ЕиретаПтт Ь^еМ1атт и было показано, что он обладает слабыми

противобактериальными свойствами [3, 9]. Он проявляет свойства иммунодепрессанта, за счет своей способности ингибировать пролиферацию лимфоцитов, однако не получил повсеместного применения в клинической практике из-за относительно низкой эффективности in vivo по сравнению с другими препаратами. Монофосфат мизорибина, в отличие от монофосфата AICAR, является одним из самых эффективных ингибиторов ИМФДГ (инозинмонофосфатдегидрогеназа) - фермента, который участвует в биосинтезе нуклеозидов и является мишенью в поиске противовирусных и противоопухолевых препаратов. Нуклеозид 2 проявляет противовирусную активность в отношении вируса гриппа и некоторых других, но пока не нашел применения в данной области

[3, 10].

EICAR - 1^^-рибофуранозил-5-этинилимидазол-4-карбоксамид (3) (рис. 1.1) обладает широкими противовирусным и противоопухолевым спектрами действия. Он демонстрирует высокую эффективность по отношению к парамиксовирусам, ортомиксовирусам, реовирусам и некоторым другим вирусам, за исключением коронавируса, вызывающего SARS (тяжелый острый респираторный синдром). Механизм его противовирусного действия также, как и у мизорибина, заключается в ингибировании ИМФДГ, но из-за высокой токсичности он не был допущен для лечения вирусных инфекций [3, 11-14].

Перечисленные нуклеозиды имидазола 1-3 имеют схожее строение, однако обладают разными механизмами действия. Несмотря на то, что они не нашли применения в качестве противовирусных препаратов, в настоящий момент активно ведутся исследования по поиску аналогов или модификации структур 1-3 для создания новых активных и безопасных соединений [15-18] из-за широкого спектра их биологической активности.

Рис. 1.1. Нуклеозиды имидазола: AICAR -1, мизорибин - 2, EICAR - 3.

1,2,3-Триазол может отлично имитировать строение различных гетероциклов, особенно пятичленных аза-гетероциклов [19]. Например, 1-Р-О-рибофуранозил-5-этинил-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (ETCAR, 4) (рис. 1.2) является аналогом Е1СДЯ 3 по основанию. Было показано, что 5'-монофосфат ETCAR является ингибитором ИМФДГ. Благодаря этому, он проявляет заметные противовирусные свойства по отношению к вирусу гриппа и респираторному синцитиальному вирусу, но, одновременно с этим, и высокую цитотоксичность.

5-Пропинил-1-Р-0-рибофуранозил-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (5) (рис. 1.2), как гомолог ЕТСДЯ, не проявлял заметных противовирусных свойств и был менее токсичным, хотя его 5'-монофосфат был способен ингибировать ИМФДГ [20, 21].

В отличие от ЕТСДЯ 4, 1-Р^-рибофуранозил-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (6) (рис. 1.2) не подвергается фосфорилированию клеточными киназами и потому не проявляет заметных противовирусных или цитостатических свойств, хотя химически полученный 5'-монофосфат эффективно ингибирует ИМФДГ [3, 20].

Рис. 1.2. Нуклеозиды 1,2,3-триазола.

Пиразофурин - 4-гидрокси-3^^-рибофуранозилпиразол-5-карбоксамид (7) (рис. 1.3), является С-нуклеозидом. Впервые был выделен из бактерий Streptomyces Candidus [22]. Он является ингибитором оротидинмонофосфатдекарбоксилазы, важного фермента в биосинтезе нуклеотидов пиримидина. Обладает широким спектром противомикробного и противовирусного действия. В частности, он активен по отношению к вирусу везикулярного стоматита, относящегося к семейству Rhabdoviridae. Ожидается, что из-за сходства семейства Rhabdoviridae с семейством Filoviridae (вирус Эбола), 7 также будет активен по отношению к филовирусам [13, 23, 24]. Тем не менее из-за высокой токсичности in vivo, пиразофурин не нашел применения в клинической практике [23].

N-Нуклеозиды пиразола (4-иод-1^^-рибофуранозилпиразол-3-карбоксамид (8), 1^^-рибофуранозил-4-(фенилэтинил)пиразол-3-карбоксамид (9) и 4-пропинил-1^-0-рибофуранозилпиразол-3-карбоксамид (10)) (рис. 1.3) были исследованы на наличие противовирусного действия к полиовирусам, а именно встраивания в синтезируемую вирусную РНК и взаимодействия с РНК-зависимой-РНК-полимеразой. Несмотря на то, что трифосфат вещества 8 встраивается в РНК при репликации вместо урацила довольно эффективно, противовирусный эффект был слабо выражен. По всей видимости, это связано с низкой мутагенностью 8. Другой причиной низкой активности соединений 8-10 может быть низкая степень фосфорилирования N-нуклеозидов пиразола клеточными киназами [25].

Рис. 1.3. Пиразофурин 7 и N-нуклеозиды пиразола 8-10.

Таким образом, несмотря на широкий спектр биологической активности нуклеозидов 1-10, они пока не нашли применение в терапии вирусных инфекций и опухолевых заболеваний.

1.2 Нуклеозиды 1,2,4-триазола

Рибавирин (виразол, 1-Р^-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, 11) (рис. 1.4) стал первым синтетическим аналогом нуклеозидов с широким спектром активности по отношению как РНК, так и ДНК вирусам in vitro. В частности, этот препарат применяется в терапии инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом у детей, остается единственным препаратом, используемым для лечения вирусных геморрагических лихорадок, вызываемых аренавирусами (например, вирус Ласса), буниавирусами (например, вирус

лихорадки Крым-Конго и хантавирусы), в комбинации с интерфероном используется в терапии гепатита С. Рибавирин оказался клинически эффективен против коронавирусов, вызывающих пневмонию (SARS). Также ведутся исследования для применения комбинации рибавирина с интерфероном для лечения MERS (ближневосточный респираторный синдром) [3, 26-29]. По отношению к лечению COVID-19, рибавирин в качестве монотерапии был эффективен лишь в высоких дозах. Однако его применение в комбинации с интерфероном или лопинавиром и ритонавиром позволяло сократить время реабилитации пациентов и уменьшить риск сопутствующих заболеваний у пациентов с легкой и средней формой заболевания [30-32].

Помимо противовирусного применения, 11 проходит клинические испытания (1 и 2 фазы) в качестве противоопухолевого препарата в терапии лейкимии, глиомы и некоторых других видов опухолей [33-36].

Появление новых препаратов с прямым противовирусным действием против ВГС (вирус гепатита С) и внедрение их в практику позволило переходить к новым методам лечения гепатита С. Так, например, большинство методов, предлагаемых на данный момент, исключают применение пегилированного интерферона, в то время как рибавирин остаётся важным компонентом терапии ХГС (хронический гепатит С). Это связано с тем, что помимо усиления вирусологического эффекта рибавирин также предохраняет от рецидива заболевания [37, 38].

о

но- -

N —N

ОН ОН

11

Рис. 1.4. Рибавирин.

На сегодняшний день предложено шесть возможных механизмов противовирусного действия рибавирина. Во-первых, монофосфат рибавирина может ингибировать ИМФДГ, что за счет снижения концентрации гуанозинтрифосфата приводит к уменьшению репликации вирусного генома. Во-вторых, рибавирин оказывает иммуномодулирующее воздействие на интерферон-стимулируемые гены. В-третьих, рибавиринтрифосфат ингибирует РНК-зависимую-РНК-полимеразу. В-четвертых, возможно ингибирование гуанозинтрифосфат зависимых ферментов кэпирования или встраивание рибавирина как 5'-кэп аналога. В-пятых, может происходить встраивание рибавирина в РНК вируса, что приводит к летальным мутациям. В-шестых, механизм, обуславливающий его противоопухолевую активность, ингибирование фактора трансляции еШ4Е (фактор инициации трансляции эукариот 4Е) [3, 33, 3944].

Обычно не все эти механизмы вносят вклад в общую активность рибавирина по отношению к конкретному типу вируса. При исследовании на резистентных клеточных линиях было показано, что в зависимости от клеточного метаболизма рибавирина ингибирование вируса может происходить через различные механизмы в разных типах клеток [3, 43].

Основное ограничение рибавирина - это большое количество побочных эффектов при его употреблении в качестве лекарственного препарата. В основном они связаны с гемолитической анемией, что приводит к снижению применяемой дозы препарата.

В последнее время активно ведется поиск производных рибавирина. Ожидается, что новые производные рибавирина позволят найти зависимость между структурой нуклеозидных аналогов 11 и их субстратной специфичностью в отношении вирусных ферментов, и это позволит пролить свет на возможные механизмы биологического действия данного класса соединений. Новые аналоги рибавирина можно разделить на три типа: нуклеозиды 1,2,4-триазол-3-карбоксамида, модифицированные по сахарному остатку; производные

рибавирина, модифицированные по карбоксамидной группе; и нуклеозиды 5-замещенной 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (ТКК).

1.2.1 Аналоги рибавирина по остатку сахара

Левовирин (1-Р-Ь-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, 12) - L-энантиомер рибавирина (рис. 1.5). Обладает схожим иммуномодулирующим действием, что и рибавирин. Клинические испытания 12 для терапии гепатита С показали, что этого недостаточно для его дальнейшего применения в качестве противовирусного препарата [44].

о

он он 12

Рис. 1.5. Левовирин.

Известно, что 1,5-ангидрогекситольные аналоги нуклеозидов имитируют конформацию рибонуклеозидов. Сообщалось, что такие производные, содержащие в качестве оснований 5-йодурацил, 5-этилурацил, цитозин или гуанин, являются селективными ингибиторами репликации вирусов. 1,5-ангидро-2-(1,2,4-триазол-3-карбоксамид-1-ил)-2-дезокси^-альтрогексит (13), 1,5-ангидро-3-О-метил-2-(1,2,4-триазол-3-карбоксамид-1-ил)-2-дезокси^-альтрогексит (14), метил-2-(1,2,4-триазол-3-карбоксамид-1-ил)-2-дезокси^-альтрогексопиранозид (15) и метил-3-О-метил-2-(1,2,4-триазол-3-карбоксамид-1-ил)-2-дезокси^-альтрогексопиранозид (16), комбинирующие в себе ТКА (1,2,4-триазол-3-карбоксамид) и гекситольный фрагмент (рис. 1.6), не проявляли заметной активности по отношению к вирусам простого герпеса первого и второго типа, вирусу желтой лихорадки и некоторым другим РНК и ДНК вирусам. Низкую активность проявляет аналог 14 по

отношению к вирусу диареи крупного рогатого скота (ИД50=64 мг/мл), в то время как у рибавирина ИД50=18±5 мг/мл [45].

о

ЗШРЦШ 15: Р1 = Н

14:Р1 = СН3 16:Р1=СН3

Рис. 1.6. 1,5-Ангидрогекситолъные аналоги рибавирина 13-16.

В ходе поиска новых соединений, обладающих мутагенной активностью, были исследованы 2'-дезоксипроизводное рибавирина (1-(2-дезокси-Р-0-рибофуранозил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, 17) и его 5'-трифосфат (1-(2-дезокси-Р^-рибофуранозил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид-5'-трифосфат, 18) (рис. 1.7). Было показано, что в течение 2,5 месяцев 1мМ раствор 17 не ингибирует репликацию ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека). Авторы связали это с несколькими возможными причинами: во-первых, отсутствие фосфорилирования нуклеозида 17 в клетках; во-вторых, 18 не является субстратом для обратной транскриптазы; в-третьих, встроившись в вирусную ДНК, 17 не способен вызвать мутации в вирусном геноме. Для подтверждения этого было изучено встраивание 18 в праймер ДНК. Было показано, что он эффективно встраивается вместо природных нуклеозидов, причем количество замещений увеличивается в следующем ряду: dU>dG=dC>dA [46].

Рис. 1.7. 2 '-Дезокси производное рибавирина 17 и его трифосфат 18.

Ациклическое производное рибавирина (1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, 19), которое является аналогом ацикловира (2-амино-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он, 20) (рис. 1.8) не проявляло активности по отношению к вирусу герпеса, гриппа, и другим вирусам. Также у 19 отсутствовала противобактериальная и противоопухолевая активности [47].

Рис.1.8. Ациклическое производное рибавирина 19 и ацикловир 20.

Однако, введение различных заместителей в гетероциклическое основание соединения 19 позволило получить вещества, обладающие заметными противовирусными и противоопухолевыми свойствами [48-56].

Так, были получены и исследованы на наличие активности по отношению к вирусу табачной мозаики соединения 21-24, содержащие 1,2,3-триазольный фрагмент (рис. 1.9) [48, 49].

23 24

Рис. 1.9. Ациклические аналогирибавирина содержащие 1,2,3-триазол.

Из них сравнимой (или превосходящей) с рибавирином противовирусной активностью обладали метиловый эфир 2-[(2-бензилоксиэтокси)метил]-5-[4-(4-метилфенил)-1,2,3-триазол-1-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (25), 5-[4-(гидроксиметил)-1,2,3-триазол-1-ил]-1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (26), 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-(5-пентил-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (27), 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-[5-(4-пентилфенил)гидроксиметил)-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (28) (производные ациклонуклеозидов 22 и 23) (рис. 1.10). Производные 21 не проявляли заметной активности [48, 49].

Ациклонуклеозиды 24 исследовались на наличие противоопухолевого действия. Среди них, самым активным оказался метиловый эфир 1-[(2-ацетилоксиэтокси)метил]-5- [1-(пирен-1 -илметил)-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (29) (рис. 1.10). Соединение 29 также оказывает иммуномодулирующее действие [50].

Интересно, что изменение структуры 29, а именно модификация сахарного остатка (например, рибофуранозид), изменение пиренового фрагмента (замена

пирена на нафталин или антрацен) замена 1,2,3-триазольного фрагмента, приводило к полной потере активности [50].

Рис. 1.10. Ациклические аналоги рибавирина с 1,2,3-триазольным фрагментом,

обладающие биологической активностью.

Также были получены ациклонуклеозиды, содержащие S-, N и O-арильные заместители в ядре 1,2,4-триазола: 5-ариламино-1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамиды (30), 3-ариламино- 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-1,2,4-триазол-5-карбоксамиды (31), 5-арилтио- 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамиды (32), 5-арилокси- 1-[(2-ацетилоксиэтокси)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамиды (33) (рис. 1.11) [51-53].

32 33

Рис. 1.11. Ациклические аналогирибавирина содержащие ArO-, ArNH-, ArS-

заместители.

Противовирусная активность ациклонуклеозидов 32 изучали по отношению к ВГС на клеточной линии ^^5-2. Ни одно из них не обладало заметной активностью. Авторы связывали это со строением молекулы 32. Видимо, серный мостик между 1,2,4 триазолом и арильными фрагментами оказывает негативное влияние на пространственное строение молекулы и взаимное расположение функциональных групп [52].

Среди ариламино- 31 и арилокси-производных 33 были получены перспективные противоопухолевые вещества. Их активность исследовали на клетках рака простаты и поджелудочной железы. Наиболее активными оказались 2-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-[(4-пентилфенил)амино]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (34), 2-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-[(1-пиренил)амино]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (35) и 1-[(2-ацетилоксиэтокси)метил]-5-(4-гептилфенокси)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид(36) (рис. 1.12). Изменение структуры заместителя (уменьшение длины алкильной цепи), замена карбоксамидной группы на сложноэфирную приводило к снижению противоопухолевого действия [51, 53]. Интересно, что аналоги 34 и 35 по положению гликозидной связи (производные 30) не проявляли биологической активности [51].

Похожие диссертационные работы по специальности «Биоорганическая химия», 02.00.10 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Прутков Александр Николаевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Recent Synthetic Strategies for Monocyclic Azole Nucleus and Its Role in Drug Discovery and Development / Neha et al. // Curr. Org. Synth. - 2018. - V. 15. - P. 321-340;

2. Chemical Synthesis of Nucleoside Analogues / ed. by P. Merino. - Hoboken, N.J. : Wiley, 2013. - 912 p;

3. Zeidler, J. Bioactive nucleoside analogues possessing selected five-membered azaheterocyclic bases / J. Zeidler, D. Baraniak, T. Ostrowski // Eur. J. Med. Chem.

- 2015. - V. 97. - P. 409-418.

4. Акадезин вызывает неапоптотическую гибель опухолевых клеток / В.А. Глазунова и др. // Acta Naturae. - 2013. - Т.5. - №3. - 78-82 с.;

5. Drew, B.G. Acadesine, an adenosine-regulating agent with the potential for widespread indications / B.G. Drew, B.A. Kingwell // Expert Opin. Pharmacother.

- 2008. - V. 9. - P. 2137-2144;

6. Effect of 5-Aminoimidazole-4-Carboxamide-1-P-d-Ribofuranoside Infusion on In Vivo Glucose and Lipid Metabolism in Lean and Obese Zucker Rats / R. Bergeron et al. // Diabetes. - 2001. - V. 50. - P. 1076-1082;

7. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1- в -D-ribofuranoside Inhibits Cancer Cell Proliferation in Vitro and in Vivo via AMP-activated Protein Kinase / R. Rattan et al. // J. Biol. Chem. - 2005. - V. 280. - P. 39582-39593;

8. AICAR induces mitochondrial apoptosis in human osteosarcoma cells through an AMPK-dependent pathway / Morishita et al. // Int. J. Oncol. - 2017. - V.50. - P. 23-30;

9. Ishikawa, H. Mizoribine and mycophenolate mofetil / H. Ishikawa // Curr. Med. Chem. - 1999. - V. 6. - P. 575-597.

10.Nair, V. Inosine monophosphate dehydrogenase as a probe in antiviral drug discovery / V. Nair, Q. Shu // Antivir. Chem. Chemother. - 2007. - V. 18. - P. 245258.

11.Nucleosides and Nucleotides. 96. Synthesis and antitumor activity of 5-ethynyl-1-P-D-ribofuranosylimidazole-4-carboxamide (EICAR) and its derivatives / N. Minakawa et al. // J. Med. Chem. - 1991. - V. 34. - P. 778-786.

12. Antiviral activities of 5-ethynyl-1-b-Dribofuranosylimidazole-4-carboxamide and related compounds / E.D. Clercq et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1991.

- V. 35. - P. 679-684.

13. Clercq, E.D. New Nucleoside Analogues for the Treatment of Hemorrhagic Fever Virus Infections / E.D. Clercq // Chem. Asian J. - 2019. - V. 14. - P. 3962 -3968;

14.Enhancement of the infectivity of SARS-CoV in BALB/c mice by IMP dehydrogenase inhibitors, including ribavirin / D.L. Barnard et al. // Antivir. Res.

- 2006. - V.71. - P. 53-63.

15.New synthetic AICAR derivatives with enhanced AMPK and ACC activation / O. Scudiero et al. // J. Enzym. Inhib. Med. Chem. - 2016. - V.31. - P. 748-753;

16. Synthesis and biological evaluation of novel imidazole nucleosides as potential anti-dengue virus agents / Y. Okano et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2019. - V.27.

- P. 2181-2186;

17.Design, synthesis and evaluation of a series of acyclic fleximer nucleoside analogues with anti-coronavirus activity / H. L. Peters et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - V.25. - P. 2923-2926;

18. Chen, Z. Thiophene-expanded guanosine analogues of Gemcitabine / Z. Chen, T.C. Ku and K.L. Seley-Radtke // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - V.25. - P. 42744276;

19.The 1,2,3-triazole ring as a bioisostere in medicinal chemistry / E. Bonandi et al. // Drug Discov. Today. - 2017. - V.22. - P. 1572-1581;

20. 5-Ethynyl-1-b-D-ribofuranosyl- 1H-[1,2,3]-triazole-4-carboxylic acid amide (ETCAR) and its analogues: synthesis and cytotoxic properties / T. Ostrowski et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19. - P. 4386-4398;

21.Antivirally active ribavirin analogues - 4,5-disubstituted 1,2,3-triazole nucleosides: biological evaluation against certain respiratory viruses and

computational modeling / A. Krajczyk et al. // Antivir. Chem. Chemother. - 2014.

- V. 23. - P. 161-171;

22.Review: biologically active pyrazole derivatives / A. Ansari et al. // New J. Chem.

- 2014. - V. 41. - P. 16-41;

23.Clercq, E.D. Vesicular stomatitis virus (VSV) as a paradigm for predicting antiviral activity against Ebola virus (EBOV) / E.D. Clercq // Marmara Pharm J. - 2015. -V. 19. - P. 141-152;

24.Ku?ukguzel, §.G. Recent advances in bioactive pyrazoles / §.Guniz Ku?ukguzel and Sevil §enkarde§ // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - V. 97. - P. 786-815;

25.Effects of introduction of hydrophobic group on Ribavirin base on mutation induction and Anti-RNA viral activity / K. Moriyama et al. // J. Med. Chem. -2008. - V. 51. - P. 159-166

26.Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study / A.S. Omrani et al. // Lancet Infect. Dis. - 2014. - V. 14. - P. 1090-1095;

27. Investigating the Influence of Ribavirin on Human Respiratory Syncytial Virus RNA Synthesis by Using a High-Resolution Transcriptome Sequencing Approach / W. Aljabr et al. // J. Virol. - 2016. - V. 90. - P. 4876-4888;

28.Ribavirin in the treatment of SARS: A new trick for an old drug? / G. Koren et al.// Can. Med. Assoc. J. - 2003. - V. 168. - P. 1289-1292;

29.Huggins, J.W. Prospects for Treatment of Viral Hemorrhagic Fevers with Ribavirin, a Broad Spectrum Antiviral Drug / J.W. Huggins // Rev. Infect. Dis. -1989. - V. 11. - P. S750-S761;

30. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial / I. F.-N. Hung et al. // Lancet - 2020. - V. 395. - P. 1695-1704;

31. Jean, S.-S. Treatment options for COVID-19: The reality and challenges / S.-S. Jean, P.-I. Lee and P.-R. Hsueh // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2020. - V. 53.

- p. 436-443;

32.Elfiky, A.A. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19 // A.A. Elfiky // Life Sci. - V. 248. - Article 117477;

33.Metabolism, Biochemical Actions, and Chemical Synthesis of Anticancer Nucleosides, Nucleotides, and Base Analogs / J. Shelton et al. // Chem. Rev. -2016. - V. 116. - P. 14379-14455;

34. Use of an anti-viral drug, Ribavirin, as an anti-glioblastoma therapeutic / F. Volpin et al. // Oncogene. - 2017. - V. 36. - P. 3037-3047;

35.Efficacy of ribavirin against malignant glioma cell lines: Follow-up study / Y. Ochiai et al. // Oncol. Rep. - 2018. - V. 39. - P. 537-544;

36.Ribavirin as a potential therapeutic for atypical teratoid/rhabdoid tumors / J. Casaos et al. // Oncotarget. - 2018. - V. 9. - P. 8054-8067;

37.Nucleotide Polymerase Inhibitor Sofosbuvir plus Ribavirin for Hepatitis C / E.J. Gane et al. // N. Engl. J. Med. - 2013. - V. 368. - P. 33-44;

38.Koh, C. What is the future of ribavirin therapy for hepatitis C? / C. Koh, T.J. Liang // Antivir. Res. - 2014. - V. 104. - P. 34-39;

39.Ribavirin augments doxorubicin's efficacy in human hepatocellular carcinoma through inhibiting doxorubicin-induced eIF4E activation / J. Tan et al. // J. Biochem. Mol. Toxicol. - 2018. - V. 32. - e22007;

40.Ribavirin targets eIF4E dependent Akt survival signaling / K. Tan et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - V. 375. - P. 341-345;

41.Determining Ribavirin's mechanism of action against Lassa virus infection / P. Carrillo-Bustamante et al. // Sci. Rep. - 2017. - V. 7. - 11693;

42. Paeshuyse, J. Ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C virus infection:a review of the proposed mechanisms of action / J. Paeshuyse, K. Dallmeier and J. Neyts // Curr. Opin. Virol. - 2011. - V. 1. - P. 590-598;

43.Beaucourt, S. Ribavirin: a drug active against many viruses with multiple effects on virus replication and propagation. Molecular basis of ribavirin resistance / S. Beaucourt and M. Vignuzzi // Curr. Opin. Virol. - 2014. - V. 8. - P. 10-15;

44.Graci, J.D. Mechanisms of action of ribavirin against distinct viruses / J.D. Graci, C.E. Cameron // Rev. Med. Virol. - 2006. - V. 16. - P. 37-48;

45. Ribavirin derivatives with a hexitol moiety: synthesis and antiviral evaluation / A.V. Aerschot et al. // Antivir. Chem. Chemother. - 2003. - V. 14. - P. 23-30;

46.In search of new inhibitors of HIV-1 replication: synthesis and study of 1-(2'-deoxy-P-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole-3-carboxamide as a selective viral mutagenic agent / V. Vivet-Boudou et al. // Nucleos. Nucleot. Nucleic Acids. -2007. - V. 26. - P. 743-746;

47.Modifications on the heterocyclic base of acyclovir: synthesis and antiviral properties / L.M. Beauchamp et al. // J. Med. Chem. - 1985. - V. 28. - P. 982-987;

48.Bitriazolyl acyclonucleosides with antiviral activity against tobacco mosaic virus / W. Li et al. // Tetrahedron Lett. - 2008. - V. 49. - P. 2804-2809;

49.Bitriazolyl acyclonucleosides synthesized via Huisgen reaction using internal alkynes show antiviral activity against tobacco mosaic virus / M. Wang et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 21. - P. 354-357;

50. A Novel Bitriazolyl Acyclonucleoside Endowed with Dual Antiproliferative and Immunomodulatory Activity / Y. Xia et al. // J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - P. 5642-5646;

51.Ligand-Mediated Highly Effective and Selective C-N Coupling for Synthesizing Bioactive N-Aryltriazole Acyclonucleosides / Y. Fan et al. // Org. Lett. - 2010. -V. 12. - P. 5712-5715;

52. S-Aryltriazole acyclonucleosides: Synthesis and biological evaluation against hepatitis C virus / Y. Liu et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - V. 20. - P. 3610-3613;

53.Microwave promoted C-O coupling for synthesizing O-aryloxytriazole nucleoside analogues / M. Cong et al. // New J. Chem. - 2015. - V. 39. - P. 3889-3893;

54. Arylethynyltriazole acyclonucleosides inhibit hepatitis C virus replication / R. Zhu et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - V. 18. - P. 3321-3327;

55.A novel arylethynyltriazole acyclonucleoside inhibits proliferation of drug-resistant pancreatic cancer cells / M. Wang et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2010. - V. 20. - P. 5979-5983;

56. Acyclonucleosides bearing coplanar arylethynyltriazole nucleobases: synthesis, structural analysis, and biological evaluation / M. Chen et al. // New J. Chem. -2017. - V. 41. - P. 8509-8519;

57. Safety and efficacy of viramidine versus ribavirin in ViSER2: randomized, doubleblind study in therapy-naive hepatitis C patients / P. Marcellin et al. // J. Hepatol.

- 2010. - V. 52. - P. 32-38;

58. Synthesis and antiviral activity of 1,2,4-triazole-3-thiocarboxamide and 1,2,4-triazole-3-carboxamidine ribonucleosides / J.T. Witkowski et al. // J. Med. Chem.

- 1973. - V. 16. P. 935-937;

59.A novel nucleoside analog, 1-P-D-ribofuranosyl-3-ethynyl-[1,2,4]triazole (ETAR), exhibits efficacy against a broad range of flaviviruses in vitro / M. McDowell et al. // Antivir. Res. - 2010. - V. 87. - P. 78-80;

60. Synthesis of 1-P-D-ribofuranosyl-3-ethynyl-[1,2,4]triazole and its in vitro and in vivo efficacy against Hantavirus / D.-H. Chung et al. // Antivir. Res. - 2008. - V. 79. - P. 19-27;

61. Synthesis of bitriazolyl nucleosides and unexpectedly different reactivity of azidotriazole nucleoside isomers in the Huisgen reaction / Y. Xia et al. // Org. Biomol. Chem. - 2007. - V. 5. - P. 1695-1701;

62.N-Aryltriazole ribonucleosides with potent antiproliferative activity against drug-resistant pancreatic cancer / Y. Liu et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - V. 20. - P. 2503-2507;

63. An efficient mixed-ligand Pd catalytic system to promote C-N coupling for the synthesis of N-arylaminotriazole nucleosides / Y. Fan et al. // Chem. Eur. J. - 2012.

- V. 18. - P. 2221-2225;

64.Novel Triazole Ribonucleoside down-regulates heat shock protein 27 and induce potent anticancer activity on drug-resistant pancreatic cancer / Y. Xia et al. // J. Med. Chem. - 2009. - V. 52. - P. 6083-6096;

65. Targeting heat shock factor 1 with a triazole nucleoside analog to elicit potent anticancer activity on drug-resistant pancreatic cancer / Y. Xia et al. // Cans. Lett.

- 2012. - V. 318. - P. 145-153;

66.Nucleoside analog inhibits microRNA-214 through targeting heat-shock factor 1 in human epithelial ovarian cancer / Y.-F. Chen et al. // Canc. Sci. - 2013. - V. 104. - P. 1683-1689;

67. Discovery of novel arylethynyltriazole ribonucleosides with selective and effective antiviral and antiproliferative activity / J. Wan et al. // J. Med. Chem. - 2009. - V. 52. - P. 1144-1155;

68.Chemistry of Nucleosides and Nucleotides. Chapter 1, The Synthesis and Reactions of Pyrrole, Pyrazole, Triazole, Indole, lndazole, and Benzotriazole Nucleosides and Nucleotides / M.N. Preobrazhenskaya and I.A. Korbukh; ed. by L.B. Townsend. - V. 3. - New York: Springer, 1994. - P. 1-105;

69.Nucleic Acids in Chemistry and Biology. Chapter 3, Nucleosides and Nucleotides / ed. by G.M. Blackburn et al. - 3rd Ed. - Cambridge: The Royal Society of Chemistry, 2006. - P. 77-142;

70. Chemistry and Biology of Nucleosides and Nucleotides / ed. by R.E. Harmon, R.K. Robins and L.B. Townsend. - New York: Academic Press, 1978. - 490 p.;

71. Design, synthesis, and broad spectrum antiviral activity of 1-b-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide and related nucleosides / J.T. Witkowski et al. // J. Med. Chem. - 1972. - V.15. - P. 1150-1154;

72.Naik, S. R. Synthesis of nucleosides of 5-substituted-1,2,4-triazole-3-carboxamides / S.R. Naik, J.T. Witkowski, R.K. Robins // J. Heterocycl. Chem. -1974. - V. 11. - P. 57-61;

73. Wu, Q. Design, synthesis, and characterization of photolabeling probes for the study of the mechanisms of the antiviral effects of ribavirin / Q. Wu, F. Qu, J. Wan, et al. // Helv. Chim. Acta. - 2004. - V. 87. - P. 811-819;

74.Youssefyeh, R.D. 4'-Substituted Nucleosides. 4. Synthesis of Some 4'-Hydroxymethyl Nucleosides / R.D. Youssefyeh, J.P.H. Verheyden, J.G. Moffatt // J. Org. Chem. - 1979. - V. 44. - P. 1301-1309;

75. Synthesis of 2',3'-dideoxyribavirin / Y.S. Sanghvi et al. // Nucleos. Nucleot. -1987. - V. 6. - P. 761-774;

76.Regioselective synthesis of virazole using benzyl cyanoformate as a synthon / Y. Ito et al. // Tetrahedron Lett. - 1979. - V. 20. - P. 2521-2524;

77.Efficient synthesis of 3-formyl-1,2,4-triazole nucleoside using diethoxyacetonitrile as a synthon / T. Murakami et al. // Heterocycles. - 1981. - V. 15. - P. 301-304;

78.Нуклеозиды 1,2,4-триазола: возможности и ограничения химико-ферментативного способа получения / И.Д. Константинова и др. // Биоорганическая химия. - 2013. - Т.39. - №1. - С.61-80;

79. An Efficient Chemoenzymatic Process for Preparation of Ribavirin / V. Sakharov et al. // Int. J. Chem. Eng. - 2015. - Article ID 734851. - 5 p.;

80. Synthesis of 5-aryltriazole ribonucleosides via Suzuki coupling and promoted by microwave irradiation / J. Wan et al. // Tetrahedron Lett. - 2006. - V. 47. - P. 6727-6731.

81.Pd(dba)2 vs Pd2(dba)3: An in-Depth Comparison of Catalytic Reactivity and Mechanism via Mixed-Ligand Promoted C-N and C-S Coupling Reactions / M. Cong et al. // Org. Lett. - 2014. - V.16. - P. 4074-4077;

82.Pd-catalyzed oxidative alkenylation for synthesizing arylvinyltriazole nucleosides / J. Tang, M. Cong, Y. Xia, et al. // Org. Biomol. Chem. - 2015. - V. 13. - P. 110114;

83.Rapid Synthesis of 1,3,5-Substituted 1,2,4-Triazoles from Carboxylic Acids, Amidines, and Hydrazines / G.M. Castanedo et al. // J. Org. Chem. - 2011. - V. 76. - P. 1177-1179;

84. A convenient synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-triazoles / J.E. Francis et al. // Tetrahedron Lett. - 1987. - V. 28. - P. 5133-5136;

85.Potts, K.T. The Chemistry of 1,2,4-Triazoles / K.T. Potts // Chem. Rev. - 1961. -V. 61. - P. 87-127;

86.The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Triazoles 1,2,4 / C. Temple; ed. by J.A. Montgomery. - V. 37. - Hoboken, N.J.: Wiley, 1981. - 791 p;

87.Highly stereoselective synthesis of Lamivudine (3TC) and Emtricitabine (FTC) by a novel N-glycosidation procedure / M.F. Caso et al. // Org. Lett. - 2015. - V. 17. - P. 2626-2629;

88.Jahnz-Wechmann, Z. Transglycozilation reaction of 1,2,4-triazole nucleosides / Z. Jahnz-Wechmann, J. Zeidler, J. Boryski // Presented at XlXth International Roundtable on Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, Aug. 27-Sept. 3, 2010, Lyon, France, Abstr. PB174;

89.Прутков А.Н. Синтез 5-метиленокси замещенных гомологов 1,2,4-триазол-3-карбоксамида и рибавирина: магистерская диссертация. МИТХТ им. М.В. Ломоносова, Москва, 2014.

90.Direct One-Pot Synthesis of Nucleosides from Unprotected or 5-O-Monoprotected d-Ribose / A.M. Downey et al. // Org. Lett. - 2015. - V. 17. - P. 4604-4607;

91. Synthesis of Nucleosides through Direct Glycosylation of Nucleobases with 5-O-Monoprotected or 5-Modified Ribose: Improved Protocol, Scope, and Mechanism / A.M. Downey et al. // Chem. Eur. J. - 2017. -V. 23. - P. 3910-3917;

92.Merbouh, N. Preparation of tetramethylpiperidine-1-oxoammonium salts and their use as oxidants in organic chemistry. A review / N. Merbouh, J.M. Bobbitt, C. Bruckner // Organic Preparations And Procedures Int. - 2004. - V.36. - P. 1-31;

93.Use of Silver Carbonate in the Wittig Reaction / L. Jedinak et al. // J. Org. Chem. - 2013. - V. 78. - P. 12224-12228.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.