Синтез и изучение свойств гидроксилсодержащих циклоимидных производных хлорина P6 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Рузиев, Рамзес Джауланович

• Рузиев, Рамзес Джауланович
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Рузиев, Рамзес Джауланович

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ЦИКЛОИМИДЫ ХЛОРИНА Р6. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ

1.1. Методы получения циклоимидов хлорина рв

1.2. Химические превращения функциональных групп в циклоимидах хлорина/^

1.2.1. Реакции по остатку пропионовой кислоты

1.2.2. Реакции с участием винильной группы

1.2.3. Модификация заместителей при атоме азота циклоимида

1.2.4. Реакции по 20-л<езо-положению и модификация пиррольного кольца А

1.2.5. Превращения в пиррольном кольце D

1.2.6. Модификация пиррольного кольца В

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение свойств гидроксилсодержащих циклоимидных производных хлорина P6»

Успешное применение фотодинамической терапии (ФДТ) в клинике при лечении онкологических заболеваний стимулировало поиск новых высокоэффективных сенсибилизаторов, фотофизические характеристики которых, тропность к злокачественным новообразованиям, низкая фототоксичность и хорошее выведение из организма превосходили бы известные препараты первого поколения.

Одним из перспективных направлений при разработке подобных фотосенсибилизаторов является химическая модификация природных хлоринов, позволяющая оптимизировать гидрофильно-гидрофобный баланс заместителей в макроцикле, влияющий на накопление хлоринов в опухолевых клетках, а также улучшить их фотофизические свойства и растворимость в физиологических средах.

В ряду природных хлоринов особый интерес представляет пурпурин 18. Его отличительной чертой является наличие дополнительного ангидридного цикла и смещение основной полосы поглощения до 698 нм. Хорошие спектральные характеристики, доступность и высокая реакционная способность послужили основными критериями при выборе пурпурина 18 в качестве исходного соединения для разработки новых фотосенсибилизаторов второго поколения. Превращение ангидридного кольца пурпурина 18 в имидный цикл помимо смещения максимума поглощения в длинноволновую область, существенно повышает устойчивость данных соединений. Наиболее изученными представителями этого класса хлоринов являются гидрофобные iV-алкилциклоимидные производные пурпурина 18, впервые полученные в группе К. Смита (США).

В связи с особым вниманием, проявляемым в последние годы к амфифильным сенсибилизаторам, представляло интерес расширить круг циклоимидов за счет гидроксилсодержащих производных и более глубоко изучить их химические и биологические свойства, включая накопление в раковых клетках и фотодинамическую активность in vitro и in vivo. К началу настоящей работы группа известных амфифильных циклоимидов был немногочисленна и их фотобиологические свойства мало изучены.

Целью настоящей работы явился синтез и изучение химических превращений А^-гидрокси- и Аг-(со-гидроксиалкил)циклоимидных производных хлорина рб- Основные направления исследования включали региоспецифическое введение гидроксильной группы в пиррольное кольцо D, модификацию винильной группы в пиррольном кольце А и окисление кольца В. В задачу исследования входило получение циклических имидов хлоринар^с интенсивным поглощением в красной области спектра, содержащих гидрофильные и гидрофобные группы в противоположных участках макроцикла, для выяснения влияния этих заместителей на накопление в раковых клетках и ФДТ активность.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре ХТБАС в рамках темы № 1Б-4-865 "Синтез супрамолекулярных структур на основе порфиринов, липидов и углеводов с целью изучения процессов, протекающих в клетке и создания препаратов для онкологии, генной терапии и других областей медицины" и гранта Президента РФ по поддержке Ведущих научных школ России НШ-2013.2003.3.

Экспериментальным исследованиям предшествует систематический анализ литературных данных по химии, спектроскопии и биологической активности циклоимидных производных хлорина ре. На основе анализа определены целесообразные пути поиска и произведен выбор структур потенциальных фотосенсибилизаторов.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Рузиев, Рамзес Джауланович

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод регио- и стереонаправленного введения гидроксильной группы в пиррольное кольцо D в ряду JV-гидрокси- и ЛЦсо-гидроксиалкил)циклоимидов хлорина рв. Синтезированы ранее не описанные 18-гидрокси- 13,15-ТУ-гидрокси-, 13,15-JV-ацетокси- и 13,\5-N-(3 -гидроксипроп ил)циклоимиды хлорина рб, а также диэтаноламид 18-гидрокси-13,15-7^-(3-гидроксипропил)циклоимида хлорина рб.

2. Впервые предложен способ синтеза jV-гликозилоксициклоимидов хлорина рв. Взаимодействием метилового эфира пурпурина 18 с O/f-D-галактопиранозилгидроксиламином получен ранее неизвестный N-iO-p-D-галактозил)оксициклоимид хлорина рб.

3. Показано, что в ряду природных хлоринов с дополнительным сопряженным шестичленным экзоциклом происходит селективное замещение атома водорода винильной группы в положении 3 на формильную под действием реагента Вильсмейера. Синтезированы ранее неизвестные 3-(2-формилвинил)-3-девинил- 13,15-А^-гидрокси- и 13,1 б-А^-ацетоксициклоимиды хлорина рб.

4. Окислением двойной связи в пиррольном кольце В циклоимидов хлорина рб получены 7,8-дигидроксибактериохлорины с максимумом поглощения в области 820 нм.

5. Предварительные данные биологических исследований 13,15-Лг-(2-гидроксиэтил)-, N-(3 -гидроксипропил)-, jV-гидрокси-, JV-метокси- и iV-ацетоксициклоимидов хлорина рв подтверждают существование связи между характером внутриклеточной локализации этих соединений и фотодинамической активностью. Наличие гидроксильных групп в структуре циклоимидных производных хлорина рб способствует накоплению циклоимидов в аппарате Гольджи и митохондриях, фотодинамическое воздействие на которые, по-видимому, инициирует процесс апоптоза, существенно повышая эффективность сенсибилизаторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Рузиев, Рамзес Джауланович, 2005 год

1. А.Ф.Миронов, Фотодинамическая терапия рака./ Успехи химии порфиринов.// Под ред. О.А.Голубчикова. Санкт-Петербург: НИИ Химии СпбГУ, 1997, с.357-374.

2. А.Ф.Миронов, Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака.// ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Сер. Современные проблемы лазерной физики, 1990, т.З, с.5-62.

3. А.Ф.Миронов, Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов.// Российский химический журнал, 1998, №5, с.23-36.

4. P.H.Hynninen, Chemistry of chlorophylls: modifications.// In the chlorophylls./ Ed. H.Scheer, CRC Press: Boca Raton., FL, 1991, pp. 146-209.

5. R.Bonnett, Photosensitisers of the porphyrin and phthalocyanine series for photodynamic therapy.// Chem. Soc. Rev., 1995, v.24, pp. 19-33.

6. R.Bonnett, Chemical aspects of photodynamic therapy. // Gordon and Breach Science Publishers, 2000.

7. G.Garbo, Purpurins and benzochlorins as sensitizers for photodynamic therapy.// J. Photochem. Photobiol. B: Biol., 1996, v.34, p.109-116.

8. R. W.Boyle, D.Dolphin, Structure and biodistribution relationships of photodynamic sensitizers.// Photochem. Photobiol., 1996, v.63, pp.469-485.

9. J.D.Spikes, New trends in photobiology and medicine. // J. Photochem. Photobiol., B: Biol., 1990, v.6, pp.259-274.

10. C.J.Gommer, Preclinical examination of first and second generation photosensitizers used in photodynamic therapy.// Photochem. Photobiol., 1993, v.54, pp.1093-1107.

11. D.Kessel, K.Woodburn, Biodistribution of photosensitizing agents. // Int. J. Biochem., 1993, v.25, pp.1377-1383.

12. T.J.Dougherty, Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumors.// Photochem. Photobiol., 1987, v.45, pp.879-889.

13. J.Moan, Porphyrin photosensitization and phototherapy.// Photochem. Photobiol., 1986, v.43, pp.681-690.

14. A.F.Mironov, Second generation photosensitizers based on natural chlorins and bacteriochlorins.// Proc. SPIE., 1996, v.2728, pp.150-164.

15. W.M.Sharman, C.M.Allen, J.E.vanLier, Photodynamic therapeutics: basic principles and clinical applications.// Drug Discov. Today, 1999, v.4, pp.507-517.

16. R.K.Pandey, Recent advances in photodynamic therapy.// J. Porphyrins Phthalocyanines, 2000, v.4, pp.368-373.

17. R.K.Pandey, G.Zheng, Porphyrins as photosensitizers in photodynamic therapy.// The porphyrin handbook. Applications: Past, Present and Future. Eds. K.M.Kadich, K.M.Smith, R.Guilard., Academic press, San Diego, 2000, v.6, pp. 157-230.

18. J.Osterloh, M.G.H.Vicente, Mechanisms of porphyrinoid localization.// J. Porphyrins Phthalocyanines, 2002, v.6, pp.305-324.

19. R.Hudsen, R.W.Boyle, Strategies for selective delivery of photodynamic sensitizers to biological targets.// J. Porphyrins Phthalocyanines, 2004, v.8, pp.954-975.

20. S.-J.Lee, N. Jagerovic, K.M.Smith, Use of the chlorophyll derivative, purpurin 18, for syntheses of sensitizers for use in photodynamic therapy.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1993, pp.2369-2377.

21. G.Zheng, W.R.Potter, K.M.Smith, TJ.Dougherty, R.K.Pandey, Photosensitizers related to purpurin- 18-iV-alkylimides: a comparative in vivo tumoricical ability of ester versus amide functionalities.// Bioorg. J. Med.Chem.Lett., 2000, v. 10, pp.123-127.

22. R.K.Pandey, T.J.Dougherty, K.M.Smith, F.Y.Shaiu, Purpurin 18 anhydrides and imides as photosensitizers.// Pat. WO 95/32206, 1995.

23. A.N.Kozyrev, G.Zheng, C.Zhu, T.J.Dougherty, K.M.Smith, R.K.Pandey, Syntheses of stable bacteriochlorophyll a derivatives as potential photosensitizers for photodynamic therapy.// Tetrahedron Lett., 1996, v.37, pp.6431-6434.

24. R.K.Pandey, A.N.Kozyrev, TJ.Dougherty, Synthesis of carbodiimide analogs of chlorins and bacteriochlorins and treatment of cancer.// Pat. US 5591847,1997.

25. A.N.Kozyrev, G.Zheng, E.Lazarov, T.J.Dougherty, K.M.Smith, R.K.Pandey, Syntheses of emeraldin and purpurin 18 analogs as target-specific photosensitizers for photodynamic therapy.// Tetrahedron Lett., 1997, v.38, pp.3335-3338.

26. A.F.Mironov, V.S.Lebedeva, R.I.Yakubovskaya, N.T.Kazachkina, G.I.Fomina, Chlorines with six-membered imide ring as prospective sensitizers for cancer PDT.// Proc. SPIE, 1999, v.3563, pp.59-67.

27. A.F.Mironov, V.S.Lebedeva, Cyclic JV-hydroxyimides in a series of chlorin and porphyrin.// Tetrahedron Lett., 1998, v.39, pp.905-908.

28. A.F.Mironov, M.A.Grin, S.A.Nochovny, P.V.Toukach, Novel cycloimides in the chlorophyll a series.// Mendeleev Commun., 2003, pp. 156-158.

29. R.K.Pandey, A.B.Sumlin, F.-Y.Shiau, T.J.Dougherty, K.M.Smith, Structure/activity relationships among photosensitizers related to pheophorbides and bacteriopheophorbides.// Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, v.2, pp.491-494.

30. D.A.Bellnier, B.W.Henderson, R.K.Pandey, W.R.Potter, T.J.Dougherty, Murine pharmacokinetics and antitumor efficacy of the photodynamic sensitizer HPPH.// Photochem. Photobiol. B. Biol., 1993, v.20, pp.55-61.

31. R.K.Pandey, W.R.Potter, T.J.Dougherty, Carotene analog of porphyrins, chlorines and bacteriochlorins as therapeutic and diagnostic agents.// Pat. WO 99/67248,1999.

32. R.K.Pandey, W.R.Potter, T.J.Dougherty, Alkyl ether analogs of chlorins having an TV-substituted imide ring.// Pat. WO 99/67249, 1999.

33. A.Rungta, G.Zheng, J.RMissert, W.R.Potter, W.R.Potter, R.K.Pandey, Purpurinimides as photosensitizers: effect of the presence and position of the substituents in the in vivo photodynamic efficacy.// Bioorg. J. Med. Chem. Lett.,2000, v.10, pp.1463-1466.

34. R.K.Pandey, T.J.Dougherty, K.M.Smith, F.-Y.Shiau, Long wavelength absorbing photosensitizers related to purpurin-18, bacteriopurpurin-18 and related compounds with imide linkages.// Pat. US 5591847, 1997.

35. В.С.Лебедева, Синтез сенсибилизаторов второго поколения с функциональными группами для получения конъюгатов направленного действия к злокачественным опухолям.// Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.-Москва, 1999.

36. М.А.Грин, А.Г.Ципровский, Р.А.Титеев, И.СЛонин, А.Ф.Миронов, Катионные фотосенсибилизаторы в ряду ди- и тетрагидропорфиринов.// X Международная научно-техническая конференция "Наукоемкие химические технологии 2004", 2004, с.240-242.

37. A.F.Mironov, M.A.Grin, A.G.Tsiprovskiy, V.V.Kachala, T.A.Karmakova, A.D.P1 yutinskay, R.I.Yakubovskaya, New bacteriochlorin derivatives with a fused N-aminoimide ring.//J. Porphyrins Phthalocyanines, 2004, v.7, pp.725-730.

38. S. Fukuzumi, New perspective of electron transfer chemistry.// Org. Biomol. Chem., 2003, v.l, pp.609-620.

39. S.Mettath, G.Li, T.Srilkrishnan, R.Mehta, Z.D.Grossman, T.J.Dougherty, R.K.Pandey, Effect of substituting in reactions of the formation of benzochlorins and isobacteriochlorins in porphyrin and chlorin systems.// Org. Lett., 1999, v.l, pp.1961-1964.

40. А.В.Нечаев, Химическая модификация природных хлоринов по пиррольному кольцу D.// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук, Москва, 2002.

41. А.Ф.Миронов, А.В.Нечаев, Направленная модификация природных хлоринов по пиррольному кольцу D.// Биоорганическая химия, 2001, т.27, с.141-144.

42. A.F.Mironov, A.V.Efremov, O.A.Efremova, R.Bonnett, G.Martinez, Chlorins with an exocyclic 5-lactone ring and their derivatives.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, pp.3601-3608.

43. R.K.Pandey, M.Isaac, I.MacDonald, C.J.Medforth, M.O.Senge et al, Pinacol-pinacolone rearrangements in vic-dihydroxychlorins and bacteriochlorins: Effect of substituents at the peripheral positions.// J. Org. Chem., 1997, v.62, pp. 14631472.

44. A.N.Kozyrev, G.Zheng, M.Shibata, J.L.Alderfer, T.J.Dougherty et al, Thermolysis of v/c-dihydroxybacteriochlorins: a new approach for the synthesis of chlorin-chlorin and chlorin-porphyrin di'mers.// Org. Lett., 1999, v.l, pp.11931196.

45. P.Margaron, M.Gregoire, V.Scasnar, Structure-photodynamic activity relationships for series of 4-substituted phthalocyanines.// Photochem. Photobiol., 1996, v.63, p.217-223.

46. G.J.Smith, The effects of agregation on the fluorescence and triplet state yield of hematoporphyrin.//Photochem. Photobiol., 1985, v.41, pp.123-126.

47. Y.Nishiwaki, S.Nakamura, S.Sakaguchi, New method of photosensitizer accumulation for photodynamic therapy in an experimental liver tumor.// Lasers Surg. Med., 1989, v.9, pp.254-263.

48. K.Iwai, T.Ido, R.Iwata, M.Kawamura, S.Kimura, Localising efficiency of 48V. vanadyl-pheophorbide in tumor as a new tumor imaging agent.// Nuclear Med. Biol., 1989, v. 16, pp.783-789.

49. M.Aprahamian, S.Evrard, P.Keller, M.Tsuji, G.Balboni, C.Damge, J.Marescaux, Distribution of pheophorbide a in normal tissues and in experimental pancreatic cancer in rats.// Anti-Cancer Drug Design, 1993, v.8, pp.101-114.

50. J.J.Schuitmaker, R.I.J.Feitsma, J.G.Journee-DeKorver, T.M.A.R.Dubbelman, E.KJ.Pauwels, Tissue distribution of bacteriochlorin a labelled with 99mTc-pertechnititate in hamster Greene melanoma.// Int. J. Radiat. Biol., 1993, v.64, pp.451-458.

51. K.Woodburn, C.K.Chang, S.Lee, B.Hendersen, D.Kessel, Biodistribution and PDT efficacy of a ketochlorin photosensitizer as a function of the delivery vehicle.//Photochem. Photobiol., 1994., v.60, pp. 154-159.

52. H.B.Ris, H.J.Altermatt, B.Nachbur, J.C.M.Stewart, Q.Wang, C.K.Lim, R.Bonnett, U.Althals, Effect of drug-light interval on photodynamic therapy with meta-tetrahydroxyphenylchlorin in malignant mesothelioma.// Int. J. Cancer, 1993, v.53, pp.141-146.

53. L.Morlet, V.Vonarx-Coinsmann, P.Lenz, M.-T.Foultier, L.Xavier de Brito, C.Stewart, T.Patrice, Correlation between meta(tetrahydroxyphenyl)chlorin (m

54. THPC) biodistribution and photodynamic effects in mice.// J. Photochem. Photobiol., B. Biol., 1995, v.28, pp.25-32.

55. R.Whelpton, A.T.Michael-Titus, S.S.Basra, M.Grahn, Distribution of temoporfin, a new photosensitizer for the photodynamic therapy of cancer in a murine tumor model.// Photochem. Photobiol., 1995, v.61, pp.397-401.

56. A.Richter, A.KJain, A.J.Canaan, E.Waterfield, E.D.Sternberg, J.C.Levy, Photosensitizing efficiency of two regioisomers of the benzoporphyrin derivative monoacid ring A (BPD-MA).// Biochem. Pharmacol., 1992, v.43, pp.2349-2358.

57. A.S.Brandis, A.N.Kozyrev, A.F.Mironov, Synthesis and study of chlorin and porphyrin dimers with ether linkage.// Tetrahedron., 1992, v.48, pp.6485-6494.

58. Porphyrins and metalloporphyrins./ Ed. K.M.Smith. Amsterdam-Oxford-New York:Elsevier., 1975, p.835 (a), p.798 (6).

59. G.W.Kenner, S.W.McCombie, K.M.Smith, Pyrroles and related compounds. Part XXIV. Separation and oxidative degradation of chlorophyll derivatives.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1973, pp.2517-2523.

60. А.Ф. Миронов, Р.Д. Рузиев, B.C. Лебедева. Синтез и химические превращения iV-гидрокси- и ТУ-гидроксиалкилциклоимидов хлорина рв.Н Биоорган, химия, 2004, т. 30, с.520-530.

61. Р.Д. Рузиев, B.C. Лебедева, А.Ф. Миронов. 18-Гидроксициклоимиды хлорина рб.// Тезисы докладов IX Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов, Суздаль, 2003, с.67.

62. A.N.Kozyrev, A.V.Efimov, O.A.Efremova, P.Yn.Perepyolkin, New chlorin and bacteriochlorin-type photosensitizers for photodynamic therapy.// Proc. SPIE., 1994, v.2325, pp.297-304.

63. A.F.Mironov, Synthesis and properties of new chlorin and bacteriochlorin photosensitizers.//Proc. SPIE., 1996, v.2625, pp.23-32.

64. K.M.Smith, S.-J.Lee, F.-Y.Shiau, R.K.Pandey, N.Jagerovic, Synthesis of chlorin and bacteriochlorin-type photosensitizers for photodynamic therapy.// Photodynamic Therapy Biomed. Lasers, 1992, pp.769-773.

65. K.M.Smith, M.F.B.Graham, M.J.Bushell, Partial syntheses of optically pure methyl bacteriopheophorbides с and d from methyl pheophorbide a.// J. Org. Chem., 1980, v.45, pp.2218-2224.

66. K.M.Smith, D.A.Goff, D.J.Simpson, Meso Substitution of chlorophyll derivatives: direct route for transformation of bacteriopheophorbides d into bacteriopheophorbides cJt J. Am. Chem. Soc., 1985, v. 107, pp.4946-4954.

67. S.Mettath, M.Shibata, J.L.Alderfer, M.O.Senge, K.M.Smith, R.Rein, T.J.Dougherty, R.K.Pandey, Synthesis and spectroscopic properties of novel benzochlorins derived from chlorophyll a.// J. Org. Chem., 1998, v.63, pp. 16461656.

68. V.Wray, U.Jurgens, H.Brockmann, Electrophilic reactions of chlorin derivatives and a comprehensive collection of 13C data of these products and closely related compounds.// Tetrahedron., 1979, v.35, pp.2275-2283.

69. Р.Д. Рузиев, B.C. Лебедева, А.Ф. Миронов. Новые 3-(2-формилвинил)замещенные iV-гидрокси- и ЛЦЗ-гидроксипропил)циклоимиды хлорина рб-Н Тезисы докладов III Съезда биохимического общества, Санкт-Петербург, 2002, с.209.

70. M.Geze, P.Morliere, J.C.Maziere, K.M.Smith, R.Santus, Lysosomes, a key target of hydrophobic photosensitizers proposed for photochemotherapeutic applications.// J. Photochem. Photobiol., Section B: Biology, 1993, v.20, p.23.

71. M.D.Mason, Cellular aspects of photodynamic therapy of cancer.// Rev. Contempt. Pharmacother., 1999, v. 10, pp.25-37.

72. D.Kessel, Y.Luo, Mitochondrial photodamage and PDT induced apoptosis.// Cell Differ., v.6, pp.28-35.

73. A.Graham, G.Li, Y.Chen, J.Morgan, A.Oseroff, T.J.Dougherty, R.K.Pandey, Structure-activity relationship of new octaethylporphyrin-based benzochlorins as photosensitizers for photodynamic therapy.// Photochem. Photobiol., 2003, v.77, pp.561-566.

74. D.Kessel, R.Luguyab, M.G.H.Vicente, Localization and photodynamic efficacy of two cationic porphyrins varying in charge distribution.// Photochem. Photobiol., 2003, v.78, pp.431-435.

75. M.H.Teiten, L.Bezdetnaya, P.Morliere, R.Santus, F.Guillemin, Endoplasmic reticulum and Golgi apparatus are the preferential sites of Foscan localization in cultured tumour cells.// Br. J. Cancer., 2003, v.88, pp.146-152.

76. J.-F.Tremblay, S.Dussault, G.Viau, F.Gad, M.Boushira, R.Bissonnette, Photodynamic therapy with toluidine blue in Jurkat cells: cytotoxicity, subcellularlocalization and apoptosis induction.// Photochem. Photobiol. Sci., 2002, v.l, pp.852-856.

77. D.Kessel, Correlation between subcellular localization and photodynamic efficacy.// J. Porphyrins Phthalocyanines, 2004, pp.1009-1014.