Синтез и изучение взаимосвязи структура – активность N-арилзамещенных производных 1,3-диазинона-4 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Жогло, Елена Николаевна
- Специальность ВАК РФ14.04.02
- Количество страниц 157
Оглавление диссертации кандидат наук Жогло, Елена Николаевна
Оглавление
Введение
Глава 1 Перспективы синтеза новых производных 1, З-диазинона-4
(Обзор литературы)
1.1 Способы формирования ядра 4-оксопиримидина
Реакции циклоконденсации в синтезе
1.1
1,4-дигидро-4-оксопиримидинов
Замена гетероатома в гетероциклической системе
оксазинония
Синтез производных 4-оксопиримидина на основе реакционноспособных групп
1.2 Способы получения хиназолинонов-4
Реакции гетероциклизации, приводящие к
1.2
хиназолинонам-4
1.2.2 Замена гетероатома в ядре бензоксазинона
Синтез производных хиназолинона-4 на основе
1.2
реакционноспособных групп
1.3 Биологическая активность производных 1,З-диазинона-4
Заключение по обзору литературы
Экспериментальная часть
Прогноз биологической активности N-арилзамещенных
Глава
производных 1, З-диазинона-4 и их ациклических предшественников
Прогноз биологической активности новых производных
1,4-дигидро-4-оксопиримидина
Использование логико-структурного подхода и
2.1
компьютерной программы PASS для прогноза
биологической N-арилзамещенных производных
1,4-дигидро-4-оксопиримидина
Молекулярный докинг производных 2.1.2 1,4-дигидро-4-оксопиримидина с помощью программы
AutoDock 4.0
Прогноз биологической активности новых производных
хиназолинона-4 и их ациклических предшественников
Использование логико-структурного подхода и
2.2.1 компьютерной программы PASS
в прогнозе активности целевых соединений
Молекулярный докинг хиназолинонов-4 и их
2.2.2 ациклических предшественников с помощью программы AutoDock 4.0
Выводы
Глава 3 Синтез N-арилзамещенных производных 1, З-диазинона-4
и их ациклических аналогов
Синтез N-арилзамещенных производных 1,4-дигидро-4-
оксопиримидина (Обсуждение результатов)
Синтез 2,6-диметил- и 2,6-диэтил-^арилзамещенных производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина с электронодонорными и электроноакцепторными
заместителями
Синтез N-аралкилпроизводных
3.1
1,4-дигидро-4-оксопиримидина
3.1.3 Синтез гидрохлоридов 1,4-дигидро-4-оксопиримидина
Синтез стирилпроизводных 1,4-дигидро-4-
3.1
оксопиримидина
3.2 Синтез хиназолинонов-4 и их предшественников -
амидов 2-бензоиламинобензойной кислоты
Синтез амидов 2-бензоиламинобензойной и
3.2
2-аминобензойной кислот
3.2.2 Синтез производных хиназолинонов-4
Глава 4 Методики синтеза полученных соединений
Выводы
ч
Глава 5 Биологическая активность и количественные соотношения взаимосвязи «структура-активность»]\-арилзамещенных производных 1, З-диазинона-4
5.1 Влияние синтезированных соединений на ЦНС
Анксиолитическая активность синтезированных
5.1
соединений
Изучение церебропротекторного, антигипоксического и
5.1.2 антиоксидантного действия синтезированных
соединений
Противовоспалительная активность синтезированных
соединений
Актопротекторная активность N- арилзамещенных
5
про.изводных 1,З-диазинона-4
Определение острой токсичности «соединений-лидеров»
по методу Кербера
Количественные соотношения взаимосвязи «структура-
активность» производных 4-оксопиримидина
Выводы
3 Заключение
Список литературы
Приложение
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», 14.04.02 шифр ВАК
Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-производных 1,3-диазинона-42011 год, доктор фармацевтических наук Кодониди, Иван Панайотович
Синтез и изучение взаимосвязи структура - активность гетерилпроизводных 1,3-диазинона-42015 год, кандидат наук Бандура, Александр Феликсович
Синтез и изучение взаимосвязи "структура-активность" производных 1,3-диазинона-4, содержащих остатки аминокислот и дипептидов2011 год, кандидат фармацевтических наук Золотых, Денис Сергеевич
Синтез гетероциклических соединений на основе производных акридонуксусной кислоты2015 год, кандидат наук Сысоев, Павел Ильич
Синтез гетероциклических соединений на основе производных акридонуксусной кислоты2015 год, доктор наук Сысоевец Петр Ильич
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение взаимосвязи структура – активность N-арилзамещенных производных 1,3-диазинона-4»
Введение
Актуальность темы. Целенаправленный поиск новых биологически активных соединений, базирующийся на молекулярном моделировании с последующим целенаправленным синтезом, является актуальной задачей современного здравоохранения. Ядро 4-оксопиримидина и его бензаннелированпого аналога хиназолин-4-она вносит основной вклад в проявление анксиолитической, седативной, ноотропной, иммунотропной, противовоспалительной активности. Сродство с эндогенными пиримидиновыми основаниями, высокая биологическая активность, а также сравнительно низкая токсичность благоприятствуют дальнейшему исследованию новых фармакологически активных производных в ряду 1,3-диазинона-4. Психическим заболеваниям отводится особое место из-за сложности их лечения и не всегда выявленной этиологии. Для устранения симптомов страха, тревожности, которые сопутствуют этим заболеваниям, применяют анксиолитические препараты. Вопросы эффективности и безопасности анксиолитиков актуальны для современной фармацевтической науки.
В терапии психопатологий до последнего времени в большинстве случаев использовались препараты бензодиазепинового ряда. Обладая широким спектром действия и быстротой достижения терапевтического эффекта, они не лишены значимых побочных эффектов, которые ограничивают их применение. К числу побочных эффектов можно отнести нарушение координации, внимания, когнитивных функций, а также синдром отмены и их предметно-количественный учет [5].
Таким образом, поиск анксиолитических средств, лишенных побочных эффектов бензодиазепинов, среди гетероциклических производных 1,3-диазинона-4 является актуальным для фармацевтической науки.
Степень разработанности темы. В настоящее время появилась тенденция к поиску соединений с изолированными анксиолитическими свойствами, способными снизить до минимума отрицательные эффекты приема бензодиазепинов [6].
В фармацевтический оборот вошел новый эффективный бензоксазиновый анксиолитик этифоксии, не обладающий побочными эффектами бензодиазепинов, терапевтический эффект которого появляется уже через неделю после начала применения [18,70]. Однако подобных препаратов на фармацевтическом рынке крайне мало, следовательно, поиск новых анксиолитических препаратов -аналогов по действию этифоксину в ряду 1,3-диазинонов-4, перспективен. Одним из путей формирования нуклеозидного центра ядра 4-оксогшримидинов является использование первичных аминов и их производных в сочетании с соответствующей карбонильной составляющей.
В этом случае возможно широко варьировать различными фармакоформными заместителями в положении N-1 гетероциклического ядра.
Исходя из этого, нами осуществлен целенаправленный синтез производных 1,3-диазинона-4, обладающих анксиолитической, нейролептической, церебропротекторной и противовоспалительной активностью. Цель и задачи ' исследования. Целыо настоящего исследования является молекулярное моделирование и целенаправленный синтез производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников, обладающих анксиолитической, церебропротекторной, противовоспалительной,
антигипоксической и актопротекторной активностями. Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Обосновать целевые структуры производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников с применением логико-структурного подхода (ЛСП).
2. С использованием компьютерных программ PASS и Autodock 4.0 осуществить предварительный анализ фармакологических свойств прогнозируемых структур.
3. Оптимизировать условия синтеза производных 4-оксопиримидина.
4. Подтвердить целесообразность использования изатового ангидрида для синтеза N-ариламидов 2-аминобепзойной и N-бензоиламинобензойной кислот.
5. Разработать оптимальные пути синтеза 2-фенил и 2-метил Ы-арилзамещеиных производных хиназолинона-4.
6. Осуществить синтез целевых структур и на основании данных фармакологического скрининга выявить соединения-лидеры.
7. Исследовать функциональные зависимости между квантово-химическими параметрами синтезированных соединений и их биологической активностью. Научная новизна. На основе молекулярного моделирования виртуальных структур, обладающих психотропными и противовоспалительными свойствами, осуществлен синтез Ы-арилзамещенных производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников. Модифицирована методика синтеза ]Ч-арил-4-оксопиримидинов путем замены ДМСО на ДМФА.
Впервые осуществлен синтез И-арилзамещенных производных, содержащих стирильный фрагмент в положении 2 гетероциклического ядра, взаимодействием 4-оксопиримидинов с 2-гидроксибензальдегидом в присутствии полярного апротонного растворителя ДМСО.
Оптимизированы условия синтеза бензиламида
]\[-бензоиламинобензойной кислоты на основе изатового ангидрида. Подтверждены преимущества этого метода синтеза по сравнению с ранее апробированным методом [11]. Так, использование изатового ангидрида вместо 2-фенилбензоксазинона-4 приводит к повышению выхода целевого продукта на 20%.
Предложен удобный метод получения гидрохлоридов хиназолинона-4, основанный на переводе основания в соль из трудноразделимой смеси, содержащей целевой продукт и его ациклический предшественник.
Фармакологические исследования целенаправленно синтезированных соединений подтвердили прогнозируемые для них анксиолитическую, церебропротекторную, противовоспалительную и актопротекторную активности.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость. Разработаны условия циклоконденсации Н-ацил-(3-кетоамидов с первичными ароматическими аминами, стирилирования 4-оксопиримидинов и
замены гетероатома кислорода на азот в кислородсодержащих гетероциклических системах. Выявлено, что следующие молекулярные дескрипторы: энергии НСМО, автокорреляции Морана на основе Ван-дер-Ваальсовых объемов атомов, индекс связности 6 порядка и коэффициент ароматичности коррелируют с данными анксиолитической активности производных 4-оксопиримидина.
Практическая значимость работы. С использованием разработанных и модифицированных методик получено 48 соединений, относящихся к Ы-арилзамещенным производным 1,3-диазинона-4 и их ациклическим предшественникам. Из общего числа синтезированных соединений: 8 проявляют анксиолитическуга активность, 5 - нейролептическую, 2 - церебропротекторную, 1 - антигипоксическую, 10 - противовоспалительную, 2 - актопротекторную. Модифицированные методики синтеза стирильных производных Ы-арил-4-оксопиримидинов, а также получение на их основе спиранов внедрены в НИР кафедр органической химии Южного федерального университета (РГУ). По материалам диссертации составлено информационное письмо «Поиск и изучение анксиолитической активности биологически активных соединений в ряду 2-стирилпроизводных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина», которое передано на кафедру фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института -филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ для дальнейших углубленных фармакологических исследований.
Методология и методы исследования. Синтез производных 4-оксопиримидина и амидов о-бензоиламинобензойной кислоты был реализован по модифицированной методике, заключающейся в замене ДМСО на ДМФА, что привело к увеличению выхода целевых соединений на 10-15%. Подтверждение строения синтезированных соединений проводилось с использованием спектральных методов анализа. Изучение фармакологической активности проведено в соответствии с методологией классической фармакологии.
Положения, выносимые на защиту. 1. Результаты молекулярного моделирования Ы-арилпроизводных 1,3-диазинона-4, оказывающих влияние на ЦНС.
2. Модификация метода синтеза производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина из 1ч[-ацил-|3-кетоамидов и замещенных ароматических аминов.
3. Синтез амидов 2-аминобензойной и М-бензоиламинобензойной кислот на основе изатового ангидрида.
4. Разделение смеси амидов 1чГ-бензоиламинобензойной кислоты и хиназолинонов-4 путем перевода последних в гидрохлориды.
5. Результаты исследования церебропротекторной, психотропной и антигипоксической активности Ы-арилзамещенных производных 1,3-Диазинона-4, подтверждающие обоснованность молекулярного моделирования.
6. Выявленные закономерности взаимосвязи «структура-активность» и результаты корреляционного анализа молекулярных дескрипторов синтезированных соединений с их анксиолитической активностью.
Степень достоверности и апробация результатов. Диссертационная работа выполнена на современном научном уровне с использованием различных физико-химических методов анализа и компьютерных программ. Все экспериментальные данные были статистически обработаны и являются достоверными. Скрининговые фармакологические исследования были проведены на достаточно большой выборке животных.
Основные фрагменты диссертационной работы доложены на: 3-й международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений; 3-м и 4-м всероссийских научно-практических семинарах молодых ученых с международным участием; 3-м международном медицинском конгрессе Армении «Вместе во имя здоровья»; 68-й научной конференции по фармации, фармакологии и подготовке провизоров «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции»; 71-й научно-практической конференции молодых ученых и студентов ВолгГМУ с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». Совместно с Э.Т. Оганесяном, И.П. Кодониди, А.Ф. Бандура получен грант для дальнейших исследований в области К-замещенных
производных 1,3-диазинона-4. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, 4 из них - в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 156 страницах (компьютерный набор), иллюстрирована 39 рисунком (22 - в приложении), 32 таблицами и состоит из введения, пяти глав, общих выводов, приложения и списка литературы, включающего 106 источников, в том числе 76 - иностранных.
Глава 1 Перспективы синтеза новых производных 1,3-диазинона-4 (Обзор литературы)
Для синтеза 4-оксопиримидинов в обзорах литературы приводятся три основных препаративных метода, основанных на реакциях циклоконденсации [38,42,44,65,90,95,100,101,105], замены гетероатома [10,22,26], а также на реакционноспособности функциональных групп ядра гетероцикла [48,50,103,104].
1.1 Способы формирования ядра 4-оксопиримидина 1.1.1 Реакции циклоконденсации 1,4-дигидро-4-оксопиримидинов
Реакция циклоконденсации гидразида цианоуксусной кислоты (2) с хлоркарбонилизоциапатом, катализируемая щелочыо, приводит к образованию производного барбитуровой кислоты (121) [105].
СК /О base
CN
CK /О
Nil + 1 .N. .NH
H2N NH NCO Y
О
2 121
Для формирования ядра 4-оксопиримидина (122) используется взаимодействие N-бензилиденгидразида цианоуксусной кислоты (96) с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты [105].
A1 h
О Г" Г base X N
nJ + SrOEt—- Cf
CN H °
96 122
COzEt
Синтез производных пиримидина возможен с использованием реакции изотиоцианатов с гидразидами кислот, причем циклизация ациклических аналогов происходит в щелочной среде.
Таким образом, взаимодействие фенилпропеноилизотиоцианата с гидразидом цианоуксусной кислоты (2) приводит к образованию соединения (123), легко циклизующегося под действием этилата натрия в 1-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)-6-фенил-2-тиотетрагидропиримидин-4(1Н)-он (124)
Расширение границ синтеза производных данной группы осуществлялось взаимодействием производных 1,2,4-триазина с гидразидами карбоновых кислот. Так, выдерживание в пиридине 3-хлор-5,6-дифенил-1,2,4-триазина с гидразидом цианоуксусной кислоты приводит к соединению (125). Последнее подвергается дегидроциклизации в кипящей уксусной кислоте, содержащей каталитическое количество безводного ацетата натрия, при этом образуется 6-метил-8-оксо-2,3-дифенил-8Н-пиримидо[1,6-Ь]-1,2,4-триазин-9-карбонитрил (126) [105].
[105].
н
Н
I-IV
124
1\Н
2
125
АсОН АсОКа
Ме
РЬ V А
С ¡4
Циклизация в уксусном ангидриде 4-амино-5-арилиденгидразинокарбонил-тиазол-2(ЗН)-тионов (131), полученных .реакцией М-арилиден гидразидов цианоуксусной кислоты (96) с серой и фенилизотиоцианатов в присутствии триэтиламина, приводит к образованию тиазоло[4,5-с!]пиримидинов (132) [36].
.CN
Г
Аг
HN О
I
N
S, PhNCS
Et4N, DMF
H,N О
Ph
/
N
Ph
41
97
Ar,'
>=S
131
Ac,О
N
Ar, N
>=S
О
132
Аг, = РЬ, 4-С6Н4, 4. СН3ОС6Н4
Формирование ядра 4-оксопиримидина происходит при взаимодействии К-циклопентилиденгидразида цианоуксусной кислоты (11 с) с салициловым альдегидом, катализируемо щелочью. Таким образом был получен ЗН-хромено[2,3-ё]пиримидин-4(5Н)-он (137) [33].
сно
он
о
base
CN
,N
11с
OH
135
а
сно он
но
137
136
Синтез конденсированных производных 4-оксопиримидина осуществлялся взаимодействием нитрила 2-(2-бром-1 -фенил-2-тиоцианатоэтилиден)малоновой кислоты с гидразидом цианоуксусной кислоты (2), что привело к замыканию трех циклов и образованию 4Н-пирроло[Г,2':4,5]-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-4-она (134) [37].
Циклоконденсация "Ы-ациламидов 3-оксокислот с первичными
алифатическими аминами или аминокислотами приводит к 1,4-дигидро-4-оксопиримидинам [19].
о
я1 = сн3, с2н5
К = А1к, Аг, ГШегу!
Преимущества этого метода: доступность исходных соединений, быстрота проведения синтеза, легкость выделения 4-оксопиримидинов.
1.1.2 Замена гетероатома в гетероциклической системе оксазинония
В препаративной органической химии для синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений широко используется замена гетероатома кислорода в кислородсодержащих гетероциклических аналогах на азот.
1Ч-незамещенные соли 4-оксо-1,3-оксазиния (1) под действием первичных алифатических или гетероциклических аминов в кипящей ледяной уксусной кислоте переходят в перхлораты 4-оксопиримидиния (2), которые при обработке гидрокарбонатом натрия почти количественно образуют 1,4-дигидро-4-оксопиримидины (3) [10].
О сю^
+
N11
РЬ
Ш О Ш
РЬ
ШЧН2/АсОНА
о сю4
+
N11
О
Ш
Н20 / Na2C03
N
N М
I
К 2
РЬ
Ш N Ш
I
К
3
Н,=С11з
К = СН3, СИ2РЬ, Лг
ТЧ-арильные соли (4) при добавлении ацетата аммония или при кипячении с первичными ариламинами с выходом 40-65% и 35-41% дают 3,4-дигидро-4-оксопиримидины (5) и 1,3-диарильные соли 4-оксопиримидиния (6) [22,26].
о
с ют
Аг
N
АсСЖН,
Ме
О СЮ,
А^Н,
Ме
Ме N И
-Ме, Е1 4
1.1.3 Синтез производных 4-оксониримидина на основе реакционноспособных групп
Синтез производных 4-оксопиримидинов можно осуществить модификацией его ядра при введении новых заместителей в положения 1, 2, 3, 5, 6 гетероциклического ядра [39,48,50,103,104]. Возможно также получение конденсированных систем на основе самого 4-оксопиримидина [87].
Например, внутримолекулярная циклизация а-(карбамилиминометилен)-у-бутиролактона (2) (получен реакцией а-ацетил-у-бутиролактона (1) с мочевиной) под воздействием этоксида натрия удобна для получения 5,6-дизамещенных производных пиримидина (3). В соединении (3) первичный спиртовый гидроксил был защищен ацилированием, в результате было получено 5-ацетокси-6-метилзамещенное производное урацила (4). Соединение (4) было введено во взаимодействие с РОС13 в присутствии К,]^-диэтиланилина, что привело к образованию 2,6-дихлорпроизводного пиримидина (5).
Метоксилирование соединения (5) дало смесь 2,4-диметоксипиримидина (6) и 2-хлор-4-метоксипиримидина (7), с 2-гидроксиэтильной боковой цепыо;
реакция сопровождалась циклокоиденсацией, что привело к выходу фуро[2,3-с1]пиримидина (8). Защита гидроксильной группы соединения (6) была проведена (п-метокситрифенил)метилхлоридом в ДМФА в присутствии триэтиламина и КДЧ-диметиламинопиридина, в результате было получено производное пиримидина (9), обладающее способностью подавлять рост злокачественных новообразований [103]. Воздействием диэтиламинотрифторида серы на 5-(2-гидроксиэтил) замещенные производные пиримидина (6 и 7) были синтезированы 5-(2-фторэтил) замещенные пиримидины (10 и 11). Ацилирование соединений (6 и 7) уксусным ангидридом в безводном пиридине привело к выходу О-ацильпых производных (12 и 13) соответственно [103].
Хлорирование 5-(2-гидроксиэтил)-6-метилпиримидин-2,4-диона (3) приводит к образованию смеси соединений (14,15,16). Метоксилирование трихлорзамещенного пиримидина (14) мети л атом натрия способствовало образованию 2,4-диметоксипроизводного пиримидина (17), содержащего хлорэтильный радикал в 5 положении пиримидинового кольца; процесс сопровождался дегидрогалогенированием, что привело к выходу 5-винил-2,4-диметоксипроизводного пиримидина (18) [103].
Для введения различных заместителей или для получения конденсированных систем используют свободную аминогруппу гетероцикла. Перспективен синтез 6-амино-2-тиоксо-2,3-дигидро-1 -Н-пиримидин-4-она конденсацией тиомочевины с этилцианоацетатом в присутствии этилата натрия. Данное соединение послужило исходным материалом для синтеза биологически активных конденсированных производных 4-оксоггаримидина. Так, например, взаимодействие 6-амино-2-тиоксо-2,3-дигидро-1-Н-пиримидин-4-она (1) с первичными аминами, избытком раствора формалина в метаноле в присутствии уксусной кислоты привело к 6-арил-2-тиоксо-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиримидо[4,5-с1]пиримидин-4-онам (2а-с). Реакция 6-амино-2-тиоксо-2,3-дигидро-1-Н-пиримидин-4-она (1) с ароматическими альдегидами в метаноле с каталитическими количествами соляной кислоты привела к выходу 9-замещенных 1,3,6,8,9,10-гексагидро-2,7-дитиоксопиридо[2,3-с1:6,5-с1 ]-дипиримидин-4,6-дионов (За-е).
Нуклеофильная атака амино-группы соединения (1) карбонильной группы ароматических альдегидов способствовала образованию 6-{[1-арил-метилиден]амино}-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-оиов (4а-Ь). 7-Амино-5-арил-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-<1]пиримидин-6-карбонитрилы (5а-Ь) были синтезированы кипячением 6-амино-2-тиоксо-2,3-дигидро-1-Н-пиримидин-4-она (1) с арилиденмалононитрилами в среде безводного спирта с добавлением нескольких капель триэтиламина [64].
4а,Ь
5а-Ь
a,Аг= р-ОМе-РЬ
b,Аг= р-1Ч(Ме)2-РЬ
Исходя из литературных данных по синтезу производных 4-оксопиримидина, можно сделать вывод, что многие рассмотренные методы получения 4-оксопиримидинов имеют лишь теоретическое значение из-за необходимостииспользования дорогостоящей аппаратуры или трудоемкости процесса или токсичности растворителей; наилучшим методом является взаимодействие 1чГ-ацил-Р-кетоамидов с первичными аминами в среде ледяной уксусной кислоты.
1.2 Способы получения хиназолинонов-4
В литературе часто встречаются следующие способы получения хиназолинонов-4: циклоконденсация производных антраниловой кислоты [86], замена гетероатома О на N в ядре производных бензоксазинона-4 [47,81], синтезы на основе изатового ангидрида [28] и синтезы, основанные на реакционноспособности функциональных групп ядра хиназолинона-4 [85,86,89].
1.2.1 Реакции гетероциклизации хиназолинонов-4
Хиназолин можно рассматривать как 1,3-диазанафтален. Гетероциклу приписаны также следующие названия: бензо-1,3-диазин или бензо-5,6-пиримидин [35]. Структурная близость 4-оксохиназолина с ядром 4-оксопиримидина объясняет многочисленное количество работ, посвященных синтезу данного гетероциклического соединения [47,92-94].
Расширение границ синтеза производных 4(ЗН)-хиназолинона осуществлялось взаимодействием антраниловой кислоты с первичными ароматическими аминами в присутствии реагента Вильсмейера (смесь РОС13 и диметилформамида) при нулевой температуре. Реакционную смесь выдерживали с безводным сульфатом натрия и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 2-4 минут, что приводило к образованию замещенных по 3-положению хиназолинонов-4 [55,102].
И = о-С1, р-С1, р-Ме, р-Вг, р-ОМе
Р-1Ч02, П1-]Ч02
3-(3-Метил-5-изооксазолил)-2-(2-фурил)-4(ЗН)-хиназолинон (18) -эффективное анальгетическое, противовоспалительное и жаропонижающее средство [20].
Взаимодействием 5-[(2-аминобензоил)амино]-3-метилизооксазолом (15) с фурфуроилхлоридом в среде пиридина был получен 5-[2-(2-
фуроиламино)бензоиламино]-3-метилизооксазол (17). Циклизация последнего посредством отщепления воды при нагревании в присутствии РОС13 привела к выходу продукта (18), ИП7 - тетрагидрофуран [35].
18
Конденсацией 1Ч-2-(фуроил)антраниловой кислоты (19) с первичными аминами были синтезированы 2-(2-фурил)-3-арилзамещенные производные 4(ЗН)-хиназолинона. Полученные соединения обладают выраженной антибактериальной и противогрибковой активностями [35].
19 20
Аг = С6Н5, 2-сн3с6н4, 3-снзсбн4, 4-сн3с6Н4, 2-сн3ос6н4,
2- С1СбН4, 4- С1С6Н4, 2,,4 - С12сбнз, 3,4 - С12С6Н3, 2,5 - С12С6Н3, 2,4,6- вг3сбн2, 2- ^02С6Н4, з- ^02С6Н4, 4- 1^02с6114
Антраниловая кислота, вступая во взаимодействие с 3-ароил-пропеноилхлоридом в среде эфира, образует Ы-ароилпропеноил производное (41), которое циклизуется в бензоксазинон при кипячении в уксусном ангидриде в течение 3 часов. Бензоксазинон (42), реагируя с гидразингидратом и с фенилгидразином, приводит к образованию 2-[5'-(3'-арил-4,,5'-дигидропиразолил)]-3-амино-4(ЗН)-хиназолинонов (43) и 2-(Гфенил-3'-арил-4,'5'-дигидропиразолил)-3-фениламиио-4(ЗН)-хиназолинонов (44) соответственно [35].
ОН АгСОСН=СНСОС1
ether
со,н
//-Ar
43, 44
140-150 °С 52-80%
43 NHR = 4 - CIC,II.CH=N, 4 - СН,ОС,Н CH=N, (CH,),C=N,
C6HnNHCONH,
С6Н5С01ЧНС0МН, 1\Н2, рИШаПпшЬ ; Аг = 2,4,6- (СН3)3С6Н2 44 К = Н, РЬ; Аг = 4 - СН3С6Н4, 2,4- (СН3)2С6Н3
Целесообразно использовать антраниламид для получения 2, 2'-бис-4(ЗН)-хиназолинонов. Симметричные 2, 2'-бис-4(ЗН)- хиназолиноны (85) - устойчивые к нагреванию отбеливающие агенты. Они могут быть легко получены при нагревании (2 моль) 2-аминобензамида (84) с хлорангидридом щавелевой кислоты (1 моль) в пиридине или толуоле в присутствии каталитических количеств водной щелочи [35].
NH,
(СОС1)2 pyridine, toluene
N11,
aq. NaOH 70-80 °C
Взаимодействие антраниламида с дибензоилом приводит к образованию 2, 2'-дифенилтетрагидро-2, 2'-бисхиназолии-4, 4'-диону (86) с выходом 61% [35J.
Взаимодействие метилового эфира аптраниловой кислоты (92) с 3-(3-индолил)пропионовой кислотой (93) в присутствии 1,1'-карбонил-диимидазола и п-толуолсульфоната пиридиния в кипящей (THF) привело к выходу 3-(3-индолил)-]Ч-(2-карбометоксифенил)пропионамида (94). Соединение (94), вступая в реакцию с анилином в кипящем метанольном растворе THF, содержащем NaOH, 1, l'-карбонил-диимидазол и п-толуолсульфоната пиридиния, превращается в 2-[2-(3-индолил)этил]-3-фенил-4(ЗН)-хиназолинон (95), оказывающий благотворное влияние на ЖКТ, уменьшающий число самопроизвольно активирующихся дофаминовых нейронов, являющихся антагонистами ССК [82].
о
о
84
86
соон
N
N
92
93
H
Ру, TsOH THF, reflux, 70%
N II
94
В продолжении поиска эффективных лекарственных средств, действующим началом которых является хиназолинон с индольным фрагментом в боковой цепи, были синтезированы 6,8-дизамещенные 2-[2-(2-арилиндол-3-ил)этилен]-3-[4-(4-морфолино)фенил]-4(ЗН)-хипазолиноны (132) - эффективные стимуляторы ЦНС, психотропные и противовоспалительные агенты.
Эти гетерилалкенилхиназолиноны были получены конденсацией Кневенагеля 2-метил-3-(4-морфолинофенил)-4(ЗН)-хиназолинонов (130) и набора 2-арилиндол-З-карбоксальдегидов (131) в присутствии уксусной кислоты. Соединения (130) синтезированы в результате сплавления ТчГ-ацетилантраниловой кислоты (128) с 4-морфолиноанилином (129) [82].
128
Я, = Н, Вг, I . Я2 = Н, Вг ;
1
Аг = С6Н51 4- СН,С6Н4,
4- сн3ос6н4, 4- С1С6Н4
129
132
2-[2-(4-Пиридил)винил]-3-(2-толил)-4(31-1)-хиназолинон (143) обладает выраженным противосудорожным, снотворным, транквилизирующим и миорелаксирующим эффектами. Он был получен взаимодействием К-(о-карбоксифенил)-[3-(4-пиридил)акриламида (144) с о-толуидином.
Встречным синтезом соединение (143) было синтезировано из о-толуидина и 2-[2-(4-пиридил)вииил]-3,1-бензоксазин-4-она (142).
Таким образом, нагревание К-ацетилантраниловой кислоты (128) с 4-пиридинкарбоксальдегидом в уксусном ангидриде при температуре не выше 100 градусов в течение 3 часов привело к образованию соединения (144). Прибавление по каплям РОС13 к охлажденной суспензии соединения (144) и о-толуидина в пиридине при постоянном перемешивании при температуре 80 градусов в течение часа привело к образованию соединения (143). Кипячение соединения (144) в уксусном ангидриде в течение получаса привело к соединению (142). Капельное добавление тионилхлорида к охлажденной смеси соединения (142) и о-толуидина в гшколине, протекающее при температуре 70 градусов в течение часа, также дало соединение (143) [82].
СО,II
N11
Ж
О СИ,
128
сно
АС20, 100, 2 И
Ас20, геПих, 30 тш
N11
2- М12с6н4сн3
РОС13, руп(Ппе
ркоНпе, ЗОС12 2- ЛН2С6Н4СН3
70, 1 Ь
142
143
Все чаще в целях синтеза производных данного ряда используют облучение исходных реагентов микроволновыми лучами [31,33,34,55,71,102]. Перспективен способ получения производных хиназолинона-4 гетероциклизацией 2-аминобензамида с изотиоцианатами под воздействием коротковолнового излучения. Выходы целевых соединений значительно выше при облучении, чем при кипячении в. толуоле. Также этод метод хорош тем, что исключается
использование токсичных растворителей и взаимодеиствие протекает количественно и быстро [34].
о
N11,
N1:1,
- Н28
О
N14
А
N
Ъ= Ме, Е1, Сус1оЬеху1, 4-К-С6Н4, 4-Ме-С6Н4
Интересен одностадийный синтез производных хиназолинона-4, заключающийся в конденсации антраниловой кислоты с триэтилортоформиатом и первичными ароматическими и алифатическими аминами, катализируемый перхлоратами. Для данной реакции предположен следующий механизм: вначале происходит образование имидинового эфира (5), катализируемое перхлоратом цинка. Имидиновый эфир(5), реагируя с амином (3), дает амидип (6), стабилизированный перхлоратом цинка. Далее протекает внутримолекулярная атака карбонила атомом азота нуклеофила, активизируемая перхлоратом цинка, котораяи приводит к образованию производных хиназолинона-4 (7) [75].
Похожие диссертационные работы по специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», 14.04.02 шифр ВАК
Синтез и биологическая активность производных 4-оксопиримидина и хиназолинона-4 с фрагментами арилсульфамидов в нуклеозидном положении2006 год, кандидат фармацевтических наук Али, Джамал Ахмед Ал-каф
Синтез, свойства и биологическая активность замещенных гидразидов N-ацил-5-йодантраниловой кислоты и 2-арил(алкил)-3-R-амино-6-йодхиназолин-4(3Н)-онов2019 год, кандидат наук Газизова Асия Фаниловна
Синтез и изучение превращений эпоксиизоиндолов, конденсированных с пиримидиновым фрагментом2015 год, кандидат наук Ревуцкая, Екатерина Львовна
Синтез аннелированных соединений ряда 4-хиназолинона и 1,2,4-бензотиадиазина на основе производных ароматических сульфокарбоновых и сульфоновых кислот2017 год, кандидат наук Шленев, Роман Михайлович
Синтез, свойства производных диарилметиленгидразонов 5-трет-бутил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и биологическая активность полученных соединений2021 год, кандидат наук Сюткина Алёна Ивановна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жогло, Елена Николаевна, 2013 год
Список литературы
1. Альберт, A.A. Избирательная токсичность: в 2-х т./А.А. Альберт. - М.: Медицина, 1989. - Т. 1. - 400с.
2. Беленикин, М.С. Молекулярный докинг лигандов глутаматных рецепторов / М.С. Беленикин [и др.] // Вестн. Моск. Ун-та. - 2002. - Сер. 2 Химия. - Т. 43, № 4.-С 221-230.
3. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В. Березовская // Хим-фармац. журн.-2003.-Т.37, №3.-С. 32-34.
4. Бородина, Ю.В. Предсказание активности пролекарств с помощью компьютерной системы PASS / Ю.В. Бородина, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков //Хим.- фармац. журн. - 1996.-Т.30, N 12. - С. 39-42.
5. Бурчинский, С.Г. Анксиолитики в кардиологической практике/ С.Г. Бурчинский // Медицинская газета «Здоровая Украина». - 2008. -№11-1. -С. 30-31.
6. Виничук С.М. Тревожные расстройства с нарушением адаптации и методы их терапии /С.М. Виничук, В.Ю. Крылова, C.B. Рогоза // Междунар. неврол. журн. -2008.-№2. -С. 9-15.
7. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / Гацура В.В.-М.: Иностр. лит., 1974,- С. 103-105.
8. Граник, В.Г. Лекарства, фармакологический, биохимический и химический аспекты /В.Г. Граник. - М.: Вуз. кн., 2001,- 408 с.
9. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист. - М.: Мир, 1996,- 464 с.
10. Дорофеенко, Г.И. Синтез солей 4-оксо-1,3-оксазинония и 4-пиримидонов / Г.Н. Дорофеенко, Ю.И. Рябухин // Журн. орган, химии. - 1977-Т. 13, №3,-С. 24-59.
11. Жогло E.H.; Встречный синтез 2-бензоиламино-Ы-бензил-бензамида на основе изатового ангидрида / Жогло E.H. // Вест. Волгоград, гос. мед. ун-та Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств: материалы 4 Всерос. научно-практ. семинар молодых учёных с междунар. участием - 2012. - Приложение. - С. 27-29.
12. Карташов, З.С. Идентификация лекарственных средств производных пиримидина методом спектроскопии ЯМР/ З.С. Карташов // Вопр. биологической мед. и фармац. химии. - 2000.-N 2. - С. 35-37.
13. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS / Филимонов Д.А. [и др.] //Эксперим. и клинич. фармакология.-1995.-Т. 58, N 2,- С. 56.
14. Некрасов, Д.Д. N-цианоимины и амидины в синтезе гетероциклических соединений (обзор)./ Д.Д. Некрасов //Химия гетероциклических соединений. -2005.- N 7. - С.963-973.
15. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств//Ведомости фармакол. Ком.. - 1998.-N 1.-С. 27-32.
16. Молекулярное конструирование, целенаправленный синтез и антигипоксическая активность N-арилпроизводных 1,3-диазинона-4/ И.П. Кодониди [и др.]//Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2007 - Вып. 62. - С. 305307.
17. Петрова, Е.В. Сравнительная антиоксидантная и антигипоксическая активность нового производного 1,4-дигидро-4-оксопиримидина - соединения PDMpT HCl и мексидола/ Е.В. Петрова, Э.Т. Оганесян, И.П. Кодониди, E.H. Жогло //Эксперим. и клинич. фармакология. - 2013. - №6. - С.38-40.
18. Приходько, В.Ю. Коррекция психосоматических расстройств в практике терапевта / В.Ю. Приходько, H.A. Масленникова, JI.A. Редько // Новости мед. и фарм. Справочник специалиста .- 2008. - № 4. - С. 18-20.
19. Реакции конденсации (3-кетоамидов / Ю.И. Рябухин [и др.] // Области, совещ. По физической и органической химии с участием вузов Северного Кавказа (1; 1989; Ростов-н/Д.) тез. докл.- Ростов-н/Д, 1989. - С. 42-43.
20. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /под общ. ред. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.
21. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /под ред. Фисенко В.П. [и др.] - М.: Ремедиум, 2000.-С. 220-224.
22. Рябухин, Ю. И. Соли 4(5Н)-оксазолония, 4-оксо-1,3-оксазинония и их гетероаналоги: дис. д-ра. хим. наук: 02.00.03. / Ю.И. Рябухин - Ростов - н/Д., 1991г. - С. 184-187.
23. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии. / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура. - М., 2006.-352 с.
24. Сидоров, К.К. О гармонизации отечественных и международных классификаций острой токсичности химических соединений / К.К. Сидоров // Токсикол. вестн. - 2004,- №6,- С. 2-3.
25. Сильверстейн Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн, Ф. Вебетер, Д. Кимл. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. - 520 с.
26. Синтез и психотропная активность 4-оксопиримидинов / Ю.И. Рябухин [и др.] // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ: тез.докл. Межреспублик, науч.-практич. конф. -Волгоград 1989. - С.51-52.
27. Филимонов Д.А., Прогноз спектров биологической активности органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Рос. химич. журн.-2006. -Т.50, №2.-С. 66-75.
28. Швехгеймер, М.-Г.А. Синтез гетероциклических соединений на основе изатовых ангидридов (2Н-3,1-бензоксазин-2,4-дионов)/ М.-Г.А. Швехгеймер// Химия гетероцикл. соединений. -2001. - №4. - С.435 -491.
29. Целенаправленный синтез производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина, обладающих актопротекторной активностыо/Оганесян Э.Т. [и др.] // Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. - 2013. - №3. - С.21-27.
30. Церебропротективное действие N-арилзамещенных производных 1,4-дигидропиримидина и их влияние на мозговое кровообращение/ И.Н. Тюренков [и др.]// Вест. Волгоград, гос. мед. ун-та Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств: материалы 3 Всерос. научно-практ. семинар молодых учёных с междунар. участием - 2011. - Приложение. - С. 22-25.
31. A microwave-assisted and heteropolyacids-catalysed cyclocondensation reaction for the synthesis of 4(3H)-quinazolinones / K. Ighilahriz [et al.] // Molecules. -2008.-№13-P. 779-789.
32. A modular and supramolecular approach to bioactive scaffolds for tissue engineering/ P.Y.W. Dankers [et al.]// Nature. - 2005. - № 4. - P.568-574.
33. A novel method for the synthesis of 4(3//)-quinazolinones / Xiao-Bi Jing [et al.] // J. of the Chinese Chemical Society. - 2008. - №55. - P. 1145-1149.
34. A novel synthesis of 2-(alkylamino) and 2-(arylamino)-4(3H)-quinazolinones by heterocyclization of 2-aminobenzamide with isothiocyanates (or isocyanates) under microwave irradiation / Z. Tavallaii [et al.] // Scientia Iranica. - 2007. - Vol. 14, № 4. -P. 320-322.
35. A review on 2-heteryl and heteroalkyl-4(3//)-quinazolinones / P. Reddy // Heterocycles. - 2003. - Vol. 60, №. 1. - P. 183 - 226.
36. A review on the synthesis and therapeutic potential of pyrimidine derivatives / J.K. Gupta [et al.] // Intern. J. of Pharmaceutical Sciences and Research - 2010. - Vol. 1, № 5. - P. 34-49.
37. A review on the synthesis and therapeutic potential of pyrimidine derivatives/ M. Koopma [et al.]// Europ. J. of Cancer. - 2009. - Vol. 45, № 11. - P. 1935 - 1949.
38. Alagarsamy, V. Synthesis and biological evaluation of thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives for anti-inflammatory, analgesia and ulcerogenic activity/ V. Alagarsamy,
S. Vijayakumar, V. Raja Solomon // Biomedicine & Pharmacotherapy.- 2007. - Vol. 61, № 5. - P.285-291.
39. Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylthio)pyrimidin-4(3/7)-ones, a new series of anti-HIV-1 agents of the DABO family with unexpected structure-activity-relationship profile'/ M.B. Nawrozkij [et al] // J. Med. Chem. - 2008,- №51.- P. 46414652.
40. Anticovulsant activities of some novel 3-[5-substituted 1, 3, 4-thiadiazole-yl]-2-styryl quinazoline-4(3h)-ones/ V. Shashikant [et al.] // Pharmacology online. - 2008. -Vol. 2, №2. - P.604-613.
41. Anti HIV, antibacterial and antifungal activities of some novel 1, 4-disubstituted-l,2,4-triazolo[4,3-a] quinazolin-5(4 h )-ones/ V. Alagarsamy [et al.]// De, C.E. Ind. J. Pharma. Sci.- 2006. - №68. - P.532-535.
42. Antimicrobial evaluation of novel substituted pyrimidinopyrazoles and pyrimidinotriazoles/ H.S. Basavaraja [et al.]// J. Adv. Pharm. Tech. Res.- 2010. - Vol. 1. - P.1501 - 1517.
43. l-(Arylpiperazinylamidoalkyl)-pyrimidones : orally active inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2 / Jackie C . Bloomer [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2001,- №11.-P. 1925-1929.
44. Bakavoli, M. Molecular iodine promoted synthesis of new pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as potential antibacterial agents/M. Bakavoli //Europ. J. of Medicinal Chemistry. - 2010. - №45. - P.647-650.
45. Blobaum, A. Structural and functional basis of cyclooxygenase inhibition / A. Blobaum, L. Marnett // J. of Med. Chem. - 2007. - Vol. 50, №7. - P 1425-1441.
46. Chakraborti, A.K. Computer-aided desing of selective COX-2 inhibitors: Molecular docking of structurally diverst cyclooxygenase-2 inhibitors using flexX method / A.K. Chakraborti // Internen Electronic J. of Molecular Design. -2003. - № 2. -P. 1-11.
47. Chandra, T. Synthesis of sulpha drugs quinazolin -4-one derivatives and their evaluation for anti-inflammatory activity/ Trilok Chandra, Neha Garg and Ashok Kumar//World J. of Chemistry.- 2009,- Vol. 4, №2,- P. 210-218.
48. Characterization of the anti-HIV-1 activity of 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs), new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / E. Tramontane) [et al.] // New Microbiol. - 1994. - Vol. 17, №4. - P.269-279.
49. CNS depressant and anticonvulsant activities of some novel 3-[5-substituted 1, 3, 4-thiadiazole-2-yl]-2-styryl quinazoline-4(3H)-ones / V. Jatav [et al.] // Europ. J. of Medicinal Chemistry. - 2009. - №43. - P. 1945-1951.
50. Computer-aided design, synthesis, and anti-HIV-1 activity in vitro of 2-alkylamino-6-[l-(2,6-difluorophenyl)alkyl]-3,4-dihydro-5-alkylpyrimidin-4(3H)-ones as novel potent non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, also active againt the Y181C variant/ R. Rango [et. al.] // J. Med. Chem.- 2004,- Vol.47, №4. - P. 928-934.
51. Corbett, J.W. Discovery of second generation quinazolinone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of HIV-1/ J.W. Corbett, J.D. Rodgers// Prog. Med. Chem. - 2002. - №40. - P.63 - 105.
52. Design and synthesis of some new derivatives of 3H-quinazolin-4-one with promising anticonvulsant activity /El-Helby Agha, Wahab MH Abdel // Acta Pharmaceutica. - 2003. - №53. - P. 127-138.
53. Dias, R Molecular docking algorithms/R. Dias, W. deAzevedo// Current Drug Targets - 2008. - №9. - P.1040-1047.
54. Discovery of /V-(4-methoxyphenyl)-./V, 2-dimethylquinazolin-4-amine, a potent apoptosis inducer and efficacious anticancer agent with high blood brain barrier penetration / N. Sirisoma [et al.] // J. Med. Chem. - 2009. - № 52. - P. 2341-2351.
55. Ecofriendly synthesis of 4-(3H)-quinazolinones by microwave assisted tandem reaction / M. Gnana Ruba Priya [et al.] // Intern. J. of Pharma and Bio Sciences. - 2011. -Vol. 2, №1. - P. 295 -301.
56. Frolund, B. GABA(A) receptor ligands and their therapeutic potentials/ B. Frolund// Curr. Top. Med. Chem. - 2002. - Vol 2, №8. - P.817 - 832.
57. Girija, D.R. Synthesis, preliminary QSAR study and antimicrobial activity of some novel 2, 3-disubstituted quinazolinone derivatives/D.R. Girija, K. Hemalatha// Intern. J. of Pharma and Bio Sciences. - 2010. - Vol. 1, №4. - P.254 - 259.
58. Glauser, T. Epilepsy: a comprehensive textbook/ T. Glauser. - 2 nd edn. -Philadelphia, 2007. - P. 1647.
59. Gohlke, H. Approaches to the description and prediction of the binding affinity of small-molecule ligand macromolecular receptors / H. Gohlke, G. Klebe // Angewandte Chemie (International ed. In English) - 2002. - № 41. - P. 2644-2676.
60. Guner, O. Pharmacophore modeling f three dimensional database searching for drug design using catalyst: recent advances / O. Guner, O. Clement, Y. Kurogi // Current Med. Chem. - 2004. - Vol.11 - P. - 2991-3005.
61. Hanan, G. Synthesis and anticonvulsant activity of some quinazolin-4-(3H)-one derivatives/ G. Hanan, N. Abdel-Gawad, S. Abbas// Molecules. - 2008. - №13. -P.2557-2569.
62. Helby, A.G. Design and synthesis of some new derivatives of 3H-quinazolin-4-one with promising anticonvulsant activity/A.G. Helby, M.H. Wahab// Acta Pharm. -2003. - №53. - P.127-138.
63. Increased regional cerebral blood flow but normal distribution of GABA(A) receptor in the visual cortex of subjects with early-onset blindness/ M. Mishina [et al.] // Neuroimage. - 2003.-Vol.19, №1.- P.125-131.
64. In silico screening, synthesis and in vitro evaluation of some quinazolinone and pyridin derivatives as dihydrofolate reductase inhibitors for anticancer activity/ A.G. Nerkar [et al.]// Europ. J. of Chemistry. - 2009. - Vol 6. - P.97-102.
65. Khalifa, N. Synthesis and reactions of fused cyanopyrimidine derivatives and related glycosides as antianginal and cardio protective agents / N. Khalifa, N. Ismail, M. Abdulla // Egypt. Pharm. J. - 2005.-№ 4. - P. 277-288.
66. Khodarahmi, G. Synthesis and cytotoxic evaluation of some new 4(3H)-quinazolinones on HeLa cell line / G. Khodarahmi, M. Shamshiri and F. Hassanzadeh // Research in Pharmaceutical Sciences. - 2012. - Vol. 7, №2. -P. 119-125.
67. Marcou, G. Optimizing fragment and scaffold docking by use of molecular interaction fingerprints / G. Marcou, D. Rognan // J. of Chem. Information and Modeling. - 2007. - Vol. 47. - P. 195-207.
68. Mason, J. 3-D Pharmacophores in drug discovery / J. Mason, A. Good, E. Martin// J. of Chem. Information and Modeling. - 2001. - Vol.7. - P. 567-597.
69. McGraw-Hill, G. Drugs effective in the therapy of the epilepsies.The Pharmacological Basis of Therapeutics/ G. McGraw-Hill. - New York, 2011. -P. 521.
70. Micallef, J. A double blind parallel group placebo controlled comparison of sedative and mnesic effects of etifoxine and lorazepam in healthy subjects / Micallef J. [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 15. - P. 209-216.
71. Microwave-assisted synthesis in aqueous medium of new quinazoline derivatives as anticancer agent precursors / Y. Kabri [et al.]// Green Chem. - 2009. - №11.- P. 201208.
72. Mosaad, S. M. Synthesis of certain pyrimidine derivatives as antimicrobial agents and anti-inflammatory agents / S. M. Mosaad, S. M. Awad, A. I. Sayed // Molecules. -2010. -№ 15.-P. 1882-1890.
73. New quinazolinone derivatives: Synthesis, anti-inflammatory and antitumor activities/ Safinaz E. Abba [et al.]// Intern. J. of ChemTech Research. - 2010. - Vol. 2, №3.-P.1560- 1578.
74. Novel 6,8-dibromo-4(3H)-quinazolinone derivatives of promising antiinflammatory and analgesic properties/ Mohamed S. Mosaad [et al.]// Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2010. - Vol. 67, No. 2. - P. 159-171.
75. One-step synthesis of 4(3H)-quinazolinones. / Martin J. Deetz [et al.] // Tetrahedron Letters. - 2001. -№42. - P. 1851-1854.
76. Original quinazoline derivatives displaying antiplasmodial properties / Y. Kabri [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2010.-№ 45. - P. 616-622.
77. Panda, S. Synthesis of novel indolyl-pyrimidine antiinflammatory, antioxidant and antibacterial agents / S. Panda, V. Chowdary // Indian J. of Pharm. Sciences. -2008.-№3-4.-P. 208-215.
78. Pharmacological potential of some novel quinazolin-4(3H)-ones/ Jessy E. Mathew [et al.]//Pharmacology online. - 2008. - Vol 2. - P.618-623.
79. Pyrimidine as antiinflammatory agent: A Review / M. Amir [et al.] // Indian J. of Pharm. Sciences. - 2007. - №5-6. - P. 337-343.
80. QSAR studies on dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidines (DABOs) derivatives, a new series of potent, broad-spectrum non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors/ Laxmi Gupta [et al.] // J. of Current Pharmaceutical Research. -2010. -№1. -P.19-25.
81. Reactivity of 4//-3, l-benzoxazin-4-ones towards nitrogen and carbon nucleophilic reagents: applications to the synthesis of new heterocycles [Электронный ресурс] / H.M. Madkourx [et al.] // ARKIVOC (i) 2004,- P. 36-54. - Режим доступа: http://www.arkat-usa.org/. - Загл. с экрана.
82. Synthesis and anti-inflammatory activity of 2, 3-diaryl-4(3H)-quinazolinones/ M. R. Yadav [et al.] // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2006. -№8. - P. 1198 -1205.
83. Srivastava, V. Molecular docking studies on quinazoline antifolate derivatives as human thymidylate synthase inhibitors/ V. Srivastava //Bioinformation. - 2010. - №4. -P.357-365.
84. Structure-activity relationship studies on new DABOS: effect of substitutions at pyrimidine C-5 and C-6 positions on anti-HIV-1 activity/ G. Sbarella [et. al.] // Antivir Chem Chemother. - 2001. - Vol.12, №1. - P. 37-50.
85. Study of analgesic and anti-inflammatory evaluation of some 2, 3-dihydroquinozoline-4-one derivatives/ Pankaj S. Salunkhe [et al.]// Intern. J. of Pharma Research and Development. -2010. -Vol. 2, №1. -P.1-5.
86. Synthesis, analgesic, anti-inflamatory and antimicrobial activities of some novel 2-methyl-3-substituted quinazolin-4(3H)-ones / V. Alagarsamy [et al.] // Biol. Pharm. Bull. - 2004. -№27. - P. 652-656.
87. Synthesis, analgesic and anti-inflammatory activities of some bi-, tri- and tetracyclic condensed pyrimidines / K. Amin [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2009. -№30. - P. 1-13.
88. Synthesis and anticonvulsant evaluation of some novel 4(3H)-quinazolinones / Adel S. El-Azab [et al.] // Monatsh Chem 2011. - №4. - P. 837-848.
89. Synthesis and anti-inflammatory activity of some novel 3-(6-substituted-l, 3-benzothiazole-2-yl)-2-[{(4-substituted phenyl)amino} methyl] quinazolines-4 (3H)-ones/Manish Srivastav [et al.]//Europ. J. of Chemistry. - 2009. - Vol. 6, №4. - P. 10551062.
90. Synthesis and anti-tumour activities of novel [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyrimidines / X. Zhao [et al.] // Molecules. - 2007. - №12,- P. 1136-1146.
91. Synthesis and biological properties of 4(3H)-quinazolone derivatives / A. Tiwari [et al.] // European J. of Medicinal Chemistry. - 2007. - №42. - P. 1234-1238.
92. Synthesis and in-vivo anticancer screening of 2-{[bis-(2-chloroethyl) amino] methyl}- 6, 8-dinitro-l- (4-substituted ethyl)-lH-quinazolin-4-one derivatives/ Y. Govindaraj [et al.] // Academic J. of Cancer Research. - 2009. - Vol. 2, №2. -P. 73-77.
93. Synthesis and pharmacological evaluation of 3-cyclohexyl-2-substituted hydrazine-3H-quinazolin-4-one as analgesic and anti-inflammatory agents/ V. Alagarsamy [et al.]// Acta Pharm. - 2009. - Vol 59. - P.75-88.
94. Synthesis and pharmacological evaluation of some 3-(4-methoxyphenyl)-2-substituted aminoquinazolin-4(3H)-ones as analgesic and anti-inflammatory agents/V. Alagarsamy [et al.]// Chem. Pharm. Bull.-2007. - Vol 55, №1. - P.76-80.
95. Synthesis an.d vasodilatory activities of new pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives/Ping Gong [et al.]// Chinese Chemical Letters. - 2002. - Vol. 13, №7. -P.613 -616.
96. Synthesis, in vitro antibacterial and antifungal evaluations of 2-amino-4-(l-naphthyl)-6-arylpyrimidines / N. Ingarsal [et al] // Med .Chem. - 2007. -№ 42. -P. 517-520.
97. Synthesis, antiviral and cytotoxic activities of some novel 2-phenyl-3-disubstituted quinazolin-4(3H)-ones / Periyasamy Selvam [et al.]// African J. of Pharmacy and Pharmacology. - 2008. - Vol.2, №6. - P. 110-115.
98. Synthesis of some biologically active 4(3//)-quinazolinones derived from 2, 3-pyridine dicarboxylic anhydride / Y. Ammar [et al.]// Chemical Sciences J. - 2011. -Vol. 15. - P. 1-10.
99. Synthesis of some new quinazolin-4-one derivatives and evaluation of their antimicrobial and antiinflammatory effects/ O. Fathalla [et al.]// Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2008. - Vol. 65, №1. - P.11-20.
100. Synthesis of some novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as potential antimicrobial agents / B. Holla [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - № 14.-P. 2040-2047.
101. Synthesis of some novel thieno[2,3-d]pyrimidines and their antibacterial activity/Md. Salahuddin [et al.]//Europ. J. of Chemistry. - 2009. - Vol. 6, №3. - P.801-808.
102. Synthesis of 4(3H)-quinazolinones by microwave assisted tandem reaction and evaluation of their antibacterial and antifungal activities / M. Gnana [et al.] // Indian J. of Chemistry. - 2011. - Vol. 50B,№1.-P. 98-102.
103. Synthesis, X-ray crystal structure study and antitumoral evaluations
of 5,6-disubstituted pyrimidine derivatives / T. Kraljevic [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010,- Vol 18 . - P. 2704-2712.
104. Two novel series of dihydro-alkyl-thio-benzyl-oxopyrimidines (S-DABOS) endowed with picomolar activity against wild-type HIV-1 and nanomolar potency against mutant strains / Domenico Tarantino [et al] // J. Med. Chem. - 2007. - №50. -P. 5412-5424.
105. Utility of cyanoacetic acid hydrazide in heterocyclic synthesis [Электронный ресурс] / В. Samir [et al.] // ARKIVOC (ix) 2006. - P.l 13-156. - Режим доступа: http://www.arkat-usa.org/. - Загл. с экрана.
106. Virtual screening of 2, 3-disubstituted-4(3H)-quinazolinones possessing benzenesulfonamidemoiety for COX-2 inhibitor / H. Yanuar [et al.] //Bioinformation. -2011.-Vol. 7, №5. - P. 246-250.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.