Синтез и реакционная способность 4,4а- и 3,4-дигидроксантонов, содержащих некислотные функциональные группы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лукьяненко Владислав Игоревич

• Лукьяненко Владислав Игоревич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Лукьяненко Владислав Игоревич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Выделение 3,4- и 4,4а-дигидроксантонов из природных объектов

1.2 Синтез производных 3,4- и 4,4а-дигидроксантонов

1.2.1 Первые подходы к синтезу 3,4- и 4,4а-дигидроксантонов

1.2.2 Реакции [4+2]-циклоприсоединения 2-винилхромонов в синтезе 3,4-дигидроксантонов

1.2.3 Реакции [4+2]-циклоприсоединения 3-винилхромонов в синтезе

3,4-дигидроксантонов

1.2.4 Реакции циклоприсоединения в синтезе 4,4а-дигидроксантонов

1.3 Изомеризация 4,4а-дигидроксантонов в 3,4-дигидроксантоны

1.4 Биологическая активность дигидроксантонов

ГЛАВА 2 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1 Синтез производных 4,4а- и 3,4-дигидроксантонов

2.1.1 Синтез дигидроксантонов, содержащих сложноэфирную группу

2.1.2 Синтез 4,4а-дигидроксантонов, содержащих нитрильную группу

2.1.3 Синтез 3,4-дигидроксантонов, содержащих нитрильную группу

2.1.4 Строение полученных производных 4,4а- и 3,4-дигидроксантона

2.2 Изучение особенностей изомеризации производных 4,4а-дигидроксантонов в 3,4-дигидропроизводные

2.3 Взаимодействие 3,4-дигидроксантонов с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами

2.3.1 Взаимодействие 3,4-дигидроксантонов с гидразином

2.3.2 Взаимодействие 3,4-дигидроксантонов с гуанидином

2.4 Виртуальный скрининг биологической активности полученных соединений

2.5 Скрининг противомикробной активности

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Синтез исследуемых соединений

3.2-3.4 Методики экспериментов

3.5 Экспериментальные данные

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и реакционная способность 4,4а- и 3,4-дигидроксантонов, содержащих некислотные функциональные группы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Одной из наиболее продуктивных областей органического синтеза является химия гетероциклических соединений. Это связано с тем, что в зависимости от наличия в структуре того или иного гетероатома молекула имеет свои индивидуальные характеристики: особые физические, химические и спектральные свойства. Актуальным направлением в последние годы является поиск гетероциклических молекул в природных объектах, их выделение, изучение свойств и биологической активности. При этом такие соединения благодаря своему природному происхождению зачастую удовлетворяют критерию безопасности, при этом не уступают по своим фармакологическим свойствам синтетическим молекулам. Следующим шагом в подобных исследованиях является разработка схем полного синтеза природных соединений, либо же создание синтетических аналогов перспективных соединений на основе того же скаффолда.

С этой точки зрения ксантон часто относят к «привилегированным скаффолдам», а их производные, в том числе частично гидрированные, являются перспективным классом для дизайна новых лекарственных веществ. Многочисленные примеры исследований их биологической активности описаны в ряде крупных обзоров [1-6].

Существующие на сегодняшний момент литературные данные о дигидропроизводных ксантона позволяют прийти к выводу, что лишь 3,4- и 4,4а-дигидроксантоны можно получить синтетическим путем в довольно мягких условиях [7, 8]. Остальные изомеры в основном выделяют из природного сырья, либо методы их синтеза очень сложны, неселективны и часто требуют особых жестких условий. Следовательно, 4,4а- и 3,4-дигидроксантоны представляют научный интерес в силу своей синтетической доступности, с одной стороны, и перспективности их фармакологических свойств, с другой. Так, в литературе описан широкий спектр их биологической активности [1-3, 6]. В частности, нидулалин А - природный представитель 4,4а-дигидроксантонов, обладает ярко

выраженной цитотоксичностью [8]. Как он, так и его синтетические аналоги проявляют противомикробную и имунносупрессорную активность.

Степень разработанности темы

Методы синтеза 3,4- и 4,4а-дигидроксантонов представлены немногочисленными примерами, включающими окислительные циклизации [7, 8]. В последние годы появились два альтернативных метода синтеза 4,4а-дигидроксантонов, основанных на реакции [4+2]-циклоприсоединении и обладающих достаточно широкими границами применимости [9-12]. Несмотря на это, направленный синтез 3,4- и 4,4а-дигидроксантонов, содержащих некислотные (сложноэфирную, нитрильную) электроноакцепторные функциональные группы системно не проводился. В литературе известны лишь единичные случаи получения таких соединений [9].

Цели и задачи

Целью данной работы является разработка метода синтеза и изучение химических и биологических свойств 3,4- и 4,4а-дигидроксантонов, содержащих некислотные электроноакцепторные функциональные группы.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

• Разработка метода синтеза 3,4- и 4,4а-дигидроксантонов с различными заместителями положениях 6, 7 и некислотными функциональными группами (сложноэфирной и нитрильной) на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения.

• Изучение особенностей изомеризации 4,4а-дигидроксантонов в 3,4-дигидропроизводные как ключевой составляющей синтеза данных соединений.

• Изучение реакций дигидроксантонов с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами, разработка на их основе методов получения новых гетероциклических веществ.

• Доказательство строения полученных соединений комплексом современных физических методов.

• Проведение виртуального скрининга и первичных испытаний биологической активности синтезированных дигидроксантонов и их производных.

Научная новизна

Впервые систематически изучена реакция [4+2]-циклоприсоединения 3-винилхромонов, содержащих некислотные электроноакцепторные группы (сложноэфирную, нитрильную), к енамину пирролидина. Удалось целенаправленно получить ряды новых производных 3,4- и 4,4а-дигидроксантона. В результате, в зависимости от условий синтеза были получены этил-4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Я-ксантен-2-карбоксилаты, 4,4-Диметил-9-оксо-4,4а-

дигидро-9Я-ксантен-2-карбонитрилы, 4,4-диметил-9-оксо-3,4-дигидро-9Я-

ксантен-2-карбонитрилы и некоторые этил-4,4-диметил-9-оксо-3,4-дигидрок-9Я-ксантен-2-карбоксилаты с заместителями различной природы в положении 6 и 7. Было изучено влияние заместителей в ароматическом ядре и электроноакцепторной группы на скорость протекания реакции. Исследованы некоторые химические, физические и спектральные свойства полученных веществ.

В ходе работы показано, что:

• Реакция [4+2]-циклоприсоединения 3-винилхромонов, содержащих некислотные функциональные группы, к енамину протекает с образованием производных 4,4а-дигидроксантонов, которые затем претерпевают сигматропный сдвиг, что приводит к выделению 3,4-дигидроксантонов как основных продуктов с выходами 60-80%.

• [1,5]-Сигматропный сдвиг, приводящий к образованию наиболее термодинамически устойчивых производных 3,4-дигидроксантона, катализируется образующимся in situ основанием. Скорость изомеризации зависит как от количества основания, так и от температурных факторов.

• Подавление изомеризации для получения в ходе синтеза 4,4а-дигидроксантонов может быть достигнуто связыванием выделяющегося пирролидина кислотами. Оптимальным является применение уксусной кислоты в

количестве 4 экв., которая успешно подавляет изомеризацию, не мешая при этом самой реакции циклоприсоединения. Проведение циклоприсоединения в таких условиях позволило выделить в качестве продуктов 4,4а-дигидроксантоны, содержащие некислотные функциональные группы, с хорошими выходами.

• Изученные реакции этил-4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Я-ксантен-2-карбоксилатов и 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Я-ксантен-2-карбонитрилов с гидразином и гуанидином приводят к образованию производных 6,7-дигидроиндазолов и 7,8-дигидрохиназолинов соответственно. Первоначально в обеих реакциях молекула нуклеофила атакует атом С4а с раскрытием пиронового цикла. Затем происходит присоединение по атому С9 и образование нового цикла. В случае реакции с гидразином образуется пиразольная система. А в реакции с гуанидином - пиримидиновая система. Реакции проходят в различных условиях: с гидразином - при комнатной температуре, а с гуанидином - в сильноосновной среде при нагревании.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработан метод получения этил-4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Я-ксантен-2-карбоксилатов, 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Я-ксантен-2-

карбонитрилов и 4,4-диметил-9-оксо-3,4-дигидро-9Я-ксантен-2-карбонитрилов с заместителями различной природы в положении 6 и 7. Данный синтез характеризуется простыми условиями: работа в неинертной атмосфере, отсутствие сложных катализаторов и токсичных растворителей, умеренные температурные условия (20-80 °С) и нехроматографическое выделение целевых продуктов. Результатом исследования химических свойств дигидроксантонов стало получение новых гетероциклических производных - 6,7-дигидроиндазолов и 7,8-дигидрохиназолинов.

Данные структурных исследований, выполненных методами спектроскопии ЯМР 13С, HRMS-ESI можно использовать для идентификации родственных соединений.

Из литературных источников и расчетов с помощью программного пакета Pass были выявлены наиболее вероятные виды биологической активности: противоопухолевая, антибактериальная. Полученные данные открывают перспективу использования изучаемых соединений в качестве потенциальных лекарственных веществ.

Методология и методы исследования

Работы велись в соответствии с современными методологиями органического синтеза. Для доказательства строения полученных соединений использованы современные физико-химические методы: спектроскопия ЯМР на ядрах 1H, 13C, масс-спектрометрия высокого разрешения.

Положения, выносимые на защиту

• Метод синтеза этил-4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Я-ксантен-2-карбоксилатов, 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Я-ксантен-2-карбонитрилов из производных 3-винилхромона со сложноэфирной и нитрильной группой.

• Метод синтеза 4,4-диметил-9-оксо-3,4-дигидро-9Я-ксантен-2-карбонитрилов из производных 3-винилхромона со сложноэфирной и нитрильной группой.

• Закономерности и особенности [1,5]-сигматропного сдвига производных 4,4а-дигидроксантона, приводящего к образованию изомерных 4,4-диметил-9-оксо-3,4-дигидро-9Я-ксантен-2-карбонитрилов или карбоксилатов.

• Поведение полученных веществ в реакциях с 1,2- и 1,3-бинуклеофильными реагентами: метод синтеза 6,7-дигидроиндазолов и 7,8-дигидрохиназолинов путем взаимодействия 3,4-дигидроксантонов с гидразином и гуанидином.

Степень достоверности и апробация работы

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается большим количеством экспериментальных данных, согласующимися между собой,

доказанными различными современными физическими методами. Сформулированные в работе выводы научно обоснованы, вытекают из анализа литературных данных и результатов эксперимента, и находятся в соответствии с современными научными представлениями.

Основные результаты диссертационной работы были представлены на Х Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2020), XI Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2021), XII Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2022). VII Всероссийской студенческой конференции с

международным участием «Химия и химическое образование XXI века» (Санкт-Петербург, 2023).

По теме диссертации опубликовано 2 оригинальные статьи в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК, 4 тезиса докладов. Получен патент РФ на изобретение.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Настоящий обзор посвящен природным и синтетическим производным 3,4- и 4,4а-дигидроксантонов, их синтезу, свойствам и биологической активности. В научной среде до сих пор отсутствуют работы по систематизации данных соединений, хотя указанные вещества косвенно обсуждались в обзорах по структурно близким флавоноидам, метаболитам морских растений и т.д. [1-8, 1316]. Материал в работе систематизирован по источникам выделения и синтеза 3,4-и 4,4а-дигидроксантонов. В заключительном разделе обсуждаются их химические и биологические свойства.

Структура ксантона 1.1 является трициклической кислородсодержащей системой. Дигидроксантоны представлены девятью возможными изомерами. Наибольшее значение имеют 1,2-, 3,4- и 4,4а-дигидроксантоны. 1,2-Дигидроксантоны 1.2 являются природными производными, выделяемыми из растений рода ЛНвсатрш [13]. Наиболее интересны с синтетической точки зрения 3,4- и 4,4а-дигидроксантоны 1.3 и 1.4, среди которых обнаружены несколько соединений, обладающих значимой цитотоксичностью и противомикробной активностью. При этом часто 3,4- и 4,4а-дигидроксантоны оказываются синтетически связанными, как это будет показано далее.

1.3 1.4

1.1 Выделение 3,4- и 4,4а-дигидроксантонов из природных объектов

Изучение дигидроксантонов началось относительно недавно. Поиск в природе 3,4-дигидроксантонов увенчался успехом в работе по фитохимическому изучению растительного сырья. Так, олигантин К (1.5) был выделен из листьев растения Garcinia oligantha [18].

ОН О

4,4а-Дигидроксантоны в природе встречаются чаще. Они были обнаружены при изучении биохимических процессов грибов. Первое литературное упоминание относится к 1975 году [19]. Авторы выделили и охарактеризовали зидовинол (1.6) из культуры гриба Aspergillus sydowii.

1.6

В этой работе авторы предположили возможный метаболизм зидовинола до зидовинина А (1.7) путем дегидратации. Этот процесс был доказан проведенной реакцией ацилирования в пиридине.

При изучении метаболитов Emericella nidulans был выделен нидулалин А (1.8) и его производные F390B (1.9) и F390C (1.10) [20]. Он также был обнаружен в грибах Pénicillium sp., Gelanispora santi-florii, Gliomastix murorum [21-23].

ОН О

он о

он о

Ме02С ОАс 1.8

НО

Ме02С ОАс 1.9

Ме02С ОН 1.10

В работе исследователя Кавахары [20] методами РСА (рентгеноструктурный анализ) и КД-спектроскопии (спектроскопия кругового дихроизма) была изучена структура нидулалина А (1.8), благодаря чему были получены данные об оптической активности и абсолютной конфигурации стереоцентров молекулы.

Другие представители 4,4а-дигидроксантонов - фомалевон А (1.11) и фомалевон С (1.12) - были получены из РИвша 8р. [24].

ОН

п ^ ' он о он

он о он, 11 1 1 11 он 0

1.11 1.12

Структуры акремоксантонов С (1.13) и Э (1.14) получены авторами работ по изучению фитохимии грибов Иурвсгва1в8, РигригввсШтш Шастиш и Лсгвшвтиш сашр1в8рвгиш [25-27].

1.2 Синтез производных 3,4- и 4,4а-дигидроксантонов 1.2.1 Первые подходы к синтезу 3,4- и 4,4а-дигидроксантонов

В первых известных синтезах дигидроксантоны не являлись целевыми продуктами. Эксперименты были направлены на исследование химических свойств ксантонов, поэтому получение таких соединений в лаборатории происходило как побочная реакция, часто в жестких условиях. Так, в работе [28] первоначальной стратегией был синтез мостиковой структуры из молекулы ксантона 1.15 путем присоединения к ней акриловой кислоты. Однако, реакция пошла по пути окислительной димеризации и с высоким выходом (95 %) было получено производное 3,4-дигидроксантона 1.16.

Еще одним примером изучения химии ксантонов, который привел к получению их дигидропроизводных 1.21, является работа Badejo [29]. Двустадийная радикальная реакция с литием в присутствии DBB (4,4'-ди-трет-бутилбифенил), активированного ультразвуком.

п

о

Схема 1.1 - Получение производного 3,4-дигидроксантона димеризацией ксантона

о ~ ^ "О' 1.20 1.21 ^^ 0 ЮС = Ме1,РгВг,РЬСН2Вг,РИСНВгД-ВиС1, К©)) Вг

Схема 1.2 - Реакция ксантона с литием

На второй стадии в зависимости от алкилирующего агента, получали ксантенол 1.20, 3,4-дигидроксантон 1.21 или смесь обоих продуктов. На направление реакции и конечный выход того или иного продукта влияет природа алкилирующего агента. Так, благодаря образованию стабильных катионов, использование ароматических галогенидов приводит к получению преимущественно производного дигидроксантона. Алкилгалогениды в данной реакции реагируют по SN2 механизму, по которому преобладающим продуктом будет ксантенол.

Другой пример получения 3,4-дигидроксантонов - реакция термической конденсации фенолов 1.22 с Р-кетоэфиром 1.23 [30]

1^=11,ОН,Ме К2=Ы3=ОН,Н

Схема 1.3 - Получение 3,4-дигидроксантонов конденсацией фенолов с Р-кетоэфирами

Целью данной реакции был уже направленный синтез 3,4-дигидроксантонов 1.24. Большим преимуществом является возможность вариативности субстратов.

Однако, данный метод в целом оказался малоэффективным ввиду того, что дигидроксантоны были получены с невысокими выходами, не превышающими 36%.

В других работах [31-33] была исследована реакция рециклизации тетрагидроксантонов.

О он

сСД?'

1.25

R1=H, Me R2=H, Me

Схема 1.4 - Рециклизация тетрагидроксантонов.

Эксперимент проводили в различных растворителях: уксусной кислоте, толуоле, метансульфокислоте. В качестве катализатора добавляли DABCO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), ацетат натрия и 4-толуолсульфокислоту. В присутствии сульфокислот реакция идет по пути образования 3,4-дигидроксантонов 1.26. В уксуснокислой среде преимущественно образовывался тетрагидроксантон 1.27, причем его выход увеличивался при использовании в качестве катализатора ацетата натрия.

Благодаря развитию синтетических подходов в перициклических реакциях стало возможным целевое получение 3,4-дигидроксантонов и их изомеров - 4,4а-дигидроксантонов. Первой работой в этом направлении является изучение фотохимической димеризации 2-бензил-бензоилхромона 1.28, выполненной группой исследователей под руководством Henderson [34].

ОАс

Схема 1.5 - Димеризация 2-бензил-бензоилхромона

Условия проведения синтеза влияют на его направление. Так, реакция в инертной атмосфере позволила получить производное 3,4-дигидроксантона 1.30. Дальнейшее кипячение реакционной массы приводило к изомеризации в 4,4а-дигидроксантон 1.31. Под действием кислорода реакция проходит по пути ароматизации.

В работах научной группы Santos предположение Henderson с соавторами о кислородной причине ароматизации было подтверждено [37-39]. В данных экспериментах изучалась каскадная реакция стирилхромонов 1.33 со стиролами 1.34 с последующей электроциклизацией. Реакция проходила в довольно жестких условиях: 160-200°С, в присутствии триэтиламина, в среде NMP (К-метил-2-пирролидон). Увеличение времени процесса приводило к смещению реакции в сторону ароматизации.

Я6 О

+

"ОС

1.34

Р(1(РР11з)4,РР11з

Е13]ч,N:\IP

К1=Н,ОМе,ОВп К2=К3=К4=К5=Кб=Н,ОМе

Схема 1.6 - Взаимодействие 3-бром-2-стирилхромонов со стиролами.

Полученная смесь ксантона 1.35 и дигидропроизводного 1.36 разделялась хроматографическим методом.

Если же обратиться к производным 4,4а-дигидроксантона, то их первый синтез был предложен Франком с соавторами [43]. Ученые занимались изучением полигидроксибензофенонов 1.37. Двустадийный процесс их циклизации в щелочной среде под действием БеС13 позволил получить оксопроизводные дигидроксантонов 1.39.

й-! О О

Ы.! О он

я, о он

Схема 1.7 - Циклизация полигидроксибензофенонов в щелочной среде Почти во всех вышеупомянутых реакциях дигидроксантоны были получены в качестве побочных продуктов. Также надо отметить частое присутствие окислительной ароматизации, которая приводит к соответствующим ксантонам. В целом, такие методики не отличаются широкими границами применимости и высокими выходами.

1.2.2 Реакции [4+2]-циклоприсоединения 2-винилхромонов в синтезе 3,4-

дигидроксантонов

Исследования в области реакций циклоприсоединения в качестве синтеза ксантонов и их производных стали появляться в литературе относительно недавно. В целом, с развитием теории молекулярных орбиталей и синхронных процессов стал возможным подбор условий для избирательного получения таких кислородсодержащих циклических систем.

Самое раннее упоминание в литературе о применении циклоприсоединения относительно получения дигидроксантонов относится к 1998 году [44-46]. Реакция производных фенолов 1.40 с циклическими енаминами в этаноле проходила быстро, в течение 5 минут. Направление реакции зависит от размера цикла в енамине. Только в случае наличия циклооктенового фрагмента получались 3,4-дигидроксантоны 1.47.

он о о

ОН о ОН г-А

о*-

'П

14?

ЕЮН.А

О ОН

ОН О ОН

N Н

1.43

1.46

Схема 1.8 - Реакция производных фенолов с енаминами. Авторы объясняют такую особенность термодинамической и пространственной устойчивостью восьмичленного непредельного цикла по сравнению с его насыщенным аналогом. При длительном кипячении в этаноле в

присутствии пирролидина полученные производные склонны к ароматизации с образованием ксантонов.

Немного позже группа ученых под руководством ^^г подтвердили ароматизацию 3,4-дигидроксантонов, проводя обширные исследования по реакциям различных 2-винилхромонов с енамином [47-48].

О

+ С>4 Ме2С0'°

1.49

Схема 1.9 - Взаимодействие 2-винилхромонов с енамином.

3,4-Дигидроксантоны в данной реакции образуются как промежуточные аддукты, которые затем ароматизируются до ксантонов 1.53.

Также есть факты получения дигидроксантонов в реакциях внутримолекулярного циклоприсоединения. Так, в 2018 году в статье Albuquerque была описана циклизация 2-стирилхромонов 1.54 [49].

о

о ~

MW 200°С - -Q

1.55

1.57

Схема 1.10 - Термическая циклизация 2-стирилхромонов Реакцию проводили при термическом нагревании и микроволновом излучении (MW). Варьировали растворитель и время реакции. Полной конверсии

исходного хромона 1.54 удалось достичь лишь в 1,2,4-трихлорбензоле. При этом с увеличением конверсии хромона реакция шла в сторону получения ксантона 1.57. Добавление в реакционную массу окислителя приводило к получению единственного продукта - ксантона с хорошими выходами (75-82%). Дигидроксантон 1.56, как единственный продукт, получить не удалось.

В том же 2018 году была опубликована работа Addepa11i, в которой описана реакция 2-винилхромонов 1.58 с бензинами 1.59 [50]. О

" МеСЫ

1.59

Ь^: Н, 7-МеО, 5,6-Ъеп20, 6-Б, 6-С1

Я2: РЬ, 4-ВгРЬ, 4-БРЬ, 4-МеОРЬ, йорЬепе-З-П, СОСЖ, Ме

Я3: Н, 4,5-теШу1епе(1юху, 4,5-сЦМе, 3,6-сЦМе, 4,5-сЦМеО, 4,5-ргорапесШ1

Схема 1.11 - Реакция 2-винилхромонов с бензинами.

Так как кислородная среда ведет к ароматизации полученных дигидроксантонов, ключевым условием стала атмосфера азота. Варьировали растворитель и условия получения бирадикала бензола. Были синтезированы ряды 3,4-дигидроксантонов 1.60 с хорошими выходами (70-90%).

В целом, реакции [4+2]-циклоприсоединения к 2-винилхромонам проходят в довольно жестких условиях: высокие температуры, различные виды излучения, сильноосновные и апротонные среды. Часто, параллельно с основной реакцией, начинается побочный процесс - ароматизация, которую в ряде случаев удалось избежать использованием инертной атмосферы. Однако в целом, такие реакции приводили к смесям продуктов - ксантона и дигидроксантона.

1.2.3 Реакции [4+2]-циклоприсоединения 3-винилхромонов в синтезе 3,4-

дигидроксантонов

Другим подходом к синтезу дигидроксантонов является использование различных 3-винилхромонов в реакциях циклоприсоединения. Классический

вариант синтеза - реакция Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями (IEDDA), где в качестве диеновой компоненты выступают электронодефицитные производные винилхромонов, а диенофилом - различные енамины или непредельные простые эфиры. Первое упоминание использования таких структур появилось в публикации Bodwell с соавторами в 2003 году [9].

Так, присоединение енаминов 1.62 к производным хромона 1.61 (схема 1.12) приводит к образованию циклоаддукта 1.63. Автор работы предполагает, что механизмом образования такого аддукта может быть не только синхронное циклоприсоединение, но и тандемный процесс: присоединение по Михаэлю/реакция Манниха. Далее, благодаря отщеплению молекулы пирролидина, из него образуются неустойчивые 4,4а-дигидроксантоны 1.64, которые затем ароматизируются с образованием бензофенонов 1.65. Однако, в случае, когда в реакции использовался диметилзамещенный енамин R2=R3=Me), происходит [1,5]-сигматропный сдвиг и изомеризация в 3,4-дигидроксантон 1.66.

о

БСМ

20°С

1.61

1.62

1.63

О

О

О

1.65

1.64

1.66

Схема 1.12 - Реакция IEDDA хромонакрилового эфира с енамином пирролидина.

Позже были проведены исследования, целью которых было получение ксантонов [51]. Для этого в реакции использовались другие диенофилы. В

частности, метоксивинилпирролидин и тетраметоксиэтилен. Эксперимент проводился на 3-винилхромонах с различными заместителями (CONEt2, COMe, COPh, SO2Ph, CN, Ph). По итогам проведенных экспериментов в основном ксантоновые производные. Однако, в одном случае был получен и 3,4-дигидроксантон (схема 1.13).

О о

""т

Ме(Х ^ОМе

+

135°С

МеО ОМе 1.68

-МеОН

ОМе МеО ОМе

1.69

Схема 1.13 - Получение 3,4-дигидроксантона в экспериментах Bodwell В этом же исследовании была показана возможность ароматизации полученного 3,4-дигидроксантона. В качестве катализатора использовался комплекс трифторида бора с этиловым эфиром.

О о

Е120*ВР3

ОМе МеО ОМе

1.69

БСМ,20°С

ОМе

1.70

ОМе

Схема 1.14 - Ароматизация 3.4-дигидроксантона под действием комплекса трифторида

бора

Подход, описанный в работе Bodwell, стал научной основой для исследований на кафедре органической химии СПХФУ. Эксперименты проводились с целью получения 3,4-дигидроксантонов как основных продуктов. Диеновый фрагмент имел различные заместители R. В качестве диенофила выступал енамин пирролидина. Реакция проводилась при комнатной температуре в различных растворителях. По результатам исследований в 2017 году была опубликована работа [12], в которой ряд 3,4-дигидроксантонов был расширен, а также изучено влияние заместителя на скорость реакции.

С02Е1 о осм К^^

+ 20°С

1.72 1.73

Схема 1.15 - Синтез ряда 3,4-дигидроксантонов со сложноэфирной группой Конверсия продуктов достигалась за различное время, которое коррелирует с электронными эффектами заместителей. Заместители Я с мезомерным донорным эффектом замедляют реакцию, индуктивные электроноакцепторы - ускоряют. Реакцию отличают хорошие выходы (60-80%) 3,4-дигидроксантонов.

Реакции 1БВВЛ с 3-винилхромонами впервые позволили целенаправленно получить дигидроксантоны. Данные синтезы отличают относительно простые условия реакции: нейтральные растворители, отсутствие катализа, комнатная температура. Однако, в некоторых случаях, все так же в качестве побочной реакции выступает ароматизация, приводящая к получению ксантонов или бензофенонов.

1.2.4 Реакции циклоприсоединения в синтезе 4,4а-дигидроксантонов

Реакции [4+2]-циклоприсоединения, приводящие к получению 4,4а-дигидроксантонов, имеют свою специфику. Так, существуют 2 противоположных подхода:

1. Использование хромона в качестве диенофила

2. Использование хромона в качестве диена

Основоположником первого подхода стала научная группа профессора Сосновских [52-56]. В качестве диенового фрагмента был использован продукт конденсации ароматических кетонов с малононитрилом 1.74.

РЬ

я

1.74

Я=Н,Ме

О N11

с^ск

^РЬ

™*С® CN

Я

1.78

1.75

©С ^РЬ К1.76

+

О кн2

Схема 1.16 - Реакция производного малононитрила с 2-трифторметилхромонами В свою очередь, диенофильной компонентой выступали трифторметилхромоны 1.77. Реакция шла в дихлорметане в присутствии триэтиламина. Преимущественное направление реакции - получение бензофенонов 1.79 (выходы 54-87%). Однако реакция хромонов, имеющих несколько электроноакцепторных групп, завершалась выделением 4,4а-дигидроксантонов 1.80.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лукьяненко Владислав Игоревич, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kong L., Deng Z., You D. Chemistry and biosynthesis of bacterial polycyclic xanthone natural products //Natural Product Reports. - 2022. - T. 39. - №. 11. - C. 2057-2095.

2. Klein-Junior L. C. et al. Xanthones and cancer: from natural sources to mechanisms of action //Chemistry & Biodiversity. - 2020. - T. 17. - №. 2. - C. e1900499.

3. Rohr M. et al. Anti-inflammatory dihydroxanthones from a Diaporthe species //Biological Chemistry. - 2022. - T. 403. - №. 1. - C. 89-101.

4. Pinto M. M. M., Sousa M. E., Nascimento M. S. J. Xanthone derivatives: new insights in biological activities //Current medicinal chemistry. - 2005. - T. 12. - №. 21. - C. 2517-2538.

5. Bräse S. et al. Xanthones //The Chemistry of Mycotoxins. - 2013. - C. 153-205.

6. Kurniawan Y. S. et al. An update on the anticancer activity of xanthone derivatives: A review //Pharmaceuticals. - 2021. - T. 14. - №. 11. - C. 1144.

7. Franck B. et al. Pilzinhaltsstoffe, 23. Stereospezifische Synthese der 10-Methyl-10-desmethoxycarbonyl-hemisecalonsäure A //Chemische Berichte. - 1973. - T. 106. -№. 4. - C. 1198-1220.

8. Tatsuta K. et al. The first total synthesis of nidulalin A, a dihydroxanthone possessing multiple bioactivities //The Journal of Antibiotics. - 2009. - T. 62. - №. 8. - C. 469470.

9. Bodwell G. J., Hawco K. M., da Silva R. P. Electron deficient dienes 3: Rapid access to 2-hydroxybenzophenones via inverse electron demand Diels-Alder-driven domino reactions of a chromone-fused electron deficient diene with enamines //Synlett. - 2003. - T. 2003. - №. 02. - C. 0179-0182.

10. Albrecht A., Bojanowski J. Decarboxylative aminocatalytic cascade for the synthesis of dihydroxanthones //Advanced Synthesis & Catalysis. - 2017. - T. 359. -№. 17. - C. 2907-2911.

11. Bojanowski J., Albrecht A. Carboxylic-acid-activated olefins in decarboxylative reactions //Asian Journal of Organic Chemistry. - 2019. - T. 8. - №. 6. - C. 746-754.

12. Chernov N. M. et al. Synthetic Route to 4, 4a-and 3, 4-Dihydroxanthones through [4+ 2] Cycloaddition and Base-Assisted Sigmatropic Rearrangement //European Journal of Organic Chemistry. - 2017. - T. 2017. - №. 19. - C. 2836-2841.

13. Hakim E. H. et al. Prenylated flavonoids and related compounds of the Indonesian Artocarpus (Moraceae) //Journal of Natural Medicines. - 2006. - T. 60. - C. 161-184.

14. Ruan J. et al. Chemical and biological research on herbal medicines rich in xanthones //Molecules. - 2017. - T. 22. - №. 10. - C. 1698.

15. Hepworth J. D., Heron B. M. Six-Membered Ring Systems: With O and/or S Atoms //Progress in Heterocyclic Chemistry. - Elsevier, 1999. - T. 11. - C. 299-318.

16. Blunt J. W. et al. Marine natural products //Natural product reports. - 2014. - T. 31. - №. 2. - C. 160-258.

17. Sousa M. E., Pinto M. M. M. Synthesis of xanthones: An overview //Current medicinal chemistry. - 2005. - T. 12. - №. 21. - C. 2447-2479.

18. Tang Y. X. et al. Bioassay-guided isolation of prenylated xanthone derivatives from the leaves of Garcinia oligantha //Journal of Natural Products. - 2016. - T. 79. -№. 7. - C. 1752-1761.

19. Hamasaki T., Sato Y., Hatsuda Y. Structure of sydowinin A, sydowinin B, and sydowinol, metabolites from Aspergillus sydowi //Agricultural and Biological Chemistry. - 1975. - T. 39. - №. 12. - C. 2341-2345.

20. Kawahara N. et al. Structures of a new dihydroxanthone derivative, nidulalin A, and a new benzophenone derivative, nidulalin B, from Emericella nidulans //Chemical and pharmaceutical bulletin. - 1994. - T. 42. - №. 9. - C. 1720-1723.

21. Sato S. et al. F390B and C, new antitumor dihydroxanthone derivatives isolated from Penicillium sp //The Journal of Antibiotics. - 1997. - T. 50. - №. 7. - C. 614616.

22. Fujimoto H. et al. Nine constituents including six xanthone-related compounds isolated from two ascomycetes, Gelasinospora santi-florii and Emericella quadrilineata, found in a screening study focused on immunomodulatory activity //Chemical and pharmaceutical bulletin. - 2006. - T. 54. - №. 4. - C. 550-553.

23. Yang H. Y. et al. Dihydroxanthenones from the fermentation product of an endophytic fungus Gliomastix murorum //Journal of Asian natural products research.

- 2015. - T. 17. - №. 4. - C. 319-323.

24. Shim S. H. et al. Phomalevones A- C: dimeric and pseudodimeric polyketides from a fungicolous Hawaiian isolate of Phoma sp.(Cucurbitariaceae) //Journal of natural products. - 2011. - T. 74. - №. 3. - C. 395-401.

25. Ayers S. et al. Cytotoxic xanthone-anthraquinone heterodimers from an unidentified fungus of the order Hypocreales (MSX 17022) //The Journal of antibiotics.

- 2012. - T. 65. - №. 1. - C. 3-8.

26. Madariaga-Mazon A. et al. Absolute configuration of acremoxanthone C, a potent calmodulin inhibitor from Purpureocillium lilacinum //Journal of Natural Products. -2013. - T. 76. - №. 8. - C. 1454-1460.

27. Meléndez-Gonzalez C. et al. Acremoxanthone E, a novel member of heterodimeric polyketides with a bicyclo [3.2. 2] nonene ring, produced by Acremonium camptosporum W. GAMS (Clavicipitaceae) endophytic fungus //Chemistry & Biodiversity. - 2015. - T. 12. - №. 1. - C. 133-147.

28. Bichan D. J., Yates P. Bridged Xanthenes. II. An Intramolecular Cycloaddition Route //Canadian Journal of Chemistry. - 1975. - T. 53. - №. 14. - C. 2054-2063.

29. Badejo I. T. et al. Syntheses of 9-cyclohepta-2, 4, 6-trien-1-yl-9 H-xanthen-9-ol and related alcohols by a novel umpolung method //Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. - 1989. - №. 9. - C. 566-567.

30. Verhé R. et al. Facile synthesis of dihydrobenzo [a] xanthone derivatives //Bulletin des Sociétés Chimiques Belges. - 1980. - T. 89. - №. 1. - C. 57-65.

31. Gabbutt C. D. et al. Synthesis and conjugate additions of 2, 3, 4, 9-tetrahydro-1H-xanthene-1, 9-diones //Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 1997.

- №. 12. - C. 1819-1824.

32. Gabbutt C. D. et al. Acid catalysed rearrangements of 1-hydroxy-2, 3, 4, 4a-tetrahydro-9 H-xanthen-9-ones: synthesis and cycloaddition reactions of 3, 4-dihydro-

9 H-xanthen-9-ones //Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 1998.

- №. 9. - C. 1547-1554.

33. Gabbutt C. D. et al. The oxidative ring expansion of spiro-annulated chroman-4-ones: Syntheses of the rotenoid core and related benzoxanthones //Tetrahedron letters.

- 1998. - T. 39. - №. 8. - C. 881-884.

34. Henderson Jr W. A., Ullman E. F. Photochemistry of 2-Benzyl-and 2-Benzhydryl-3-benzoylchromones //Journal of the American Chemical Society. - 1965. - T. 87. -№. 23. - C. 5424-5433.

35. Xu F. et al. A new method for the preparation of 2, 3-cycloalkeno-5, 6-cycloalkeno-4H-pyran-4-ones //Tetrahedron Letters. - 2000. - T. 41. - №. 52. - C. 10257-10261.

36. Lesch B., Braese S. A Short, Atom-Economical Entry to Tetrahydroxanthenones //Angewandte Chemie International Edition. - 2004. - T. 43. - №. 1. - C. 115-118.

37. Santos C. M. M., Silva A. M. S., Cavaleiro J. A. S. New synthesis of 2, 3-diarylxanthones //Synlett. - 2005. - T. 2005. - №. 20. - C. 3095-3098.

38. Santos C. M. M., Silva A., Cavaleiro J. A novel route for the synthesis of 2, 3-Diarylxanthones //4th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry. - 2006.

39. Santos C. M. M., Silva A. M. S., Cavaleiro J. A. S. A novel and efficient route for the synthesis of hydroxylated 2, 3-diarylxanthones //Synlett. - 2007. - T. 2007. - №. 20. - C. 3113-3116.

40. Santos C. M. M., Silva A. M. S., Cavaleiro J. A. S. Efficient syntheses of new polyhydroxylated 2, 3-diaryl-9H-xanthen-9-ones. - 2009.

41. M Tome S., Silva A. M.S., Santos C. M.M. Synthesis and transformation of halochromones //Current Organic Synthesis. - 2014. - T. 11. - №. 3. - C. 317-341.

42. Santos C. M. M., Silva A. M. S. An Overview of 2-Styrylchromones: natural occurrence, synthesis, reactivity and biological properties //European Journal of Organic Chemistry. - 2017. - T. 2017. - №. 22. - C. 3115-3133.

43. Franck B. Structure and biosynthesis of the ergot pigments //Angewandte Chemie International Edition in English. - 1969. - T. 8. - №. 4. - C. 251-260.

44. Letcher R. M., Yue T. Y. A new xanthone synthesis from the Diels-Alder reaction between 2-vinylchromen-4-ones and cyclopentanone enamine //Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. - 1992. - №. 18. - С. 1310-1311.

45. Letcher R. M., Yue T. Y., Cheung K. K. A novel synthesis of cyclopenta-and cyclohexa-[d] xanthones from the reaction between cycloalkyl enamines and 2-hydroxyphenylpentene-1, 3-diones, and their rearrangement to cyclopenta-and cyclohexa-[a] xanthones //Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. - 1993. - №. 2. - С. 159-160.

46. Letcher R. M. et al. The synthesis of various cycloalkana [d] xanthones and conversion of the cyclohexa-analogue to a 7, 7a-dimethylcyclohexa [d] xanthene //Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 1998. - №. 19. - С. 32673276.

47. Kelkar A. S. et al. Synthesis of C-ring substituted xanthones from the [4+ 2] cycloaddition reaction of vinylchromones and acyclic enamines //Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 2000. - №. 22. - С. 3732-3741.

48. Diaz J., Bornadiego A., Marcos C. Regioselective synthesis of Dihydroxanthones and Xanthones through a Tandem process. - 2016.

49. Albuquerque H. M. T. et al. First intramolecular Diels-Alder reactions using chromone derivatives: Synthesis of chromeno [3, 4-b] xanthones and 2-(benzo [c] chromenyl) chromones //New Journal of Chemistry. - 2018. - Т. 42. - №. 6. - С. 4251 -4260.

50. Addepalli Y. et al. Tandem Diels-Alder/oxidation-aromatization reactions involving 2-styrylchromones and arynes //Organic & biomolecular chemistry. - 2018. - Т. 16. - №. 33. - С. 6077-6085.

51. Dang A. T. et al. Electron-Deficient Dienes. 5. An Inverse-Electron-Demand Diels- Alder Approach to 2-Substituted 4-Methoxyxanthones and 3, 4-Dimethoxyxanthones //Organic Letters. - 2008. - Т. 10. - №. 2. - С. 233-236.

52. Sosnovskikh V. Y. et al. One-Pot Domino Synthesis of Polyfunctionalized Benzophenones, Dihydroxanthones, and m-Terphenyls from 2-(Polyfluoroalkyl)

chromones //European Journal of Organic Chemistry. - 2015. - Т. 2015. - №. 9. - С. 1932-1944.

53. Sosnovskikh V. Y. Synthesis and Reactivity of Electron-Deficient 3-Vinylchromones //SynOpen. - 2021. - Т. 5. - №. 03. - С. 255-277.

54. Sosnovskikh V. Y. Synthesis and reactivity of 3-(1-alkynyl) chromones //Russian Chemical Reviews. - 2021. - Т. 90. - №. 4. - С. 511.

55. Sosnovskikh V. Y. Synthesis of 2, 3-heterofused chromones, hetero analogues of xanthone //Russian Chemical Bulletin. - 2022. - Т. 71. - №. 11. - С. 2285-2309.

56. Zimnitskiy N. S. et al. Hemicurcuminoids (1 -styryl-1, 3 -diketones)-valuable multi-faceted building blocks for organic synthesis //New Journal of Chemistry. - 2023. - Т. 47. - №. 11. - С. 5110-5149.C

57. Albrecht A., Bojanowski J. Decarboxylative aminocatalytic cascade for the synthesis of dihydroxanthones //Advanced Synthesis & Catalysis. - 2017. - Т. 359. -№. 17. - С. 2907-2911.

58. Heredia-Moya J., Araya-Maturana R. Ethyl (1R*, 10S*, 12R*, 15S*)-4-Hydroxy-2-oxo-15-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-9-oxatetracyclo [10.2. 2.01, 10.03, 8] hexadeca-3, 5, 7, 13-tetraene-13-carboxylate //Molbank. - 2017. - Т. 2017. - №. 1. - С. M928.

59. Чернов Н. М. и др. Синтез новых 4, 4а-дигидроксантонов с помощью реакции [4+ 2]-циклоприсоединения //Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90. - №. 1. - С. 63-71.

60. Chernov N. M. et al. Synthesis of Chromone-Containing Allylmorpholines through a Morita-Baylis-Hillman-Type Reaction //European Journal of Organic Chemistry. -2018. - Т. 2018. - №. 45. - С. 6304-6313.

61. Filippova P. V. et al. Synthesis and Anticholinesterase Activity of 3-{[4-Methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)] pent-1-en-1-yl}-4 H-chromen-4-ones //Russian Journal of General Chemistry. - 2019. - Т. 89. - №. 12. - С. 2471-2479.

62. Фролова В. В. и др. 4, 4а-Дигидроксантоны как перспективные соединения для создания новых антимикробных препаратов //Антибиотики и химиотерапия. - 2019. - Т. 64. - №. 11-12. - С. 3-7.

63. Фролова В. В. и др. Определение возможной мишени действия 4, 4а-дигидроксантонов в бактериальных клетках //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2021. - №. 5. - С. 558-566.

64. Фролова В. В. и др. Сравнительная оценка противомикробной активности соединений ряда ксантонов //Бактериология. - 2019. - Т. 4. - №. 2. - С. 65-66.

65. Ramakrishnan S., Paramewaran S., Nasir N. M. Synthetic approaches to biologically active xanthones: An update //Chemical Papers. - 2021. - Т. 75. - С. 455470.

66. Yang H. Y. et al. Dihydroxanthenones from the fermentation product of an endophytic fungus Gliomastix murorum //Journal of Asian natural products research. - 2015. - Т. 17. - №. 4. - С. 319-323.

67. Feng T. et al. Epigenetic Manipulation Induced Production of Immunosuppressive Chromones and Cytochalasins from the Mangrove Endophytic Fungus Phomopsis asparagi DHS-48 //Marine Drugs. - 2022. - Т. 20. - №. 10. - С. 616.

68. Sato S. et al. Syntheses of novel antitumor dihydroxanthone derivatives with inhibitory activity against DNA topoisomerase II //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 1999. - Т. 9. - №. 18. - С. 2653-2656.

69. Sato S. et al. Inhibition of DNA topoisomerases by nidulalin A derivatives //Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2000. - Т. 23. - №. 4. - С. 511-512.

70. Kubas H. et al. Discovery, synthesis, and structure-activity relationships of 2-aminoquinazoline derivatives as a novel class of metabotropic glutamate receptor 5 negative allosteric modulators //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2013. - Т. 23. - №. 16. - С. 4493-4500.

71. Brasca M. G. et al. Identification of N, 1, 4, 4-tetramethyl-8-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino}-4, 5-dihydro-1 H-pyrazolo [4, 3-h] quinazoline-3-carboxamide (PHA-848125), a potent, orally available cyclin dependent kinase inhibitor //Journal of medicinal chemistry. - 2009. - Т. 52. - №. 16. - С. 5152-5163.

72. Beria I. et al. Identification of 4, 5-Dihydro-1 H-pyrazolo [4, 3-H] quinazoline derivatives as a new class of orally and selective polo-like kinase 1 inhibitors //Journal of medicinal chemistry. - 2010. - Т. 53. - №. 9. - С. 3532-3551.

73. Хлебникова Т. С. и др. Синтез и цитотоксическая активность производных фторсодержащих 6, 7-дигидроиндазолонов и 6, 7-дигидробензизоксазолонов //Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т. 54. - №. 7. - С. 21-26.

74. Prajapat P., Talesara G. L. Synthesis and Anti-inflammatory Screening of Some Mono and Bis-Alkoxyphthalimide Linked Benzimidazole and their Quinazoline and Pyrimidine Derivatives //Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2016. - Т. 53. - №. 5. - С. 1603-1610.

75. Deka B. et al. Potentiating the intracellular killing of Staphylococcus aureus by dihydroquinazoline analogues as NorA efflux pump inhibitor //Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2022. - Т. 54. - С. 116580.

76. Charbe N. B. et al. Study of new developments in birch reduction process and their applications for the synthesis and CNS depressant activity of 3-aminocyclohexa-1, 4-diene-1-carboxylic acid and 3-[5-substituted 1, 3, 4-thiadiazole-2-yl]-2-styryl 5, 8-dihydroquinazoline-4 (3H)-ones. - 2010.

77. Препаративная органическая химия / под ред. В. Полачковой. - М.: ГНТИХЛ, 1959. - 888 с.

78. Iwasaki H. et al. Facile route to 2, 3-disubstituted chromanones via chromone-3-carboxaldehyde activated by silylation //Heterocycles (Sendai). - 1988. - Т. 27. - №. 7. - С. 1599-1602.

79. Григорьева Э. А., Кривенько А. П. N, O-содержащие гетероциклы на основе алифатикоалициклических 1, 3-дикарбонильных соединений. Синтез, строение, свойства //Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология. - 2007. - Т. 7. - №. 1. - С. 28-32.

80. Беккер Х. и др. Органикум: В 2-х т. Пер. с нем. 4-е изд. - 2008.

81. Vanessa V. V., Mah S. H. Xanthone: potential acetylcholinesterase inhibitor for Alzheimer's disease treatment //Mini reviews in medicinal chemistry. - 2021. - Т. 21.

- №. 17. - С. 2507-2529.

82. Tang Y. X. et al. Xanthone derivatives from the leaves of Garcinia oligantha //European Journal of Medicinal Chemistry. - 2019. - Т. 181. - С. 111536.

83. Zhang M. et al. Recent advances of chromone-based reactants in the catalytic asymmetric domino annulation reaction //Organic Chemistry Frontiers. - 2021. - Т. 8.

- №. 14. - С. 3968-3989.

84. Turner P. A. et al. New strategies for the synthesis and functionalization of tetrahydroxanthones //Tetrahedron. - 2015. - Т. 71. - №. 50. - С. 9433-9438.

85. Yue-Xun T. et al. Bioassay-Guided Isolation of Prenylated Xanthone Derivatives from the Leaves of Garcinia oligantha. - 2016.

86. Pawar T. J. et al. Aminocatalytic Privileged Diversity-Oriented Synthesis (ApDOS): An Efficient Strategy to Populate Relevant Chemical Spaces //European Journal of Organic Chemistry. - 2018. - Т. 2018. - №. 16. - С. 1835-1851.

87. Преч Э., Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных. / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер - Москва: Мир, 2006. - 438 с.

88. Santra S. et al. Xanthone-1, 2, 4-triazine and Acridone-1, 2, 4-triazine Conjugates: Synthesis and Anticancer Activity //Pharmaceuticals. - 2023. - Т. 16. - №2. 3. - С. 403.

89. Патент № RU 2645679 C1 Российская федерация МПК C07D 311/86(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61P 35/00. Способ получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Н-ксантен-2-карбоновых кислот и их цитотоксическая активность: № 2017123463: заявл. 03.07.2017 : опубл. 27.02.2018 / Н. М Чернов, Р. В Шутов, И. П Яковлев, В. В Шаройко - 11 с.

90. de Sousa Cruz M. I. A. Xanthone and Flavone Derivatives as Potential Dual Agents for Alzheimer's Disease : дис. - Universidade do Porto (Portugal), 2015.

91. Trisuwan K. et al. Benzopyranone, benzophenone, and xanthone derivatives from the soil fungus Penicillium citrinum PSU-RSPG95 //Tetrahedron letters. - 2014. - Т. 55. - №. 7. - С. 1336-1338.

92. Turner P. A. et al. New strategies for the synthesis and functionalization of tetrahydroxanthones //Tetrahedron. - 2015. - Т. 71. - №. 50. - С. 9433-9438.

93. Hussain H. et al. Antimicrobial chemical constituents from endophytic fungus Phoma sp //Asian Pacific Journal of Tropical Medicine. - 2014. - Т. 7. - №. 9. - С. 699-702.

94. Duckert H. et al. Lewis Base Catalyzed [4+ 2] Annulation of Electron-Deficient Chromone-Derived Heterodienes and Acetylenes //Chemistry-A European Journal. -2011. - Т. 17. - №. 18. - С. 5130-5137.

95. Attard J. W. et al. Enantioselective Access to Tetrahydroxanthones via Copper-bis (oxazoline)-Catalyzed [4+ 2] Cycloaddition //Organic Letters. - 2023.

96. PASS Online [Электронный ресурс]: Russian, 2011-2022. URL: http://www.way2drug.com/passonline/predict.php

97. Филимонов, Д.А. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS Online / Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин, Т.А. Глориозова и др. // Химия гетероциклических соединений. - 2014. - Т. 50. - Вып. 3. - С. 483-499.

98. Rohr M. et al. Anti-inflammatory dihydroxanthones from a Diaporthe species //Biological Chemistry. - 2022. - Т. 403. - №. 1. - С. 89-101.

99. Elnaggar M. S. et al. Xanthones and sesquiterpene derivatives from a marine-derived fungus Scopulariopsis sp //Tetrahedron. - 2016. - Т. 72. - №. 19. - С. 24112419.

100. Пыпа Ю. В., Лукьяненко В. И. Синтез производных 4,4а- и 3,4-дигидроксантен-2-илкарбонитрилов //Молодая фармация-потенциал будущего. - 2022. - С. 55-57.

101. Лукьяненко В. И. и др. Синтез производных 4,4а-дигидроксантона, содержащих сложноэфирную и нитрильную группу// Журнал общей химии.-2022. - Т. 92. - №. 11. - С. 1704-1712.

102. Чернов Н. М. и др. Синтез производных 6, 7-дигидроиндазола и 7, 8-дигидрохиназолина из этил-4, 4-диметил-9-оксо-3, 4-дигидро-9Н-ксантен-2-карбоксилатов //Журнал общей химии. - 2021. - Т. 91. - №. 7. - С. 1036-1041.

103. Лукьяненко В. И. Подходы к синтезу дигидроксантонов//Молодая фармация-потенциал будущего. - 2020. - С. 35-38.

104. Лукьяненко В. И. Новые производные 4,4а-дигидроксантонов //Молодая фармация-потенциал будущего. - 2021. - С. 13-15.

105. Лукьяненко В.И. СИНТЕЗ 4,4А-ДИГИДРОКСАНТОНОВ С НЕКИСЛОТНЫМИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ГРУППАМИ //ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ XXI ВЕКА. - 2023. - С. 50.

106. Spectral Database for Organic Compounds SDBS [Электронный ресурс]: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST): Japan, 2001. URL: https://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi

107. Kye-Simeon Masters, Brâse S. Xanthones from Fungi, Lichens, and Bacteria: The Natural Products and Their Synthesis. Chem Rev 2012; 112 (Suppl 7): 3717-3776. doi: 10.1021/cr100446h.

108. Frolova V. V. New antimicrobial agents in the dihydroxanthone series: establishment of structure-activity relationships and standardization //Problems of Biological Medical and Pharmaceutical Chemistry. - 2024. - Vol. 27. - №. 4. - P. 2935.