Синтез и свойства тиазолопиримидиновых и пиримидотиазиновых систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук фролова Татьяна Владимировна

• фролова Татьяна Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук фролова Татьяна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Синтез и свойства тиазолопиримидинонов и пиримидотиазинов 6 (литературный обзор)

1.1 Достройка тиазольного (тиазинового) цикла через внутримолекулярное 6 нуклеофильное замещение

1.2 Достройка тиазольного (тиазинового) цикла через внутримолекулярное 12 присоединение

1.2.1 Электрофильная гетероциклизация аллильных и пропаргильных 19 производных 2-тиоурацилов

1.3 Достройка тиазольного (тиазинового) цикла другими способами

1.4 Методы, основанные на достройке пиримидинового цикла

1.5 Свойства тиазолопиримидиниевых систем 28 ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез 2-тиоурацилов

2.2 Синтез Б-производных 2-тиоурацилов

2.2.1 Исследование Б-производных 2-тиоурацилов методом ЯМР 1Н

2.2.2 Исследование Б-производных 2-тиоурацилов методом ХМС

2.2.3 Исследование Б-производных 2-тиоурацилов методом РСА

2.3 Синтез К-производных 2-тиоурацилов

2.4 Электрофильная гетероциклизация Б-аллильных производных 2-тиоурацилов

2.4.1 Гетероциклизация под действием иода

2.4.1.1 Взаимодействие 2-аллилсульфанил-4(3#)-пиримидинонов с иодом

2.4.1.2 Взаимодействие 2-металлилсульфанил- и 2-(2- 79 бромаллилсульфанил)-4(3#)-пиримидинонов с иодом

2.4.2 Гетероциклизация под действием брома

2.4.2.1 Взаимодействие 2-аллилсульфанил-4(3#)-пиримидинонов с 84 бромом

2.4.2.2 Взаимодействие 2-металлилсульфанил- и 2-(2- 89 бромаллилсульфанил)-4(3#)-пиримидинонов с бромом

2.4.3 Гетероциклизация под действием кислот

2.4.4 Гетероциклизация под действием солей ртути

2.5 Циклизация 2-пропаргилсульфанил-4(3#)-пиримидинонов

2.5.1 Внутримолекулярная циклизация под действием оснований

2.5.2 Внутримолекулярная циклизация под действием электрофилов

2.6 Гетероциклизация К-аллильных производных 2-тиоурацилов 119 ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 125 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 135 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства тиазолопиримидиновых и пиримидотиазиновых систем»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В органической химии производные пиримидина и его конденсированных аналогов постоянно находятся в центре внимания исследователей, что обусловлено их необычайно широкой практической полезностью, прежде всего разнообразными видами биологической активности. Соединения, содержащие пиримидиновый цикл, в частности производные урацила и тиоурацила обладают широким спектром биологической активности: противовирусная [1], бактериостатическая [2], противораковая [3-5], противогрибковая [6] и анти-ВИЧ-1 активность [7]. Благодаря этому данный класс соединений широко используются в качестве лекарственных препаратов, например, для лечения щитовидной железы [8-13], неврологических заболеваний, болезней Альцгеймера, Хантингтона, Паркинсона, мигреней, депрессий, нарушений памяти, а также в качестве транквилизаторов и подобных им средств, успокаивающих нервную систему [14] и лечения СПИДа (зидовудин) [15]. Кроме того, производные 2-тиоурацилов выполняют функцию ингибиторов многих важных процессов: нейронных [16], построения протеинов жирными кислотами [17], репликации ВИЧ-1 [5], нейронального синтеза окиси азота [10, 16], синтеза тироксина - гормона щитовидной железы [18-20].

Среди производных пиримидина его конденсированные аналоги с точки зрения биологической активности зачастую представляют значительно больший интерес, чем соответствующие моноциклические соединения. Решающую роль при этом играет возникновение качественно новых свойств аннелированной молекулы, увеличение возможности варьирования фармакофорных групп в различных положениях, а также способность взаимодействовать с более широким кругом рецепторов.

Среди таких гетероциклических систем особое место занимают тиазолопиримидины, т.к. к ним относятся многие важные природные и синтетические физиологически активные вещества: нуклеиновые кислоты, коферменты, пенициллины, витамин В1, бацеллацины, птиломикалины и сакситоксины [21].

Тиазолопиримидиноны имеют низкую токсичность и проявляют фунгицидную [22, 23], антиконвульсионную, антидиабетическую, антиретмическую [24], противовоспалительную, обезболивающую [25] активность, активность агониста ВИЧ-1 [26] и являются эффективными блокаторами кальциевых каналов [27]. Среди тиазолопиримидинонов найдены эффективные противоопухолевые,

иммуномодулирующие, противовоспалительные, психотропные и успокаивающие средства [22, 28-31].

В тоже время синтез и свойства тиазолопиримидинонов, содержащие трифторметильную группу не изучены, поэтому данный класс соединений представляет исследовательский интерес.

Целью работы является разработка методов синтеза, изучение состава, строения, свойств тиазолопиримидинонов и пиримидотиазинов, в том числе содержащие трифторметильную и фенильную группы. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

- синтез $-алкенильных, пропаргильных и Р-карбонилметильных производных 2-тиоурацилов алкилированием $-натриевых солей 6-метил-, 6-метил-5-этил-, 6-трифторметил- и 6-фенил-2-тиоурацилов галогенпроизводными, содержащими кратные связи или карбонильную группу, и синтез 2-аллилсульфанил-4(3#)-пиримидинонов однореакторным синтезом из тиомочевины;

- синтез ^аллильных производных 2-тиоурацилов конденсацией N аллилтиомочевины с 1,3-дикарбонильными соединениями;

- разработка методов гетероциклизации алкенильных, пропаргильных и Р-карбонилметильных S- и ^производных 2-тиоурацилов под действием электрофилов (бром, иод, минеральные кислоты) и нуклеофилов (гидроксиды натрия и калия, этилат натрия);

- выяснение направления реакций гетероциклизации $-производных 2-тиоурацилов в зависимости от природы циклизующего реагента на основании установления структуры конденсированных пиримидиновых систем методами РСА и ЯМР;

Научная новизна. Алкилированием 2-тиоурацилов синтезированы неописанные ранее $-производные 6-трифторметил- и 6-фенил-2-тиоурацилов, содержащие функциональные группы, способные принимать участие в гетероциклизации. В том числе разработан однореакторный метод получения 2-аллилсульфанил-4(3#)-пиримидинонов без выделения промежуточных $-натриевых солей 2-тиоурацилов.

Конденсацией ^аллилтиомочевины с 1,3-дикарбонильными соединениями синтезированы №аллильные производные 2-тиоурацилов.

Разработаны методы гетероциклизации и ^алкенильных производного 2-тиоурацилов под действием галогенов, минеральных кислот и солей ртути.

Разработаны методы гетероциклизации 2-пропаргилсульфанил-4(3Я)-пиримидинонов под действием галогенов, серной кислоты и оснований.

Синтезированы новые тиазолопиримидиноны и пиримидотиазины, содержащие трифторметильную и фенильную группу.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза и дальнейшей гетероциклизации алкенильных и пропаргильных производных 6-метил-, 6-метил-5-этил-, 6-трифторметил- и 6-фенил-2-тиоурацилов. Получены новые тиазолопиримидиноны и пиримидитиазины, в том числе, содержащие трифторметильную группу.

Положения, выносимые на защиту: Синтез S-алкенильных, пропаргильных и Р-карбонилэтильных производных 6-метил-, 6-метил-5-этил-, 6-трифторметил- и 6-фенил-2-тиоурацилов.

Синтез тиазолопиримидинонов и пиримидотиазинов гетероциклизацией S-алкенильных, пропаргильных и Р-карбонилэтильных производных 2-тиоурацилов под действием галогенов, кислот и солей ртути.

Синтез и галогенциклизация N-аллильных производных 2-тиоурацилов.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 8 статей и 21 доклад в виде тезисов конференции. Основные результаты и положения диссертации представлены и обсуждены в рамках Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007, Екатеринбург, 2008, Суздаль, 2009), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), Международном Симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Крым, 2010), 4-ой Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), Международной конференции «Current Topics in Organic Chemistry» (Новосибирск, 2011), Biologically Active Substances and Materials: fundamental and applied problems (Новый свет, Крым, 2013), XVI Молодежная школа-школа конференция по органической химии (Пятигорск, 2013), IX International conference of young scientists on chemistry «Mendeleev -2015» (Санкт-Петербург, 2015) и других конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа содержит 150 страниц и состоит из трех глав. В первой главе приведен аналитический обзор литературных данных по методам получения и свойствам тиазолопиримидинонов и пиримидотиазинов. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит описание экспериментальных методик. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы. Работа содержит 167 ссылок на литературные источники, 131 схему, 22 таблицы и 61 рисунок.

Глава 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ТИАЗОЛОПИРИМИДИНОНОВ И ПИРИМИДОТИАЗИНОВ

В соответствии с целью настоящего исследования, задачей литературного обзора является систематизация и анализ данных синтеза и свойств тиазолопиримидинов и пиримидотиазинов. Обзор включает анализ публикаций за последние 30 лет и разделен на две части. В первом разделе обобщены синтетические подходы, используемые для получения тиазолопиримидиновых и пиримидотиазиновых систем. Во второй части рассмотрены химические свойства данных конденсированных гетероциклических систем.

Ретросинтетический анализ, сравнение разнообразия схем синтеза тиазолопиримидинонов и пиримидотиазинов позволяет предполагать, что наиболее рациональный путь к таким бициклическим системам должен включать аннелирование тиазольного (тиазинового) или пиримидинового циклов. В таком случае, удобным предшественниками для достройки тиазольного или тиазинового циклов могу служить производные 2-пиримидинтионов, а для достройки пиримидинового цикла - 2-аминотиазолы. Большие препаративные возможности связаны с реакциями 2-пиримидинтионов и 2-тиоурацилов, являющиеся динуклеофилами, с различными диэлектрофилами.

Так как, в данной работе для синтеза конденсированных пиримидиноновых систем используется аннелирование тиазольного (тиазинового) цикла на основе $-производных 2-тиоурацилов, то в литературном обзоре в первую очередь и более подробно будут рассмотрены синтезы на основе 2-тиоурацилов.

1.1. Достройка тиазольного (тиазинового) цикла через внутримолекулярное

нуклеофильное замещение

Одним из удобных способов получения тиазолопиримидинов является внутримолекулярное нуклеофильное замещение при sp3-гибридизированном атоме углерода, содержащий хорошо уходящую группу, к которой можно отнести галогены. В этом плане удобными являются реакции 2-тиоурацилов с 1,2-дигалогенпроизводными алканов, так как достаточно часто такие реакции не останавливаются на стадии образования Р-галогенэтилсульфидов, а идет дальнейшая циклизация, т.е. происходят

реакция S,N-тандемного алкилирования с образованием тиазолопиримидинонов. При этом важным является решение вопроса об участии одного из двух гетероатомов азота в реакциях гетероциклизации, т.е. образование линеарных или ангулярных конденсированных систем.

В литературе существуют противоречивые данные о протекании реакций 2-тиоурацилов с 1,2-дибромэтаном: одни считают, что происходит образование смеси изомеров 5-оксо- и 7-оксотиазолопиримидинов, другие - одного из этих изомеров.

На основании данных элементного анализа и инфракрасной спектроскопии авторы считают, что реакции S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила с 1,2-дибромэтаном в безводном ДМФА при 70-80°С [32] или 2-тиоурацилов в водно-спиртовой среде в присутствии №ОН при нагревании в течение 2 ч [33] (схема 1.1) приводит к образованию смеси продуктов гетероциклизации, 7-оксотиазоло[3,2-а]пиримидинов 1.1 (5-18%) и 5-оксотиазоло[3,2-а]пиримидинов 1.2 (22-62%).

^мн

и"

Вг

В№

К

о

' N

N1' ^

Л

и'и/

и"

N 1.2

R=H, Me, Pr, Ph, Bn Схема 1.1

Следует отметить, что изомеры имеют существенные различия полос поглощения карбонильной группы в ИК-спектрах. Так соединения 1.1 (пара-хиноидные структуры) имеют полосы поглощения при 1640 см-1, а соединения 1.2 (орто-хиноидные структуры) -при 1660-1690 см-1.

В работах [34-36] авторы считают, что взаимодействие 2-тиоурацилов с 1,2-дибромэтаном в изопропиловом спирте в присутствии изопропилата натрия при комнатной температуре или в среде безводного ДМФА в присутствии карбоната натрия при 80-100°С приводит к образованию лишь одного изомера линеарного строения 1.2 с выходом 55-84%. В [36] ИК-спектре 5-оксотиазолопиримидинона 1.2 карбонильная группа находится при 1660 см-1, что соответствует орто-хиноидной структуре.

А в работе [37], авторы утверждают, что проведение реакции 6-замещенных 2-тиоурацилов с 1,2-дибромэтаном в безводном ДМФА в отсутствие катализатора при температуре 140°С приводит к образованию одного изомера 1.1 с выходом 46-48%. Но полосы поглощения карбонильных группы выделенных соединений лежат в диапазоне

1660-1680 см-1, что соответствует образованию орто-хиноидной структуры 1.2, а не пара-хиноидной структуры 1.1.

1 13

В работах [21, 38, 39] с помощью современных методов анализа (ЯМР Н и С, РСА) установлено, что осуществление взаимодействия 2-тиоурацилов с 1,2-дибромэтаном, 2,3-дибромпропилсульфонами и 3,4-дибромсульфоланом в этиловом спирте в присутствии этилата натрия приводит к образованию линеарных систем 1.3-1.5 с высокими выходами (схема 1.2).

о

ЭОгАг

80-95%

78-80%

Ы Т "в 1.5

R: H, AlK, NH2, MeO Схема 1.2

В работе [40] показано, что фтор в отличие брома и хлора в Р-галогенэтилсульфидах не вступает в дальнейшую реакцию циклизации. Так, взаимодействие S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила с 1 -бром-2-фторэтаном в ДМФА в присутствии карбоната натрия при 60-65°С останавливается на стадии образования устойчивого 2-(2-фторэтилсульфанил)-6-метил-4(3#)-пиримидинона (схема 1.3).

О о

Л,

N14

л

N ЭМа

^ N Б

Схема 1.3

Согласно данным работ [41-43] циклизация 2-(2-бромэтилсульфанил)- или 2-(2-хлорэтилсульфанил)-4(3#)-пиримидинонов 1.6, полученных взаимодействием малонилхлоридов с 2-бром(хлор)этилтиоцианатом, возможна в результате их нагревания в ДМФА без основания или под действием диэтиламина при 22°С с образованием смеси

тиазолопиримидинов 1.7 и 1.8, а при 0°С в присутствии диэтиламина - одного изомера 1.7 (схема 1.4).

О о

CI

N

JL

СГ "N^^S 1.8

СГ N S 1.7

Hal: Cl, Br Схема 1.4

Полоса поглощения карбонильной группы 5-оксотиазолопиримидина 1.7 при 1675

1 3

см- подтверждает участие в гетероциклизации гетероатома азота N , а полоса поглощения 7-оксотиазолопиримидина 1.8 при 1638 см-1 - участие гетероатома азота N1.

Взаимодействие 2-метилсульфанил-6-метил-4(3#)-пиримидинона с 1,2-дибромэтаном (схема 1.5), по мнению авторов [44], через промежуточное образование соединений 1.9 и 1.10, приводит к образованию 7-метил-5-оксо-2,3-дигидротиазоло[2,3-¿]пиримидина 1.11.

Схема 1.5

В другой работе [45] авторы считают, что данное взаимодействие приводит к образованию смеси бис(6-метил-2-метилсульфанил-4-оксо-3,4-дигидро-3 -

пиримидинил)этана 1.12 и 1-(6-метил-2-метилсульфанил-4-пиримидинилокси)-2-(6-метил-2-метилсульфанил-4-оксо-3,4-дигидро-3-пиримидинил)этана 1.13 (схема 1.5).

Следует отметить, что переход от тиоурацила к урацилу приводит к увеличению числа продуктов реакции с терминальными дигалогенпроизводными. Авторами работ [4649] установлено образование продуктов моно- и диалкилирования с участием

гетероатомов азота, а также продукта гетероциклизации линеарного строения и полимеров (схема 1.6).

— ° о

о

"'N

N H

О

Br(CH2)nBr

Л

лг:

о

N(CH2)nBr

N H

N(CH2)nBr Г N N

А/Л А,

"N" "О (СН2)пВг

Схема 1.6

Образование тиазолопиримидинонов, как показано в работах [50, 51], возможно в результате элиминирования спирта от 2-(2,2-диалкоксиэтилсульфанил)-4(3#)-пиримидинонов 1.14, продуктов алкилирования 2-тиоурацила 1,1-диалкоси-2-бромэтаном (схема 1.7). Циклизация с образованием смеси алкокситиазолопиримидинонов 1.15 и 1.16 происходит при нагревании под действием основных катализаторов N,O-6uc-(триметилсилил)ацетамида (BSA) или триметилсилилтрифторметилсульфоната (TMS-triflate).

R40 1.15

R1: Et, /Pr, R2: Bn, 3,5-Me2CeH3CH2; R3, R4: Me, Et, -CH2-CH2-

Схема 1.7

Основным продуктом реакции является ангулярный тиазолопиримидинон 1.15 (1050%), который может быть отделен от линеарного тиазолопиримидинона 1.16 (4-8%) с помощью колоночной хроматографии. Такое направление реакции связано, по мнению авторов, с применением BSA, осуществляющим защиту карбонильной группы сульфидов 1.14. Нагревание тиоацеталя 1.14 в кислой среде протекает селективно с образованием 5-оксотиазолопиримидина 1.16. В тех же условиях соединение 1.15 рециклизуется в линеарный тиазолопиримидинон 1.16.

Аннелирование тиазольного кольца к пиримидиновому циклу может протекать с участием N-производных 2-тиоурацилов (схема 1.8). Так, например, 1-(2-гидроксиэтил)-или 1 -(2-метоксиэтил)-2-тиоурацилы 1.17 под действием метансульфонилхлорида [52] циклизуется в тиазолопиримидинон 1.18:

NC.

NC

NH CH3S02C1 S

OR

1.17 1.18

R: H, Me*SO2, R1: H, Ш3 Схема 1.8

Увеличение числа звеньев углеродной цепочки в терминальных дигалогенпроизводных до трех (например, с 1,3-дибромпропаном [32, 38, 53, 54] или 1,3-дихлор(дибром)-2-пропанолом [32, 53, 54]) в реакциях с 2-тиоурацилами позволяет получать пиримидотиазины 1.19 (схема 1.9). Образующиеся пиримидотиазины имеют линеарное строение, что установлено методом РСА [54].

R: H, CN; R1: Me; R2: H, OH; Hal: Br, Cl Схема 1.9

Взаимодействие производных 6-метил-2-тиоурацила с 1,4-дибромбутаном в ДМФА при небольшом нагревании (40-60°С) приводит к образованию продукта алкилирования, 2-(4-бром-1-бутилсульфанил)-4(3Я)-пиримидинона (1.20) [40], а при более высокой температуре (100°С) [37] или при кипячении в этиловом спирте в присутствии этилата натрия в течение 6ч [38] - продукта гетероциклизации, пиримидотиазепиния линеарного строения 1.21 (схема 1.10).

Схема 1.10

В работах [32, 40, 55-60] установлено, что изменение соотношения реагентов, а именно увеличение количества 2-пиримидинтионов или 2-тиоурацилов по отношению к дигалогенпроизводным приводит к образованию бис-сульфидов 1.22, 1.23 (схема 1.11). О О К (Ч

А

ч1ЧН

нм

в—(СН2)П-Э 1.22

N

N

N ^ к N

Я: Н, ОН, п: 1-6 Схема 1.11

3—(СН2)П—Б ^N1' 1.23

1.2. Достройка тиазольного (тиазинового) цикла через внутримолекулярное

присоединение

Для аннелирования тиазольного (тиазинового) цикла в результате внутримолекулярного нуклеофильного присоединения могут быть использованы (2-пиримидинил)сульфанилаллилы, -сульфанилпропаргилы, -сульфанилнитрилы, -сульфанилкарбонильные соединения, -тиокарбоновые кислоты и их производные благодаря нуклеофильному гетероатому азота пиримидинового кольца и кратной связи.

Поэтому для получения тиазолопиримидинов с помощью данного подхода используют реакции 2-пиримидинтионов и 2-тиоурацилов с галогеналлилами, галогенпропаргилами, а-галогенпроизводными карбонильных соединений, карбоновых кислот и их производных (галогенангидриды, амиды и сложные эфиры). За счет галогена такие соединения способны образовать соответствующие S-производные, а за счет функциональной группы участвовать в реакциях аннелирования.

Взаимодействие 2-пиримидинтионов с хлорукусным альдегидом, бромацетоном, фенацилбромидом, а-бром-2-бутаноном и а-бромпропаналем приводит к образованию устойчивых продуктов алкилирования 1.24-1.26, циклизация которых возможна либо при нагревании, либо под действием концентрированной серной кислоты и образованием 5 -оксотиазолопиримидинов 1.27 и 1.28 (схема 1.12).

° рь 1 II I I I к

АЛ.- ЛЛ/

Вг^Г" N4 р{2

R: Me, Ph; R1: H, Me; R2: H, Ph; Hal: Br, а Схема 1.12

В отличие от работ [41, 61-63], в которых авторы считают, что циклизация Р-оксоэтилсульфидов протекает с образованием линеарных систем, авторы работы [64] считают, что действие серной кислоты на Р-кетоэтилсульфид 1.26 приводит к образованию смеси линеарных и ангулярных тиазолопиримидинонов 1.29 и 1.30 (схема 1.12).

В литературе описаны случаи прямого получения тиазолопиримидинов при взаимодействии 2-тиоурацила с а-галогенпроизводными карбонильных соединений. Например, взаимодействие тиенопиримидинона 1.31 с хлорацетоном в присутствии соляной кислоты (схема 1.13) не останавливается на стадии алкилирования, а происходит дельнейшее нуклеофильное присоединение КН-группы к карбонильному атому углерода с последующим элиминированием воды с образованием соединения 1.32 [64].

С1

N эн

1.31

-н2о

1.32

Схема 1.13

Взаимодействие 2-тиоурацила с хлорукусным альдегидом в водном растворе при 37°С в течение суток [65] также не останавливается на стадии алкилирования и происходит нуклеофильное присоединение с образованием 3 -гидрокситиазолопиримидинона 1.33 (схема 1.14).

Схема 1.14

Аналогично протекает взаимодействие 2-пиримидинтионов с а-галогенкарбоновыми кислотами и их производными с образованием линеарных 3-оксотиазолопиримидинонов, а взаимодействием с Р-галогенкарбоновыми кислотами - 4-оксопиримидотиазины. Например, как представлено на схеме 1.15, взаимодействие 2-пиримидинтионов с бромангидридом бромуксусной кислоты [66], с монохлоруксусной кислотой в уксусной кислоте в присутствии уксусного ангидрида или ацетата натрия [24, 67-70] с амидами а-галогенкарбоновых кислот в присутствии триэтиламина [66] или с метиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в присутствии триэтиламина в толуоле согласно данным РСА [71] приводит к прямому образованию 3-оксотиазолопиримидинов 1.34, 1.35 линеарного строения, а взаимодействие с хлорангидридом 3-бромпропановой кислоты - 4-оксопиримидотиазина 1.36, структура которого также установлена методом РСА [72].

К: PhOMe, Ar, Py; К1: Н, СОА1к, СОКНР^ К2: Ме, PhNHCOAr; Х: Вг, ОМе, ОН, КНАг Схема 1.15

Как показано в работе [73], взаимодействие 5-циано-6-фенил-2-тиоурацила с монохлоруксусной кислотой в водном растворе щелочи в течение 2 ч при комнатной температуре, позволяет выделить с выходом 80% продукт алкилирования, 2-(5-циано-6-фенил-4-оксопиримидин-2-илсульфанил)уксусную кислоту 1.37, нагревание которой в течение 3 ч в уксусном ангидриде при 100°С приводит к образованию 3,5-диоксотиазолопиримидина 1.38 с выходом 60% (схема 1.16).

N0

РК

N4

Л.

Э 1.38

Я: Н, Ме Схема 1.15

Изменение условий реакции 5-циано-6-фенил-2-тиоурацила с монохлоруксусной кислотой, а именно, нагревание в уксусной кислоте и уксусном ангидриде в присутствии ацетата натрия в течение 2 ч, позволяет получить сразу продукт гетероциклизации 1.37 с 50% выходом (схема 1.15).

В отличие от монохлоруксусной кислоты, взаимодействие монобромуксусной кислоты с 2-тиоурацилом и 6-метил-2-тиоурацилом (схема 1.16) в водном растворе щелочи в течение 3 ч при комнатной температуре, не останавливается на стадии алкилирования, а происходит дальнейшая гетероциклизация с образованием соединения 1.39 с высоким выходом 67-77 % [74].

Я: Н, Ме Схема 1.16

Синтез ангулярных конденсированных систем на основе пиримидинилтиоуксусных кислот возможен в случае наличия заместителя у атома азота что делает невозможным протекание дальнейшей реакции циклизации с участием данного реакционного центра. Так, циклизация а-(2-хиназолинилсульфанил)пропановой кислоты 1.40 под действием уксусного ангидрида (схема 1.17), происходит с участием свободного атома азота N с образованием ангулярной системы 1.41 [75].

Схема 1.17

Однако, наличие у атома азота N заместителя, способного реагировать со сложноэфирной группой, может изменить направление реакции циклизации. Так, под действием спиртового раствора щелочи на метиловый эфир 2-[(3-аминотиенопиримидин-2-ил)сульфанил]уксусной кислоты 1.42 (схема 1.18) происходит элиминирование метилового спирта с образованием тиадиазинового цикла 1.43 [76].

Схема 1.18

В реакции циклизации с участием тройной связи способны вступать сульфиды, содержащие нитрильную группу. Это показано на примере взаимодействия 2-пиримидинтионов с броммалононитрилом [77], приводящее к образованию тиазоло[3,2-а]пиримидинонов линеарного строения 1.44 (схема 1.19).

-1 1.44

R: Ме, Ph Схема 1.19

Взаимодействие 6-метил-4-фенил-2-пиримидинтиона с у-бромацетоуксусным эфиром приводит к образованию неустойчивого продукта алкилирования 1.45, циклизация которого может привести к образованию тиазольного цикла в случае участия карбонильного атома углерода кето-группы 1.46 или сложноэфирной группы 1.47 (схема 1.20). По мнению авторов, происходит самопроизвольная циклизация с участием

карбонильного атома углерода кето-группы и атома азота N с образованием этил 3,7-диметил-5-фенил-5Н-тиазоло[3,2-а] пиримидин-2-карбоксилата 1.46 [61].

РИ

ри

ЕЮ2С,,

\ N14

1.Л.

Н3С N ЭН

О О

ОЕ1 —►

Вг2/Е13К 80°СЛ)СЕ

ЕЮ2С^ а °ч\

2 ^гр N4 \-

НзС^м^з^у-

1.45

ЕЮ2С, ^ ___

У

11 /~-СООЕ\

Н3С N Э

1.46

РЬ

Н3С N

1.Х

1.47

Схема 1.20

Другой группой ученых осуществлена циклизация соединения 1.48, полученного алкилированием 6-метил-4-фенил-2-пиримидинтиона а-бромацетоуксусным эфиром [78]. Так как сложноэфирная группа соединения 1.48, в отличие от соединения 1.45, удалена от серы и в случае циклизации с участием данного карбонильного атома углерода произойдет образование семичленного цикла, то следует ожидать гетероциклизации с участием карбонильного атома углерода кето-группы с образованием пятичленного цикла (схема 1.21).

РИ о О

IX" --

Н3С N ЭН

РИ

, РОС13 БМР | N -:-

НзС^гЛв^и^Г' 1.48 ° °

ОЕ1

РИ

и л

Н3СГ N Б

СООЕ1 1.49

COOEt н 1.50

Схема 1.21

Гетероциклизация соединения 1.48 осуществлена под действием РОС13 в диметилформамиде, в условиях реакции С-формилирования по Вильсмееру. Поэтому в данных условиях происходит не только внутримолекулярная циклизация, но и формилирование с образованием трициклической системы 1.50. Из структуры соединения 1.50 видно, что образование тиазолопиримидина 1.49 произошло с участием карбонильного углерода кето-группы и, в отличие от работы [62], атома азота К1 (схема 1.21).

Из литературных данных известно, что внутримолекулярное присоединение с образованием тиазолопиримидинов возможно с участием двойной или тройной углеродной связи, поэтому в этом аспекте интерес представляют S-аллильные и пропаргильные производные 2-тиоурацилов. Наличие электроноакцепторных заместителей при кратной связи приводит к дальнейшей самопроизвольной гетероциклизации аллил- и пропаргилсульфидов. К таким группам относятся

сложноэфирная, нитрильная и карбонильная группа. Интересно, что сложноэфирная и карбонильная группы могут принимать участие в реакции циклизации, как описано выше, но согласно литературным данным в гетероциклизации принимает участие кратная углеродная связь.

Методом РСА установлено, что взаимодействие 6-метил-2-тиоурацила с 1-ацил-2-бромацетиленами в ДМФА в присутствии триэтиламина при нагревании (60-70°С) не останавливается на стадии алкилирования (схема 1.22), а происходит внутримолекулярная циклизация с образованием тиазолопиримидинонов 1.51 [79].

Вг—=—\

R

К: Ph, 2-тиенил Схема 1.22

Аналогично при взаимодействии 6-алкил(арил)-2-тиоурацилов с этиловым эфиром 4-бром-2-бутеновой кислоты в ДМФА в присутствии карбоната калия при комнатной

температуре (схема 1.23) происходит

(этоксикарбонилметил)дигидротиазоло-пиримидинов 1.52 [80].

образование

3-

-COOEt

COOEt

О

"NH 'N' ^S'

R: Alk, Ar

Схема 1.23

Однако при взаимодействии 6-амино-2-тиоурацила с этиловым эфиром 4-бром-2-бутеновой кислоты в водном растворе карбоната калия (схема 1.24) при комнатной температуре линеарный тиазолопиримидинон 1.53 образуется с малым выходом (11%), основным продуктом реакции (50%), по мнению авторов, является ангулярный тиазолопиримидинон 1.54 [81]:

H,N

H,N

H,N

АJ

ЕЮОСН2С 154

Взаимодействие S-калиевой соли 2-меркаптохиназолин-4-она с этиловым эфиром бромкротоновой кислоты в зависимости от условий протекает по-разному: при проведении реакции в кипящем этаноле образуется только ангулярный продукт циклизации 1.55, а проведение реакции при более низких температурах (10-15°С) дает смесь двух продуктов циклизации - ангулярного 1.55 и линеарного 1.56 [82], как представлено на схеме 1.25.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук фролова Татьяна Владимировна, 2016 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Togninelli, A. Solution-phase parallel synthesis of S-DABO analogues / А. Togninelli, C. Carmi, E. Petricci, C. Mugnaini, S. Massa, F. Corelli, M. Botta // Tetrahedron Lett. - 2006. - №47. -P. 65-67.

[2] Kamalakannan, P. Synthesis and characterization of cobalt and nickel chelates of 5-dimethylaminomethyl-2-thiouracil and their evaluation as antimicrobial and anticancer agents / Р. Kamalakannan, D. Venkappayya // J. Inorg. Biochem. - 2002. - №90. - P. 22-37.

[3] Ondi, L. Brominated 4-(trifluoromethyl)pyrimidines: A Convenient Access to Versatile Intermediates / L. Ondi, O. Lefebire, M. Schlosser // Eur. J. Org. Chem. - 2004. - P. 3714-3718.

[4] Абдрахимова, Г. С. Исследование таутомерной перегруппировки 5-фторурацила методом ЯМР 13С спектроскопии / Г. С. Абдрахимова, С. П. Иванов, Л. В. Спирихин, Ю. И. Муринов // Молодежная школа-конференция по органической химии: Тез. докл. XI Молодежной конференции по органической химии, посвященная 110-летию со дня рождения И. Я. Постовского, 23-29 ноября 2008 г. - Екатеренбург. - С. 243-244.

[5] Новаков, И.А. Синтез новых N -адамантилпроизводных 2-амино-6-метил-4(3#)-пиримидинона - потенциальных активаторов выработки фактора некроза опухоли / И. А. Новаков, Б. С. Орлинсон // Химия гетероцикл. соедин. - 2006. - №10. - С. 1541-1544 [Chem. Heterocycl. Compd. - 2006. - V.42, №10. - P. 1331-1333].

[6] Fathalla, O.A. Synthesis of new 2-thiouracil-5-suiphonamide derivatives with antibacterial and antifungal activity / O. A. Fathalla, S. M. Awad, M. S. Mohamed // Arch. Pharm. Res. - 2005. -V. 28, № 11. - P. 1205-1212.

[7] Новиков, М.С. Синтез и анти-вич-1 активность 1-[2-(фенокси)этокси]метилпроизводных урацила / М. С. Новиков, А. А. Озеров, Ю .А. Орлова, Р. У. Букхайт // Вестник Волгоградского гос. мед. ун-та. - 2007. - Вып.2. - №14. - С. 19-22.

[8] Goyal, R. N. Electrochemical oxidation of 2-thiouracil at pyrolytic graphite electrode / R. N. Goyal, U. P. Singh, A. A. Abdullah // Bioelectrochemistry. - 2005. - №67. - P. 7-13.

[9] Ogretir, C. Quantum chemical studies on prototropic tautomerisation and protonation behavior of 6-propyl-2-thiouracil / С. Ogretir, T.A. Demir, M. Yaman, K Gorgun // J. Mol. Struct. -2004. - №679. - P. 33-43.

[10] Palumbo, A. Thiouracil antithyroid drugs as a new class of neuronal nitric oxide synthase inhibitors / А. Palumbo, M. dlschia // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. - №282. - P. 793797.

[11] Miller, W. H. The synthesis of some 6-substituted-2-thiouracils / W. H.A. Miller, M. Dessert, G. W. Arderson // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - V.70. - P. 500-502.

[12] Noda, S. Preliminary evaluation of an in utero-lactation assay using 6-n-propyl-2-thiouracil / S. Noda, M. Takako, S. Takakura, S. Sakumato, M. Takatsuki, K. Yamasaki, S. Tateyama, R. Yamaguchi // Arch. toxicol. - 2005. - №79. - P. 414-421.

[13] Марри, М. Биохимия человека Т. 2 [пер. с англ.] / М.Д. Дроздовой / Под ред. Л.М. Гинодмана - М.: Мир, 1993. - С. 414.

[14] Рахимов, А.И. Особенности синтеза 2-алкил(арилалкил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-онов и 2-алкил(арилаликил)тио-4-алкил(арилалкил)окси-6-метилпиримидинов / А. И. Рахимов, Е. С. Титова // Журн. орган. химии. - 2007. - Вып.43. - №1. - С. 92-98 [Russ. J. Org. Chem. - 2007. - V.43, №1. - С. 96-102].

[15] Джилкрист, Т.Д. Химия гетероциклических соединений [пер. с англ.] / А. В. Карчавы, Ф. В. Зайцевой / Под ред. М. А. Юровской - М.: Мир, 1996. - С. 463.

[16] Wolff, D. J. The antithyroid agent 6-n-propil-2-thiouracil is a mechanism-based inactivator of the neuronal nitric oxide synthase isoform / D. J. Wolff, N. Marks // Arch. Biochem. Biophys. -2002. - №407. - P. 83-94.

[17] Ringom, R. Substituted benzilamino-6-(trufloromethyl)pyrimidin-4(1^)-ones: a novel class of selective human A-FABP inhibitors / R. Ringom, E. Axen, J. Uppenberg // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - №14. - P. 4449-4452.

[18] Abuin, S. Analysis of thyreostatic drugs in thyroid samples by liquid chromatography tandem mass spectrometry: Comparison of two sample treatment strategies / S. Abuin, R. Companyo, F. Centrich, A. Rubies, M.D. Prat // J. Chromatogr. - 2008. - №1207. - P. 17-23.

[19] Pinel, G. Mulyi-reside method for the determination of thyreostats in urine samples using liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry after derivatisation with 3-iodobenzylbromide / G. Pinel, E. Bichon, K. Pouponneau, D. Maume, F. Andre, B. L. Bizec // J. Chromatogr. - 2005. - 1085. - P. 247-252.

[20] Roy, G. Bioinorganic chemistry aspects of the inhibition of thyroid hormone biosynthesis by anti-hyperthyroid drugs / G. Roy, D. Das, G. Mugesh // Inorg. Chem. Acta. - 2007. - №360. - P. 303-316.

[21] Шкляренко,А. А. [(2,3-дибромпропил)сульфонил]арены в S, N-тандемных реакциях гетероциклизации. Новый путь синтеза тиазолинопиримидинов / А. А. Шкляренко, Б. В. Черница, В. В. Яковлев // Журн. орган. химии. - 2005. - Вып. 41. - №7. - С. 1117-1118 [Russ. J. Org. Chem. - 2005. - V.41, №7. - С. 1097-1099].

[22] Wippich, P. Regioselective preparation of 1-(bromomethyl)-5H- thiazolo[3,2-a]quinazolin-5-ones and analogous 5H-thieno[3,2-e][3,2-a]pyrimidin-5-ones from fused 2-(Alkenyl)pyrimidin-4-ones / P. Wippich, M. Gutschow, S. Leistner // Synthesis. - 2000. - №5. - P. 714-720.

[23] Youssef, S. K. Synthensis and reaction of 5-amino-3-(3-methyl-5-oxo-1-phenyl-2-pirozaline-4-yl)-7-phenyl-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carbonitrile / S. K. Youssef, A. A. Omar // Montash. Chem. - 2007. - №138. - P. 989-995.

[24] Shalaby, F. A. Synthesis, reactions, and anti-arti-arrhythmic activity of substituted heterocyclic systems using 5-chloroanisic acid as starting material / F. A. Shalaby, M. M. Abdulla, Abd EI-Galil E. Amr, A. A. Hussain // Montash. Chem. - 2007. - №138. - P. 1019-1027.

[25] Djerraru, B. L'acid dehydracetique, precurseur de nouvelles pyridopyrimidines, thiazolopyrimidines et pyridines / B. Djerraru, M. Essassi, J. Fifani, B. Garrigues. C.R. // C. R. Chimie. - 2002. - №5. - P. 177-183.

[26] Василькевич, Р.И. Синтез конденсированных тиазолопиримидинов / Р.И. Василькевич, С.М. Хрипак , В. И. Станинец, Ю. Л. Зборовский, А. Н. Чернега // Журн. орган. химии. - 2000. - Вып.36. - №7. - С. 1091-1095.

[27] Бентя, А. В. Электрофильная гетероциклизация б-алкенил(алкинил)-сульфанилпиразоло[3,4-^]пиримидин-4(5Я)-онов / А. В. Бентя, Р. И. Василькевич, М. В. Вовк, А. В. Больбут, М. В. Вовк, В. И. Станинец, А. В. Туров, Э. Б. Русанов // Журн. орган. химии. -2008. - Вып.44. - №9. - С. 1377-1383 [Russ. J. Org. Chem. - 2008. - V.44, №9. - Р. 1362-1368].

[28] Романов, Н.Н. Тиазоло[3,2-а]пиримидины. Синтез и физиологическая активность (обзор) / Н. Н. Романов, К. В. Федотов // Академия наук Украинской ССР. - 1989. - №21. - С. 116.

[29] Youssef, S. K. Reaction of 4-(2-aminothiazole-4-yl)-3-mathyl-5-oxo-1-phenyl-2-pyrazoline. Synthensis of thiazolo[3,2-a]pyrimidine and imidazo[2,1-6]thiazole derivatives / S. K. Youssef, R. A. Ahmed, M. S. Abbady, S. A. Abdel-Mohsen, A. A. Omar // Montash. Chem. - 2008. - P. 553-559.

[30] Abdel-Razik, H.H. Synthensis of new thiazolo[2,3-6]pyrimidine derivatives of pharmaceutical interest / H.H. Abdel-Razik // Chem. Pap. - 2006. V. 60, №4. - P. 268-273.

[31] Glennon, R. A. Mesoionic xanthine analogs as inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase / R. A Glennon, M. E. Rogers, R. G. Bass, S. B. Ryan // J. Pharm. Sci. - 1978. - V. 67, №12. - P. 1762-1765.

[32] Пашкуров, Н. Г. Производные 2-меркапто-6-метилурацил / Н. Г. Пашкуров, В. С. Резник // Химия гетероцикл. соедин. - 1968. - №5. - С. 918-920 [Chem. Heterocycl. Compd. -1968. - V.4, №5. - P. 664-666].

[33] Brown, G. R. Synthesis and reactions of thiazolidino[3,2-a]pyrimidines / G. R. Brown, W. R. Dyson // J. Chem. Soc. C. - 1971. - Р. 1527-1529.

[34] Pecorari, P. Synthesis and biological activity of pyrimido[2,1-6][1,3]triazine, [1,3]thiazino[3,2-a]purane and [1,2,3]triazolo[4,5-d]thiazino[3,2-a]pyrimidine derivatives and thiazole

analogues / Р. Pecorari, M. Rinaldi, L. Constantino, A. Provvisionato, C. Cermelli, M. Portolani // Farmaco. - 1991. - №46. - P. 899-911.

[35] Pecorari, P. New heterocyclic structures. [1,2,3]Triazolo[4,5-d][1,3]triazino[3,2-a]pyrimidine / P. Pecorari, M. Rinaldi, M. P. Costi. // J. Heterocycl. Chem. - 1989. - №26. - P. 17011705.

[36] Озеров, А.А. Синтез и психофармакологические свойства новых циклических производных 2-тиоурацила / А.А. Озеров, М.С. Новиков, А.К. Муриити, Д.Г. Ковалев, Е.В. Дьякова // Бюл. ВНЦ РАМН. - 2008. - №2. - С. 26-28.

[37] Яволовский, А.А. Новые полициклические пиримидины / Яволовский А.А., Тимофеев О.С., Иванов Е.А. // Химия гетероцикл. соедин. - 1998. - №8. - С. 1130-1132 [Chem. Heterocycl. Compd. - 1998. - V.34, №8. - P. 976-978].

[38] Пароникян, Е. Г. Синтез и биологическая активность конденсированных производных тиено[3,2-^]тиазоло(тиазино, тиазепино)[3,2-а]пиримидинов / Е. Г. Пароникян, Ш. Ф. Акопян, А. С. Норавян, Г. А. Паносян, Г. М. Степанян, Б. Т. Гарибджанян, И. М. Назарян, А. Г. Акопян // Хим.-фарм. журнал. - 2009. - Т. 43, №3. - С. 17-21[Pharm. Chem. J. - 2009. - V. 43, №3. - P. 139-143].

[39] Шкляренко, А.А. 3,4-Дибром-Х6-тиофен 1,1-диоксид в S,N-тандемных реакциях гетероциклизации. Синтез тетрагидротиенотиазолопиримидинов / А.А. Шкляренко, В.В. Яковлев // Журн. орган. химии. - 2007. - Вып. 43. - №4. - С. 640 [Russ. J. Org. Chem. - 2007. -V.43, №4. - С. 639-640].

[40] Пашкуров, Н.Г. 2-Меркапто-6-метилурацил. Реакция натриевой соли 2-меркапто-6-метилурацил и некоторых 2-меркаптопиримидинов с хлоргидринами / Н.Г. Пашкуров, В.С. Резник // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1968. - №8. - С. 1841-1846 [Bull. Acad. Sci. USSR. - 1968. -№8. - P. 1741-1746].

[41] Berg-Nielsen, K. Heterocyclic compounds from malony chlorides V.* furter investigation on cyclization of 2-alkylthiopyrimidones // Acta Chem. Scand. B. - 1975. - V.29, №10. - P. 10921094.

[42] Berg-Nielsen, K. Heterocyclics from Malonyl Chlorides / K. Berg-Nielsen, T. Stensrud, E. Bernatek // Acta Chem. Scand. - 1972. - №26. - P. 947-951.

[43] Berg-Nielsen, K. Heterocyclics from Malonyl Chlorides / K. Berg-Nielsen, T. Stensrud, E. Bernatek // Acta Chem. Scand. - 1972. - №26. - P. 15-20.

[44] Резник, В.С. Синтез некоторых полициклических неконденсированных пиримидиновых структур / В.С. Резник, И.С. Салихов, Ю.С. Шветцов, Ю.Я. Ефремов, И.Х. Резванов // Изв. АН. Сер. хим. - 1995. - №2. - С. 335-340 [Bull. Acad. Sci. - 1995. - №2. - P. 326-332].

[45] Фролов, Д. В. Алкилирование 2-алкилтио-4(З#)-пиримидинонов / Фролов Д. В., Ким Д. Г. // Тезисы докладов XII Российской студенческой научной конференции. - Екатеринбург, 2002. - С. 223-224.

[46] Резник, В.С. Взаимодействие хлорангидринов с урацилами / В.С. Резник, Н.Г. Пашкуров // Изв. АН СССР. Сер. Хим. - 1968. - №6. - С. 1327-1329 [Bull. Acad. Sci. USSR. -1968. - №6. - P. 1249-1251].

[47] Резник, В.С. Реакция натриевых солей некоторых гидроксипиримидинов с а,ю-дигалогеналканами / В.С. Резник, И.С. Салихов, Ю.С. Шветцов, А.Н. Ширшов, В.С. Бакулин, Б.Е. Иванов // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1977. - №4. - С. 880-884 [Bull. Acad. Sci. USSR. -1977. - №4. - P. 803-807].

[48] Резник, В.С. Реакции Na солей некоторых гидроксипиримидинов с с а,ю-дигалогеналканами / В.С. Резник, И.С. Салихов, Ю.С. Шветцов, Б.Е. Иванов // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1980. - №11. - С. 2568-2574 [Bull. Acad. Sci. USSR. - 1980. - №11. - P. 1824-1829].

[49] Пашкуров, Н.Г. Взаимодействие солей 2-гидроксипиримидинов с а, ю-дигалогеналканами / Н.Г. Пашкуров, В.С. Резник, О.А. Раевский // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1975. - №2. - С. 380-384 [Bull. Acad. Sci. USSR. - 1975. - №2. - P. 310-313].

[50] Danel, K. Synthesis and Anti-HIV-1 activity of novel 2,3-dihydro-7H-thaizolo[3,2-a]pyrimidin-7-ones / К. Danel, E.B. Pedersen, C. Nielsen // J. Med. Chem. - 1998. - №41. - P. 191198.

[51] Bormann, G. Synthese und Eigenschaften von Thiazolo[3,2-a]pyrimidinen und Thiazolo[3,2-a] [2,3 -d]pyrimidinen / G. Bormann, F. Troxler // Helv. Chim. Acta. - 1971. - V.54, №6. - Р. 1687-1691.

[52] Shaw, G. Some oxazolidino- and thiazolidino[2,3-a]pyrimidines, and a synthesis of thymidine / G. Shaw, R.N. Warrener // J. Chem. Soc. - 1959. - №1. - P. 50-55.

[53] Ding, Y. Parallel synthesis of 5-cyano-6-aryl-2-thiouracil derivatives as inhibitors for hepatitis C viral NS5B RNA-dependent RNA polymerase / Y. Ding, J.-L. Girardet, K. L. Smith, G. Larson, B. Prigaro, J. Z. Wu, N. Yao // Bioorg. Chem. - 2006. - №34. - P. 26-38.

[54] Pecorari, P. Cyclization Reactions of 1,3-Dibromopropan-2-ol, 2,3-Dibromopropan-1-ol and 1-Bromomethyloxirane with 6-amino-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1^)-pyrimididinone / Р. Pecorari, M. Rinaldi, P. Costi // J. Heterocycl. Chem. - 1991. - №28. - P. 891-898.

[55] Резник, В.С. Взаимодействие 2-меркаптопиримидинов с а, ю-бромхлор- и а, ю-бромфторалкенами / В.С. Резник, Н.Г. Пашкуров // Химия гетероцикл. соедин. - 1967. - №6. -С. 1087-1088. [Chem. Heterocycl. Compd. - 1967. - V.3, №6 - Р. 846-847.]

[56] Михайлов, А.С. Поведение 2-(ю-бромалкилтио)-4,6-диметилпиримидинов при нагревании / А.С. Михайлов, Н.Г. Пашкуров, В.С. Резник Известия // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1981. - №12. - С. 2767-2771 [Bull. Acad. Sci. USSR. - 1981. - №12. - P. 2304-2307].

[57] Михайлов, А.С. Реакция 2-меркаптопиримидинов с некоторыми а,ю-дигалогеналканами / А.С. Михайлов, Н.Г. Пашкуров, В.С. Резник, Г.И. Подзисан // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1984. - №6. - С. 1396-1402 [Bull. Acad. Sci. USSR. - 1984. - №6. - P. 12851291].

[58] Михайлов, А.С. Взаимодействие 2-(ю-бромалкилтио)-4,6-диметилпиримидинов с нуклеофильными реагентами / А.С. Михайлов, Н.Г. Пашкуров, В.С. Резник // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1982. - №1. - С. 155-161 [Bull. Acad. Sci. USSR. - 1982. - №1. - P. 146-141].

[59] Михайлов, А.С. Взаимодействие 2,4-димеркапто-6-метилпиримидина с а,ю-дибромалканами / А.С. Михайлов, Н.Г. Пашкуров, В.С. Резник // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1982. - №4. - С. 930-932 [Bull. Acad. Sci. USSR. - 1982. - №4. - P. 822-824].

[60] Фахрутдинов, Р.М. Анальгетическая и противовоспалительная активность тиазолидинопиримидинов и пиримидотиазинов / Р.М. Фахрутдинов, А.С. Михайлов, Н.Г. Пашкуров, В.С. Резник, И.В. Зайконникова, Л.В. Бассамукина, Е.В. Ананьев, С.М. Горбунов // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1988. - №5. - С. 557-559 [Bull. Acad. Sci. USSR. - 1988. - №5. - P. 376-378].

[61] Singh, S. Convenient method for synthesis of thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives in a one-pot procedure / S. Singh, A. Schober, M. Gebinoga, A. Grob // Tetrahedron lett. - 2011. - №52. -P. 3814-3817.

[62] Andrew, H.F. A new synthesis of thiazolo[3,2-a]pyrimidinones / H.F. Andrew // J. Нeterocycl. ^em. - 1967. - V.4, №4. - P. 577-581.

[63] Singh, S. Facile conversion of Biginelly 3,4-dihydropyrimidin-2(1^)-thiones to 2-(2-hydroxy-2-arylvinyl)dihydropyrimidines via Eschenmoser coupling / S. Singh, A. Schoder, M. Gebinoga, G. A. Grob // Tetrahedron Lett. - 2009. - №50. - P. 1838-1843.

[64] Sauter, F. Cycisieruhgsreaktionen zu thiazolo[3,2-a]thieno[2,3-d]pyrimidinen / F. Sauter, W. Dienhammer, P. Stanetty // Montash. Chem. - 1974. - №105. - Р. 1258-1265,

[65] Krzyzosiak, W.J. The reaction of thiouracil and thiouridines with chloroacetaldehyde / W.J. Krzyzosiak, J. Biernat, J. Ciesiolka, P. Gornicki, M. Wiewiorowski // Terahedron Lett. - 1979. -V.20, №28. - Р. 2647-2648

[66] Кулаков, И. В. Внутримолекулярная циклизация 4-арил-3,4-дигидропиримидин-(1#)-2-тионов с образованием бициклических тиазоло[3,2-а]пиримидинов / И. В. Кулаков // Химия гетероцикл. соедин. - 2009. - №8. - С. 1274-1276. [Chem. Heterocycl. Compd. - 2009. - V. 45, №8. - P. 1019-1021.]

[67] Abd EI-Latif, N. A. Synthesis, reactions, and pharmacological screening of heterocyclic derivatives using nicotinic asid as a naturel synton / N. A. Abd EI-Latif, Abd EI-Galil E. Amr, A. A. Ibrahiem // Montash. Chem. - 2007. - №139. - P. 559-567.

[68] Abdula, M. M. Synthesis and reactions of some substituted heterocyclic systems as antiarrytmic agents / M. M. Abdula // Montash. Chem. - 2008. - №139. - P. 69-76.

[69] Mohamed, S. F. Anti-HSV-1 and mechanism of action of some new synthesized substituted pyrimidine, thiopyrimidine and thiazolopyrimidine derivatives / S. F. Mohamed, E. M. Flefel, Abd El-Galil E. Arm, D. N. Abd El-Shafy // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - P. 1-8.

[70] Alam, O. Synthesis and pharmacological evaluation of never thiazolo[3,2-a]pyrimidines for anti-inflammatory and antinociceptive activity / O. Alam, S. A. Khan, N. Siddiqui, W. Ahsan // Med. Chem. Res. - 2009. - V. 44, №6. - P. 2636-2642.

[71] Кулаков, И.В. Синтез тиазоло[3,2-а]пиримидинов на основе 4-арил-производных 3,4-дигидропиримидин(1#)-2-тионов и кристаллическая структура этил 5-(2,4-диметоксифенил)-7-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоксилата / И.В. Кулаков, О.А. Нуркенов, Д.М. Турдыбеков, Г.М. Иссабаева, А.С. Махмутова, К.М. Турдыбеков // Химия гетероцикл. соедин. - 2009. - №7. - С. 1075-1079. [Chem. Heterocycl. Compd. - 2009. - V. 45, №7. - Р. 856-859]

[72] Кулаков, И.В. Синтез бициклических пиримидо[2,1-й][1,2]тиазинов на основе 3,4-дигидропиримидин-(1#)-2-тионов / И. В. Кулаков, Д. М. Турдыбеков // Химия гетероцикл. соедин. - 2010. - №3. - С. 435-439. [Chem. Heterocycl. Compd. - 2010. - V. 46, №3. - Р. 342-346].

[73] Hussain, S. M. Reactions with 2-Mercaptopyrimidines. Syntensis of Some New Thiazolo[3,2-a]- and Triazolo[4,3-a]Pyrimidines / S. M. Hussain, A. M. El-Reedy // J. Heterocycl. Chem. - 1987. - №24. - P. 1605-1610.

[74] Wyrzykiewicz, E. Syntheses of 3-oxothiazolo[3,2-a] and [3,2-c]pyrimidin-5-ones / E. Wyrzykiewicz, J. Wybieralska, A. Lapucha // Pol. J. Œem. - 1987. - №61. - P. 253-257.

[75] Talukdar, P. B. Effect of Substituents on the stability of mesoinic thiazolo[3,2-a]quinazolones / P. B. Talukdar, S. K. Sengupta, A. K. Datta // Ind. J. Chem. - 1979. - P. 39-43.

[76] Panico, A. Thienopyrimidine derivatives prevent cartilage destruction in articular disease / А. Panico, V. Cardile, A. Santagati, B. Gentile // Farmaco. - 2001. - №56. - P. 959-964.

[77] Sherif, S. M. A convenient synthesis of thiazolopyrimidines, thiazolodipyrimidines and heterocyclothiazolopyrimidines / S. M. Sherif, M. M. Youssef, K. M. Mobarak, A.-S. M. Abdel-Fattach // Tetrahedron. - 1993. - V.49, №42. - P.9561-9572.

[78] Микитенко, E. K. Циклоазины и другие производные. Синтез тиазоло[1,2-е]пиримидинов / E. K. Микитенко, Н. Н. Романов // Химия гетероцикл. соедин. - 1998. - 3. - С. 392-395. [Chem. Heterocycl. Compd. 1998. - V. 34, №3. - P. 359-362.]

[79] Елохина, В. Н. Синтез производных 5#-тиазоло[3,2-а]пиримидина из 6-метил-2-тиоурацила и 1-ацетил-2-бромацетиленов. Рентгеноструктурное исследование 3-бензоил-7-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она / В. Н. Елохина, А. С. Нахманович, З. В. Степанова, В.А. Лопырев, О. Б. Банникова, Ю. Т. Стручков, О. В. Шишкин // Изв. А.Н. Сер. хим. - 1996. -№9. - С. 2306-2308 [Bull. Acad. Sci. - 1996. - №9. - P. 2189-2191].

[80] Mai, А. Exploring the connection unite in the HDAC inhibitor pharmacophore model: Novel uracil-based hydroxamates / А. Mai, S. Massa, D. Rotili, R. Pezzi and e.t. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - №15. - P. 4656-4661.

[81] Selby, T. P. Syntensis of Novel Dihydrothiazolo[3,2-a]pyrimidinone Derivatives / T. P. Selby, B. K. Smith // J. Heterocycl. Chem. - 1989. - №26. - P. 1237-1240.

[82] Орыск, В. В. Синтез тиазино- и тиазолохиназолинонов циклизацией S-(2-пропенильных) производных 2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1#)-хиназолинона / В. В. Орысык, Ю. Л. Зборовский, В. И. Станинец, А. А. Добош, С. М. Хрипак // Химия гетероцикл. соедин. - 2003. -№5. - С. 739-744. [Chem. Heterocycl. Compd. - 2003. - V. 39, №5. - Р. 640-644.]

[83] Ким, Д.Г. О механизмах реакции галогенциклизации аллилтиоазинов / Д. Г. Ким, Ю. О. Субботина, А. В. Белик // Весн. Челяб. ун-та. Сер. 4 - 2001. - №1. - C. 37-42.

[84] Ким, Д. Г. Иодциклизация 2-аллилтио-4(3#)-пиримидинов / Д. Г.Ким, В. И. Шмыгарев // Химия гетероцикл. соедин. - 1995. - №2. - С. 211-213 [Chem. Heterocycl. Compd. -1995. - V. 31, №2. - Р. 183-185].

[85] Ким, Д. Г. Синтез и свойства S, O, и N-аллильных производных ароматических азинов / Д. Г. Ким, Л. В. Гаврилова // Химия гетероцикл. соедин. - 1997. - №12. - С. 1603-1613. [Chem. Heterocycl. Compd. - 1997. - V. 33, №12. - Р. 1382-1392.]

[86] Сливка, Н. Ю. Галогенциклизация замещенных 2-(алкенилтио)пиримидин-6-онов / Н. Ю. Сливка, Ю. И. Геваза, В. И. Станинец // Химия гетероцикл. соедин. - 2004. - №5. - С. 776783. [Chem. Heterocycl. Compd. - 2004. - V. 40, №5. - P. 660-666.]

[87] Орыск, В.В. Гетероциклизация 2-(2-пропенилтио)-4(3#)-хиназолинона под действием электрофильных агентов / В.В. Орыск, А.А. Добош, Ю.Л. Зборовский, В.И. Станинец, С.М. Хрипак // Укр. хим. журн. - 2001. - V.67, №9. - С. 46-48.

[88] Смолина, Е.В. Синтез и свойства аллильных производных 4-оксо(тиоксо)хиназолина / Е. В. Смолина, Е. В. Бондин, Е. В. Подкопаева, Д. Г. Ким // Вестник Челябинского гос. Ун-та. - Челябинск. - 2004. - №1. - С. 40-43.

[89] Wippich, P. Regioselektive darstellung von 3,4-dihydro-4-methyl-2#,6#-[1,3]thiazinj[2,3-¿]chinazolin-6-onen und 2,3-dihydro-3-methyl-5#-thiazolo[2,3-£]chinazolin-5-onen sowie analogen mehrcyclischen pyrimidinon-derivaten aus kondensierten 2-alkenylthiopyrimidin-4(3#)-one / P. Wippich, C. Hendreich, M. Cutschow, S. Leistner // Synthesis. - 1996. - P. 741-747.

[90] Nicolaou, K.C. Phenylseleno- and phenylsulfenolactonizations. Two higtly efficient and sintetically useful cyclization procedures / K.C. Nicolaou, S.P Seitz, W.J. Sipio, J.F. Blount // J. Am. Chem. Soc. - 1979. - №101. - P. 3884-3893.

[91] Зборовский, Ю. Л. Реакции гетероциклизации производных 2-(2-пропинилтио)-4(1#)-хиназолинона под действием электрофильных и нуклеофильных реагентов / Ю. Л. Зборовский, В. В. Орысык, А. А. Добош, В. И. Станинец, В. В. Пироженко, А. Н. Чернега // Химия гетероцикл. соедин. - 2003. - №8. - С. 1255-1262. [Chem. Heterocycl. Compd. - 2003. - V. 39, №8. - Р. 1099-1106].

[92] Heravi, M.M. Solid acid induced heterocyclization under microwave irradiation. Highly selective synthesis of condensed thiazole / M.M Heravi, M. Montazeri, M. Rahimizaden, M. Bakavolia, M. Ghassemzadeh // J. Chem. Research (S). - 2000. - P. 464-465.

[93] Василькевич, А. И. Циклофункцианализация 6-алкенилсульфанилпиразоло[3,4-d]пиримидин-4(5#)-онов арилсульфенилхлоридами / А. И. Василькевич, А. В. Бентя, В. И. Станинец. // Журн. орган. химии. - 2009. - Вып.45. - №12. - С. 1848-1853 [Russ. J. Org. Chem. -2009. - V.45, №12. - С. 1847-1852].

[94] Вашкевич, A. И. Реакции производных 2-аллилтиопиримидин-4(3#)-онов с сульфенилхлоридами / A. И. Вашкевич, Ю. И. Геваза, Р. И. Вашевич, В. И. Станинец // Химия гетероцикл. соедин. - 2004. - №8. - P. 1251-1255 [Chem. Heterocycl. Compd. - 2004. - V. 40, №8. - Р. 1087-1091].

[95] Соколов, В. Б. Внутримолекулярная циклизация 1-аллил- и 1-металлил-6-амино-2-тиоурацилов / В. Б. Соколов, А. Ю. Аксиненко, А. Н. Пушин, И. В. Мартынов // Изв. А.Н. Сер. хим. - 2005. - №7. - С. 1694-1696 [Bull. Acad. Sci. - 2005. - №7. - P. 1744-1746].

[96] Skaric, V. Novel Syntheses of Thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-ones / V. Skaric, D. Skaric // Croat. Chem. Acta. - 1984. - V.57, №1. - Р. 183-185.

[97] Skaric, V. Synthetic Routes to Thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-ones via 1-Allil-2-thiouracil / V. Skaric, D. Skaric, A. Cizmek // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1984. - C. 2221-2225.

[98] Аксиненко, А. Ю. Синтез 6-замещенных 5,6.7,8-тетрагидропиримидо[4,5-d]пиримдин-2,4-дионов и 2-тиоксо-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[4,5]пиримидин-4-онов / А. Ю. Аксиненко, В. Б. Соколов, Т. В. Горева, Т .А. Епишина, А. Н. Пушин // Изв. А.Н. Сер. хим. -2008. - №7. - С. 1512-1515 [Bull. Acad. Sci. - 2008. - №7. - P. 1543-1546].

[99] Mizutani, M. Palladium-catalyzed polyhetro-claisen rearrangement of 2-(allylthio)pyrimidin-4(3#)-ones / M. Mizutani, Y. Sanemitsu // J. Org. Chem. - 1985. - №50. - 764768.

[100] Sauter F. Synthesis von 2-Methylen-2,3-dihidro- und 2-Methyl-5#-thiazolo[3,2-a]thieno[2,3-d]pyrimidinen / W. Deinhammer, K. Danksagmuller // Montash. Chem. - 1974. - №105. -Р. 863-868.

[101] Смоланка, И.В. Галогенирование некоторых замещенных 3-аллил-2-меркапто-3,4-дигидротиено[2,3-^]пиримидина / И.В. Смоланка, А.А. Добош, С.М. Хрипак // Химия гетероцикл. соедин. - 1973. - №9. - С. 1289-1290 [Chem. Heterocycl. Compd. - 1973. - V. 9, №9.

- Р. 1169-1170].

[102] Ким, Д.Г. Синтез и свойства 2-стирилтио-6(1#)-пиримидинонов / Д.Г. Ким, В.И. Шмыгарев, Е.П. Харлампиева, Д.В. Воробьев // Журн. орган. химии. - 1997. - Вып. 33. - №9. -С. 1416-1417.

[103] Нестеренко, А. М. Взаимодействие (3-аллил-4-оксотиено[2,3-^]пиримидин-2-ил)дисульфидов с иодом / А. М. Нестеренко, Р. И. Василькевич, Ю. Л. Зборовский, В. И. Станинец // Изв. АН. Сер. хим. - 2005. - №11. - С. 2501 [Bull. Acad. Sci. - 2005. - №11. - P. 2582-2585].

[104] Мукаррамов, Н. И. Окислительная циклоконденсация циклических тио(селено)мочевин / Н. И. Мукаррамов, Б. А. Ураков, Х. М. Шахидоятов // Химия гетероцикл. соедин. - 2007. - №9. - С. 1424-1427. [Chem. Heterocycl. Compd. - 2007. - V. 43, №9. - Р. 12101213.]

[105] Shahrokhian, S. Electrochemical oxidation of catechol in the presence of 2-thiouracil: application / S. Shahrokhian, A. Hamzehloei // Electrochem. Commun. - 2003. - №5. - P. 706-710.

[106] Glennon, R. A. Synthesis of mesoionic xanthine nucleosides / R. A. Glennon, E. Schubert, R.G. Bass // Tetrahedron Lett. - 1981. - V.22, №29. - P. 2753-2756.

[107] Anmad, N. M. An efficient synthesis of thiazolo[3,2-a]pyrimidinones / N. D. Ahmad, K. Jones // Tetrahedron lett. - 2010. - №51. - P. 3263-3265.

[108] Knobragade, C. N. Synthesis and antimicrobial activity of novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidin derivatives / C. N. Knobragade, R. G. Bodade, S. G. Konda, B. S. Dawane // Eur. J. Med. Chem. -2010. - №45. - P. 1635-1638.

[109] Ram, V. J. Synthesis of bridgedhead azolo[3,2-a]pyrimidines and imidazo[2,1-6]thiazines through ring transformation of 2#-pyran-2-ones / V. J. Ram, P. Srivastava, A. Goel // Tetrahedron. -2003. - №59. - P. 7141-7146.

[110] Yadav, L. D. S. Solvent-free one-pot reactions for annulating a pyrimidine ring on thiazoles under microwave irradiation / L. D. S. Yadav, S. Dubey, B. S. Yadav // Tetrahedron. - 2003.

- №59. - P. 5411-5415.

[111] Singh, P. Comparative reactivity of N'-(5-benzoyl/ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl-N, N-dimethylformamidines with ketenes / P. Singh, A. Marwaha, H. Singh, M. P. Mahajan // Tetrahedron. - 2005. - №61. - P. 11999-12005.

[112] Brown, R.G. Synthesis of 2,3-dihydrothiazolo[3,2-a]pyrimidines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1973. - P. 2022-2024.

[113] Джоуль, Дж. Химия гетероциклических соединений [пер. с англ.] / А. В. Карчавы, Ф. В. Зайцевой / М: Мир. 2004. 728 с.

[114] Озеров, А.А. Синтез новых циклических производных 2-тиоурацила -потенциальных психотропных лекарственных веществ / А.А. Озеров, А.К. Муриити // Современные проблемы науки и образования. - 2008. - №6. - С. 4.

[115] Werbel, L.M. Derivatives of 2-amino-5-nitrothazol as potential schistrosomicides / L.M. Werbel, J. R. Battaglia // J. Med. Chem. - 1971. - V.14, №1. - P. 10-16.

[116] Кубеков, К.В. Синтез новых производных 5-(Ы-пиперазино) и 5-(N-пирролидино)урацила как потенциальных противовирусных средств / К.В. Кубеков, Е.А. Афанасьева, А.А. Озеров // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - №3. - С. 61-62.

[117] Sauter, F. Synthese von basisch substituierten thiazolo[3,2-a]thieno[2,3-d]pyrimidinen / F. Sauter, W. Deinhammer, K. Dannksagmuller // Monatsh. ^em. - 1974. - №105. - P. 882-887.

[118] Orzesko, B. Novel adamantantylated pyrimidines and their preliminary biological evaluations / B. Orzesko, Z. Kazimierczuk, J.K. Maurin, A.E. Laudy, B.J. Starosciak, J. Vilpo, L. Vilpo, J. Balzarini, A. Orzesko // Farmako. - 2004. - №59. - P. 929-937.

[119] Ким, Д.Г. Синтез и иодциклизация 4-аллилтио-2-амино-6-метил-5-этилпиримидна / Д.Г. Ким, В О. Андреев, Ю.С. Окатьева // Весн. Челяб. ун-та. Сер. 4. - 2004. - №1. - С.37-39.

[120] Youssif, S. 6-Amino2-thio- and 6-aminouracils as Precursors for the synthesis of antiviral and antimicrobial methylenebis(2-thiouracils), tricyclic pyrimidines, and 6-alkylthiopurine-2-ones / S. Youssif, S. F. Mohamed // Montash. Chem. - 2008. - №139. - P. 161-168.

[121] Britsun, V. N. Reaction of N-aryl-3-oxobutanethioamides with 2-amino-1,3-thiazole and 2-amino-1,3-benzothiazole / V. N. Britsun, A. N. Borisevich, A. N. Esipenko, M. O. Lozinskii // Russ. J. Org. Chem. - 2007. - V.43, №1. - P. 103-107.

[122] Хрипак, С. М. Тиазоло(оксазоло)тиено[й]пиримидины: получение из 2-аллилтио(окси)тиено[2,3-^]пиримидинов и гидролиз / С. М. Хрипак, В. И. Якубец, Ю. В. Мигалина, А. С. Козьмин, Н. С. Зефиов // Химия гетероцикл. соедин. - 1989. - 3. - С. 413-418. [Chem. Heterocycl. Compd. - 1989. - №3. - Р. 347-352.]

[123] Kinoshita, T. Synthesis and reactions of 2,3-dihydrothiazolo[3,2-a]pyrimidines derivatives / Y. Ueshima, K. Saitoh, Y. Yoshida, S. Furukawa // Chem. Pharm. Bull. - 1987. - V. 35, №1. - P. 9096.

[124] Dunwell, D.W. The reactions of 20aminothiazoles and 2-aminobenzothiazoles with propiolic acid and its esters / D.W. Dunwell, D. Evans // J. Chem. Soc. C. - 1971. - №11. - P. 20942097.

[125] Okamoto, Y. Reaction of ethyl 3-chloropropioimidate with aminoheterocycles / Y. Okamoto, A. Takada, T. Ueda // Chem. Pharm. Bull. - 1971. - V.19, №4. - P. 764-769.

[126] Федотов, К.В. Мезойные соединения с мостиковым атомом азота. 7. Исследование циклизации (2-пиримидинилтио)фенилуксусных кислот / К.В. Федотов, Н.Н. Романов, А.И. Толмачев // Химия гетероцикл. соедин. - 1983. - №5. - С. 613-618. [Chem. Heterocycl. Compd. -1983. - V. 19, №5. - Р. 492-498.]

[127] Brown, T. H. Isocytosine H2-receptor histamine antagonists I. Oxmetidine and related compounds / T.N. Brown, R.C. Blakemore, G. J. Durant, J.C. Emmett, C. R. Ganellin, M.E. Parsons, D. A. Rawlings, T. F. Walker // Eur. J. Med. Chem. - 1988. - №23. - P. 53-62.

[128] Wang, Y.-P. Synthesis and biological evaluation of novel 6-substituted 5-alkyl-2-(arylcarbonylmethylthio)pyrimidin-4(3#)-ones as potent non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / Y.-P. Wang, F.-E. Chen, E.D. Clercq, J. Balzarini, C. Pannecougue // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - №16. - P. 3887-3894.

[129] Kaizer, C. Synthesis of 2-amino-6-trifluoromethylpurine / C. Kaizer, A. Burger // J. Org. Chem. - 1959. - V. 24, №1. - P. 113-114.

[130] Yu, M. Synthesis and biological evaluation of novel 2-(substituted phenylaminocarbonylmethylthio)-6-(2,6-dichlorobenzyl)pyrimidin-4(3^)-ones as potent HIV-1 NNRTs / M. Yu, X. Liu, Z. Li, C. Pannecougue // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - №17. - P. 77497754.

[131] Gerson, H. Pyrimidines 6. 6-Trifluoromethylcloropyrimidines and related compounds / H. Gershon, A T. Crefig, A.A. Ccala // J. Heterocycl. Chem. - 1983. - V.20, №1. - P. 219-223.

[132] Su, W. One-pot synthesis of dihydropyrimidiones catalyzed by strontium (II) triflate under solvent-free conditions / W. Su, J. Li, Z. Zheng, Y. Shen // Tetrahedron lett. - 2005. - №46. - P. 60376040.

[133] El-Torgoman, A. M. New route for the synthesis of 2-thiouracil analogues of 3'-azido-2',3'-dideoxy nucleosides / A. M. El-Torgoman, M. S. Motawia, U. Kjarsgaard, E. B. Pedersen // Chemical Monthly. - 1992. - №123. - P. 355-361.

[134] Chesterfield, J.H. Synthesis of 5-hydroxypyrimidine and related compounds / J.H. Chesterfield, J.F.W. McOmie, M.S. Tute // Chem. Soc. - 1960. - P. 4590-4596.

[135] Руткаскас, K. Реакция 2-аминофенола с акриловой кислотой и превращение получающихся аддуктов / K. Руткаскас, З. И. Берестувикуис // Химия гетероцикл. соедин. -2006. - №2. - С. 256-261 [Chem. Heterocycl. Compd. - 2006. - V.42, №2. - P. 227-232].

[136] Fustero, S. New approaches to the synthesis of organofluorine nitrogenated derivatives / S. Fustero, J. F. Sanz-Cervera, J. Piera, M. Sanches-Rosello, G. Chiva, A. Simon-Fuentes // Journal of Fluorine Chemistry. - 2004. - №125. - P. 621-627.

[137] Sauter, F. Synhese von 2-Mercapto-thieno[2,3-^]pyrimidin-4(3^)-on-Derivaten / F. Sauter, W. Deinhammer // Monatshefte fur Chemie. - 1973. - №104. - P. 1593-1598.

[138] Новиков, М.С. Синтез 1-(3-феноксибензил)урацилов как потенциальных противовирусных агентов / М.С. Новиков, А.Н. Гейсман, К.Н. Лысенко, А.А. Озеров // Бюл. ВЩ РАМН. - 2009. - №1. - С. 17-19.

[139] Новиков, М.С. 1-[(3,5-диметиларилокси)алкил]производные урацила как потенциальные противовирусные агенты / М.С. Новиков, А.А. Озеров, Ю.А. Орлова, Р.У. Букхайт // Вестник ВолГМУ. - 2005. - Вып. 3. - №15. - С. 27-32

[140] Новиков, M.C Синтез и антивирусная активность производных 1-{[2-(фенокси)этокси]-метил}урацила / M.C Новиков, A.A. Озеров, ЮА. Орлова, Р.У. Букхайт // Химия гетероцикл. соедин. - 2005. - №5. - С. 726-731 [Chem. Heterocycl. Compd. - 2005. - V.41, №5. - P. 625-630].

[141] Новиков, M.C Силильный метод синтеза 1[2-(фенокси)этил]урацилов / M.C Новиков, A.A. Озеров // Химия гетероцикл. соедин. - 2005. - №7. - С. 1071-1075 [Chem. Heterocycl. Compd. - 2005. - V.41, №7. - P. 905-908].

[142] Новиков, M.C Синтез [2-(винилокси)этил]урацила и [2-(аллилокси)этил]урацила // M.C Новиков, A.K. Брель, A.A. Озеров // Химия гетероцикл. соедин. - 1992. - №3. - С. 398-401 [Chem. Heterocycl. Compd. - 1992. - V.29, №3. - P. 330-334].

[143] Р.И. Василькевич, С.М. Хрипак и др. Синтез конденсированных тиазолопиримидинов// Журн. орган. химии. 2000. Т. 36. Вып. 7. С. 1091-1095.

[144] Nugent, R.A. Pyrimidine Thioethers: A Novel Class HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors with Activity Against BHAP-Resistant HIV / A.R, Nugent, S T. Shlacter, M.J. Murphy, G.J. Cleek, T.J. Poel, D.G. Wishka, DR. Graber, Y. Yagi, B.J. Keiser, R. A. Olmsted, L A. Kopta, S.M. Swaney, S.M. Poppe, J. Morris, W.G. Tarpley, R.C. Thomas // J. Med. Chem. - 1998. - 41. - P. 37933803.

[145] Ярошенко, Т.И. Взаимодействие бензимидазол-2-тиона с пропаргилбромидом и 1,3-дибромпропином / Т.И. Ярошенко, А.С. Нахманович, Л.И. Ларина, В.Н. Елохина, С.В. Амосова // Химия гетероцикл. соедин. - 2008. - №9. - С. 1399-1405 [Chem. Heterocycl. Compd. - 2008. -V.44, №9. - P. 1129-1134].

[146] Pospiezny, T. A practical synthesis and spectroscopic study of new potentially biologically active S-lithocholic acid-substituted derivatives of 2-thiouracil / T. Pospiezny, I. Maleska, Z. Paryzek // Tetrahedron lett. - 2010. - №51. - P. 4166-4169.

[147] Prachayasittikul, S. Synthesis and structure-activity relationship of 2-thiopyrimidine-4-one analogs as antimicrobial and anticancer agents / S. Prachayasittikul, A. Worachartcheewan, C. Nantasenamat, M. Chinworrungsee, N. Sornsongkhram, S. Ruchirawat, V. Prachayasittikul // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - №46.- P. 736-742.

[148] Новиков, M.C Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 2-[2-(3,5-диметилфенокси)-этилтио]пиримидин-4(3#)-онов / M.C Новиков, A.A. Озеров, О.Г. Сим, Р.У. Букхайт // Химия гетероцикл. соедин. - 2004. - №1. - С. 42-47 [Chem. Heterocycl. Compd. - 2004. - V.40, №1. - P. 37-42].

[149] Новиков, И. А. О специфике взаимодействия производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1#)-она с иодметаном и алкил(хлорметил)сульфидами / И.А. Новиков, Б.С. Орлисон, М.Б. Навроцкий, А. Маи, М. Артико, Д. Ротили, А.С. Еремийчук, Е.А. Гордеева, Л.Л. Брунилина, Х. Эсте // Химия гетероциклических соединений. - 2010. - №2. - С. 248-254 [Chem. Heterocycl. Compd. - 2010. - V.46, №2. - P. 200-205].

[150] Рахимов, AH Свойства и синтез S-монобензил и S,O-дибензил,ди(да-феноксибензил)производных 6-метил-2-тиоурацила / A.H Рахимов, Ю.В. Попов, E.C Титова // Журн. орган. химии. - 2005. - Вып.41. - №8. - С. 1263-1264 [Russ. J. Org. Chem. - 2005. - V.41, №8. - Р. 1242-1243].

[151] Pospieszny, T. A practical syntensis of new S,N-disubstituted derivatives of 5-(4-methylpiperidino)methyl-2-thiouracil / T. Pospieszny, E. Wyrzykiewicz // Tetrahedron let. - 2008. -№49. - Р. 5319-5321.

[152] Фролова, Т.В. Синтез и исследование S-аллильных производных 2-тиоурацилов / Т В. Фролова, П.А. Слепухин, Д.Г. Ким // Вестн. ЮУрГУ. Сер. Химия. - 2010. - Вып. 3. - №11. - С. 9-15.

[153] Травень, В.Ф. Органическая химия Т. 2 / В.Ф. Травень - М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. 727 С.

[154] Фролова, Т.В. Синтез и гетероциклизация 2-{[2-(4-бромфенил)-2-оксоэтил]сульфанил}пиримидин-4(3Я)-онов / Т.В. Фролова, Д.Г. Ким, В.В. Шарутин, Е.Н. Шалькова // Журн. орган. химии. - 2016. - Вып.52. - №1. - С. 103-105 [Russ. J. Org. Chem. -2016. - V.52, №1. - Р. 96-98].

[155] Фролова, Т.В. Исследование S-производных 2-тиоурацилов методом ЯМР 1Н / Т.В. Фролова, Д.Г. Ким // Вестн. ЮУрГУ. Сер. Химия. - 2011. - 5. - №12. - С. 29-35.

[156] Практический курс спектроскопии ядерного магнитного резонанса/ сост. И.Э. Нифантьев, П.В. Ивченко. - Москва: Изд-во МГУ, 2006. - 200 с.

[157] Практический курс спектроскопии ядерного магнитного резонанса/ сост. И.Э. Нифантьев, П.В. Ивченко. - Москва: Изд-во МГУ, 2006. - 200 с.

[158] Фролова, Т.В. Исследование S-производных 2-тиоурацилов методом масс-спектрометрии / Т.В. Фролова, А.А. Анучин, Е.И. Бахтеева, Д.Г. Ким // Вестн. ЮУрГУ. Сер. Химия. - 2010. - 5. - №12. - С. 29-34.

[159] Фролова, Т.В. Синтез и свойства 2-(2-бромаллил)тио-4(3Я)-пиримидинонов / Т.В. Фролова, Д.Г. Ким // Advanced Science in Organic Chemistry: тез. докл. Международного Симпозиума. - Крым, 2010. - С. 314.

[160] Масс-спектрометрия в органической химии / под ред. А.Т. Лебедева. - М.: Бином Лаборатория знаний. 2003. 496 с.

[161] Frolova, TV. Research of 2-thiouracil derivatives by X-Ray method / TV. Frolova, D.G. Kim, V.V. Sharutin, K.Yu. Osheko // Bulletin of the South Ural State University. Ser. Chemistry. -2015. - № 3. - P. 11-18.

[162] Конкина, И.Г. Супрамолекулярная структура 5-иод-6-метилурацила / И.Г. Конкина, З А. Старикова, Д.В. Любецкий, Ю.И Муринов // Журн. физ. химии. - 2005. - 79. - №12. - С. 2227-2234.

[163] Тен, Г.Н. Определение таутомерных структур тиозамещенных урацила методом ИК и РКР спектроскопии / Г.Н. Тен, Т.Г. Бурова, В.И. Баранов // Журн. структур. химии. - 2007. -48. - 3. - С. 492-500.

[164] Тен, Г.Н. Расчет и анализ структуры и колебательных спектров таутомера урацила / Г.Н. Тен, В.В. Нечаев, Р.С. Щербаков, В.И. Баранов // Журн. структур. химии. - 2010. - 51. - 1. - С. 38-45.

3 1

[165] Draminski, M. Synthesis and Sedative-Hypnotic effects of N -allyl- and N -allyl-5,6-substituted 2-thiouracil derivatives in Mice / M. Draminski, K. Turski, Y. Tateoka, T. Kimura, K. Watanabe, S. Kondo, I. K. Ho, I. Yamamoto // Chem. Pharm. Bull. - 1998. - V.46, №9. - P. 1371373.

[166] Сайчик, А.Д. Синтез N-аллильных производных 2-тиоурацила / А.Д. Сайчик, Т.В. Фролова, Д.Г. Ким // Достижения и проблемы современной химии: тез. докл. Всероссийской молодежной школе-конференции с международным участием. - Санкт-Петербург, 2014. - С. 96.

[167] Барташевич, Е.В. Три- и полииодиды комплексного строения продуктов иодциклизации 2-аллилтиохинолина / Е.В. Барташевич, И.Д. Юшина, Е.А. Вершинина, Д.Г. Ким // Журн. структур. химии. - 2014. - 55. - 1. - С. 117-124 [Russ. J. Struct. Chem. 2014. - V.55, №1. - Р. 112-119].