Синтез и трансформации гетероциклических соединений, содержащих имидазолидиновые и тиосемикарбазидные фрагменты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Василевский, Сергей Витальевич

• Василевский, Сергей Витальевич
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Василевский, Сергей Витальевич

1. Введение

2. Литературный обзор

2.1. Тиосемикарбазид в синтезе 3-тиоксо(меркапто)-1,2,4-триазинов и 2-амино-1,3,4-тиадиазинов

2.2. Производные тиосемикарбазида в синтезе 1,3-тиазолов

2.3. Тиосемикарбазид в синтезе производных 2(5)-амино-1,3,4-тиадиазола, 3-тиоксо(меркапто)-1,2,4-триазола и пиразола

2.4. Тиосемикарбазиды в синтезе 1-амино-2-тиоксо(меркапто)пиримидинов

3. Обсуждение результатов

3.1. Синтез исходных соединений

3.2. Конденсация 5 ^^циметил^а^а-дифенил-З-тиоксопергидро-имидазо^З-еЯ^^триазин-б-она с иодистым метилом и галогенуксусными кислотами

3.2.1. Конденсация 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидро-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она с иодистым метилом

3.2.2. Конденсация 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидро-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она с галогенуксусными кислотами

3.2.3. Расщепление 5,7-диметил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4] триазин-6-она под действием бромуксусной кислоты

3.3. Кислотноиндуцируемые трансформации гетероциклов, содержащих имидазолидиновый и тиосемикарбазидный фрагменты, и их аналогов

3.3.1. Трансформация 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-оксо(тиоксо, имино)пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она при использовании нитрита натрия в кислой среде

3.3.2. Встречный синтез 2,4-диметил-1,5-дифенилгликольурила lib а-уреидо алкилированием мочевины и тиомочевины с использованием ДГИ Зс

3.3.3. Механизм реакции образования гликольурила lib из 4,5-дигидрокси-1,3-диметил-4,5-дифенилимидазолидин-2-она Зс и тиомочевины

3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [ 1,3]триазоло[3,2-6] [ 1,2,4]триазин-2,7( 1 //,6#)-диона с 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохиноном

3.5.2. Альдольно-кротоновая конденсация [(5,7-диметил-6-оксо

4а,7а-дифенил-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро- 1//-имидазо[4,5-е] [ 1,2,4] триазин-3-ил)тио]уксусной кислоты и 1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]триазоло[3,2-6][1,2,4]триазин

2,7( 1//,6Я)-диона с тУ-замещеными изатинами

3.5.3. Конденсация 1,3-диметил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3#индол-3-илиден)-За,9а-дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5е] [ 1,3]тиазоло[3,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2,7( 1Я,6//)-диона с формальдегидом и саркозином ([3+2]-циклоприсоединение)

3.6. Фармакологическая активность полученных соединений

4. Экспериментальная часть

5. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и трансформации гетероциклических соединений, содержащих имидазолидиновые и тиосемикарбазидные фрагменты»

Химия гетероциклов в последние десятилетия стала одной из наиболее динамично развивающихся областей органической химии. Роль гетероциклических соединений в различных областях науки и техники (химия, медицина, биология, электроника и др.) трудно переоценить. Поэтому разработка новой стратегии конструирования гетероциклических структур сохраняет высокую актуальность.

Одним из перспективных подходов к решению указанной проблемы является поиск новых универсальных синтонов, трансформация которых под действием самых разнообразных реагентов позволяет создать новые простые подходы к получению как известных, так и новых би- и полигетероциклических систем.

Недавно в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН получены первые представители 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов (тионов) и 4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов). Их синтез осуществляется на основе простых реакций 1,3-диалкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) с тиосемикарбазидом. Реакционная способность этих соединений до сих пор не изучена, хотя на» их основе можно получать би- и полигетероциклические соединения, содержащие в молекулах самые разнообразные фрагменты с полезными свойствами, например, имидазолидиновые, триазиновые, тиазолидиновые, оксоароматические, фенольные, оксоиндольные в различном- сочетании. Большинство этих компонентов входят в состав природных и синтетических органических соединений, проявляющих фармакологические свойства' различного типа. К настоящему времени у многих из них выявлены антиоксидантные, цитотоксические и противоопухолевые свойства: Кроме того, среди производных имидазолидин-2-онов и изатинов выявлены вещества с гербицидными и пестицидными свойствами. На основе производных изатина получены красители. Хорошо известно, что фенолы и хиноны - это необходимые компоненты электронотранспортных цепей фотосинтеза и дыхания, регуляторы роста растений и микроорганизмов.

Целью настоящего исследования является разработка методов синтеза неизвестных ранее би- и полигетероциклических структур, содержащих в одной молекуле азот- серу- и кислородсодержащие гетероциклы в различном сочетании, 4 на основе химической трансформации 3-тиопроизводных пергидроимидазо[4,5-е] [ 1,2,4]триазин-6-онов и 4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов).

В ходе исследований предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Разработать методы синтеза Б-производных 3-тиопергидроимидазо[4,5-е] [ 1,2,4]триазин-6-она.

2. Исследовать реакционную способность 4,5-ди(тиосемикарбазидо)-имидазолидин-2-онов(тионов) и производных 3-тиоксо-пергидроимидазо[4,5-е] [1,2,4]триазин-6-онов с альдегидами и нитритом натрия в кислой среде.

3. Разработать подходы к синтезу широкого круга гетероциклических систем на основе взаимодействия 8-производных 3-тиопергидроимидазо[4,5-е] [1,2,4]триазин-6-онов с пространственно затрудненными о-хинонами и изатинами.

4. Исследовать электро- и фотохимические свойства, а также фармакологическую активность отдельных представителей полученных соединений.

В результате проведенных исследований впервые выявлена реакция сужения пергидротриазинового цикла. до имидазолидинового в 3-тиоксо-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онах в результате их взаимодействия с ароматическими альдегидами и нитритом натрия в кислой среде. Впервые установлена возможность синтеза 5,7-диалкил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е] [1,2,4]триазин-6-тионов и тиогликольурилов в реакциях 4,5-ди(тиосеми-карбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов) с ароматическими альдегидами.

При изучении взаимодействия галогенуксусных кислот с 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оном в этаноле и уксусной кислоте обнаружена региоселективность протекания процессов: при использовании этанола конденсация останавливается на образовании [(5,7-диметил-6-оксо-4а,7а-дифенил-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1#-имидазо[4,5-е] [1,2,4]триазин-3-ил)тио]уксусной кислоты, тогда как в уксусной кислоте образуется трициклический продукт - 1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-^][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6Я)-дион.

Впервые исследована трансформация 3-метилтио-, 3-(карбокси-метилтио)пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов и трицикла под действием 3,5-ди(тре/п-бутил)-1,2-бензохинона и его нитроаналога и выявлены неожиданные направления этих реакций. Установлено, что взаимодействие 4,6-ди(ш/?ет-бутил)-3-нитро-1,2-бензохинона с 5,7-диметил-3-метилтио-4а,7а-дифенил-4а,5,7,7а-тетрагидро-1Я-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-опом или с [(5,7-диметил-б-оксо-4а,7а-дифенил-4,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1Я-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3-ил)тио]уксусной кислотой приводит к расщеплению триазинового кольца по связям углерод-азот С(7а)-Ы(1) и углерод-азот С(4а)-1Ч(4) и образованию 1,3-диметил-4,5-дифенил- 1,3-дигидро-2Я-имидазол-2-она, который дает устойчивый комплекс с 4,6-ди-т/?ет-бутил-3-нитробензол-1,2-диолом, образовавшимся за счет восстановления 4,6-ди(т/?ет-бутил)-3-нитро-1,2-бензохинона в условиях реакции. Тогда как реакция 3,5 -ди(т/?ет-бутил)-1,2-бензохинона с 8-метильным производным приводит к аналогичному расщеплению, но образующийся 1,3-дигидро-2Я-имидазол вступает в конденсацию с 3,5-ди(т/?ет-бутил)-1,2-бензохиноном ([4+2]-циклоприсоединение), что приводит к 5,7-ди(трет-бутил)-1,3-диметил-3а,9а-дифенил-1,3,3 а,9а-тетраги дро-2Я

1,4]бензодиоксино[2,3-йГ|имидазол-2-ону, содержащему аннелированные имидазолидиновый, диоксановый и бензольный фрагменты. Взаимодействие 4,6-ди(шрет-бутил)-3-нитро- 1,2-бензохинона с трициклом в АсОН приводит к образованию 6-(5-трет-бутил-7-гидрокси-6-нитро-2-оксо-1-бензофуран

3(2я)илиден)-1,3-димстил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидр0имидаз0[4,5-е] [1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1//,6Я)-диона, причем в этой реакции' в качестве реагента участвует уксусная кислота.

Впервые исследована альдольно-кротоновая конденсация тУ-замещенных изатинов и 3,5-ди(т/?ет-бутил)-1,2-бензохинона с трициклом. Этот подход позволил в одну препаративную стадию получить серию новых гетероциклических систем, содержащих в одной молекуле аннелированные имидазолидиновый, триазиновый, тиазолидиновый фрагменты, связанные кратной «С=С» связью с оксоиндольным или оксоароматическим фрагментами. В реакции с изатинами получены 1,3-диметил-6-(2-оксо-1,2-дигидро-3//-индол-3-илиден)-За,9а-дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6Я)-дионы, с бензохиноном - 6-(3,5-ди(трет-бутил)-6-оксоциклогекса-2,4-диен-1 -илиден)-1,3-диметил-3 а,9а-дифенил-3,3 а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазин-2,7(1Я,6Я)-дион (изомер 1 красного цвета) и

7-(3,5-ди(/и/?ет-бутил)-6-оксоциклогекса-2,4-диен- 1-илиден)-1,3-диметил-За,9а-дифенил-1,3 а,4,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [ 1,3]тиазоло[2,3-с] [ 1,2;4]триазин-2,8(ЗД,7//)-дион (изомер 2 фиолетового цвета). Выявлено, что изомер 1 необратимо перегруппировывается в изомер 2 под действием уксусной кислоты. С изатиновыми производными перегруппировки не происходит.

Исследовано [3+2]-циклоприсоединение 1,3-диметил-6-(2-оксо-1,2-дигидро-3н-индол-3-илиден)-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [1,3]тиазоло[3,2-£][1,2,4]триазин-2,7(1#,6^-диона с азометинилидом, генерированными in situ из формальдегида и саркозина, что привело диастереоспецифичному протеканию реакции с образованием только одного конгломерата (смеси энантиомерных кристаллов).

Предложены вероятные механизмы: выявленных трансформаций 3-тиопроизводных пергидроимидазо[4,5-е][Г,2;4]триазин-6-онов.

Впервые исследованы окислительно-восстановительные и фотохимические свойства изомеров 1 и 2 с кратной C=G связью. На основе данных, полученных методами циклической; ш дифференциальной импульсной;, вольтамперометрии на стеклографитовом и платиновом, электродах показано, что изомер 1 менее устойчив; чем изомер 2, что объясняет быструю перегруппировку первого во второй.

При использовании методов1 молекулярной абсорбционной и люминесцентной спектроскопии и стационарной' фотохимии изучены спектрально-абсорбционные, спектрально-флуоресцентные и фотохимические свойства изомеров ! и 2 и показано, что при перегруппировке изомера 1 в изомер 2 процессов, связанных с фотоизомеризацией, не обнаружено.

На основе взаимодействия легкодоступных 3-тиопроизводных пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов с коммерческими реагентами разработаны простые 2-3-хстадийные методы синтеза новых би- и полициклических соединений, содержащих имидазолидиновые, триазиновые, тиазолидиновые, диоксановые; фенольные, оксоароматические и оксоиндольные фрагменты,в различных сочетаниях. Разработанные синтетические подходы могут использоваться в органическом синтезе для конструирования новых гетероциклических соединений с полезными свойствами.

Проведены спектрально-кинетические исследования комплекса

1,3-диметил-4,5-дифенил-1,3 -дигидро-2Я-имидазол-2-она с 4,6-ди-трет-бутил-3-нитробензол-1,2-диолом и установлено, что соединение обладает люминесцентными свойствами в растворах ацетонитрила и гексана, проявляя при фотовозбуждении флуоресценцию, что делает этот комплекс перспективным материалом для создания органических светодиодов (OLEDs), а также его можно использовать в качестве активатора для светотрансформирующих полимерных материалов.

Впервые проведены фармакологические исследования отдельных представителей синтезированных соединений для выявления у них цитотоксической, нейротропной и противомикробной активности. Показано, что 1,3-диметил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-ЗЛ-индол-3-илиден)-За,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-0][1,2,4]триазин-2,7(1я,бя)-дион проявляет слабые цитотоксические свойства, 4-{[(1Е)-(4-метокси-фенил)метилен]амино}-1,3-диметил-5-тиоксогексагидроимидазо[4,5-бГ]имидазол-2(1//)-он оказывает угнетающее действие на ЦНС.

Установлено, что 4-{[(1Е)-(2-гидроксифенил)метилен]амино}-1,3-диметил-5-тиоксогексагидроимидазо[4,5-й(]имидазол-2(1Я)-он обладает ингибирующим действием в отношении тест-культур Е. coli и St. aureus, тогда как для 4-{[(1Е)-фенилметилен]амино}-1,3-диэтил-5-тиоксогексагидроимидазо[4,5-£/]имидазол-2(1#)-она обнаружены избирательные бактерицидные свойства в отношении культуры Е. coli.

Проведенные исследования выполнены в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ РАН и поддержаны программой фундаментальных исследований «Медицинская и биомолекулярная химия», а также госконтракгом №02.740.11.0258.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы по химической трансформации соединений с тиосемикарбазидными фрагментами, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и приложения.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Василевский, Сергей Витальевич

5. ВЫВОДЫ

1. Впервые систематически исследованы реакции 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов с альдегидами, нитритом натрия, галогенуксусными кислотами, иодистым метилом, пространственно затрудненными о-хинонами и изатинами и показано, что 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оны являются новыми эффективными синтонами в синтезе би- и полигетероциклических соединений.

2. Выявлена внутримолекулярная циклизация производных 4,5-ди-(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов(тионов) под действием ароматических альдегидов, что позволило разработать новый способ получения 5,7-диалкил-З-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-тионов и тиогликольурилов нового типа замещения.

3. Впервые обнаружены трансформации1 3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е] [ 1,2,4]триазин-6-онов:

- сужение пергидротриазинового цикла в производных 5,7-диалкил-З-оско (тиоксо, имино)пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онах до имидазолидинового под действием, нитрита натрия в кислой среде или ароматических альдегидов;

- расщепление тиоксопергидроимидазотриазиного цикла в производных 5,7-диметил-4а;7а-дифенил13-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-она под влиянием' 4,6-ди(т/?ет-бутил)-3-нитро-1,2-бензохинона; или Ъ,5-щфпрет-бутил)-1,2-бе1130хшюна с образованием - в первом случае устойчивого комплекса 1,3-диметил-4,5-дифенил-1,3-дигидро-2Я-имидазол-2-она с 4,6-ди-ш/?е/г7-бутил-3-нитробензол-1,2-диолом,, во втором - 5,7-ди(/и1сет-бутил)-1,3-диметил-За,9а-дифенил-1,3,За,9а-тетрагидро-2Я-[1,4]бензодиоксино[2,3-й?]имидазол-2-она, содержащего аннелированные. имидазолидиновый, диоксановый и бензольный фрагменты; конденсация трицикла (1,3-диметил-3а,9а-дифенил-3,3а,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [ 1,3]триазоло[3,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2,7( 1 Я,6Я)-диона) с 4,6-ди(7я/7ет-бутил)-3-нитро-Г,2-бензохиноном и уксусной кислотой, приводящая к образованию нового гетероцикла (6-(5-т/?е/л-бутил-7-гидрокси-б-нитро-2-оксо-1-бензофуран-3(2//)илиден)-1,3-диметил-За,9а-дифенил-3,За,9,9а-тетрагидроимидазо[4,5-е] [ 1,3]тиазоло[3,2-Ь] [1,2,4]триазин-2,7( 1#,6Я)-диона), содержащего в одной молекуле имидазолидиновый, триазиновый, тиазолидиновый, бензофурановый циклы.

4. Установлено, что в результате альдольно-кротоновой конденсации 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона и /^-замещенных изатинов с 5,7-диметил-4а,7а-дифенил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оном получают соединения с кратной С=С связью между тетрагидроимидазо[4,5-е][1,3]тиазоло[3,2-6] [1,2,4]триазиновым фрагментом и оксоароматическим или оксоиндольным фрагментами соответственно. При этом выявлена кислотно-индуцируемая перегруппировка красного изомера 1 в фиолетовый изомер 2.

5. Показано, что соединения, содержащие оксоиндольные фрагменты, вступают в конденсацию с 1Ч-гидроксиметильными производными саркозина с образованием фрагмента алкалоидов (скаффолда).

6. Разработаны простые методы синтеза неописанных ранее полигетероциклических систем, содержащих в одной молекуле имидазолидиновый, триазиновый, тиазолидиновый, диоксановый, бензофурановый, оксоароматический и фенольный циклы в различном сочетании и сочленении между собой.

7. Изучены электро-, фотохимические и фармакологические свойства отдельных представителей синтезированных соединений. Показано, что:

- комплекс 1,3-диметил-4,5-дифенил-1,3-дигидро-2#-имидазол-2-она с 4,6-№.-трет-§утш1-Ъ-нитробензол- 1,2-диол ом, проявляя люминисцентные и флуоресцентные свойства, является потенциально перспективным материалом для создания! органических- светодиодов (ОЬЕБз), а также возможного использования в качестве активатора для светотрансформирующих полимерных материалов;

- изомеры 1 и 2 окисляются необратимо, при этом изомер 1 менее устойчив, чем изомер 2, что объясняет быструю перегруппировку первого во второй;

- 2 соединения из ряда тиогликольурилов обладают бактериостатическим и бактерицидным действием;

-4- {[(1 Е)-(4-метоксифенил)метилен] амино } -1,3 -диметил-5 -тиоксогексагидро-имидазо[4,5-</]имидазол-2(1//)-он проявляет угнетающее действие на ЦНС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Василевский, Сергей Витальевич, 2010 год

1. W. Walter, Н. Schlichting, „Uber die Struktur der Thioamide und ihrer Derivate, XXVI. Die Struktur 1,1,4,4-tetrasubstituierter Thiosemicarbazide", Liebigs Ann. Chem., 1973, 1210-1218.

2. J. W. Lown, I. C. N. Ma, „Acetylenic esters. II. Further addition reactions with sulfur- and nitrogen-containing compounds", Can. J. Chem., 1967, 45, 953.

3. А. С. Сигачев, A. H. Кравченко, П. А. Беляков, О. В. Лебедев, Н. Н. Махова, "а-Уреидоалкилирование тиосемикарбазида и аминогуанидина", Известия АН. Сер. хим., 2006, 836-843.

4. Г. А. Газиева, 10. В. Нелюбина, А. Н. Кравченко, А. С. Сигачев, И. В. Глухов, М. И. Стручкова, К. А. Лысенко, Н. Н. Махова, «а-Тиоуреидоалкилирование гетероаналогов мочевин», Изв. АН. Сер. хим., 2009, 1884-1892.

5. Д. В. Крыльский, X. С. Шихалиев, В. В. Пигарев, А. С. Соловьев, «Реакция цианогидрина ацетона с тиосемикарбазидом», ХГС, 2002, 1133-1134.

6. В. X. Хамаев, В. А. Данилов, Р. Н. Ханнанов, А. К. Мазитова, «Производные 1,2,4-триазин-5-она», ЖОрХ, 1994, 30 (5), 777-781.

7. А. К. Мазитова, Е. А. Буйлова, Г. К. Аминова, «Синтез соединений ряда 1,2,4-триазинонов», Башкирский хим. журн., 2006, 13 (2), 5-9.

8. S. V. Amosova, G. М. Gavrilova, A. I. Albanov, "Reaction of 3,6-bis(vinylsulfonyl)-l,2,4,5-tetrafluorobenzene with thiosemicarbazide and thiourea", J. Sulfur Chem., 2004, 25, 269-274.

9. Л. Г. Шагун, Л. П. Ермолюк, Г. И. Сарапулова, И. А. Дорофеев, М. Г. Воронков, «2-Амино-6-меркапто-6-фенил-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазины», ХГС, 2005, 1112-1114.

10. R. М. Abdel-Rahman, М. М. Fawzy, Z. El-Gendy, "Synthesis of fused, isolated and spiro 1,2,4-triazinoindole derivatives", Asian J. Chem., 1992, 4 (3), 534-543.

11. L. D. S. Yadav, S. Sharma, "A new cyclization involving a methanesulfinyl leaving group yielding 6-sulfenylated 2-amino-4H-5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazines", Synthesis, 1993, 864-866.

12. L. D. S. Yadav, S. Sharma, "A new cyclization of sulfenylated DMSO and thiosemicarbazone adducts involving methanesulfinyl leaving group", Gaz. Chim. Ital, 1994, 124(1), 11-15.

13. E. А. Русаков, А. Б. Томчин, К. H. Зеленин, А. Е. Драбкин, Н. П. Самойленко, «Производные 1,2,4-триазина и триазола, полученные из а-кетокислот и тиосемикарбазидов», ХГС, 1977, 116-121.

14. К. Н. Зеленин, В. В. Алексеев, «Производные пиразола и 1,2,4-триазина из тиокарбазидов и 1,2- иТ,3-диоксосоединений»,ХГС, 1993, 267-268.

15. В. В. Алексеев, И. В. Лагода, С. И. Якимович, М. Б. Егорова, «1,2,4-Триазины продукты взаимодействия тиокарбогидразида и его алкил(арил)замещенных производных с 1,2-дикарбонильными соединениями», ХГС, 2010, 1202-1216.

16. S. Bondock, W. Khalifa, A. A. Fadda, "Synthesis and antimicrobial evaluation of some new thiazole, thiazolidinone and thiazoline derivatives starting from 1-chloro-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxaldehyde", Eur. J. Med. Chem., 2007, 42, 948-954.

17. S. Y. Hassan, "Synthesis Of Some Thiazolyl And Thiadiazolyl Derivatives Of Substituted Furan And Pyrrole", J. Heterocyclic Chem., 2007, 44, 21-27.

18. A. G. L. Leite, L. M. F. Santos, D. R. de M. Moreira, D. J; Brondani, "Synthesis and characterization of. new amino acyl-4-thiazolidones", Quim. Nova, 2007, 30 (2), 284-286.

19. A. O. Abdelhamid; Z: H. Ismail; M. S. El Gendy, M. M. Ghorab, "Reactions with Hydrazonoyl Halides 53: Synthesis and Antimicrobial; Activity of Triazolino4,3-a.pyrimidines and 5-Arylazothiazoles", Phosphorus^ Sulfur, and Silicon, 2007, 182, 2409-2418;/,

20. H. W. Stock, A. Hetzheim, "Synthesis and reactivity of thiazol-2-yl-hydrazines", Pharmazie, 1987, 42 (3), 157-159.

21. К. A. Jensen, U. Anthoni, B. Kägi, С. Larsen, С. Th. Pedersen, "Studies of Thioacids and Their Derivatives. IX. Thiosemicarbazides", Acta Chem. Scand., 1968, 22, 1-56.

22. G. W. Evans, B. Milligan, "The reaction of 1,4-diphenylthiosemicarbazide and 1,5-diphenylthiocarbazide with aldehydes", Aust. J. Chem., 1967, 20, 1783-1785.

23. E. Б. Усова, Г. Д. Крапивин, В. Е. Заводник, В. Г. Кульневич, «Синтез и9свойства 5-фурил(арил)-А -1,2,4-триазолинов и -А -1,3,4-тиадиазолинов. Молекулярная и кристаллическая структура 2-ацетиламино-5-фенил-Д -1,3,4-тиадиазолина», ХГС, 1994, 1337-1344.

24. Y. Sun, F. Liu, Z. Xie, J. Chen, "Synthesis of new thiadiazoline derivatives containing triazolylmethyl or benzo triazolylmethyl substituents", ХГС, 2006, 605609.

25. M. A. Mahran, S. William, F. Ramzy, A. M. Sembel, "Synthesis and in vitro Evaluation of New Benzothiazole Derivatives as Schistosomicidal Agents", Molecules, 2007,12, 622-623.

26. L. I. Larina, V. N. Elokhina, Т. I. Yaroshenko, A. S. Nakhmanovich, G. V. Dolgushin, "15N and 19F NMR study of acetylation products of heterocyclic thiosemicarbazones", Magn. Reson. Chem., 2007, 45, 667-673.

27. L. Somogyi, G. Batta, Т. E. Gunda, A. Cs. Be'nyei, "Synthesis and Stereochemistry of 3-Acetyl-5-aminospirol,3,4-thiadiazoline-2,4'-thioflavans.", J Heterocyclic Chem., 2008, 45, 489-495.

28. L. Somogyi, "Synthesis and Reactivity of Spirol,3,4-thiadiazoline-2,4'-thioflavans. and Analogues", J Heterocyclic Chem., 2009, 46, 399-409.

29. И. Н. Клочкова, А. А. Аниськов, «Внутримолекулярная гетероциклизация тиосемикарбазонов а,р-ненасыщенных кетонов», ЖОрХ, 2009, 45, 148-152.

30. A. A. Anis'kov, A. A. Sazonov, I. N. Klochkova, "Regiodirected synthesis of hydroazolic compounds with the use of thiosemicarbazide", Mendeleev Commun., 2010,19, 52-53.

31. F. Kurzer, "Thiadiazoles. Part XI. Synthesis and Cyclisation of N-(Thiobenzamido)guanidines and Related Compounds", J. Chem. Soc., 1961, 16171625.

32. H. L. Yale, J. J. Piala, "Substituted s-Triazoles and Related Compounds", J. Med. Chem., 1966, 9, 42-46.

33. L. E. A. Godfrey, F. Kurzer, „Heterocyclic Compounds from Urea Derivatives. Part IV. Addition Products of Diphenylcarbodiimide and Aminoguanidine, Thiosemicarbazide, or Semicarbazide, and their Cyclisation" , J. Chem. Soc., 1962, 3561-3570.

34. L. E. A. Godfrey, F. Kurzer, „Heterocyclic Compounds from Urea Derivatives. Part II. Synthesis and Cyclisation of 4-Substituted 1-Amidino-semicarbazides and thiosemicarbazides" , J. Chem. Soc., 1961, 5137-5147.

35. K. Shirai, T. Kumamoto, Yu. Kobayashi, T. Ri, " 1-Cyaniethy 1-3-thioxo-1,2,4-triazole", Japan. Pat. 54128574, 1978, 2p; Chem. Abstr. 1992, 146778.

36. Yu. Akcamur, B. Altural, E. Saripinar, G. Kollenz, O. Kappe, К. Peters, E.-M. Peters, H.-G. von Schnering, "A Convenient Synthesis of Functionalized 1H-Pirimidine-2-thiones", J. Heterocyclic Chem., 1988,25, 1419-1422.

37. Y.-Z. Kim, J.-C. Lim, J.-H. Yeo, C.-S. Bang, W.-S. Kim, S.-S. Kim, Y.-M. Woo, D.-H. Yang, H. Oh, K. Nahm, "Synthesis and Antimicrobial Activity of Novel 3

38. Aminopyrimidiniumyl)thio.methyl Cephalosporins", J. Med. Chem., 1994, 37, 3828-3833.

39. A.S. Sigachev, A.N. Kravchenko, K.A. Lyssenko, P.A. Belyakov, O.V. Lebedev and N.N. Makhova. "A new simple approach to the preparation of imidazo4,5-e.-1,2,'4-triazine derivatives". Mendeleev Commun., 2003, 190-192.

40. Ю. В. Нелюбина, Г. А. Газиева, В. В. Баранов, П. А. Беляков, А. О. Чижов, К. А. Лысенко, А. Н. Кравченко, «Синтез, строение и распределение электронной плотности в кристалле 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов», Изв. АН. Сер. хим., 2009, 1315-1322.

41. S. Vail, R. Н. Barker, Р. L. Mannitt, «Formation and Identification of eis- and /ra/M-Dihydroxyimidazolidinones from Ureas and Glyoxal», J. Org. Chem., 1965, 30,2179-2182.

42. Г.А. Газиева, A.H. Кравченко, O.B. Лебедев, Ю.А. Стреленко, К.Ю. Чегаев, «Реакции сульфонамидов с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами», Изв. АН. Сер. хим., 1998,8, 1604-1607.

43. R. G. Neville, «Formation of l,3-dimethyl-5,5-diphenylhydantoin and related reactions», J. Org. Chem., 1958, 23, 1588-1590.

44. В. H. Комиссаров, «Синтез замещенных бензоксазола из 3,5-ди(ш/?еш-бутил)-1,2-бензохинона и альдоксимов», ЖОрХ, 1995, 31 (7), 1060-1062.

45. Ley К. und Müller Е. Uber Sanerstoffradikale, Uber die Nitrierung des 2,4,6- Tri-tert.- Butyl-phenols. II Chem. Berichte. 1956. Vol. 86. P. 1402-1403.

46. Л. Титце, Т. Айхер, Кн: «Препаративная органическая хгшия» , Москва, Мир, 1999, с.91.

47. Н. Pauly, Н. Sauter, «Action of glyoxal on urea; new methods of formation of hydantoin», Ber. Dtsch. chem. Ges., 1930, 63, 2063-2069.

48. С. W. Porter, "Molecular Rearrangements", Chemical Catalog Co, New York, N.Y., 1928, 96.

49. K. Hoffman, "Imidazole and Its Derivatives, Part 1", Interscience Publisher, Inc., New York, N.Y. 1953,230.

50. P. J. Steel, J. A. M. Guard, Acta Crystallogr. C, 1994, 50, 1721.

51. H. B. Jenson, P. Heard, M. P. Moyer, Toxicology, 1999, 133 (1), 35-42.

52. М. Д. Машковский, Лекарственные средства, Москва, Новая Волна, 2005, 1, 439, 562, 563, 2, 230, 290, 313, 335, 336, 299, 88, 420.

53. US Patetnt 3121066, Nat. Polychemicals, 1960, Chem. Abstr. 60, 12021.

54. H. Petersen and H. Bille. «Finishing agents for textiles consisting of or containing cellulose», Ger. Offen. 2027203, 1970. Chem.Abstr., 76, 114770.i

55. H. Biltz, «Über die Konstitution der Einwirkungsprodukte von substituierten Harnstoffen auf Benzil und über einige neue Methoden zur Darstellung der 5.5-Diphenyl-hydantoine», Ber., 1908, 41, 1384-1401.

56. D. Kuehling, «Über die Acylierung von Glykolurilen» Liebigs Ann. Chem., 1973; 263-277.

57. Ch. H. Mohindra, P. Manisha, «Dye sensitized photooxygenation of imidazolin-2-ones», Tetrahedron, 1990, 46 (4), 1331-1342.

58. H. Petersen, "Syntheses of Cyclic Urea by a-Ureidoalkylation", Synthesis, 1973, 243-292.

59. Ch. Broan, A. Butler, "Mechanistic Studies in the Chemistry of Thiourea. Part 2. Reaction with Benzil in Acid Solution", J. Chem. Soc. Perkin Trans 2. 1991, 15011504.

60. C. F. Marcos, O. A. Rakitin, T. Torroba, "Disulfiir dichloride, a powerful reagent for the synthesis of sulfur heterocycles", Recent Res. Devel. in Organic Chem., 1998,2,145-154.

61. O. A. Rakitin, L. S. Konstantinova, "Sulfur Monochloride in the Synthesis of Heterocyclic Compounds", Advances in Heterocyclic Chem., 2008, 96, 175-229.

62. W. Yi, R.-H. Cao, Z.-Y. Chen, L. Yu, L. Ma, and H.-C. Song, "Design, Synthesis and Biological Evaluation of Hydroxy- or Methoxy-Substitutedf

63. Phenylmethylenethiosemicarbazones as Tyrosinase Inhibitors", Chem. Pharm. Bull., 2009, 57(11), 1273-277.i 111

64. А. С. L. Leite, D. R. de M. Moreira, L. C. D. Coelho, F. D. de Menezes, D. J. Brondani, "Synthesis of aryl-hydrazones via ultrasound iiradiation in aqueous medium", Tetrahedron Lett., 2008, 49, 1538-1541.

65. D. M. Wiles, T. Suprunchuk, "The infrared absorption spectra of thiosemicarbazide and related compounds: NH2 and NH vibrations", Canadian J. Chem., 1969, 47, 1087-1089.

66. D. Crepaux and J. M. Lehn, Mol. Phys., 1968, 14, 547.

67. И. H. Сомин, В. А. Гиндин, «Конфигурация 1-замещенных бензимидазол-2-альдоксимов», ХГС, 1972, 572-573.

68. И. Н. Сомин, В. А. Гиндин, «Спектры ПМР и син-анти(Е^)-равновесие ацетальдоксима, а-(диметиламино)- и а-(триметиламмонио)ацетальдоксимов», ЖОрХ, 1973,9, 1993-1998.

69. М.Н. Запрометнов, Кн: «Основы биохимии фенолъных соединений». М.: Высшая школа. 1974. 286 с.

70. Г. Эйхгорн, Кн: «Неорганическая биохимия». Пер. с англ. под ред. акад. Вольпина М.Е. и Яцемирского К.Б. М.: Мир. 1978. Т. 1. С. 22.

71. В.А. Бидзиля, Л.П. Головкова, Н.Н. Власова, Н.К. Давиденко, В.В. Маковецкая, В.И. Богомаз, Укр. химич. журн. 1994. 60.№ 9-10.С.616-619.

72. Т.С. Морозкина, В.Н. Сухомлинский, А.В. Стрельников, Вопр. мед. химии. 1991. Т. 37. №6. С. 59-61.

73. В.Г. Келарев, С.Г. Швейгмейстер, В.Н. Кошелев, Г.А. Швейгмейстер, А.Ф. Лунин, ХГС. 1984. № 7. с. 893-895.

74. Л.Ю. Ухин, В.Н. Комиссаров, Ж.И. Орлова, З.С. Морковник, «Биоантиоксиданты на основе пространственно-затрудненных фенолов», Проспект ВДНХ СССР. Ростов-на-Дону. 2с.

75. В.В. Ершов, Г.А. Никифоров, A.A. Володькин, Кн: «Пространственно-затрудненные фенолы. М.: Химия. 1972. 351 с.

76. В.А. Рогинский, Кн: «Фенольные антиоксиданты: реакционная способность и эффективность». М.: Наука. 1988. 247 с.

77. Ю.А. Саяпин, В.Н. Комиссаров, C.B. Кобцев, В.И. Минкин, «Синтез и структура поликонденсированных азотистых гетероциклов, получаемых по реакции о-хинонов с 2- метилбензимидазолами», Доклады АН, 2005, 403, (1), 53-57.

78. Ю.А. Саяпин, В.Н. Комиссаров, В.И. Минкин, В.В. Ткачев, С.М. Алдошин, Г.В. Шилов, «Синтез и структура новых производных 2-(хинолин-2-ил)-1,3-трополона», ЖОрХ, 2005, 41, Вып. 10, стр. 1571-1575.

79. V. I. Minkin, V. N. Komissarov, Yu. A. Sayapin, «Synthesis of /?-tropolone and fused heterocycles by acid-catalyzed and photoreactions of o-quinones with quinolines and benzimidazoles», Arkivoc, 2006, vii, 439-451.

80. В.Н. Комиссаров, Ю.А. Саяпин, В.И. Минкин, В.В. Ткачев, С.М. Алдошин, Г.В.Шилов, «Синтез и структура производного 2,2'-спиро-би(1,3-бензодиоксола) на основе 3,5-ди(т/?ет-бутил)-1,2-бензохинона», ЖОрХ, 2007, Т 43, Вып. 2, 228-231.

81. В.В. Ткачев, С.М. Алдошин, Г.В. Шилов, В.Н. Комиссаров, Ю.А. Саяпин, М.С. Коробов, Г.С. Бородкин, В.И. Минкин, «Установление строения продукта окислительной димеризации 4,6-ди(трет-бутил)пирогаллола», Изв.АН, Сер.хгш., 2007, № 2, 267-271.

82. Yu. A. Sayapin, V. N. Komissarov, D. N. Bang,I.V. Dorogan,V. I. Minkin, V. V. Tkachev, S. M. Aldoshin, G. V. Shilov, V.N. Charushin, «Synthesis of 2-(2-quinoxalyl)-p-tropolonesv>, Mendeleev Commun., 2008, 18, (4), 180-182.

83. Н.Б. Зыонг, В.Н. Комиссаров, Ю.А. Саяпин, В.В. Ткачев, Г.В.Шилов, В.И. Минкин, С.М. Алдошин, «3,5-Ди(т/?ет-бутил)-1,2-бензохинон в синтезе аминофенолов, феноксазинов и хинолино4,5-Ь,с.бенз[£]оксазепинов», ЖОрХ, 2009, Т 45, Вып. 3, 452-457.

84. G. W. G. Fishwick, D. W. Jones, «The Chemistry of the Quinonoid Compounds. Chemistry of Functional Groups», Eds. S. Patai and Z. Rappoport. J. Wiley, Chichester. 1988. Vol. 2. Part 1. Ch. 9.

85. A. Medvedev, О. Buneeva, and V. Glover, "Biological targets for isatin and its analogues: Implications for therapy", Biologies. 2007,1(2), 151-162.

86. Г.И. Жунгиетгу, M.A. Рехтер. «Изатин и его производные», Медицина, Кишинев, 1997.

87. J. F. М. da Silva, S. J. Garden and A. C. Pinto, J. Braz. Chem. Soc., 2001, 12(3), 273.

88. S. S. Novikov, L. I. Khmel'nitskii, О. V. Lebedev, L. V. Epishina, M. V. Povstyanoi, V. A. Eres'ko and A. F. Kulik, SU 765270, Otkrytiya, Izobret., Prom. Obraztsy, Tovarnye Znaki 1980, 35, 144. Chem. Abstr. 1981, 95, 7346 n.

89. А.А. Швец, С.В. Курбатов, «Диастереоселективный синтез бис-спиросопряженных оксиндолов путём 3+2.-диполярного циклоприсоединения», ХГС. 2009. № 7(505). С. 1087-1088.

90. А.А. Швец, С.В. Курбатов, «Новый метод синтеза р,р-спиропирролидинооксиндолов», ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 2. С. 228-231.

91. I.R. Bossier, P. Simon, I.M. Zwolf, Therapie, 1964,19(3), Р.571-583.

92. И.П. Лапин, С.М. Мирзаев, Бюл. эксперим. биол. и мед., 1996,3, С.355-356.

93. JI. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медицинская литература, Ленинград, 1963.

94. Jennie P. Mather, Penelope Е. Roberts. Introduction to Cell and Tissue Culture. Theory and Technique II Plenum Press, New York, 1998.

95. Руководство no экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Под общей ред. Р.У. Хабриева, М., Медицина, 2005, С.501-514.116. «Методы экспериментальной химиотерапии», под ред. Г.Н. Першина, 1971 г.