Синтез n-(транс-4-алкилциклогексаноил)-бензойных кислот и их производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Розаева, Елена Евгеньевна

• Розаева, Елена Евгеньевна
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Розаева, Елена Евгеньевна

Введение

Глава 1 - Литературный обзор

1.1 Кетокислоты алифатического и ароматического ряда. Свойства и применение

1.2 Биологическая активность соединений, содержащих циклогексаноильный и бензоильный фрагменты

1.3 Жидкофазное окисление органических соединений с применением катализаторов на основе соединений металлов переменной валентности в полярных растворителях

Глава 2 - Химическая часть ч

2.1 Синтез соединений содержащих транс-А-алкилциклогексаноильный фрагмент

2.2 Синтез производных п-{траис-Аалкилциклогексаноил)бензойных кислот

2.3 Исследование фармакологической активности аминокислотных производных

2.3.1 Оценка влияния аминокислотных производных на поведение животных

2.3.2 Оценка противовоспалительной активности аминокислотных производных

2.3.3 Оценка противоболевой активности аминокислотных производных

Глава 3 - Экспериментальная часть

3.1 Характеристика исходных веществ

3.2 Методика синтеза алкилциклогексанкарбоновых кислот под 57 давлением

3.3 Методика получения хлорангидридов кислот

3.4 Аппаратура и методика реакции ацилирования по Фриделю-Крафтсу

3.5 Аппаратура и методика проведения реакции окисления

3.6 Получение амидов с использованием карбонилдиимидазола

3.7 Получение метиловых эфиров аминокислот

3.8 Методика получения эфиров М-ацилзамещенных аминокислот

3.9 Снятие защитной группы карбоксильного фрагмента Ы-ацилзамещенных аминокислот

3.10 Получение натриевых солей М-ацилированных аминокислот

3.11 Приготовление регулятора (сернистый хинолин)

3.12 Приготовление катализатора (Рё/ВаБС^)

3.13 Методика получения 4-(циклогексаноил)бензальдегида

3.14 Методика получения 4-(циклогексаноил)бензилбромида реакцией свободно-радикального замещения в присутствии Ы-бромсукцинимида

3.15 Методики определения валентных превращений компонентов катализатора

3.16 Методики приготовления рабочих растворов для титрования

3.17 Методики анализа исходных соединений и полученных продуктов

3.18 Исследование фармакологической активности аминокислотных производных

Выводы

Перечень использованных сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез n-(транс-4-алкилциклогексаноил)-бензойных кислот и их производных»

Актуальность темы.

Поиск и разработка методов синтеза новых биологически активных веществ были и остаются важнейшими направлениями органической химии. Функционализированные и-(/и/?ш/с-4-алкилциклогексаноил)бензойные кислоты представляют интерес как биологически активные соединения. Содержащиеся в этих соединениях циклогексановые структурные блоки способствуют улучшению фармакокинетических параметров, что определяет такие свойства препаратов, как проницаемость через различные биомембраны, в том числе гематоэнцефалический барьер. Пространственное строение соединений, используемых в медицине, также оказывает решающее влияние на их практически ценные свойства.

В настоящее время в литературе отсутствует информация о методах синтеза этих соединений. Наиболее эффективными методами, отвечающими требованиям современных технологий, являются жидкофазные каталитические реакции. Так использование жидкофазного стереоселективного гидрирования дает возможность получить трапс-изомеры кислот, а окисление кислородом в присутствии кобальт-бромидной системы в полярных растворителях позволяет сохранить алкилциклогексаноильный фрагмент. Существующие до настоящего времени методы синтеза с использованием указанной системы касались в основном метилалкиларенов. Представленное в данной работе окисление алкилциклогексилтолилкетонов позволит расширить представления о механизме реакции и открыть путь для синтеза новых соединений.

Цель работы.

1. Синтез /?-(/и/?шс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот на основе реакций жидкофазного стереоселективного гидрирования, ацилирования и окисления, полученных 4-алкилциклогексил-я-толилкетонов кислородом в присутствии металл-бромидной системы.

2. Исследование кинетических закономерностей, математическое описание процесса и изучение валентных превращений компонентов катализатора в реакции окисления с целью доказательства механизма реакции. Разработка методов выделения целевых продуктов.

3. Синтез производных п-(трапс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот и исследование биологической активности полученных соединений.

Новизна работы. Впервые получен ряд новых п-(транс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот и их производных с использованием жидкофазных каталитических реакций стереоселективного гидрирования и окисления. Доказана структура и пространственное строение методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

При изучении реакции жидкофазного каталитического окисления /?7/7Я//с-4-алкилциклогексил-/?-толилкетонов кислородом в присутствии кобальт-бромидной системы в полярных растворителях показано наличие в молекуле двух реакционных центров: метальной группы и атома углерода у карбонильной группы, окисление которых идет строго последовательно. Установленная последовательность позволила разработать удобный метод выделения целевых продуктов /н/?а//с-4-алкилциклогексаноилбензойных кислот с выходом 98% на прореагировавший субстрат и возвратом непрореагировавшего субстрата в рецикл.

При математическом описании процесса окисления циклогексил- и /л/?о//с-4-метилциклогексил-/г-толилкетонов в присутствии кобальт-бромидной системы полученные константы скоростей и состав продуктов показывают, что механизмы окисления метальных групп обоих кетонов являются идентичны.

При изучении валентных превращений компонентов катализатора методом электронной спектроскопии на искусственных смесях и непосредственно в ходе реакции окисления циклогексил-я-толилкетона было показано образование кобальт-бромидного комплекса, расходующегося в ходе реакции. Наблюдаемые при этом изменения валентных форм катализатора показывают, что для окисления метальной группы необходимо присутствие всех компонентов кобальт-бромидной системы, а окисление атома углерода у карбонильной группы протекает исключительно в присутствии трехвалентной формы кобальта кислородом в полярном растворителе по классическому механизму окисления кетонов.

Практическая значимость. В ходе работы получен ряд новых функционализированных я-(/я/?янс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот, представляющих интерес как новые биологически активные соединения. Для некоторых синтезированных соединений, содержащих алкилциклогексаноильный фрагмент, проведены доклинические исследования in vivo в сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль), показавшие у синтезированных соединений наличие противоболевой и противовоспалительной активности в сочетании с низкой токсичностью.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Розаева, Елена Евгеньевна

Выводы

1. Использование жидкофазных каталитических реакций стереоселективного гидрирования и окисления дало возможность получить ряд новых /?-(//?рш/с-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот и их производных. Структура и пространственное строение были доказаны методами ИК и ЯМР !Н спектроскопии.

2. При изучении реакции жидкофазного каталитического окисления циклогексил- и /;//7я//с'-4-алкилциююгексил-/г-толилкетонов кислородом в присутствии кобальт-бромидного катализатора в уксусной кислоте показано наличие в молекуле двух реакционных центров, окисление которых идет последовательно.

3. Установленная последовательность позволила разработать удобный метод выделения целевых продуктов п-(трапс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот с выходом 98% на прореагировавший субстрат и возвратом непрореагировавшего субстрата в рецикл.

4. В результате математического описания процессов окисления циклогексил- и ш/?шс-4-метилциклогексил-/?-толилкетонов в присутствии кобальт-бромидной системы создана кинетическая модель адекватно описывающая процесс. Наблюдаемые закономерности показывают, что механизмы окисления обоих углеводородов являются идентичными.

5. При изучении валентных превращений компонентов катализатора показано образование кобальт-бромидного комплекса. Наблюдаемые при этом изменения валентных форм катализатора показывают, что для окисления метальной группы необходимо наличие всех компонентов кобальт-бромидной системы, а окисление атома углерода у карбонильной группы протекает исключительно в присутствии трехвалентной формы кобальта.

6. При проведении доклинических испытаний синтезированных новых производных я-(т/?янс-4-алкилциклогексаноил)бензойных кислот в сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль) выявлено наличие противоболевой и противовоспалительной активности.

Перечень использованных сокращений

ЦГТК - циклогексил-и-толилкетон; ЦГБА - 4-(циклогексаноил)бензальдегид; ЦГКБК - я-(циклогексаноил)бензойная кислота; ТФК - терефталевая кислота; АК - адипиновая кислота; КР - катион-радикал;

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Розаева, Елена Евгеньевна, 2013 год

1. Моррисон, Р. Органическая химия / Р. Моррисон, Р. Бойд. // Под ред. проф. И.К. Коробицыной. М.: Изд-во «Мир», 1974. 1132 с.

2. Травень, В. Ф. Органическая химия: 2 т./ М.: ИКЦ Академкнига, 2004. -Т. 2.-668 с.

3. Петров, А. А. Органическая химия / А. А. Петров, X. В. Бальян, А. Т. Трощенко. // М.: Высшая школа, 1973. 540 с.

4. Walser, М Should protein intake be restricted in predialysis patients? / M Walser, WE Mitch, BJ Maroni, JD Kopple // Kidney Int. 1999. - Vol. 55(3). - P. 771-777.

5. Kasiske, BL A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline of renal function. / BL Kasiske, JDA Lakatua, JZ Ma, ТА Louis // Am J Kidney Dis. 1998. - Vol. 31. - P. 954-961.

6. Toshiaki, S. Palladium on charcoal-catalyzed Fukuyama coupling reaction / S. Toshiaki and S. Masahiko. // Tetrahedron Letters. 2001. - Vol. 42. - Is. 3. - P. 429-432.

7. Xin, B. Phosphine-Free Cross-Coupling Reaction of Arylboronic Acids with Carboxylic Anhydrides or Acyl Chlorides in Aqueous Media / B. Xin, Y. Zhang, and K. Cheng. // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - Is. 15. - P. 5725-5731.

8. Killackey, J. J. / J. J. Killackey, B. A. Killackey, R. B. Philp // Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine. -1982. Vol. 9. - Is. 1. - P. 9-21.

9. Базурин, А. А. Жидкофазные каталитические реакции гидрирования и окисления в синтезе карбоновых кислот и их производных: Дисс канд. хим.наук. Ярославль, 2004. - 111 с.

10. Пат. 3436814 Германия, МКИ3 С09К19/30. Liquid-crystalline substances.

11. Пат. 4229315 США, МКИ3 C09K3/34. Liquid crystalline cyclohexane derivatives.

12. Venkatesan, N / N. Venkatesan, В. H. Kim // Curr. Med. Chem. 2002. -Vol. 9.-P. 2243-2270.

13. Patch J. A. / J. A. Patch, A. E. Barron // Curr. Opin. Chem. Biol. 2002. -Vol. 6.-P. 872-877.

14. Пат. 62294091 Япония, МКИ3 C12P13/00, C07C101/19. Production of cyclohexancarboxylic acid derivative.

15. Пат. 2117390 Япония, МКИ3 C12P13/00. Production of cyclohexancarboxylic acid derivative.

16. Пат. 3764621 США, МКИ3 C07c61/08. Certain substituted methylbenzoic acids and substituted methylcyclohexane carboxylic acids.

17. Svahn, С. M. / С. M. Svahn, F. Merenil, L. Karlson // J. Med. Chem. 1986. -Vol. 29.-Is. 4.-P. 448-453.

18. Svahn, С. M. / С. M. Svahn, M. Schannong, U. Stenberg, L. Widlung // Arzneim. Forsch. 1988. - Vol. 38. - Is. 5. - P. 735-738.

19. Leone-Bay, A. N-Acylated a-amino acids as novel oral delivery agents for proteins / A. Leone-Bay, N. Santiago, D. Achan, K. Chaudhary, F. DeMorin et. al. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38. - P. 4263-4269.

20. Karls, M. S. Influence of peptide structure on absoprtion of peptides from rat intestine and extraction by the liver. / M. S. Karls, B. D. Rush, K. F. Wilkinson, P. S. Burton, M. J. Ruwart // Pharm. Res. -1990. Vol. 7. - P. 119.

21. Hartmann, M. Formation of specific amino acid sequences during thermal polymerization of amino acids / M. Hartmann, M.C. Brand, K. Dose // Biosystems. 1981,-Vol. 13.-P. 141-147.

22. Birk, Y. The Bowman-Birk inhibitor. Trypsin- and chymotrypsininhibition from soybeans. / Int. J. Peptide Protein Res. 1985. - Vol. 25. - P. 113-31.

23. Lengyel, P. Biochemistry of interferons and their actions. / A. Rev. Biochem.- 1982,-Vol. 51.-P. 251-282.

24. Пат. 4228304 США, МЕСИ3 C07C 103/50. Novel cyclohexancarboxylic acid and its derivatives.

25. Phillips, L. S. / L. S. Phillips, В. E. Dunning // Int. J. Clin. Pract. 2003, -. -Vol. 57.-P. 535-541.

26. Ayral-Kaloustian, S./ S. Ayral-Kaloustian, S. R. Schow, M. T. Du, J. J. Jr. Gibbons // Chem. Abstr. 1995. - Vol. 122. - P. 10-16.

27. Sato, M. / M. Sato, H. Mukoyama, J. Kobayashi, S. Tsuyuki, Y. Tokutake, S. Akaha// Chem. Abstr. -2001. -Vol. 134. -.-P. 100-105.

28. Пат. 48164 Япония, МКИ3С07С 101/72. Hypoglycemic agent.

29. Malaviya, R. / R. Malaviya, F.M. Uckun // Dermatology. 2000. - Vol. 201. -Is. 4.-P. 337-342.

30. Ertan, R. / R. Ertan, G. Ayhan, N. Yulug, Y. Rolland // Arzneimittelforschung. 1995. - Vol. 45. - Is. 5. - P. 620-623.

31. Killackey, J. J. / J. J. Killackey, B. A. Killackey, R. B. Philp // Int. J. of Immunopharmacology. 1985- Vol. 7. - Is. 5. - P. 671-676.

32. Favier, L. / L. Favier, C. Tonn, E. Guerreiro, A. Rotelli, L. Pelzer // Planta Med. 1998. - Vol. 64. - Is. 7. - P. 657-659.

33. Macchia, В. / B. Macchia, D. Gentili, F. Mamone, A. Martinelli et. al. // Eur. J. Med. Chem. 2000. - Vol. 35. - Is. 1. - P. 53-67.

34. Пат. 0976722 Al Европейский, МКИ3 C07D 213/26. Benzamidine derivatives.

35. Gangjee, A. / A. Gangjee, Y. Zeng, J.J. McGuire, R.L. Kisliuk // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43. - Is. 16. - P. 3125-3133.

36. Пат. 5017724 США, МКИ3 C07C 211/42. Hydrofluorene derivatives.

37. Эммануэль, H.M. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. / Н.М. Эммануэль, Е.Т. Денисов, З.К. Майзус // М., Изд-во «Наука», 1965.-375 с.

38. Денисов, Е.Т. Кинетика гомогенных химических реакций. // М.: Высшая школа, 1978. 392 с.

39. Денисов, Е.Т. Окисление и стабилизация топлив / Денисов Е.Т., Ковалев Г.И. // М.: Химия, 1988. 269 с.

40. Sheldon, A.R. / A.R. Sheldon, К. Kochik // Advances in Catalysis. 1976. -Vol. 25.-P. 272-413.

41. Назимок, В.Ф. Жидкофазное окисление алкилароматических углеводородов / В.Ф. Назимок, В.И. Овчинников, В.М. Потехин // М.: Химия, 1987.-240 с.

42. Шилов, А.Е. / А.Е. Шилов, А.А. Штейнман // Кинетика и катализ. -1973.-Т. 14.-№1.-С. 149-163.

43. Onopchenko, A. Nonclassical oxidation of aromatics. I. Cobaltic ion catalyzed oxidations of /7-cymene, p-ethyltoluene, and sec-butyltoluenes / A. Onopchenko, J.G.D. Schulz, R. Seekircher // J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37. - P. 1414-1417.

44. Вороненков, B.B. Пространственные (конформационные) факторы в электрофильных и радикальных реакциях углеводородов / В.В. Вороненков, В.Н. Кокорев // Ж. орган. Химии. 1989. - Т. 25. -№12. - С. 2565-2569.

45. Нонхибел, Д. Химия свободных радикалов. / Д. Нонхибел, Дж. Уолтон //М.: Мир.- 1977.-С. 606.

46. Dessau, R.M. Oxidation by metal salts. VI. A new chemical method for the generation of aromatic radical-cation / R.M. Dessau, S. Shin, E.I. Heiba // J. Amer. Chem. Soc. 1970. - Vol. 92. -№ 2. -P.412-413.

47. Plorg, R.E. / R.E. Plorg, R.W. de Korte, E.C. Kooyman // J. Catal. 1968. -Vol. 10.-P. 52.

48. Hertog, H.J. Manganese acetate catalyzed oxidation of toluene / H.J. Hertog, E.C. Kooyman // J. Catal. 1966. - Vol. 6. - P. 347-357.

49. Cooper, T.A. / T.A. Cooper, A.A. Clifford, D.J. Mills // J. Chem. Soc. -1966.-P. 793.

50. Cooper, T.A. / T.A. Cooper, WA. Waters // J. Chem. Soc. 1967. - P. 687.

51. Kamiya, Y. The autoxidation of aromatic hydrocarbons catalyzed with cobaltic acetate in acetic acid solution. The oxidation of toluene / Y. Kamiya, M. Kashima //J. Catal. 1972. - Vol. 25. - P. 326-333.

52. Kamiya, Y. Autoxidation of aromatic hydrocarbons catalyzed by cobalt acetate acetic in acetic acid solutions. Oxidation of ethylbenzene and cumene / Y. Kamiya, M. Kashima // Bull. Chem. Soc, Japan. 1974. - Vol. 46. - P. 905.

53. Kashima, M. / M. Kashima, Y. Kamiya // Bull. Chem. Soc. Japan. 1974. -Vol. 47.-P. 481.

54. Scott, E.J.Y. / E.J.Y. Scott, A.W. Chester // J. Phys. Chem. 1972. - Vol. 76.-P. 1520.

55. Morimoto, Т., Kinetics of autoxidation of toluene catalyzed by cobaltic acetate. Effect of benzaldehyde, cobalt, and substituent / T. Morimoto, Y. Ogato // J. Chem. Soc. 1967. - Vol. 62. - P. 1353.

56. Kamiya, Y. Catalysis by cobalt and bromide ions in the autoxidation of alkylbenzenes in acetic acid // J. Catal. 1974. - Vol. 33. - P. 480-485.

57. Hanotier, J. / J. Hanotier, H. J. Hanotier-Bridoux // Chem. Soc. Perkin II. -1973.-P. 1036.

58. Kamiya, Y. The autoxidation of tetralin catalyzed by cobalt salt and sodium bromide in acetic acid // Tetrahedron. 1966. - Vol. 33. - P. 2029-2038.

59. Фарберов, М.И. Технический синтез 3,4,3',4'-бензофенонтетракарбоновой кислоты / М.И. Фарберов, Г.С. Миронов, Н.В. Павелко // Химическая промышленность. 1972. - Т. 28. - № 2. - С. 28-29.

60. Обухова Т.А. Направленный синтез алкил- и циклоалкилзамещённых карбоновых кислот ароматического и циклоалифатического рядов: Дисс .докт. хим. наук. Ярославль, 1993. - 232 с.

61. Bawn, С.Е.Н. Free-radicals reactions in solutions, catalyzed by heavy metal ions // Disc. Farad. Soc. 1953. - Vol. 14. - P. 181.

62. Скибида, И.П. Гомогенный катализ соединениями металлов переменной валентности реакций жидкофазного окисления молекулярным кислородом: Автореф. дисс. . докт. хим. наук. -М., 1997. -23 с.

63. Partenheimer, W. Methodology and scope of metal/bromide autoxidation of hydrocarbons // J. Mol. Catal. 2003. - Vol. 206. - № 1-2. - P. 131-144.

64. Bukharkina, Т. V. Catalytic oxidation of acenaphthene and its derivatives in acetic acid / Т. V. Bukharkina, O. S. Grechishkina, N. G. Digurov, 1.1. Kon'kov // Org. Process Res. Dev. 2002. - Vol. 6. - P. 394.

65. Metelski, P.D. Mechanistic role of benzylic bromides in the catalytic autoxidation of methylarenes / P.D. Metelski, V.A. Adamian, J.H. Espenson // J. Inorg. Chem. 2000. -№ 39 (12). -P.2434-2439.

66. Heibo, E. I. Oxidation by metal salts. V. Cobaltic acetate oxidation of alkylbenzenes / E. I. Heibo, R. M. Dessau, W. J. Koehl // J. Am. Chem. Soc. -1969.-Vol. 91.-P. 6830-6837.

67. Ravens D.A.S. The kinetics and mechanism of autoxidation of p-toluic acid in acetic acid solution catalyzed by cobalt and manganese bromides // Trans. Farad. Soc. 1959. - Vol. 55. - P. 1768.

68. Дигуров, Н.Г. Кинетика окисления бензилового спирта в уксусной кислоте ионами металлов переменной валентности / Н.Г. Дигуров, Н.Д. Гавриленко, Т.В. Бухаркина // Кинетика и катализ. 1978. - Т. 19. - № 1.

69. Kamiya, Y. The autoxidation of p-xylene catalyzed with cobalt monobromide in acetic acid / Y. Kamiya, T. Nakayama, H. Sakotak // Bull. Chem. Soc. Japan. 1966. - Vol. 39. - P. 2211-2215.

70. Габдрахманов, M.H. Особенности окисления парафиновых углеводородов с кобальт-бромидным катализатором/ М.Н. Габдрахманов, Ю.В. Гелетий, И.В. Захаров // Нефтехимия. 1984. - Т. 24. - №4. - С. 496501.

71. Сапунов, В.Н. Кинетика окисления метилфенилкарбинола в уксусной кислоте с кобальт-бромидным катализатором / В.Н. Сапунов, Э.Ф. Селютина, О.С. Толчинская // Кинетика и катализ. 1974. - Т. 16. - Вып. 6. - С. 605-609.

72. Редутко, Н.В. Исследование природы промотирующего действия ионов брома при катализе окисления л-ксилола солями кобальта/ Н.В. Редутко, А.И. Камнева // Докл. АН СССР. 1975. - Т. 220. - С. 834-837.

73. Brile, W.F. Terephtalic acid by single stege oxidation // Ind. And Eng. Chem. - 1960. - Vol. 52. -P.837-840.

74. Красников, C.B. Синтез и свойства циклоалкил-,.Ч-,0-,8-функционализированных арен и циклогексанкарбоновых кислот: Дисс .докт. хим.наук. Ярославль, 2011. -283с.

75. Белецкая, А.А. / Межд. симпозиум по катализу //ЖОрХ. -2001. Т. 37. -Вып. 9-С. 1103.

76. Naoko, S./ S. Naoko, S. Satoshi, I. Yasutaka // Tetrahedron Lett. -2003. -Vol. 44. -№ 10. P. 2053-2056.

77. Красников, C.B. Жидкофазное окисление метилфениладамантанов кислородом в присутствии металлов переменной валентности: Дисс .канд. хим.наук. Ярославль, 2005. - 110 с.

78. Eberson, L. Outer-sphere electron transfer reactions, rare events in organic chemistry? /L. Eberson. //New J. Chem. 1992. - Vol. 16. - P. 151.

79. Bazurin, A. A. Improved synthesis of ¿ra/is^-alkylcyclohexane carboxylic acids / A. A. Bazurin, S. V. Krasnikov, T. A. Obuchova, A. S. Danilova, К. V. Balakin // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45, № 35. - P. 6669-6672.

80. Бетнев, А.Ф. Синтез карбоновых кислот циклогексанового ряда: Дисс .канд. хим.наук. Ярославль, 1989. - 149 с.

81. Титце, JI. Препаративная органическая химия. / JI. Титце, Т. Айхер // М.: Мир, 1999.-647 с.

82. Вейганд Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. / М.: Химия, 1968-944 с.

83. Антонова, B.B. Исследование каталитической системы в реакциях жидкофазного окисления алкилпиридинов кислородом воздуха. / В.В. Антонова, A.M. Беспалова, О.П. Яблонский // М., 2002. Т. 45. - С. 61-63.

84. Ремизова, И.В. Жидкофазное каталитическое окисление 4-(1-адамантил)толуола и 4-(////?е//?-бутил)толуола. Кинетика, интермедиаты, механизм: Дисс .канд. хим. наук. Ярославль, 2007. - 117с.

85. Обухова, Т.А. Жидкофазное каталитическое окисление п-метилацетофенона. Кинетика и механизм / Т.А. Обухова, А.Ф. Бетнев, М.М. Кузнецов, A.A. Базурин, O.A. Ясинский // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2002. - Т. 45. - №7. - С. 47-49.

86. Миронов, В.А. Спектроскопия в органической химии. / В.А. Миронов, С.А. Янковский //М.: Химия, 1985. 232 с.

87. Venkatesan, N. / N. Venkatesan, В. Н. Kim // Curr. Med. Chem. 2002. -Vol. 9.-P. 2243-2270.

88. Patch, J. A. / J. A. Patch, A. E. Barron // Curr. Opin. Chem. Biol. 2002. -Vol. 6.-P. 872-877.

89. Коченков, К.А. Органические реакции // Под ред. Коченкова К.А. М: Издательство иностр. лит., 1951 - 363 с.

90. Батыгина, H.A. Кинетика жидкофазного окисления метилбензолов с кобальт-бромидным катализатором: Дисс .канд. хим. наук. М., 1983. -117с.

91. Обухова, Т. А. Синтез 4-алкилциклогексан-1-карбоновых кислот / Т. А. Обухова, Г. С.Миронов // Тез. докл. IV Междунар. конференции соц. стран по жидким кристаллам. Тбилиси. - 1981. - Ч. 1. - С. 275.

92. Обухова, Т. А. Жидкофазное гидрирование я-алкилбензойных кислот. / Т. А. Обухова, Г. С.Миронов // Тез. докл. VII Всес. конф. по катал, реакц. в жидкой фазе. Алма-Ата. - 1988. - Ч. 1. - С. 34-35.

93. Гринштейн, Дж. Химия аминокислот и пептидов. / Дж. Гринштейн, М. Виниц // М.: Мир, 1965. 325 с.

94. Фисенко, В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Текст. / В.П. Фисенко, Е.В. Арзамасцев, Э.А. Бабаян и др. // М.: Бионт, 2000. 400 с.

95. Мусил, Я.Основы биохимии патологических процессов Текст. / Я. Мусил: пер. с англ. М.: Медицина, 1985. - 432 с.

96. Лебедев, H.H. Теория химических процессов основного органического и нефтехимического синтеза. / H.H. Лебедев, М.Н. Манаков, В.Ф. Швец // М.: «Химия», 1984.-376 с.

97. Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств. М.: Издательский дом «Русский врач». 2003. 154 с.

98. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Второе изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. С. 253-263.