Синтез некоторых насыщенных шестичленных гетероциклов из а-диазокарбонильных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Соловьев Игорь Владимирович

• Соловьев Игорь Владимирович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Соловьев Игорь Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Применение химии диазосоединений к синтезу гетероциклов

1.2 Реакции С-Н внедрения алифатических соединений

1.3 Реакции С-Н внедрения ароматических соединений

1.4 Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения

1.5 Реакции Х-Н (X = О, К, S) внедрения

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Использование эфиров а-диазокарбоновых кислот

2.2 КИ(П)-катализируемая десимметризация дитиолов

2.3 Реакции а-диазокетонов

2.4 Реакции альфа-сульфонил и альфа-сульфамил диазокетонов

2.5 Получение нового спироциклического скаффолда

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Органический синтез

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Бок - трет-бутоксикарбонил БТМСМ - бис(триметилсилил)метил ТБДМС - трет-бутилдиметилсилил Ph - фенил Bn - бензил

Rh2((S)-PTPA)4 - тетракис-(N-фталоил-(S)-фенилаланинат) диродия

Rh2((S)-PTLL)4 - тетракис-(N-фталоил-(S)-трет-лейцинат)диродия

Rh2((S)-DOSP)4 - тетракис-(^)-Ы-(додецилбензолсульфонил)пролинат диродия

Rh2((S)-biTISP)4 - тетракис-би[Ы-2,4,6-триизопропил

фенилсульфонил]пролинат диродия

Tf - трифторметансульфонил

DCE - 1,2-дихлорэтан

MsQ - метансульфонилхлорид

Cp* - пентаметилциклопентадиен

MeOH - метанол

MeCN - ацетонитрил

ДМФА - диметилформамид

ТГФ - тетрагидрофуран

ee - энантиомерный избыток

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

MS - молекулярные сита L - лиганд Me - металл

VIM-1 - металло^-лактамаза из Pseudomonas aeruginosa NDM-1 - металло^-лактамаза из Нью-Дели TAAR1 - рецептор, связаный с эндогенными аминами КТ - комнатная температура

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез некоторых насыщенных шестичленных гетероциклов из а-диазокарбонильных соединений»

Актуальность темы

Соединения, содержащие гетероциклы, имеют важное значение для медицинской химии и присутствуют в подавляющем большинстве фармацевтических субстанций. Фрагменты гетероциклов присутствуют в структуре большинства природных соединений. Многие гетероциклические структуры демонстрируют широкий спектр биологической активности, что делает их привилегированными скаффолдами.

Согласно анализу, около 21% молекул, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, содержат шестичленные насыщенные ^гетероциклы с двумя гетероатомами[1]. Говоря прямо, разнообразные пиперазины и морфолины входят в категорию «правильных» молекулярных остовов с точки зрения медицинской химии.

В настоящий момент методы синтеза насыщенных ^гетероциклов с двумя гетероатомами включают в себя реакции ^-катализируемого гидроаминирования/восстановления [2], Pd-катализируемого

карбоаминирования[3], нуклеофильного замещения[4], и другие более узконаправленные превращения[5]. Помимо многостадийности и больших временных затрат, разнообразие конечных продуктов в значительной степени ограничивается доступностью исходных реагентов. Это, в свою очередь, обуславливает высокую необходимость разработки методов их синтеза.

Степень разработанности темы исследования

В настоящий момент описано большое количество различных методов синтеза гетероциклических соединений с использованием химии диазосоединений. Большинство из них основаны на внутримолекулярных реакциях внедрения по связи С-Н алифатического атома углерода, каскадных реакциях активации связи С-Н/внедрения диазосоединения/аннелирования ароматических соединений, либо многокомпонентных реакциях,

протекающих через стадию образования илида с последующей реакцией циклоприсоединения. Внутримолекулярные реакции при этом предъявляют особые требования к функциональным группам, способным вступать в реакцию диазопереноса, а многокомпонентные реакции часто приводят к соединениям c большим числом ароматических циклов, что негативно сказывается на их медицинско-химическом потенциале. Среди описанных в литературе методов способы синтеза морфолинов и их аналогов с различными заместителями в алифатической цепи практически не представлены, либо позволяют получать весьма узкий набор соединений.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационной работы является разработка общего подхода к синтезу насыщенных шестичленных гетероциклов с использованием аппарата химии альфа-диазокарбонильных соединений.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

• Получить разнообразные ациклические и циклические альфа-диазокарбонильные соединения с использованием разработанных в последние годы методик.

• Предложить методы каталитического разложения альфа-диазокарбонильных соединений с получением продуктов формального внедрения по связи HX (X = O, S, N в присутствии функциональных групп периферии субстратов.

• Осуществить реакции циклизации с последующим восстановлением для получения шестичленных насыщенных ^гетероциклов с двумя гетероатомами.

Научная новизна работы

Разработан новый подход к синтезу замещенных морфолин-3-онов и тиоморфолин-3-онов на основе реакции диазопроизводных эфиров карбоновых кислот с ^трет-бутилоксикарбонил-защищенными 2-аминоэтанолом и 2-аминоэтантиолом, а также их замещенными аналогами.

Разработан новый подход к синтезу 3,4-дигидро-2Я-1,4-оксазинов (дегидроморфолинов) на основе реакции альфа-диазокетонов с 2-бромэтанолом и последующей циклизацией в присутствии первичных аминов. Разработан метод десимметризации 1,2-этандитиола и 1,3-пропандитиола для получения потенциальных ингибиторов бета-лактамазы лекарственно-устойчивых бактерий. Предложен метод синтеза спироциклического скаффолда, содержащего оксетановый фрагмент.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получен и охарактеризован ряд новых морфолин-3-онов и тиоморфолин-3-онов с разнообразными заместителями с использованием первого разработанного подхода. На основе второго подхода синтезирована и охарактеризована серия дегидроморфолинов. Продемонстрирована возможность восстанавливать полученные соединения до соответствующих морфолинов. С помощью метода десимметризации дитиолов синтезирована серия терминальных тиолов, среди которых, в ходе проведенного исследования, обнаружены ингибиторы фермента бета-лактамазы лекарственно-устойчивых бактерий. Осуществлен синтез спироциклического соединения, содержащего оксетановый фрагмент, для последующего биомедицинского исследования его в роли миметика жирных кислот. Полученные соединения представляют повышенный интерес для медицинско-химических исследований и обладают большим биологическим потенциалом. Подавляющее большинство синтезированных структур ранее не описаны в литературе.

Использованные методы

При выполнении диссертационного исследования применялись физикохимические методы идентификации и анализа чистоты полученных соединений, в частности ЯМР - спектроскопия на ядрах 13С и 19Р, методы масс-спектрометрии. Для разделения и очистки полученных соединений использовались методы высокоэффективной жидкостной хроматографии c прямой фазой и препаративной колоночной хроматографии.

Степень достоверности и апробация научных результатов

Достоверность положений, выносимых на защиту, и выводов диссертации подтверждена выполнением экспериментов в контролируемых воспроизводимых условиях, с использованием необходимого числа повторений, а также применением современных методов установления структуры полученных соединений. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 5 научных статей в международных рецензируемых научных изданиях, индексируемых базами данных (Web of Science, Scopus) и 2 тезисов докладов на конференциях. Результаты работы были представлены на следующих конференциях: The 6th International Symposium «The Chemistry of Diazo Compounds and Related Systems» (Санкт-Петербург, 6-10 сентября, 2021), международная конференция по естественным и гуманитарным наукам «Science SPbU-2020» (Санкт-Петербург, 25 декабря, 2020). Опубликованные результаты:

1. Solovyev, I., Dar'in, D., Krasavin, M. Novel 3,4-dihydro-1,4-oxazine (dehydromorpholine) sulfonamides and sulfones conveniently accessed from suitable alpha-diazoketones via O—H carbene insertion - Cyclization sequence // Tetrahedron Lett. - 2021. - vol. 78. - p. 153269

2. Krasavin, M., Zhukovsky, D., Solovyev, I., Barkhatova, D., Dar'in, I., Frank, D., Martinelli, G., Weizel, L., Proschak, A., Rotter, M., Kramer, J. S., Brunst, S., Wichelhaus, T. A., Proschak, E. RhII-Catalyzed De-symmetrization of Ethane-1,2-dithiol and Propane-1,3-dithiol Yields Metallo-^-lactamase Inhibitors // ChemMedChem - 2021. - vol. 16. - p. 3410-3417.

3. Solovyev, I., Eremeyeva, M., Zhukovsky, D., Dar'in, D., Krasavin, M. Cyclic diazo compounds in the construction of spirocyclic scaffolds // Tetrahedron Lett. -2021. - vol. 62. - p. 152671.

4. Solovyev, I., Zhukovsky, D., Dar'in, D., Krasavin, M. A-Alkylation of nitrogen heterocycles with a-diazocarbonyl compounds // Chem. Heterocycl. Comp. - 2020. - vol. 56. - p. 809-813.

5. Solovyov, I., Dar'in, D., Krasavin, M. Convenient approach to 2-substituted (thio)morpholin-3-ones from a-diazoacetates via X-H carbene insertion — lactamization sequence // Eur. J. Org. Chem. - 2019. - vol. 45. - p. 7432-7438.

6. Solovyev I., Dar'in D., Krasavin M., O-H Carbene insertion - cyclization sequence as synthetical approach towards novel 3,4-dihydro-1,4-oxazine sulfonamides and sulfones // The 6th International Symposium «The Chemistry of Diazo Compounds and Related Systems», Санкт-Петербург, Россия, 6-10 сентября, 2021, с.91.

7. Соловьев И.В. a-диазокарбонильные соединения как удобные предшественники разнообразных (тио)морфолин-2-онов // Международная конференция по естественным и гуманитарным наукам «Science SPbU-2020», Санкт-Петербург, Россия, 25 декабря, 2020, с.332-334.

Положения, выносимые на защиту

• Разработка подхода к синтезу морфолин-3-онов и тиоморфолин-3-онов

• Разработка подхода к синтезу 3,4-дигидро-2Я-1,4-оксазинов

• Разработка метода десимметризации дитиолов для получения соединений с терминальной тиольной группой.

• Определение активности полученных терминальных тиолов относительно фермента бета-лактамазы бактерий панели ESCAPE.

• Получение нового спироциклического скаффолда и соединения на его основе

Соответствие паспорту специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 1.4.3. Органическая химия - согласно пунктам: 1. Выделение и очистка новых соединений. 3. Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул. 7. Выявление закономерностей типа «структура - свойство».

Личный вклад автора

Автор принимал участие в постановке целей и задач исследования, самостоятельно выполнил синтез соединений и интерпретировал полученные результаты. Самостоятельно произвел поиск, анализ и обобщение научной литературы по теме диссертации. Кроме того, автор участвовал в написании статей по материалам работы и подготовил литературный обзор диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из Введения, Литературного обзора, Обсуждения результатов, Экспериментальной части, Выводов и Списка литературы. Материалы диссертации изложены на 100 страницах машинописного текста, содержат 2 рисунка, 67 схем, 2 таблицы и 102 ссылок.

Благодарности

Автор в первую очередь благодарит своего научного руководителя -профессора Красавина Михаила Юрьевича за руководство, а также предоставленные ресурсы и возможности для выполнения работы. Также автор благодарит профессора Дарьина Дмитрия Викторовича за идеи и советы.

Диссертационная работа выполнена при поддержке гранта РФФИ №19-33-90018 «Развитие общего подхода получения насыщенных N гетероциклов с двумя гетероатомами из альфа-диазокарбонильных соединений на основе каскада реакций HX-внедрение/циклизация».

Исследования проведены с использованием оборудования ресурсных центров Научного парка СПбГУ: «Магнитно-резонансные методы исследования» и «Методы анализа состава вещества».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Применение химии диазосоединений к синтезу гетероциклов

Карбены представляют собой высокореакционные соединения, содержащие двухвалентный атом углерода с двумя неспаренными электронами, распределенными между двумя несвязывающими орбиталями в случае триплетного карбена или расположенными на одной орбитали в случае синглетного карбена [6]. Из-за высокой реакционной способности карбенов они вступают в реакции с обширным рядом функциональных групп. Среди них реакции присоединения, внедрения и перегруппировки и, как следствие, карбены имеют широкий спектр применений в синтетической химии.

Карбены обычно образуются в результате элиминирования небольших стабильных молекул из их предшественников. С этой точки зрения доступны различные традиционные методы синтеза карбена, т.е. е. реакции а-элиминирования, разложение диазосоединений, депротонирование катиона и

др [7].

В последнее десятилетие большое внимание уделяется использованию диазосоединений в качестве предшественников карбенов за счет их разложения различными способами, например, фотохимически, термически или путем взаимодействия с переходными металлами[8]. Хотя диазосоединения постоянно используются в качестве источника карбена в академических кругах, их часто избегают в промышленных проектах из-за их нестабильности, экзотермического разложения и взрывоопасности[9].

В последние годы были предприняты большие усилия для синтеза клинически важных гетероциклических соединений с использованием диазосоединений или их стабильных эквивалентов в качестве источника карбена в реакциях, катализируемых переходными металлами[10]-[12]. Кроме того, в последние несколько лет большое внимание привлекли катализируемые переходными металлами каскадные или тандемные реакции, включающие стадию внедрения карбена для синтеза гетероциклических

соединений. В ходе таких реакций образуются несколько связей в одном реакторе без изменения условий реакции и в целом сокращают количество стадий реакции и потребность в промежуточной очистке. Сокращение стадий приводит к экономии реагентов, энергии и сокращению образования отходов, что делает каскадные реакции экологически безопасными, а также высокоэкономичными[13].

1.2 Реакции С-Н внедрения алифатических соединений

С самого начала наблюдения за необычной реакцией всего полвека назад[6] внедрение карбена в углерод-водородную связь привлекло значительный интерес из-за его способности образовывать углерод-углеродные связи. Термически или фотохимически генерируемые карбены, изначально считавшиеся неселективными в реакциях внедрения [13-15], были изучены достаточно подробно, чтобы отличить практически неселективные (:СН2) от умеренно селективных (:ССЬ и :СРИС1) карбенов[16,17], однако лишь немногие из этих реакциий показали потенциал для синтетически значимых преобразований.

Проведенные Накамурой и его коллегами расчеты [18] подтвердили механистическое предположение, первоначально выдвинутое Дойлом (схема 1.1)[19], согласно которому образование связей С-С и С-Н с карбеновым углеродом происходит за одну стадию через трехцентровое переходное состояние 1.1 с низкой энергией активации. Перекрывание пустой р-орбитали карбенового углерода происходит с о-орбиталью связи С-Н. Интересно, что хотя только один из двух атомов родия является местом связывания карбена, другой атом родия служит лигандом для повышения электрофильности связанного карбена и облегчения расщепления связи родий-углерод. Ни один из атомов родия не взаимодействует непосредственно с углерод-водородной связью.

в-?— - Д

А

Н

Е

А,

в-А—н

°н;с--м2ь4

А, н В-^-^"Н + Ю12ь4

Б Е

1.1

Внутримолекулярное внедрение диазокарбонильных соединений в связи С-Н чаще всего используется в синтезе пятичленных азотсодержащих гетероциклов[20]. Пирролидиновый фрагмент встречается как структурная или субструктурная единица во многих биологически активных алкалоидах.

На основе реакции внутримолекулярного внедрения по связи С-Н был предложен удобный метод синтеза высокофункционализированных производных пирролидина, которые можно использовать в качестве интермедиатов для получения более сложных синтетических мишеней. Например, (+)-а-аллокаиновая кислота 1.4 была получена с помощью синтезированного из серина диазоамида 1.2 (схема 1.2)[21,22]. Внутримолекулярное внедрение по связи С-Н происходило высоко регио- и диастереоселективно с образованием функционально замещенного пирролидинона 1.3, который впоследствии был трансформирован в соответствующий эфир и затем в (+)-а-аллокаиновую кислоту 1.4. Показано, что защитная группа при атоме азота должна быть нереакционноспособной по отношению к металлокарбеноиду, а также способствовать внутримолекулярному внедрению по связи С-Н[23,24].

Позже было показано, что стерически затрудненные защитные группы у атома азота, такие как БТМСМ группа, и электроноакцепторная

Схема 1.2

1.2

1.3

1.4

пивалоксильная группа препятствуют альтернативному внедрению по связи С-Н третичного атома углерода, в результате чего диазокетон 1.5 циклизуется в пирролидинон 1.6 (схема 1.3) с высокой регио-, хемо- и диастереоселективностью (соотношение изомеров 21:1). Окислительное отщепление ароматического кольца с последующим восстановлением амида и метиленированием кетогруппы привело к образованию (±)-а-аллокаиновой кислоты 1.4 [25].

Схема 1.3

ОМе

ОМе

ЯЬ2(ОАс)4 СН2С12, о°с

МТМ8В

ОРгу

со2н

1.5

ОРгу

1.6а (а-Н) + 1.6Ь (Ь-Н), 91% 1.6а:1.6Ь = 21:1

С02Н

1.4

Внутримолекулярное внедрение по связи С-Н а -фенилсульфонил- а -диазоамида 1.7, полученного из аминокислоты, было использовано для синтеза функционально замещеных тетрагидропирроло[1,2-с]оксазолонов 1.8 (схема 1.4) - структурного фрагмента биологически активных соединений, таких как лактацистин и праманицин 1.9. Они представляют собой антибиотики, обладающие высокой эффективностью в отношении инфекционных агентов менингита. Предполагается [26], что наличие объемного заместителя (ьй", Ph, Bn, CH2CO2Me) в положении 4 1,3-оксазолинового фрагмента в диазоамидах типа 1.7, а также электронный эффект заместителя при атоме азота облегчают эту реакцию и обеспечивают высокую транс селективность. Продукты внутримолекулярной циклизации были получены с количественными выходами.

802РЬ

РЬО^

о

твбо

Ск

СН,С1, 40°С

М2(ОАс)4

ТВБО'

.0

О

,0

1.7

1.8, 97%

ОН

1.9

(-)-Праманицин

На основе внутримолекулярной реакции внедрения по связи С-Н, катализируемой хиральными карбоксилатами родия, был разработан метод получения в-лактама 1.11 - предшественника 1в-метилкарбапенема 1.13, в-лактамного антибиотика длительного действия (схема 1.5)[27]. Исходным соединением служил диазоамид 1.10. Использование Rh2(OAc)4 в качестве катализатора приводило к образованию диастереомеров 1.11 и 1.12 с достаточно хорошим выходом (75%) в соотношении 25:75. При этом относительный выход целевого изомера 11 был низким. Диастереоселективность реакции была существенно повышена при использовании Rh2((S)-PTPA)4. Замена катализатора позволила получить целевой 3-окса-1-азабицикло[4.2.0]октан 11 с выходом 47% с последующими стандартными превращениями функциональных групп в в-лактаме 1.11 с получением 1в-метилкарбапенема 1.13.

Схема 1.5

Ю12Ь4 = М2(ОАс)4 БШ2((8)-РТРА)4

ны

Синтез ^)-(-)-ролипрама 1.16, сильнодействующего и селективного ингибитора фосфодиэстеразы IV типа, осуществлен с использованием а-карбометокси- и фенилсульфонил замещенных диазоамидов типа 1.14 в присутствии катализаторов на основе родия(П). Ключевой стадией асимметричного синтеза ^)-(-)-ролипрама 1.16 является разложение диазоамида 1.14 в присутствии хирального катализатора Rh2((S)-PTLL)4 (схема 1.6)[28]. Установлено, что использование Rh2((S)-PTTL)4 приводило к циклизации с образованием соответствующих у-лактамов 1.15, тогда как образования региоизомерных в-лактамов не наблюдалось. Последующее декарбоксилирование и снятие защиты приводило к ^)-(-)-ролипраму 1.16 с общим выходом до 75%.

Внутримолекулярное внедрение по связи С-Н диазокарбонильных соединений, содержащих углеводный фрагмент, является удобным методом получения разветвленных углеводов, ценных агентов для химиотерапии [29,30]. Например, а-замещенные у-бутиролактоны, производные нуклеозидов, представляют интерес как интермедиаты для синтеза более сложных нуклеозидов с С-разветвленной цепью. Метод синтеза этих соединений включает региоселективное, катализируемое Rh2(OAc)4 внутримолекулярное внедрение по связи С-Н диазоэфира 1.17 (схема 1.7) и приводит к образованию бициклических лактонов 1.18 и 1.19 с высокими выходами и селективностью в отношении экзо изомера 1.18[30].

Схема 1.6

1.14

РС = 4-Ж)2С6Н4

2,4,6-(Ме)3С6Н2СН2 X = С02Ме, 802РЬ

1.15

1.16

(К)-(-)Ролипрам

ТВБРБО

ТВОРБО

ТВОРБО.

Ш12(ОАс)4 (3 мол.%)

+

о

N2 СН2С12,40°С 58-80%

Л

о

о

1.18 экзо : эндо = 98:2 1.19

1.17

X = урацил, тимин, цитозин, вденин, гуанин Я = Н, СОМе, С02Ме, С02Е1

Биологически активные фурофурановые лигнаны, такие как

диоксабицикло[3.3.0]октановый фрагмент, в котором арильный заместитель у атома С-2 находится в эндо положении, а у атома С-6 - в экзо положении. Предложен одностадийный подход к построению фурофуранового скелета [31], основанный на внутримолекулярном внедрении по связи С-Н а-диазо-у-бутиролактона 1.20 в присутствии Rh2(OAc)4 (схема 1.8). Реакция протекает по активированной бензильной связи С-Н и приводит к образованию бициклического лактона 1.21, имеющего необходимую конфигурацию в положениях 2 и 6. Последующее восстановление лактона до тетрагидрофурана завершает синтез эпимагнолина А 1.22.

эпимагнолин А 1.22, имеют цис-конденсированный 3,7-

МеО

МеО

МеО

1.20

ТШ7, кт

МеО.

МеО

МеО

1.21, 66%

ОМе

ОМе 1)1ЛА1Н4 №№

2) МвС, Ру

МеО.

МеО

ОМе

ОМе

МеО

1.22, 47%

Эпимагнолин А

Многие биологически активные соединения, такие как неолигнаны и алкалоиды спермина, содержат фрагменты 2,3-дигидробензофурана. Стереоселективный синтез производных дигидробензофурана[31,32] был осуществлен в ходе внутримолекулярного асимметричного внедрения по связи С-И 2-алкокси-а-диазофенилацетатов 1.23 в присутствии хиральных катализаторов Rh2((S)-DOSP)4 и Rh2((S)-biTISP)4 (схема 1.9). При использовании Rh2((S)-DOSP)4 внедрение карбеноида по метиновой связи С-Н протекало с высоким выходом 98% и 94% энантиомерным избытком бензофурана 1.24

Схема 1.9

Ю12((8)-В08Р)4 (1 мол. %)

гексан, КТ

1.23 цис-1.24 транс-1.25

Сиринголиды 1.28 представляют собой семейство специфических небелковых медиаторов гиперчувствительного отклика у растений,

используемых для механизмов активной защиты и вызывающих гибель клеток в зараженных областях. Такие структуры могут быть получены в несколько стадий из спиролактонов 1.27. Последние были синтезированы катализируемым Rh2(OAc)4 внутримолекулярным внедрением по связи С-Н-в-диазоэфиров 1.26 (схема 1.10)[33,34]. Последние были получены ацилированием первичных спиртов соответствующими в-кетокислотами, с последующей реакцией диазопереноса.

Схема 1.10 он о

о

о.

я1

""О

N7

Я2 1.26

Я^

ЯЬ2(ОАс)4 СН2С12; ят

1.27

НО

1.28

Сиринголид

Я1 = Н, СН=СН-, 3-, 4-МеОС6Н4

Я2 = Н, ОН, ОМе, ОВп, ОТВБ

п = 3,5,7

Согласно представленным литературным данным, химия диазосоединений обладает широкой применимостью к синтезу многих биологически активных соединений. Применение высокоэффективных катализаторов на основе родия, в том числе хиральных комплексов, позволяет проводить селективный синтез гетероциклических систем от базовых до высококомплексных, в том числе аналогов природных соединений с различными видами биологической активности.

1.3 Реакции С-Н внедрения ароматических соединений

Индол является одной из привилегированных структур, которая широко встречается во многих натуральных продуктах, агрохимикатах, лекарствах и других органических функциональных материалах. Помимо классических способов получения[35-38], разработаны методы синтеза индолов с помощью катализируемых переходными металлами каскадных реакций активации связи С-Н/внедрения диазосоединения/аннелирования.

В 2014 году Ван и его коллеги описали синтез производных 1-аминоиндола из 2-ацетил-1-арилгидразинов 1.29 и диазосоединений 1.30 с помощью Rh(Ш)-катализируемой активации связи С-Н (схема 1.11)[39]. Эта реакция инициируется анионным обменом с образованием активного катализатора [Cp*Rh(OAc)2], который способствует расщеплению связи С-Н с образованием пятичленного промежуточного родацикла 1.31. Последующая координация полученного из диазосоединения карбена к атому родия приводит к промежуточному соединению 1.32. Затем родациклический интермедиат 1.33 образуется за счет миграционного внедрения карбена по связи Rh-C. Его протонирование приводит к промежуточному соединению 1.34 с регенерацией катализатора Rh(Ш). Целевой продукт 1.36 был получен в результате таутомеризации интермедиата 1.34 в 1.35 и реакции внутримолекулярной конденсации (схема 1.11).

Схема 1.11

[Ср*КЬС12] [Ср'РИСУг

^ СвОАс

• СвС!

N.

л N14 Ас

д

к1

1.34

^ N.

N14 Ас

ОН

1.35 ^НгО

[Ср*К11(ОАс)2]

НОАс

1.31

1.36

н

N

>МАс

, Л*-

Г**«1

О 1.32

1.30

Субстраты, содержащие атомы галогенов (например, F, С1, Вг), хорошо переносят образование соответствующих продуктов с выходом 73-90% (схема

1.12). Настоящий способ может быть осуществлен в граммовом масштабе без существенной потери выхода.

я1

н

N.

О

ЮТАс +

Я^

Я3

1.29

О 1.30

[Ср*Ш1С12]2 (2.5 то1%) СвОАс (25 то1%)

НОАс (50 то1%) Н20, ЮОоС, 1Ь

Я

Схема 1.12

Ш1Ас

/

N

Я2

//

Я3

1.36

8 примеров 70-91%

>ШАс

I

С02Е1

91%

NHAc

/

N

^РЬ С02Е1

71%

В 2017 г. Патель и соавторы сообщили о синтезе производных К-ацил индола 1.40 с помощью катализируемой !г(Ш) С-Н функционализации соответствующих К-ацилзамещенных анилинов 1.38 альфа-диазокарбонильными соединениями 1.39 (схема 1.13)[40]. Были легко синтезированы разнообразные К-замещенные индолы, такие как К-ацетил-, N пропеноил-, К-пиволил- и К-бензоил индолы. Несколько предварительных экспериментов подтверждают, что настоящий метод синтеза индола включает тандемные процессы С-Н алкилирования и аннелирования.

Схема 1.13

я1

н

+

я2

N.

О.

Я4

я3

[Ср*1гС12]2 (2 мол.%) AgNTf2 (8 мол.%)

АсОН (1 ея) БСЕ, 60°С, ЮЬ

1.38

1.39

1.40

29 ехатр1ез ир го 97%

Принимая во внимание важность гамма-лактамов, Ровис и его коллеги сообщили о катализируемом [RhCp*Q2]2 сочетании бензамидов 1.42 и диазосоединений 1.41 с образованием изоиндолонов 1.43 (схема 1.14)[41]. Экспериментальные результаты показали, что выбор подходящих

диазосоединений очень важен. При использовании в качестве партнеров акцепторных диазосоединений в оптимизированных условиях реакции быстро образовывались димеризованные продукты. Целевые продукты 1.43 были получены с хорошими выходами при использовании акцепторных диазоэфиров при повышенных температурах.

Схема 1.14

N.

О

О

0 0 Л

1.41

[Ср*1гС12]2 (5 мол.%) А§8ЬР6 (20 мол.%)

ЯОН, 80°С, 24ч

ЯО

1.42

1.43

15 примеров 55-80%

Изохинолины и изохинолиноны представляют собой широко распространенные структурные фрагменты многих натуральных продуктов, фармацевтических препаратов и биологически активных соединений. Традиционные методы синтеза изохинолинов, такие как реакции Бишлера-Напиральского[42,43], Пикте-Шпенглера[44,45] или реакции Померанца-Фрича[46], требуют жестких условий реакции в присутствии сильных кислот.

В группе Глориуса был разработан метод синтеза мультизамещенных N оксидов изохинолина и пиридина 1.46 с помощью Rh(Ш)-катализируемой реакции С-Н активации/циклизации/конденсации оксимов 1.44 с диазосоединениями 1.45 (схема 1.15)[47]. Все диазосоединения, содержащие сложноэфирную, фенильную, кетоновую, диметилфосфонатную и арилсульфоновую группы, эффективно вступали в реакцию.

+

о

[Ср*Ш1С12]2 (2.5 мол.%) А§8ЪР6 (10 мол.%)

МеОН, 60°С, 12ч

1.44

1.45

1.46

8 примеров

42-99%

РЬ'

С02Е1

со2Ег

62%

99%

42%

В 2015 г. группа Чжао и Глориуса впервые сообщила о кобальт-катализируемой С-Н функционализации/циклизации К-гетероариларенов 1.47 диазоэфирами 1.48 (схема 1.16)[48]. Эта стратегия обеспечивает эффективный, удобный и селективный путь к разнообразным конденсированным сопряженным полициклическим гетероциклам 1.49. Кобальт играет двойную роль: как переходный металл, способствующий активации связи С-Н, а также как кислота Льюиса, способствуя нуклеофильному присоединению. В качестве субстратов использовали широкий спектр азотистых гетероариларенов, таких как 2-арилпиридины, 1-(пиримидин-2-ил)-1Я-индолы и бензо[^]хинолины. Синтезированные продукты проявляют яркую флуоресценцию как в растворе, так и в твердом состоянии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловьев Игорь Владимирович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 1. Vitaku E., Smith D. T., Njardarson J. T. Analysis of the Structural Diversity, Substitution Patterns, and Frequency of Nitrogen Heterocycles among U.S. FDA Approved Pharmaceuticals. // J. Med. Chem. - 2014. -Vol. 57.- № 24. - P. 10257-10274.

2. Zhai H. et al. Catalytic Asymmetric Synthesis of Substituted Morpholines and Piperazines. // Angew. Chemie Int. Ed. - 2012. - Vol. 51.- № 49. - P. 12219-12223.

3. Leathen M. L., Rosen B. R., Wolfe J. P. New Strategy for the Synthesis of Substituted Morpholines. // J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 74.- № 14. - P. 5107-5110.

4. Yar M., McGarrigle E. M., Aggarwal V. K. An Annulation Reaction for the Synthesis of Morpholines, Thiomorpholines, and Piperazines from Heteroatom Amino Compounds and Vinyl Sulfonium Salts. // Angew. Chemie Int. Ed. - 2008. - Vol. 47.- № 20. - P. 3784-3786.

5. Sun H. et al. Metal-free one-pot synthesis of 2-substituted and 2,3-disubstituted morpholines from aziridines. // Beilstein J. Org. Chem. - 2015.

- Vol. 11 - P. 524-529.

6. von E. Doering W. et al. INDISCRIMINATE REACTION OF METHYLENE WITH THE CARBON-HYDROGEN BOND. // J. Am. Chem. Soc. - 1956. - Vol. 78.- № 13. - P. 3224-3224.

7. Doyle M. P. et al. Diazirines in carbenoid reactions catalyzed by rhodium(II) carboxylates. // Tetrahedron Lett. - 1989. - Vol. 30.- № 23. - P. 3049-3052.

8. Greuter, F.; Kalvoda, J.; Jeger O. Proceedings of the Chemical Society. December 1958. // Proc. Chem. Soc. - 1958. - № December. - P. 329.

9. Yates P., Danishefsky S. A Novel Type of Alkyl Shift. // J. Am. Chem. Soc.

- 1962. - Vol. 84.- № 5. - P. 879-880.

10. Jamali M. F., Vaishanv N. K., Mohanan K. The Bestmann-Ohira Reagent and Related Diazo Compounds for the Synthesis of Azaheterocycles. //

Chem. Rec. - 2020. - Vol. 20.- № 11. - P. 1394-1408.

11. S. M. Forezi L. et al. Bioactive 1,2,3-Triazoles: An Account on their Synthesis, Structural Diversity and Biological Applications. // Chem. Rec. -2021. - Vol. 21.- № 10. - P. 2782-2807.

12. Solovyev I. V. et al. N-Alkylation of Nitrogen Heterocycles with a-Diazocarbonyl Compounds. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2020. - Vol. 56.- № 7. - P. 809-813.

13. Demonceau A. et al. Transition-Metal-Catalysed Reactions of Diazoesters. Insertion into C-H Bonds of Paraffins Catalysed by Bulky Rhodium(II) Carboxylates: Enhanced Attack on Primary C-H Bonds. // Bull. des Sociétés Chim. Belges - 2010. - Vol. 93.- № 11. - P. 945-948.

14. Zollinger H. Diazo Chemistry II: Aliphatic, Inorganic and Organometallic Compounds (Vol. 2). // Wiley-VCH New York - 1995..

15. Smith M. B., March J. March's Advanced Organic Chemistry. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2006.

16. Moss R. A., Platz M. S., Jones M., Eds. Reactive Intermediate Chemistry. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2003.

17. Liu M. No Title. // CRC Press Boca Raton, FL, - 1987. - Vol. 1.

18. Nakamura E., Yoshikai N., Yamanaka M. Mechanism of C-H Bond Activation/C-C Bond Formation Reaction between Diazo Compound and Alkane Catalyzed by Dirhodium Tetracarboxylate. // J. Am. Chem. Soc. -2002. - Vol. 124.- № 24. - P. 7181-7192.

19. Doyle M. P. et al. Electronic and steric control in carbon-hydrogen insertion reactions of diazoacetoacetates catalyzed by dirhodium(II) carboxylates and carboxamides. // J. Am. Chem. Soc. - 1993. - Vol. 115.- № 3. - P. 958-964.

20. Espino C. G. et al. Synthesis of 1,3-Difunctionalized Amine Derivatives through Selective C-H Bond Oxidation. // J. Am. Chem. Soc. - 2001. - Vol. 123.- № 28. - P. 6935-6936.

21. Masahiro Anada, Tomohiro Sugimoto, Nobuhide Watanabe, Makoto Nakajima S. H. A concise synthesis of (+)-a-allokainic acid via site- and

diastereoselective intramolecular C-H insertion process. // S. Heterocycles -1999. - Vol. 50 - P. 969.

22. Davies H. M. L., Beckwith R. E. J. Catalytic Enantioselective C-H Activation by Means of Metal-Carbenoid-Induced C-H Insertion. // Chem. Rev. - 2003. - Vol. 103.- № 8. - P. 2861-2904.

23. Chen Z. et al. Cumyl: A Better N-Protecting Group of a-Diazo Acetamides for Intra-molecular C-H Insertion Reaction and its Application in the Synthesis of -Pregabalin and 3-Benzyloxy Pyrrolidine. // Synlett - 2004. - № 10. - P. 1763-1764.

24. Yoon C. H. et al. Regio- and Stereocontrol Elements in Rh(II)-Catalyzed Intramolecular C-H Insertion of a-Diazo-a-(phenylsulfonyl)acetamides. // Org. Lett. - 2001. - Vol. 3.- № 22. - P. 3539-3542.

25. Zhang B., Wee A. G. H. Di- and Trisubstituted y-Lactams via Rh(II)-carbenoid Reaction of N -C a -Branched, N -Bis(trimethylsilyl)methyl a-Diazoamides. Synthesis of (±)-a-Allokainic Acid. // Org. Lett. - 2010. - Vol. 12.- № 23. - P. 5386-5389.

26. Yoon C. H. et al. A Novel Synthetic Route to Chiral y-Lactams from a-Amino Acids via Rh-Catalyzed Intramolecular C-H Insertion. // J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 67.- № 18. - P. 6582-6584.

27. Hashimoto S., Anada M., Kitagaki S. Double Stereodifferentiation in Intramolecular C-H Insertion Reaction toward the Synthesis of 1b-Methylcarbapenem Antibiotics. // Heterocycles - 2000. - Vol. 52.- № 2. - P. 875.

28. Yoon C. H. et al. y-Lactam Synthesis via C-H Insertion: Elaboration of N -Benzyl Protecting Groups for High Regioselectivity toward the Total Synthesis of Rolipram. // Org. Lett. - 2003. - Vol. 5.- № 13. - P. 22592262.

29. Berndt D. F., Norris P. Intramolecular carbene and nitrene insertions at C-2 of diacetone-d-glucose. // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43.- № 21. - P. 3961-3962.

30. Lim J., Kim Y. H., Choo D.-J. Diastereoselective synthesis of a-substituted-Y-butyrolactones of nucleosides via [1,5]-C,H insertion reactions of a-diazomalonates of nucleosides. // Chem. Commun. - 2000. - № 7. - P. 553— 554.

31. Brown R. C. ., Bataille C. J. ., Hinks J. D. Total synthesis of (±)-epimagnolin A. // Tetrahedron Lett. - 2001. - Vol. 42.- № 3. - P. 473-475.

32. Davies H. M. L., Grazini M. V. A., Aouad E. Asymmetric Intramolecular C-H Insertions of Aryldiazoacetates. // Org. Lett. - 2001. - Vol. 3.- № 10. -P.1475-1477.

33. Kurosawa W., Kan T., Fukuyama T. Stereocontrolled Total Synthesis of (-)-Ephedradine A (Orantine). // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - Vol. 125.- № 27.

- P. 8112-8113.

34. Navarro Villalobos M., Wood J. L. Spirolactone syntheses through a rhodium-catalyzed intramolecular C-H insertion reaction: model studies towards the synthesis of syringolides. // Tetrahedron Lett. - 2009. - Vol. 50.-№ 47. - P. 6450-6453.

35. Xu X., Doyle M. P. Recent Developments in the Synthetic Uses of Silyl-protected Enoldiazoacetates for Heterocyclic Syntheses. // Aust. J. Chem. -2014. - Vol. 67.- № 3. - P. 365.

36. Larock R. C., Yum E. K. Synthesis of indoles via palladium-catalyzed heteroannulation of internal alkynes. // J. Am. Chem. Soc. - 1991. - Vol. 113.- № 17. - P. 6689-6690.

37. Coleman C. M., O'Shea D. F. New Organolithium Addition Methodology to Diversely Functionalized Indoles. // J. Am. Chem. Soc. - 2003. - Vol. 125.-№ 14. - P. 4054-4055.

38. Fayol A., Fang Y. Q., Lautens M. Synthesis of 2-vinylic indoles and derivatives via a Pd-catalyzed tandem coupling reaction. // Org. Lett. - 2006.

- Vol. 8.- № 19. - P. 4203-4206.

39. Liang Y. et al. Rh( <scp>iii</scp> )-catalyzed synthesis of 1-aminoindole derivatives from 2-acetyl-1-arylhydrazines and diazo compounds in water. //

Chem. Commun. - 2014. - Vol. 50.- № 46. - P. 6130-6133.

40. He F.-S. et al. Photoredox-catalyzed sulfonylation of alkenylcyclobutanols with the insertion of sulfur dioxide through semipinacol rearrangement. // Org. Chem. Front. - 2019. - Vol. 6.- № 11. - P. 1873-1878.

41. Hyster T. K., Ruhl K. E., Rovis T. A Coupling of Benzamides and Donor/Acceptor Diazo Compounds To Form y-Lactams via Rh(III)-Catalyzed C-H Activation. // J. Am. Chem. Soc. - 2013. - Vol. 135.- № 14. - P.5364-5367.

42. The asymmetric Bischler-Napieralski reaction: preparation of 1,3,4-trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 - 2002. - № 1. - P. 116-121.

43. Adachi S. et al. Smooth Isoindolinone Formation from Isopropyl Carbamates via Bischler-Napieralski-Type Cyclization. // Org. Lett. - 2014. - Vol. 16.-№ 2. - P. 358-361.

44. Cox E. D., Cook J. M. The Pictet-Spengler condensation: a new direction for an old reaction. // Chem. Rev. - 1995. - Vol. 95.- № 6. - P. 1797-1842.

45. Seayad J., Seayad A. M., List B. Catalytic Asymmetric Pictet-Spengler Reaction. // J. Am. Chem. Soc. - 2006. - Vol. 128.- № 4. - P. 1086-1087.

46. Boger D. L., Brotherton C. E., Kelley M. D. A simplified isoquinoline synthesis. // Tetrahedron - 1981. - Vol. 37.- № 23. - P. 3977-3980.

47. Shi Z. et al. Rh(III)-Catalyzed Synthesis of Multisubstituted Isoquinoline and Pyridine N -Oxides from Oximes and Diazo Compounds. // J. Am. Chem. Soc. - 2013. - Vol. 135.- № 33. - P. 12204-12207.

48. Zhao D. et al. Cobalt(III)-katalysierte dirigierte C-H-Kupplung mit Diazoverbindungen: einfacher Zugang zu ausgedehnten n-Systemen. // Angew. Chemie - 2015. - Vol. 127.- № 15. - P. 4591-4594.

49. Wu Y. et al. Rh(III)-Catalyzed Redox-Neutral Annulation of Primary Benzamides with Diazo Compounds: Approach to Isoquinolinones. // J. Org. Chem. - 2016. - Vol. 81.- № 5. - P. 2166-2173.

50. Liu C.-F. et al. Access to n-conjugated azaindole derivatives via rhodium(

<scp>iii</scp> )-catalyzed cascade reaction of azaindoles and diazo compounds. // Org. Biomol. Chem. - 2017. - Vol. 15.- № 14. - P. 29022905.

51. Chen X. et al. Enantioselective C-H Annulation of Indoles with Diazo Compounds through a Chiral Rh(III) Catalyst. // ACS Catal. - 2017. - Vol. 7.- № 4. - P. 2392-2396.

52. Wang J. et al. Synthesis of 2,3-Benzodiazepines via Rh(III)-Catalyzed C-H Functionalization of N -Boc Hydrazones with Diazoketoesters. // Org. Lett. -2017. - Vol. 19.- № 13. - P. 3640-3643.

53. Takebayashi M., Ibata T., Ueda K. Reactions of Diazoketones in the Presence of Metal Chelates. III. Reactions with Carbonyl Compounds. // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1970. - Vol. 43.- № 5. - P. 1500-1505.

54. Takebayashi M. et al. A Betaine Intermediate in the Copper Chelate Catalyzed Decomposition of o -Methoxycarbonyl-a-diazoacetophenone. // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1970. - Vol. 43.- № 12. - P. 3964-3964.

55. Gillon A. et al. Intramolecular cycloaddition of carbonyl ylides generated from a-diazo ketones. // Tetrahedron - 1982. - Vol. 38.- № 10. - P. 14771484.

56. Padwa A., Fryxell G. E., Zhi L. Tandem cyclization-cycloaddition reaction of rhodium carbenoids. Scope and mechanistic details of the process. // J. Am. Chem. Soc. - 1990. - Vol. 112.- № 8. - P. 3100-3109.

57. Padwa A. Catalytic Decomposition of Diazo Compounds as a Method for Generating Carbonyl-Ylide Dipoles. // Helv. Chim. Acta - 2005. - Vol. 88.-№ 6. - P. 1357-1374.

58. Padwa A. Domino reactions of rhodium(ii) carbenoids for alkaloid synthesis. // Chem. Soc. Rev. - 2009. - Vol. 38.- № 11. - P. 3072.

59. France S., H. Phun L. Enantio- and Diastereoselective Rh(II)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Carbonyl Ylides and their Recent Applications in Complex Molecule Synthesis. // Curr. Org. Synth. - 2010. - Vol. 7.- № 4. -P. 332-347.

60. Das P. K., Griffin G. W. Transient spectral and kinetic behaviors of carbonyl ylide photogenerated from 2,2-dicyano-3-(2-naphthyl)-oxirane. // J. Photochem. - 1984. - Vol. 27.- № 3. - P. 317-325.

61. Arnold D. R., Karnischky L. A. Photochemical and thermal reactions of 5-oxabicyclo[2.1.0] pentane characteristic of the carbonyl ylide. // J. Am. Chem. Soc. - 1970. - Vol. 92.- № 5. - P. 1404-1406.

62. Shimizu N., Bartlett P. D. Cycloaddition of diazoalkanes to penta- and hexafluoroacetones. Isolation of .DELTA.3-1,3,4-oxadiazolines and their decomposition via carbonyl ylides. // J. Am. Chem. Soc. - 1978. - Vol. 100.-№ 13. - P. 4260-4267.

63. Cameron T. B., El-Kabbani F. M., Pinnick H. W. Flash vacuum thermolysis of 1,3-dioxolan-4-ones. // J. Am. Chem. Soc. - 1981. - Vol. 103.- № 18. - P.

5414-5417.

64. England D. B. et al. The rhodium(II) carbenoid cyclization-cycloaddition cascade of a-diazo dihydroindolinones for the synthesis of novel azapolycyclic ring systems. // Tetrahedron - 2008. - Vol. 64.- № 6. - P. 988-1001.

65. Hodgson D. M. et al. Stereocontrolled Syntheses of the Nemorensic Acids Using 6-Diazoheptane-2,5-dione in Carbonyl Ylide Cycloadditions. // J. Org. Chem. - 2004. - Vol. 69.- № 25. - P. 8796-8803.

66. Muthusamy S., Krishnamurthi J., Suresh E. Highly Regio- and Stereoselective [3+2] Cycloaddition of Carbonyl Ylides with Imines: A Novel Entry to Oxa-Bridged Piperidinone Ring Systems. // Synlett - 2005. -Vol. 2005.- № 19. - P. 3002-3004.

67. Suga H. et al. Efficient Catalytic Effects of Lewis Acids in the 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Carbonyl Ylides with Imines. // J. Org. Chem. -2005. - Vol. 70.- № 26. - P. 10782-10791.

68. Torssell S., Somfai P. 1,3-Dipolar Cycloadditions of Carbonyl Ylides to Aldimines: Scope, Limitations and Asymmetric Cycloadditions. // Adv. Synth. Catal. - 2006. - Vol. 348.- № 16-17. - P. 2421-2430.

69. Torssell S., Kienle M., Somfai P. 1,3-Dipolar Cycloadditions of Carbonyl Ylides to Aldimines: A Three-Component Approach tosyn-a-Hydroxy-^-amino Esters. // Angew. Chemie Int. Ed. - 2005. - Vol. 44.- № 20. - P. 3096-3099.

70. Xu X. et al. Highly diasteroselective intermolecular 1,3-dipolar cycloaddition reactions of carbonyl ylides with aldimines to afford sterically disfavored cis-oxazolidines. // Org. Chem. Front. - 2014. - Vol. 1.- № 2. - P. 181-185.

71. Mejía-Oneto J. M., Padwa A. Intramolecular [3 + 2]-Cycloaddition Reaction of Push-Pull Dipoles Across Heteroaromatic n-Systems. // Org. Lett. - 2004.

- Vol. 6.- № 19. - P. 3241-3244.

72. Shimada N. et al. Catalytic Enantioselective Intermolecular Cycloaddition of Diazodiketoester-Derived Carbonyl Ylides with Indoles Using Chiral Dirhodium(II) Carboxylates. // Org. Lett. - 2011. - Vol. 13.- № 23. - P. 6284-6287.

73. Nakamura S. et al. Total Synthesis and Absolute Stereochemistry of Polygalolides A and B. // Angew. Chemie Int. Ed. - 2006. - Vol. 45.- № 39.

- P.6532-6535.

74. Shimada N. et al. Catalytic Enantioselective Intermolecular Cycloaddition of 2-Diazo-3,6-diketoester-Derived Carbonyl Ylides with Alkynes and Styrenes Using Chiral Dirhodium(II) Carboxylates. // Org. Lett. - 2008. - Vol. 10.- № 16. - P. 3603-3606.

75. Shimada N. et al. Catalytic Asymmetric Synthesis of the endo -6-Aryl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-2-one Natural Product from Ligusticum chuanxing via 1,3-Dipolar Cycloaddition of a Formyl-Derived Carbonyl Ylide Using Rh 2 ( S -TCPTTL) 4. // J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 75.- № 17. - P. 60396042.

76. Shimada N. et al. Catalytic asymmetric synthesis of descurainin via 1,3-dipolar cycloaddition of a carbonyl ylide using Rh2(R-TCPTTL)4. // Tetrahedron Lett. - 2010. - Vol. 51.- № 50. - P. 6572-6575.

77. Hansen K. B., Finney N. S., Jacobsen E. N. Carbenoid Transfer to Imines: A

New Asymmetric Catalytic Synthesis of Aziridines. // Angew. Chemie Int. Ed. English - 1995. - Vol. 34.- № 6. - P. 676-678.

78. Moran M., Bernardinelli G., Müller P. Reactions of Diazo Compounds with Imines. Preliminary communication. // Helv. Chim. Acta - 1995. - Vol. 78.-№ 8. - P. 2048-2052.

79. Galliford C. V., Scheidt K. A. Catalytic Multicomponent Reactions for the Synthesis of N -Aryl Trisubstituted Pyrroles. // J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 72.- № 5. - P. 1811-1813.

80. Wang X. et al. Asymmeric Formal [3 + 3]-Cycloaddition Reactions of Nitrones with Electrophilic Vinylcarbene Intermediates. // J. Am. Chem. Soc.

- 2011. - Vol. 133.- № 41. - P. 16402-16405.

81. Solovyev I. et al. Cyclic diazo compounds in the construction of spirocyclic scaffolds. // Tetrahedron Lett. - 2021. - Vol. 62 - P. 152671.

82. Hunter A. C. et al. A Convergent Approach to Diverse Spiroethers through Stereoselective Trapping of Rhodium Carbenoids with Gold-Activated Alkynols. // J. Org. Chem. - 2018. - Vol. 83.- № 5. - P. 2744-2752.

83. Hunter A. C., Schlitzer S. C., Sharma I. Synergistic Diazo-OH Insertion/Conia-Ene Cascade Catalysis for the Stereoselective Synthesis of y-Butyrolactones and Tetrahydrofurans. // Chem. - A Eur. J. - 2016. - Vol. 22.- № 45. - P. 16062-16065.

84. Urabe F. et al. Formal [4 + 1]-Cycloaddition of homopropargyl alcohols to diazo dicarbonyl compounds giving substituted tetrahydrofurans. // Org. Lett.

- 2014. - Vol. 16.- № 3. - P. 1004-1007.

85. Liu K. et al. Stereodivergent Synthesis of N-Heterocycles by Catalyst-Controlled, Activity-Directed Tandem Annulation of Diazo Compounds with Amino Alkynes. // Angew. Chemie - Int. Ed. - 2015. - Vol. 54.- № 44. - P. 12962-12967.

86. Hunter A. C. et al. Trapping rhodium carbenoids with aminoalkynes for the synthesis of diverse N-heterocycles. // Tetrahedron - 2018. - Vol. 74.- № 38.

- P.5451-5457.

87. Reddy A. C. S., Reddy P. M., Anbarasan P. Diastereoselective Palladium Catalyzed Carbenylative Amination of ortho-Vinylanilines with 3-Diazoindolin-2-ones. // Adv. Synth. Catal. - 2020. - Vol. 362.- № 4. - P. 801-806.

88. Eckert K. E., Lepore A. J., Ashfeld B. L. A Phosphorus(III)-Mediated (4+1)-Cycloaddition of 1,2-Dicarbonyls and Aza-o-Quinone Methides to Access 2,3-Dihydroindoles. // Helv. Chim. Acta - 2019. - Vol. 102.- № 12. - P. 211.

89. Xiao G. et al. Rh(II)/Chiral Phosphoric Acid-Cocatalyzed Enantioselective Synthesis of Spirooxindole-Fused Thiaindans. // Org. Lett. - 2018. - Vol. 20.- № 15. - P. 4531-4535.

90. Nicolle S. M. et al. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines by the Diverted N-H Insertion Reaction of Metallocarbenes with ß-Aminoketone Derivatives. // Angew. Chemie - Int. Ed. - 2016. - Vol. 55.- № 11. - P. 3749-3753.

91. Nicolle S. M. et al. Stereoselective Synthesis of Highly Substituted Tetrahydrofurans through Diverted Carbene O-H Insertion Reaction. // Angew. Chemie - Int. Ed. - 2015. - Vol. 54.- № 29. - P. 8485-8489.

92. Tang M. et al. Divergent synthesis of chiral heterocycles via sequencing of enantioselective three-component reactions and one-pot subsequent cyclization reactions. // Chem. Commun. - 2015. - Vol. 51.- № 53. - P. 10612-10615.

93. Dar'In D., Kantin G., Krasavin M. A "sulfonyl-azide-free" (SAFE) aqueous-phase diazo transfer reaction for parallel and diversity-oriented synthesis. // Chem. Commun. - 2019. - Vol. 55.- № 36. - P. 5239-5242.

94. Dar'In D., Kantin G., Krasavin M. Practical Application of the Aqueous "Sulfonyl-Azide-Free" (SAFE) Diazo Transfer Protocol to Less a-C-H Acidic Ketones and Esters. // Synth. - 2019. - Vol. 51.- № 22. - P. 42844290.

95. Regitz M. et al. New Methods of Preparative Organic Chemistry. Transfer of

Diazo Groups. // Angew. Chemie Int. Ed. English - 1967. - Vol. 6.- № 9. -P. 733-749.

96. Edelmann M. R. et al. Synthesis of enantiomerically pure [ 14 C]-labelled morpholine derivatives for a class of trace amine-associate receptor 1 agonists. // J. Label. Compd. Radiopharm. - 2016. - Vol. 59.- № 14. - P. 635-639.

97. Solovyov I., Dar'in D., Krasavin M. Convenient Approach to 2-Substituted (Thio)morpholin-3-ones from a-Diazoacetates via X-H Carbene Insertion -Lactamization Sequence. // European J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 2019.- № 45. - P. 7432-7438.

98. Krasavin M. et al. Rh II -Catalyzed De-symmetrization of Ethane-1,2-dithiol and Propane-1,3-dithiol Yields Metallo-ß-lactamase Inhibitors. // ChemMedChem - 2021. - Vol. 16.- № 22. - P. 3410-3417.

99. Solovyev I., Dar'in D., Krasavin M. Novel 3,4-dihydro-1,4-oxazine (dehydromorpholine) sulfonamides and sulfones conveniently accessed from suitable a-diazoketones via O H carbene insertion - Cyclization sequence. // Tetrahedron Lett. - 2021. - Vol. 78 - P. 153269.

100. Davis O. A., Bull J. A. Synthesis of Di-, Tri-, and tetrasubstituted oxetanes by rhodium-catalyzed O-H insertion and C-C bond-forming cyclization. // Angew. Chemie - Int. Ed. - 2014. - Vol. 53.- № 51. - P. 14230-14234.

101. Davis O. A., Croft R. A., Bull J. A. Synthesis of Substituted 1,4-Dioxenes through O-H Insertion and Cyclization Using Keto-Diazo Compounds. // J. Org. Chem. - 2016. - Vol. 81.- № 22. - P. 11477-11488.

102. Hiesinger K. et al. Spirocyclic Scaffolds in Medicinal Chemistry. // J. Med. Chem. - 2020. - Vol. 64.- № 1. - P. 150-183.

St. Petersburg State University

Manuscript copyright

Solovyev Igor Vladimirovich

Synthesis of some saturated six-membered heterocycles from a-diazocarbonyl

compounds

Scientific specialty 1.4.3. Organic chemistry

Dissertation is submitted for the degree of candidate of chemical sciences

Translation from Russian

Supervisor: Doctor of Chemical Science, Professor of the Russian Academy of Sciences Krasavin M. Yu.

Saint Petersburg 2022

CONTENTS

LIST OF ABBREVIATIONS.........................................................................................103

INTRODUCTION...........................................................................................................105

CHAPTER 1. LITERATURE REVIEW.........................................................................111

1.1 Application of diazo compound chemistry to heterocycle synthesis.....................111

1.2 C-H Incretion reactions of aliphatic compounds...................................................112

1.3 Reactions of C-H insertion of aromatic compounds..............................................118

1.4 Reactions of 1,3-dipolar cycloaddition..................................................................124

1.5 X-H (X = O, N, S) insertion reactions...................................................................130

Chapter 2. Results and Discussion..................................................................................134

2.1 Use of a-diazocarboxylic acid esters.....................................................................134

2.2 Rh(II)-catalyzed desymmetrization of dithiols......................................................140

2.3 Reactions of a-diazoketones..................................................................................143

2.4 Reactions of alpha-sulfonyl and alpha-sulfamyl diazoketones..............................148

2.5 Preparation of a new spirocyclic scaffold..............................................................153

CHAPTER 3. EXPERIMENTAL PART........................................................................159

3.1 Organic synthesis...................................................................................................159

CONCLUSIONS.............................................................................................................185

REFERENCES................................................................................................................186

LIST OF ABBREVIATIONS

BOC - tert-Butoxycarbonyl protecting group BTMSM - bis(trimethylsilyl)methyl TBDMS - tert-butyldimethylsilyl Ph - phenyl Bn - benzyl

Rh2((S)-PTPA)4 - Tetrakis[N-phthaloyl-(S)-phenylalaninato]dirhodium

Rh2((S)-PTLL)4 - tris[^-phthaloyl-(5)-tert-leucinate]triphenylacetate dirhodium

Rh2((S)-DOSP)4 - tetrakis((S)-N-(dodecylbenzenesulfonyl)prolinate) dirhodium

Rh2((S)-biTISP)4 - tetrakis-bi[N-2,4,6- triisopropylphenylsulfonyl]prolinate dirhodium

Tf - trifluoromethanesulfonyl DCE - 1,2- dichloroethane MsCl - methanesulfonyl chloride Cp* - pentamethylcyclopentadiene MeOH - methanol MeCN - acetonitrile DMFA - dimethylformamide THF - tetrahydrofuran ee - enantiomeric excess

NMR - Nuclear Magnetic Resonance MS - Molecular Sieves L - ligand Me - metal

VIM-1 - MeTa..o-ß-.aKTaMa3a ro Pseudomonas aeruginosa NDM-1 - metal ß lactamase from New Delhi TAAR1 - receptor associated with endogenous amines RT - room temperature

HPLC - high-performance liquid chromatography;

INTRODUCTION

Relevance of the topic

Withsolitude, withpossessing heterocycles, are important for medicinal chemistry and are present in the vast majority of pharmaceutical substances. Fragments of heterocycles are present in the structure of most natural compounds. Manyg-eterocyclic structures exhibit a wide range of biological activity, making them privileged scaffolds.

According to the analysis, about 21% of the molecules approved by theU.S. Food and Drug Administration contain six-membered saturated N-heterocycles with two heteroatoms[1] To put it bluntly, a variety of piperazines and morpholines fall into the category of "correct" yarn backbone molecules in terms of medicinal chemistry.

Currently, methods for synthesizing saturated N-heterocycles with two heteroatoms include Ti-catalyzed hydroamination/reduction reactions[2], Pd-catalyzed carboamination[3], nucleophilic substitution[4], and other more narrowly focused transformations[5]. In addition to multi-stage and large temporal transformations. The variety of final products is largely limited by the availability of the starting reagents, which in turn necessitates the development of methods for their synthesis.

Degree of development of the research topic

At the moment, a large number of different methods for the synthesis of heterocyclic compounds using diazo compound chemistry have been described. Most of them are based on intramolecular reactions of introduction by C-H bond of an aliphatic carbon atom, cascade reactions of activation of the C-H bond/introduction of diazo compound/annelization of aromatic compounds, or multicomponent reactions occurring through the stage of formation of ylide followed by a cycloaddition reaction. Intramolecular reactions in this case impose special requirements on functional groups capable of entering into a diazo transfer reaction, and multicomponent reactions often lead to compounds with a large

number of aromatic cycles, which negatively affects their medical and chemical potential. Methods for the synthesis of morpholines and their analogues with various substituents in the aliphatic chain are practically not represented, or make it possible to obtain a very narrow set of compounds. Purpose and objectives of the study

The goal of the dissertation is to develop a general approach to the synthesis of saturated six-membered heterocycles using the apparatus of chemistry of alpha-diazocarbonyl compounds.

To achieve this goal, the objectives were identified:

• To obtain a variety of acyclic and cyclic alpha-diazocarbonyl

compounds using techniques developed in recent years.

• To propose methods for catalytic decomposition of alpha-diazocarbonyl compounds with the production of products of formal implementation by HX (X = O, S, N) bond in the presence of functional groups of substrate periphery.

• Carry out cyclization reactions followed by reduction to produce six-membered saturated N-heterocycles with two heteroatoms.

Scientific novelty of the work

A new approach to the synthesis of substituted morpholine-3-one and thiomorpholine-3-one based on the reaction of diazo derivatives of carboxylic acid esters with N-tert-butyloxycarbonyl-protected 2-aminoethanol and 2-aminoethanethiol, as well as their substituted analogues, has been developed. A new approach to the synthesis of 3,4-dihydro-2# has been developed -1,4-oxazines (dehydromorpholins) based on the reaction of alpha-diazoketones with 2-bromoethanol and subsequent cyclization in the presence of primary amines. A method for desymmetrization of 1,2-ethanditiol and 1,3-propanditiol has been developed to obtain potential beta-lactamase inhibitors of drug-resistant bacteria. A method for synthesizing a spirocyclic scaffold containing an oxetane fragment has been proposed.

Theoretical and practical significance of the work

A number of new morpholine-3-ons and thiomorpholin-3-ones with a variety of substituents were obtained and characterized using the first developed approach. On the basis of the second approach, a series of dehydromorpholins was synthesized and characterized. The ability to reduce the obtained compounds to the corresponding morpholines has been demonstrated. Using the method of desymmetrization of dithioles, a series of terminal thiols was synthesized, among which, in the course of the study, inhibitors of the enzyme beta-lactamase of drug-resistant bacteria were discovered. The synthesis of a spirocyclic compound containing an oxetane fragment was carried out for subsequent biomedical study of it as a mimetic of fatty acids. The resulting compounds are of increased interest for medical and chemical research and have great biological potential. The vast majority of synthesized structures have not previously been described in the literature.

Methods used

When performing the dissertation research, physicochemical methods of identification and analysis of the purity of the obtained compounds were used, in particular NMR - spectroscopy on nuclei 1H, 13C and 19F, mass spectrometry methods. To separate and purify the resulting compounds, methods of highperformance liquid chromatography with a direct phase and preparative column chromatography were used.

Degree of reliability and approbation of scientific results

The reliability of the provisions submitted for defense and the conclusions of the thesis is confirmed by the performance of experiments under controlled reproducible conditions, using the required number of repetitions, as well as the use of modern methods for establishing the structure of the compounds obtained. Based on the materials of the dissertation, 7 scientific works were published, including 5 scientific articles in international peer-reviewed scientific journals indexed by databases (Web of Science, Scopus) and 2 abstracts of reports at conferences. The results of the work were presented at the following conferences: The 6th International Symposium "The Chemistry of Diazo Compounds and Related Systems" (St. Petersburg, September 6-10, 2021), the international conference on

natural sciences and humanities "Science SPbU-2020" (St. Petersburg, December 25, 2020).

Published results:

1. Solovyev, I., Dar'in, D. , Krasavin, M. Novel 3,4-dihydro-1,4-oxazine (dehydromorpholine) sulfonamides and sulfones conveniently accessed from suitable alpha-diazoketones via O—H carbene insertion -Cyclization sequence // Tetrahedron Lett. - 2021. - vol. 78. - p. 153269

2. Krasavin, M., Zhukovsky, D. , Solovyev, I., Barkhatova, D. , Dar'in, I. , Frank, D. , Martinelli, G. , Weizel, L. , Proschak, A. , Rotter, M. , Kramer, J. S. , Brunst, S. , Wichelhaus, T. A. , Proschak, E. Rhll-Catalyzed De-symmetrization of Ethane-1,2-dithiol and Propane-1,3-dithiol Yields Metallo-^-lactamase Inhibitors // ChemMedChem -2021. - vol. 16. - p. 3410-3417.

3. Solovyev, I., Eremeyeva, M. , Zhukovsky, D. , Dar'in, D. , Krasavin, M. Cyclic diazo compounds in the construction of spirocyclic scaffolds // Tetrahedron Lett. - 2021. - vol. 62. - p. 152671.

4. Solovyev, I., Zhukovsky, D., Dar'in, D. , Krasavin, M. A-Alkylation of nitrogen heterocycles with a-diazocarbonyl compounds // Chem. Heterocycl. Comp. - 2020. - vol. 56. - p. 809-813.

5. Solovyov, I., Dar'in, D. , Krasavin, M. Convenient approach to 2-substituted (thio)morpholin-3-ones from a-diazoacetates via X-H carbene insertion — lactamization sequence // Eur. J. Org. Chem. -2019. - vol. 45. - p. 7432-7438.

6. Solovyev I., Dar'in D. , Krasavin M. , O-H Carbene insertion -cyclization sequence as synthetical approach towards novel 3,4-dihydro-1,4-oxazine sulfonamides and sulfones // The 6th International Symposium «The Chemistry of Diazo Compounds and Related Systems», Санкт-Петербург, Россия, 6-10 сентября, 2021, с.91.

7. Solovyov I.V. a-diazocarbonyl compounds as convenient precursors of various (thio)morpholine-2-onov // International Conference on Natural Sciences and Humanities "Science SPbU-2020", St. Petersburg, Russia, December 25, 2020, p. 332-334. Provisions being defended:

• Development of an approach to the synthesis of morpholine-3-ons and thiomorpholin-3-one

• Development of an approach to the synthesis of 3,4-dihydro-2 H-1,4-oxazines

• Development of a method for desymmetrization of dithioles for the production of compounds with a terminal thiol group.

• Determination of the activity of the obtained terminal thiols relative to the enzyme beta-lactamase of bacteria of the ESCAPE panel.

• Obtaining a new spirocyclic scaffold and a compound based on it

Compliance with the passport of the specialty

The dissertation corresponds to the passport of the specialty 1.4.3. Organic chemistry according to the following points: 1. Isolation and purification of new compounds. 3. Development of rational ways of synthesis of complex molecules. -7. Identification of patterns of the "structure - property" type. Author's personal contribution

The author took part in setting the goals and objectives of the study, independently performed the synthesis of compounds and interpreted the results obtained. Independently searched, analyzed and summarized the scientific literature on the topic of the dissertation. In addition, the author participated in writing articles on the materials of the work and prepared a literary review of the dissertation. Scope and structure of the dissertation

The thesis consists of an Introduction, a Literary Review, a Discussion of the Results, the Experimental Part, the Conclusions and the List of References. The materials of the dissertation are presented on 97 pages of typewritten text, contain 2 figures, 67 Schemes, 2 tables and 102сы references.

Acknowledgments

The author first of all thanks his supervisor - Professor Krasavin Mikhail Yurievich for the leadership, as well as the resources and opportunities provided for the work. The author also thanks Professor Dar'in Dmitry Viktorovich for his ideas and advice.

The thesis was carried out with the support of the RFBR grant No. 19-3390018 " A new general approach towards saturated N,O,S-heterocycles via HX-insertion/cyclization cascade involving diazo carbonyl compounds".

The research was carried out using the equipment of the resource centers of the St Petersburg University Science Park: "Magnetic Resonance Research Methods" and "Methods for Analyzing the Composition of Matter".

CHAPTER 1. LITERATURE REVIEW 1.1 Application of diazo compound chemistry to heterocycle synthesis

Carbenes are highly reactive compounds containing a bivalent carbon atom with two unpaired electrons distributed between two non-binding orbitals in the case of triplet carbene or located on the same orbital in the case of singlet carbene [6]. Due to the high reactivity of carbenes, they react with a wide range of functional groups. Among them are addition, introduction and rearrangement reactions and, as a result, carbenes have a wide range of applications in synthetic chemistry.

Carbenes are usually formed as a result of the elimination of small stable molecules from their precursors. From this point of view, various traditional methods of carbene synthesis are available, i.e. a-elimination reactions, decomposition of diazo compounds, deprotonation of the cation, etc. [7].

In the last decade, much attention has been paid to the use of diazo compounds as precursors to carbenes through their decomposition in various ways, for example, photochemically, thermally or by interaction with transition metals[8]. Although diazo compounds are constantly used as a source of carbene in academic circles, they are often avoided in industrial projects due to their instability, exothermic decomposition and explosion hazard[9].

In recent years, great efforts have been made to synthesize clinically important heterocyclic compounds using diazo compounds or their stable equivalents as a source of carbene in reactions catalyzed by transition metals[10]-[12]. In addition, in the past few years, great attention has been drawn to cascade or tandem reactions catalyzed by transition metals, including the stage of introduction of carbene for the synthesis of heterocyclic compounds. Reactions form multiple bonds in a single reactor without changing the reaction conditions and generally reduce the number of reaction steps and the need for intermediate purification. The reduction of stages leads to savings in reagents, energy and reduced waste generation, which makes cascade reactions environmentally friendly, as well as highly economical[13].

1.2 C-H Incretion reactions of aliphatic compounds

Since the beginning of the observation of an unusual reaction just half a century ago,[6] the introduction of carbene into a carbon-hydrogen bond has attracted considerable interest because of its ability to form carbon-carbon bonds. Thermally or photochemically generated carbenes, originally thought to be nonselective in implementation reactions,[13-15] have been studied in sufficient detail to distinguish between virtually non-selective (:CH2) and moderately selective (:CCl2) and :CPhCl) carbenes[16,17], but few of these reactions have shown the potential for synthetically significant transformations.

The calculations carried out by Nakamura and his colleagues[18] confirmed the mechanistic assumption originally put forward by Doyle (Scheme 1.1)[19], according to which the formation of C-C and C-H bonds with carbene carbon occurs in one step through a three-center transition state 1.1 with low activation energy. Overlapping of the empty p-orbital of carbene carbon occurs with the o orbital of the C-H bond. Interestingly, although only one of the two atoms is Rhodium is the binding site of carbene, another rhodium atom serves as a ligand to increase the electrophilicity of the bound carbene and facilitate the cleavage of the rhodiumcarbon bond. None of the rhodium atoms interact directly with the carbon-hydrogen bond.

Scheme 1.1

« HE

b"

d

b-c--h D v.vC---R1i2L4 E

1.1

k h

b-^-^"h + rh2l4

d e

Intramolecular introduction of diazocarbonyl compounds in the C-H bond is most often used in the synthesis of five-membered nitrogen-containing heterocycles[20]. The pyrrolidine fragment occurs as a structural or substructural unit in many biologically active alkaloids.

Based on the C-H bond intramolecular injection reaction, a convenient method for synthesizing highly functionalized pyrrolidine derivatives that can be used as intermediates to produce more complex synthetic targets was proposed. For example, (+)-a-allocaic acid 1.4 was obtained by diazoamide 1.2 synthesized from serine (Scheme 1.2)[21,22]. Intramolecular injection by C-H bond occurred highly regio-and diastereosectively with the formation of functionally substituted pyrrolidinone 1.3, which was subsequently transformed into the corresponding ester and then into (+)-a-allokaic acid 1.4. It has been shown that the protective group at the nitrogen atom should be unreactive to the metallocarbenoid, as well as promote intramolecular injection by the C-H bond [23,24].

It was later shown that the sterically obstructed protective groups of the nitrogen atom, such as the BTMSM group, and the electron-acceptor pivaloxyl group prevent the alternative introduction of the C-H bond of the tertiary carbon atom, whereby diazoketone 1.5 cycles into pyrrolidinone 1.6 (scheme 1.3) with high reggio-, chemo- and diastereoselectivity (ratio of isomers 21:1). Oxidative cleavage of the aromatic ring followed by reduction of the amide and methyleneization of the keto group led to the formation of (±)-a-allocaic acid 1.4[25].

Scheme 1.2

1.2

1.3

1.4

Scheme 1.3

OMe

OMe

1.5

1.6a (a-H) + 1.6b (b-H), 91% 1.6a:1.6b = 21:1

1.4

Intramolecular injection by C-H bond a-phenylsulfonyl-a-diazoamide 1.7 derived from an amino acid was used to synthesize functionally substituted tetrahydropyrrolo[1,2-c]oxazolones 1.8 (Scheme 1.4), a structural fragment of biologically active compounds such as lactacystine and pramanicin 1.9 . They are antibiotics that are highly effective against infectious agents of meningitis. It is assumed[26] that the presence of a bulk substituent (i-Pr, Ph, Bn, CH2CO2Me) at position 4 of the 1,3-oxazoline fragment in diazoamides of type 1.7, as well as the electronic effect of the substituent at the nitrogen atom, facilitate this reaction and provide high trans selectivity. The products of intramolecular cyclization were obtained with quantitative outputs.

On the basis of the intramolecular reaction of the introduction of the C-H bond, catalyzed by rhodium chiral carboxylates, a method was developed for obtaining P-lactam 1.11 - a precursor to ip-methylcarbapenem 1.13, P-lactam antibiotic of long-acting action (scheme 1.5) [27]. The initial compound was diazoamide 1.10. The use of Rh2 (OAc) 4 as a catalyst led to the formation of diastereomers 1.11 and 1.12 with a fairly good yield (75%) in the ratio of 25:75. At the same time, the relative yield of the target isomer 11 was low. The diastereoselectivity of the reaction was significantly increased when using Rh2 ((S)-PTPA)4. Replacing the catalyst made it possible to obtain a target 3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0] octane 11 with a yield of 47%, followed by standard transformations of functional groups in P-lactame 1.11 to give 1P-methylcarbapenem 1.13.

Scheme 1.4

o

1.7

1.8, 97%

OH

1.9

(-)-Pramanycine

n2 !

C02Me^T 1 Rh2L4

^—_2 4 ,

o A CH2C12> RT

C02Me

1.10

Rh2L4 = Rh2(OAc)4 Rh2((S)-PTPA)4

C02Me

H H ï

-trS

yN^/O

1.11

HO H H

o

1.12

hn

R= NMe,

O

C02H

1.13

NMe,

NH

Synthesis of (R)-(-)-rolipram 1.16, a potent and selective inhibitor of phosphodiesterase type IV, was carried out using a-carbomethoxy- and phenylsulfonyl substituted diazoamides of type 1.14 in the presence of rhodium(II)-based catalysts. A key step in the asymmetric synthesis of (R)-(-)-rilipram 1.16 is the decomposition of diazoamide 1.14 in the presence of the chiral catalyst Rh h 2((S)-PTLL)4 (Scheme 1.6)[28]. It was found that the use of Rh2((S)-PTTL)4 led to cyclization to form the corresponding y-lactams 1.15, while the formation of regioisomeric P-lactams was not observed. Subsequent decarboxylation and deprotection led to (R)-(-)-rolipram 1.16 with a total yield of up to 75%.

Scheme 1.6

x^N2

OMe ^V

Rh2((S)-PTLL)4 \ l| I (5 mol.%) > Q /^y^^N

CH2C12KE N

PG

PG = 4-N02C6H4 115

2,4,6-(Me)3C6H2CH2 X = C02Me, S02Ph

OMe

O

O

hn

XX

OMe

O

1.16

(R)-(-)Rolipram

Intramolecular C-H bonding of diazocarbonyl compounds containing a carbohydrate fragment is a convenient method for producing branched carbohydrates, valuable agents for chemotherapy [29,30]. For example, a-substituted y-butyrolactones, nucleoside derivatives, are of interest as intermediates

for the synthesis of more complex C-branched-chain nucleosides. A method for synthesizing these compounds involves a regioselective, catalyzed Rh2(OAc)4 intramolecular injection by the C-H bond of diazoester 1.17 (scheme 1.7) and leads to the formation of bicyclic lactones 1.18 and 1.19 with high yields and selectivity with respect to the exo isomer 1.18[30].

Scheme 1.7

TBDPSCk TBDPSCk __ TBDPSO

Rh2(OAc)4 (3 mol.%)

CH2C12,40°C Ox Ox y

58-80%

1.17 1.18 exo: endo = 98:2 1.19

X = uracyl, tymine, cytozine, guanine R = H, COMe, C02Me, C02Et

Biologically active furofuran lignans, such as epimagnoline A 1.22, have a cis-condensed 3,7-dioxabicyclo[3.3.0] octane fragment in which the aryl substituent of the C-2 atom is in the endo position and in the C-6 atom is in the exoposition. A one-step approach to constructing a furofuran skeleton [31] is proposed, based on intramolecular introduction by the C-H a-diazo-y-butyrolactone 1.20 in the presence of Rh2 (OAc) 4 (Scheme 1.8). The reaction proceeds along the activated benzyl bond C-H and leads to the formation of a bicyclic lactone 1.21 having the necessary configuration at positions 2 and 6. Subsequent reduction of the lactone to tetrahydrofuran completes the synthesis of epimagnoline A 1.22.

MeO

OMe

VoMe

Rh2(OAc)4 THF, RT

MeO

H OMe 1) LiAlH4 NHF

O 2) MsC, Py

1.20

1.21, 66%

OMe

1.22,47% Epimagnoline A

Many bioactive compounds, such as neolignans and spermine alkaloids, contain fragments of 2,3-dihydrobenzofuran. Stereoselective synthesis of dihydrobenzofuran derivatives[31,32] was carried out during intramolecular asymmetric introduction by C-H 2-alkoxy-a-diazophenyl acetates 1.23 in the presence of chiral catalysts Rh2((S)-DOSP> and Rh2((S)-biTISP> (Scheme 1.9). Using Rh2(S)-DOSP)4 introduction of carbenoid by methine bond C-H proceeded with a high yield of 98% and 94% enantiomeric excess of benzofuran 1.24

Scheme 1.9

C02Me

o

N2 Rh2((S)-D0SP)4

(1 mol. %)

hexane, RT

1.23 iWC-1.24 TpaHC-1.25

Siringolids 1.28 are a family of specific non-protein hypersensitive mediators in plants used for active defense mechanisms that cause cell death in infected areas. Such structures can be obtained in several stages from spirolactones 1.27. The latter were synthesized by a catalyzed Rh2(OAc)4 intramolecular introduction by the C-H-

P-diazoesters 1.26 (Scheme 1.10) [33,34]. The latter were obtained by acylation of primary alcohols with the corresponding P-keto acids, followed by a diazo transfer reaction.

Scheme 1.10 oh o

o

o

R^/^O'

n2

o.

1.26

R

Rh2(OAc)4 CH2C12; RT

1.27

1.28

Siringolids

R1 = H, CH=CH-, 3-, 4-MeOC6H4 R2 = H, OH, OMe, OBn, OTBS

n = 3, 5, 7

According to the presented literature data, the chemistry of diazo compounds has a wide applicability to the synthesis of many biologically active compounds. The use of highly efficient rhodium-based catalysts, including chiral complexes, allows for selective synthesis of heterocyclic systems from basic to highly complex, including analogues of natural compounds with various types of biological activity.

1.3 Reactions of C-H insertion of aromatic compounds

Indole is one of the privileged structures that is widely found in many natural products, agrochemicals, medicines and other organic functional materials. In addition to classical methods of production[35-38], methods for the synthesis of indoles have been developed using cascade reactions catalyzed by transition metals to activate the C-H bond/introduce diazo compound/annelization.

In 2014, Wang and colleagues described the synthesis of 1-aminoindole derivatives from 2-acetyl-1-arylhydrazines 1.29 and diazo compounds 1.30 using Rh(III)-catalyzed activation of the C-H bond (scheme 1.11)[39]. This reaction is initiated by anion exchange to form an active catalyst [Cp*Rh(OAc)2], which promotes cleavage of the C-H bond to form a five-membered intermediate genus 1.31 . The subsequent coordination of the diazo compound carbene to the rhodium atom results in an intermediate compound 1.32. The rhodacyclic intermediate 1.33 is then formed by the migratory introduction of carbene by the Rh-C bond. Its

prototonation leads to intermediate compound 1.34 with the regeneration of the Rh(III) catalyst. Target product 1.36 was obtained by tautomerization of the intermediate. 1.34 at 1.35 and intramolecular condensation reactions (scheme 1.11).

Scheme 1.11

H

N.

NHAc

A v_/P

R1 R2

1.34

^ N

NHAc

OH

R1' R2

1.35

[Cp*RhCI2] f CsOAc

CsCI

[Cp*Rh(OAc)2]

[Cp*RhCI2]2

HO Ac

1.31

R'

H N

NAc Rh' „

: II Cp*

R1 O

1.32

1.30

Substrates containing halogen atoms (e.g., F, Cl, Br) tolerate the formation of the corresponding products well with a yield of 73-90% (Scheme 1.12). The present method can be implemented on a gram scale without a significant loss of yield.

R1

o

NHAc +

R"

R3

1.29

O

1.30

[Cp*RhCl2]2 (2.5 mol%) CsOAc (25 mol%)

HOAc (50 mol%) H20, lOOoC, lh

R1

NHAc

/

N R3

1.36

8 npHMepoB 70-91%

NHAc /

C02Et

91%

NHAc

/

N

Ph

C02Et 71%

In 2017, Patel et al. reported on the synthesis of N-acyl derivatives of indole 1.40 by catalyzed Ir(III) C-H functionalization of the corresponding N-acyl-substituted anilines by 1.38 alpha-diazocarbonyl compounds 1.39 (Scheme 1.13)[40]. A variety of N-substituted indoles such as N-acetyl-, N-propenoyl-, N-beerylyl-, and N-benzoyl indoles were easily synthesized. Several preliminary experiments confirm that the present method of indole synthesis involves tandem processes of C-H alkylation and annelization.

Scheme 1.13

R1

H

R2

N,

O

R4

1.38

R3 1.39

[Cp*IrCl2]2 (2 mol.%) AgNTf2 (8 mol.%)

AcOH (1 eq) DCE, 60°C, lOh

1.40

29 examples up to 97%

Taking into account the importance of gamma-lactams, Rovis and his colleagues reported a catalyzed [RhCp*Ck]2 combination of benzamides 1.42 and diazo compounds 1.41 to form isoindolones 1.43 (Scheme 1.14)[41]. Experimental results have shown that the selection of suitable diazo compounds is very important. When using acceptor diazo compounds as partners under optimized conditions Dimerized products were quickly formed. Target products 1.43 were obtained with good yields when using acceptor diazoesters at elevated temperatures.

N,

O

o