Синтез нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Мелёхина, Екатерина Кузьминична

  • Мелёхина, Екатерина Кузьминична
  • кандидат химических науккандидат химических наук
  • 2003, Тула
  • Специальность ВАК РФ02.00.03
  • Количество страниц 153
Мелёхина, Екатерина Кузьминична. Синтез нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент: дис. кандидат химических наук: 02.00.03 - Органическая химия. Тула. 2003. 153 с.

Оглавление диссертации кандидат химических наук Мелёхина, Екатерина Кузьминична

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Нитрокарбоновые ароматические соединения в синтезе гетероциклических систем.

1.1. Реакции ароматического нуклеофильное замещение водорода.

1.1.1. Внутримолекулярная гетероциклизация с участием ортонитрогруппы.

1.1.1.1. Циклизация с участием атомов азота или кислорода N02 — группы.

1.1.1.2. Восстановительная гетероциклизация.

1.2. Реакции нуклеофильного иисо-замещения.

1.2.1. Внутримолекулярная гетероциклизация с мисо-замещением о-МЭг-группы.

1.2.2. //«со-замещение нитрогруппы на бинуклеофил с последующей гетероциклизацией последнего.

1.2.3. //«со-замещение под действием гетеронуклеофилов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2. Конденсация Манниха с использованием алифатических аминокислот

2.1. Взаимодействие 1 -11-2,4 и 1-11-3,5-динитробензолов с тетрагидрид оборатом натрия.

2.2. Синтез и строение аминокислот, содержащих 3-азабицикло-[3.3.1 ]нонановый фрагмент.

3. Синтез азабициклононанов на основе динитробензойных кислот.

3.1. Конденсация гидридного аддукта 3,5-динитробензойной кислоты с формальдегидом и первичными аминами.

3.2. Синтезы на основе 2,4-динитробензойной кислоты.

3.3. Синтез динитродикарбоновых кислот.

4. Факторы, влияющие на хемоселективность реакции аминометилирования гидридного аддукта 3,5-динитробензойной кислоты.

4.1. Влияние соотношения реагентов.

4.2. Влияние температурного фактора на выход азабициклононанов.

4.3. Варьирование значения pH.

4.4. Выбор системы растворителей.

5. Квантовохимическое моделирование механизма двойной конденсации по Манниху анионных о-аддуктов динитробензолов.

5. Каталитическое восстановление водородом производных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

5.1. Синтез 3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диаминов.

5.2. Компьютерный прогноз биологической активности синтезированных соединений.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

6.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей.

6.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений.

6.1.2. Подготовка реагентов и растворителей.

6.2. Получение анионных гидридных о-аддуктов нитроаренов.

6.2.1. Гидридные аддукты производных 1,3-динитробензола.

6.3. Нитрокарбоновые кислоты, содержащие 3-азабициклононановый фрагмент.

6.3.1. Синтез азабициклононанов на основе глицина и ß-аланина.

6.3.2. Синтез азабициклононанов на основе 3,5- и 2,4-динитробензойных кислот.

6.4. Получение 3-азабициклонон-1,5-диаминов.

6.5. Изучение влияния факторов на выход 3-азабицикло[3.3.1]нонанов.

5.5. Методы физико-химических исследований.

ВЫВОДЫ.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент»

Органические комплексоны, способные взаимодействовать с катионами металлов с образованием прочных хелатных водорастворимых комплексов, находят применение в различных областях науки и техники, сельском хозяйстве, а также в биологии и медицине. Некоторые комплексоны нашли применение как лекарственные средства, ускоряющие выведение из организма инкорпорированных токсичных металлов, в том числе радионуклидов. Однако, наибольший интерес вызывают бифункциональные комплексоны, содержащие помимо хелатообразующего фрагмента реакционноспособную группу, обеспечивающую ковалентное присоединение такого комплексона к биологическим макромолекулам (пептидам, протеинам) с образованием конъюга-тов. Для создания бифункциональных комплексонов обычно используют различные .модификации, диэтилентриаминпентауксусной кислоты. (ДТПА -Н5скра), этилендиамин-тетрауксусной кислоты (ЭДТА - Н4еска) и некоторые другие. Однако, в последнее время все более широкое использование в таких областях медицинской практики, как диагностика и лечение раковых и вирусных заболеваний, иммунологические исследования, изучение различных органов, стали получать полициклические полиаминокарбоновые кислоты. Лиганды на основе каркасных соединений существенно отличаются от аналогов ДТПА и ЭДТА по термодинамическим, кинетическим и биологическим свойствам, превосходят их по основным характеристикам. Благодаря способности хелатного бициклононанового фрагмента связывать катионы в высокоустойчивые комплексы синтезируемые на его основе конъюгаты приобретают характерные для данного металла свойства: радиоактивность, парамагнетизм, способность поглощать или испускать фотоны, катализировать определенные химические реакции и т.д. Варьирование протеинового компонента в конъюгате, например сочетание бифункционального комплексона с различными моноклональными антителами, благодаря наличию в них разных высокореакционных функциональных групп, существенно повышает селективность накопления катиона-метки или катиона-основы терапевтического препарата в ситуации in vivo. Таким образом поиск новых эффективных лигандов для биоконъюгатов, используемых в медицине, является одним из приоритетных направлений в области создания новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза.

Полициклические нитрокарбоновые кислоты являются исходными соединениями для синтеза полиаминокарбоновых кислот. Привлекательными в этом плане являются производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана, обладающие разнообразной физиологической активностью. Анализ литературных данных показал, что для получения 3-азабициклононановых производных наиболее широкое использование имеют такие методы, как а,а -аннелирование циклических кетонов или их енаминов, внутримолекулярная циклизация 1,3-бифункциональных циклогексенов, конденсация Манниха шестичленных кетонов-с альдегидами и первичными аминами. Одним из малоизученных подходов к синтезу азапроизводных бицикло[3.3.1]нонана является селективное восстановление комплексными гидридами ароматических динитросоедине-ний в циклоалифатические, которые, в свою очередь, способны вступать в реакцию Манниха с альдегидами и первичными аминами. В связи с этим актуальным является изучение возможности использования алифатических и ароматических карбоновых кислот в синтезе азабициклононановых структур, содержащих нитро- и карбоксильные группы.

К несомненным достоинствам данного метода следует отнести:

• универсальность, заключающуюся в возможности использования широкой сырьевой базы нитроаренов для синтеза ключевых синтонов — цик-лоалифатических нитросоединений;

• простую схему синтеза полифункциональных производных бицик-ло[3.3.1]нонана (2-3 стадии), доступность реагентов и мягкие условия проведения реакций, что сделает производство биологически активных препаратов легко осуществимым и сравнительно недорогим;

• возможность осуществления широкой модификации заместителей и функциональных групп с целью изменения в нужном направлении физико-химических свойств синтезируемых веществ и, как следствие, улучшение их фармацевтических и (или) фармакокинетических свойств;

• возможность получения больших серий соединений, что важно для количественного изучения зависимостей «структура-свойство» и комбинаторной химии.

Таким образом, разработка данного метода получения азабициклоно-нановых структур открывает принципиально новые возможности для синтеза биологически активных веществ.

Целью работы является:

• разработка эффективных методов получения новых нитрокарбоновых кислот бициклического ряда исходя из анионных адцуктов динитробензо-лов;

• экспериментальное и теоретическое изучение процессов, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на ре-гио- и стереоселективность процессов;

• установление структуры, свойств и реакционной способности исходных, промежуточных и целевых продуктов с использованием современных методов исследований и квантовохимических расчетов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые проведено детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции селективного восстановления ароматического кольца динитробензолов тет-рагидридоборатом натрия, установлено строение образующихся при этом анионных моно- и диадцуктов. Конденсацией Манниха адцуктов нитробензолов с формальдегидом и первичными аминами синтезированы серии новых моно- и дикарбоксипроизводных 3-11-6(7)-КМ,5-динитро-3-азабицикло

1 13

3.3.1]нон-6-енов. Методами молекулярной спектроскопии (ИК, ЯМР Н, С, 19F), рентгеноструктурного анализа, масс-спектрометрии и квантовой химии изучено строение полученных соединений. Теоретическими расчетами установлены факторы (зарядовый и орбитальный кинетические, термодинамический), влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов. Подобраны условия синтеза целевых продуктов высокой степени чистоты с выходом 70-90%. Предложен механизм образования 3-азабициклононанов, включающий двойную конденсацию Манниха солей 3,5-бис(а^м-нитро)-1-циклогексенов с последующей внутримолекулярной циклизацией продуктов аминометилирования. На примере каталитического гидрирования (1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен-3-ил)этановой и З-метил-1,5-динитро-3-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислот впервые получены предельные и непредельные аминокарбоновые кислоты этого ряда. Выполнен компьютерный прогноз спектра биологической активности синтезированных соединений.

Положения, выносимые на защиту: •. синтез нитрокарбоновых . кислот,. .содержащих - .3-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент на основе анионных аддуктов динитробензолов;

• факторы, влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов;

• молекулярная структура и свойства исследуемых соединений.

Похожие диссертационные работы по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Мелёхина, Екатерина Кузьминична

140 ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы синтеза моно- и дикарбоксипроиз

1 2 водных 3-R -6(7)-R -1,5 -динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов, основанные на селективном восстановлении динитробензолов тетрагидри-доборатом натрия и последующей конденсации по Манниху с формальдегидом и первичными аминами.

2. Впервые выделены и идентифицированы спектральными методами анионные интермедиаты в нуклеофильной реакции динитробензолов с NaBH4 и установлена их ключевая роль в синтезе азабициклических соединений.

3. Методами ИК, 1D и 2D ЯМР спектроскопии высокого разрешения, рентгеноструктурного анализа и масс-спектрометрии изучено строение синтезированных полициклических соединений, установлена их молекулярная структура и конформация. Показано, что в нитрокарбокси-производных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена циклогексеновый фрагмент имеет конформацию софа, азотсодержащий цикл - кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме.

4. Изучив влияние на проведение реакции аминометилирования таких факторов, как соотношение реагентов, температура реакции, природа растворителя, кислотность среды, подобраны условия для синтеза целевых продуктов с выходом 70-90%.

5. Квантовохимическими методами произведен расчет исходных, промежуточных и конечных продуктов исследуемых реакций и предложены их наиболее вероятные механизмы.

6. Каталитическим гидрированием водородом на никеле Ренея (1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)этановой и 3-метил-1,5-ди-нитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислот впервые получены предельные и непредельные аминокарбоновые кислоты этого ряда.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Мелёхина, Екатерина Кузьминична, 2003 год

1. Mosby W.L. Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms. N.Y.; bond.: Interscience. 1961. Vol. 2. 808 p.

2. Wunsh K.H., Boulton A.J. // Adv. Heterocycl. Chem. 1967. Vol. 8. P. 277303.

3. The Nitro Group in Organic Synthesis / Eds N. Ono. N.Y.: John Willey, 2001.

4. Мигачёв Г.И., Даниленко B.A. // ХГС. 1982. № 7. С. 867-886.

5. Beck J.R. // Tetrahedron. 1978. Vol. 34. N 14. P. 2057-2068.

6. Дрозд B.H. // ЖВХО. 1976. T. 21. № 3. C. 266-273.

7. Чупахин O.H., Береснев Д.Г. // Успехи химии. 2002. Т. 77. Вып. 9. С. 803-818.

8. Adams J.P., Paterson J.R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 22. P. 3695-3705.

9. Adams J.P., Box D. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 7. P. 749-764.

10. Adams J.P., Box D. // Contemp. Org. Synth. 1997. Vol. 4. N 5. P. 415-434.

11. Нонояма H., Мори Т., Сузуки X. // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 11. С. 15911618.

12. Gilchrist T.L. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 20. P. 2849-2866.

13. Makosza M., Wojciechowski K. // Heterocycles. 2001. Vol. 54. N 1. P. 445474.

14. Wojciechowski K., Makosza M. // Sunthesis (BRD). 1989. N 2. P. 166-169.

15. Adams J.P. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. N 23. P. 2586-2597.

16. Gribble G.W.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 7. P. 1045-1076.

17. Kamal A., Rao M.V., Reddy B.S. // ХГС. 1998. №.12. C. 1588-1604.

18. Servis K.L. //J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. N 6. P. 1508-1514.

19. Chupakhin O.N., Charushin V. N., van der Plas H. C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press. San Diego. 1994. 3671. P

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.