Синтез новых производных 4- и 5-аминоизоксазолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Семенычев, Евгений Вадимович

  • Семенычев, Евгений Вадимович
  • кандидат химических науккандидат химических наук
  • 2011, Ярославль
  • Специальность ВАК РФ02.00.03
  • Количество страниц 135
Семенычев, Евгений Вадимович. Синтез новых производных 4- и 5-аминоизоксазолов: дис. кандидат химических наук: 02.00.03 - Органическая химия. Ярославль. 2011. 135 с.

Оглавление диссертации кандидат химических наук Семенычев, Евгений Вадимович

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Химические свойства изоксазола 9 1.1.1 Электрофильное замещение

1.1.1.1 Нитрование

1.1.1.2 Сульфирование

1.1.1.3 Галогенирование

1.1.2 Реакции с нуклеофилами

1.1.2.1 Реакции с нуклеофилами без раскрытия цикла

1.1.2.2 Реакции с нуклеофилами с раскрытием цикла

1.1.3 Реакции окисления

1.1.4 Реакции восстановления

1.1.5 Трансформация изоксазольного цикла в другие гетероцикли- 34 ческие системы

1.2 Применение производных изоксазола

1.3 Теоретическая проработка синтетических подходов, направ- 43 ленных на синтез хиимческих соединений, потенциально активных по отношению к инфекционным патогенам

1.3.1 Проникаемость органических соединений через гематоэн- 44 цефалический барьер

1.3.2 Молекулярные дескрипторы

1.3.3 Построение саморегулирующихся карт Кохонена для моде- 47 лирования проникаемости органических молекул через ГЭБ

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез молекулярных систем, содержащих структурный фраг- 51 мент 5-аминоизоксазола, и их функционализация

2.2 Синтез 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов и их амидная и 59 сульфамидная функционализация

2.3 Прогнозирование потенциальной биоактивности производных 69 аминоизоксазолов

2.3.1 Предсказание проникаемости через ГЭБ виртуальных мае- 72 сивов карбоксамидных производных З-гетерил-5-аминоизоксазолов

2.3.2 Предсказание проникаемости через ГЭБ виртуальных мае- 74 сивов сульфамидных производных З-гетерил-5-аминоизоксазолов

2.3.3 Предсказание проникаемости через ГЭБ виртуальных мае- 77 сивов производных 4- и 5-аминоизоксазолов, содержащих одновременно карбокамидные и сульфамидные группы

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых производных 4- и 5-аминоизоксазолов»

В медицинской химии давно известна высокая биологическая активность органических соединений на основе гетероциклов. В связи с этим, в органической химии проводится множество исследований, связанных с разработкой методов синтеза и дальнейшей функционализации таких соединений. Использование гетероциклических соединений в этих исследованиях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления их мишень-специфичной активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты. В частности, производные изо-ксазола с каждым годом находят всё более широкое применение в качестве объектов для фармакологических исследований и, как результат, в качестве коммерчески доступных лекарственных препаратов.

Весьма интересным с точки зрения терапевтического использования являются соединеия с карбоксамидными и сульфамидными структурными фрагментами. Из литературы известно, что амиды являются перспективными биологически активными веществами - антиметаболитами. Сульфамидная связь в молекуле сульфамидов аналогична амидным связям в белках, на которые нацелена атака бактерий при заболеваниях. Сульфамидные препараты перенацеливают на себя воздействие бактерий и уничтожают их.

Вещества, сочетающие в своей структуре изоксазольный цикл и амид-ные фрагменты, имеют терапевтическую актуальность, поэтому их синтез является важной задачей органической химии.

Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинско-го» в период с 2007-2010 годов в рамках двух Государственных контрактов:

- № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик — Министерство образования и науки РФ);

- № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик — Министерство образования и науки РФ).

Целью работы является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений - производных аминоизоксазола, отличающихся большим химическим разнообразием и рассматривающихся в качестве потенциальных объектов для дальнейших биомедицинских исследований. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- разработка методов синтеза новых производных 5-аминоизоксазолов с последующей амидной и сульфамидной функционализацией;

- разработка методов синтеза новых аминопроизводных 3,5-диметилизоксазола, их функционализация и превращения.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- разработаны подходы к синтезу и последующим превращениям новых двуядерных соединений, содержащих 5-аминоизоксазольный фрагмент, а, именно, З-гетерил-5-аминоизоксазолов, 4-арил-5-аминоизоксазолов; установлен факт диацилирования производных 4-арил-5-аминоизоксазолов с образованием соответствующих >Т,М-дизамещенных карбоксамидов в ходе реакции ацилирования и последующего селективного гидролиза одной из ацетильных групп;

- разработан новый подход к активации дезактивированной аминогруппы в З-гетерил-5-аминоизоксазолах с последующей карбоксамидной и сульфамидной функционализацией данной системы;

- получены неизвестные ранее 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолы конденсацией соответствующих 4-нитропроизводных 3,5-диметилизоксазола с ароматическими и гетероциклическими альдегидами с последующим восстановлением нитрогруппы;

- проведена амидная сульфофункционализация производных 4-арил-5-аминоизоксазолов и 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов с установлением точного положения сульфогруппы; установлен факт перегруппировки диметил-[2-(3-метил-4-нитроизоксазол-5-ил)-винил]-амина в 3-амино-2-метил-1Н-пиридин-4-он в условиях каталитического восстановления и доказательство структуры образующегося продукта.

Практическая значимость:

В ходе проведенных исследований нами были разработаны новые подходы к синтезу производных аминоизоксазолов, применены новые методики активирования аминогруппы в З-гетерил-5-аминоизоксазолах, а также проведена функционализация полученных систем до соответствующих амидов. Полученные соединения обладают потенциальной биологической активностью, прогноз которой осуществлен с помощью виртуального скрининга.

По материалам диссертации опубликованы 4 статьи и 6 тезисов докладов конференций. Результаты работы были доложены на международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI-ого века», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию создания химического факультета Санкт-Петербургского университета, Санкт-Петербург, 21-24 апреля 2009 г., на Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез», Ярославль, 9-10 октября 2009 г., на ХЬУ1 Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 19-23 апреля 2010 г., на III Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2010 г.

Положения, выносимые на защиту.

Синтез 3-гетерил- и 4-арил-5-аминоизоксазолов, и их последующая амидная и сульфамидная функционализация.

Синтез 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов из соответствующих нит-ропроизводных, содержащих разнообразные производные при винильном фрагменте и реализация возможностей структурного разнообразия данных соединений.

Применение нового метода функционализации дезактивированной системы З-гетерил-5-аминоизоксазолов.

Исследование перегруппировки при восстановлении диметил-[2-(3-метил-4-нитроизоксазол-5-ил)-винил]-амина и установление точного строения образующегося 3-амино-2-метил-1Н-пиридин-4-она.

Теоретическое определение способности синтезированных соединений проникать через гематоэнцефалический барьер.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Первые исследования химии изоксазола начинаются с 1888 года, когда Людвиг Райнер Кляйзен впервые описал З-метил-5-фенилизоксазол, полученный конденсацией соответствующего [3-дикетона с гидроксиламином [1]. Им же было предложено называть пятичленные гетероциклы моноазолами, а термин изоксазол был введен в использование в работе Артура Ганча в том же 1888 году, как название изомеров уже известного в то время оксазола [2]. В дальнейшем термин изоксазол был одобрен IUPAC и принят к использованию в Chemical Abstracts. В 1891 году Кляйзен опубликовал классическую работу "Uber Isoxazole" ("О изоксазоле") в которой были описаны первые фундаментальные исследования химии изоксазола [3].

С исторической точки зрения интересно отметить, что два соединения изоксазола (названные eulit и dislite) были выделены еще в 1852 году в реакции концентрированной азотной кислоты с цитраконовой кислотой [4]. Тем не менее их структура оставалась неизвестной до 1946 года, когда было доказано, что они представляют собой полинитропроизводное изоксазола и 3,3'-диизоксазол соответственно [5,6].

После фундаментальных работ Кляйзена и сотрудников его лаборатории по оксиминированию (3-дикарбонильных соединений, ряд работ был посвящен химии изоксазола, синтезу изоксазольного цикла из нитроалканов, непредельных карбонильных и дикарбонильных соединений, азотной кислоты и закиси азота [7-11] Но возрождение интереса к химии изоксазола приходится на период 1930-1946 годов благодаря работам лаборатории Квилико, посвященным взаимодействию азотной кислоты с ацетиленовыми соединениями.

Своеобразие и почти уникальные свойства изоксазола обуславливает использование этого гетероцикла для синтеза целого ряда малых гетероциклических систем и сложных молекул. С другой стороны, открытие различных видов физиологической активности, проявляемой производными изоксазола, такими, как сульфаниламидные препараты, модифицированные пеницилли-ны, антибиотики, существенно способствует развитию химии изоксазола.

Похожие диссертационные работы по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Семенычев, Евгений Вадимович

выводы

1. На основе реакции циклоприсоединения гидроксиламина с различными кетонитрилами синтезированы двуядерные соединения, содержащие 5-аминоизоксазольный фрагмент и различные ароматические и гетероциклические фрагменты в положении 3- изоксазольного цикла (З-гетерил-5-аминоизоксазолы), в положении 4- изоксазольного цикла (4-арил-5-аминоизоксазолы).

2. Разработан метод синтеза 3-алкил-4-амино-5-винилизоксазолов, основанный на нитровании 3,5-диметилизоксазола, региоселективной конденсации 4-нитро-3,5-диметилизоксазолов с ароматическими и гетероциклическими альдегидами, с последующим восстановлением нитрогруппы до аминогруппы.

3. Обнаружено, что при взаимодействии 3-метил-4-гс-толилизоксазол-5-иламина с избытком ацетилхлорида единственным продуктом является Ы-ацетил-Н-(3-метил-4-и-толилизоксазол-5-ил)-ацетамид. Установлено, что при нагревании Ы-ацетил-Ы-(3-метил-4-и-толилизоксазол-5-ил)-ацетамида в растворе щелочи протекает селективный гидролиз одной ацетильной группы с образованием М-(3-метил-4-и-толилизоксазол-5-ил)-ацетамида.

4. Разработан новый метод синтеза амидных производных З-гетерил-5-аминоизоксазолов через имидазолиды кислот в присутствии эквивалентного количества гидрида натрия.

5. На основе полученных 4-арил-5-аминоизоксазолов, 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов были получены соответствующие карбоксамиды, а также синтезирован ряд ранее не известных сульфохлоридов и соответствующих сульфамидных производных. Положение сульфогруппы установлено с помощью с помощью метода спектроскопии 'Н ЯМР.

6. Совокупностью данных физико-химического анализа доказан факт перегруппировки диметил-[2-(3-метил-4-нитроизоксазол-5-ил)-винил]-амина в 3-амино-2-метил-1Н-пиридин-4-он в условиях каталитического восстановления.

7. В результате исследования проникаемости веществ через гематоэнце-фалический барьер с помощью карт Кохонена, составлен прогноз потенциальных типов биологической активности для изучаемых производных ами-ноизоксазолов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Семенычев, Евгений Вадимович, 2011 год

1. Claisen L., Lowman О. // Ber. - 1888. - 21. - p. 1149.

2. Hantsch A., Liebigs J. // Ann. Chem. 1888. - 249. - p. 1.

3. Claisen L.//Ber. 1891.-24.-p. 3900.

4. Baup S., Liebigs J. // Ann. Chem. 1852. - 81. - p. 96.

5. Quilico A., Fusco R., Rosnati V. // Gazz. Chim. Ital. 1946. - 76. - p. 30.

6. R. Fusco R., Zumin S. // Gazz. Chim. Ital. 1946. - 76. - p. 223.

7. Dunstan W.R., Dymond T.S. // J . Chem. Soc. 1891. - 59. - p. 410.

8. Moureu C., Brachin M. // Bull. Soc.Chim. Fr. 1903. - 31. - p. 343.

9. Moureu C., Delange R. // C. R. Acad. Sci. 1904. - 138. - p. 1339.

10. Wieland H., Liebigs J. // Ann. Chem. 1903. - 329. - p. 225.

11. Schmidt J., Widmann K.T. // Ber. 1909. - 42. - p. 1869.

12. Clementi S., Forsythe P.P., Johnson D.C. et al. // J . Chem. Soc. 1974. - 2. -p. 399.

13. Kotschetkow, Chomutowa. // Zhurnal Obshchei Khimii. 1959. - 29. -p. 535, 538.

14. Пат. US4288445 США. Therapeutic compositions containing 4-nitroisoxazole / Kusumi Т., Nakanishi K.; Suntory LTD.; Publ. 08.09.1981. -3p.

15. Reiter L.A. Synthesis of 4(5)-Acyl-, 1-Substituted 5-Acyl, and 1-Substituted 4-Acyl-lH-imidazoles from 4-Aminoisoxazoles // Journal of Organic Chemistry. 1987. - 52, № 13. - p. 2714 - 2726.

16. Perez J.D., Wunderlin D.A. Flash Vacuum Pyrolysis of Some 4-Nitroisoxasoles // Journal of Organic Chemistry. 1987. -52, № 16. -p. 3637-3640.

17. Pascual A. Transformations in the Isoxazole Series: Synthesis of Substituted 2-Aminothiazoles // Helvetica Chimica Acta. 1991. - 74, № 3. - p. 531 -542.

18. Sokolov S.D., Yudintseva I.M. I I Journal of Organic Chemistry USSR (English Translation). 1968. - 4. - p. 1988.

19. Desimoni G., Minoli G. Polynuclear isoxazole types—IV: The synthesis of isoxazolo4.5-b.pyrazines // Tetrahedron. 1968. - 24, № 13. - p. 49074911.

20. Kirchner E. Darstellung von 3-Amino-4-nitro-5-methylisoxazol aus 3-Amino-5-methylisoxazol // Monatshefte fuer Chemie. 1971. - 102. -p. 159-161.

21. Trukhacheva L.A., Levina V.l., Grigor'ev N.B. et al. Kinetics of hydrolysis of five-membered C-nitroheterocycles: Pyrazole, imidazole, 1,2,4-triazole, and isoxazole derivatives // Russian Chemical Bulletin. 2005. - 54, № 12. -p. 2813-2819.

22. Пат. EP 1894919. Heterocyclic compound having type 111 beta hydroxys-teroid dehydrogenase inhibitory activity / Tomoyuki O., Noriyuki K., Satoru T. et al. ; Shionogi and CO., LTD.; Publ. 5.03.2008. 83 p.

23. Quilico, Justoni. // Gazz. Chim. Ital. 1940. - 70. - p. 11,13,15.

24. Пат. W02005037271. Large conductance calcium-activated К channel opener / Tanabe Seiyaku Co.; Publ. 28.04.2005. 224 p.

25. Пат. W02006102194. Imidazopyridazine compounds / Barbosa H. J., Collins E.A., Hembre E.J. et al.; EH Lilly and Co. ; Publ. 28.09.2006. 205 p.

26. Пат. US6342610 США. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin / Chan M.F., Raju B.G., Verner E.J. et al. ; Texas Biotechnology Corp ; Publ. 13.09.2001 -89 p.

27. Пат. US4028376 США. 3-Alkylisoxazole derivatives and herbicides containing them / Hisajiro Y., Shinzaburo S., Ichiro I. et al. ; Shionogi and Co., Ltd.; Publ. 7.06.1977.-6 p.

28. Brough P.A., Aherne W., Barril X. et al. 4,5-Diarylisoxazole Hsp90 chaper-one inhibitors: Potential therapeutic agents for the treatment of cancer // Journal of Medicinal Chemistry. 2008. - 51, № 2. - p. 196 -218.

29. Пат. W02005037271. Large conductance calcium-activated К channel opener / Tanabe Seiyaku Co.; Publ. 28.04.2005. 224 p.

30. Пат. CN101796036. 5-phenyl-isoxazole-3-carboxamide derivatives as TRPV1 modulators / Andrew L., Ho K-K., Ohlmeyer M. et al. ; N.V. Or-ganon, Pharmacopeia, LLC.; Publ. 04.08.2010. 47 p.

31. Пат. W02010091009. Isoxazole-3-carboxamide derivatives / Palin R., Rat-cliffe P., Kultgen S. et al. ; N.V Organon, Pharmacopeia, LLC. ; Publ. 12.08.2010.-51 p.

32. Li G., Kakarla R., Gerritz S. A fast and efficient bromination of isoxazoles and pyrazoles by microwave irradiation // Tetrahedron Letters. 2007. -48, №26.-p. 4595-4599.

33. Пат. ЕР 1460071. N-heteroarylnicotinamide derivatives / Shigeru M., Hide-shi O.; Sankyo Agro Company Limited ; Publ. 22.09.2004. 52 p.

34. Пат. US6420567 США. N-heteroaryl aryl-substituted thienyl-furyl-and pyr-rolyl-sulfonamides and derviatives thereof that modulate the activity of en-dothelin / Wu C., Raju В., Kogan T. et al. ; Texas Biotechnology Corporation ; Publ. 16.07.2002. 59 p.

35. Пат. W02004014881. New compounds / Wensbo D., Xin Т., Stefanac T. et al. ; Astra Zeneca AB, NPS Pharmaceuticals, INC. ; Publ. 19.02.2004. 3181. P

36. Sokolov S.D., Yudintseva I.M. // Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States). 1973. - 9. - p. 1199 - 1201.

37. Пат. US4576956 США. Iodo propargylaminoisoxazoles as fungicides / Ma-kisumi Y., Murabayashi A., Tawara K. et al. ; Shionogi and Co., LTD. ; Publ. 18.03.1986.- 12 p.

38. Пат. US6005116 США. Isoxazole compounds useful for the prophylaxis or treatment of nervous diseases / Kojima K., Sakai J., Samata N. et al. ; San-kyo Company, Limited ; Publ. 21.12.1999. 65 p.

39. Stephens C.E., Blake J.A. Nuclear fluorination of 3,5-diarylisoxazole with Selectfluor(R) // Journal of Fluorine Chemistry. 2004. - 125, № 12. -p. 1939- 1946.

40. Moore J.E., Goodenough K.M., Spinks D. et al. Synthesis of 3-Haloisoxazole Boronic Esters: Novel Heterocyclic Synthetic Intermediates Containing Independently Variable Functionality // Synlett. 2002. - № 12. -p. 2071-2073.

41. Bravo P., Gaudoano G. // Gazzetta Chimica Italiana. 1966. - 96. - p. 454 -464.

42. Tomita K. et al. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1979. -27. -p. 2415-2423.

43. Sugai S., Sato K., Kataoka K. et al. Studies on Isoxazoles. XV. Syntheses of 3-Aminoisoxazole Derivatives // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. -1984. 32, № 2. - p. 530 - 537.

44. Nishiwaki Т., Kitamura Т., Nakano A. Studies on heterocyclic chemistry— V : A novel synthesis of 1-azirines having an ester function and observation of their mass spectra // Tetrahedron. 1970. - 26. - p. 453 - 465.

45. Nantermet P.G., Barrow J.C., Lundell G.F. et al. Discovery of a Nonpeptidic Small Molecule Antagonist of the Human Platelet Thrombin Receptor

46. PAR-1) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2002. - 12, № 3. -p. 319-324.

47. Stevens R.V., Albizati K.F. Synthesis and nucleophilic substitutions of 3-alkyl-5-chloroisoxasoles // Tetrahedron Letters. 1984. -25, № 41. -p. 4587-4590.

48. Chiarino D., Fantucci M., Sala A. et al. Synthesis of New Isoxazole Ami-noalcohols // Journal of Heterocyclic Chemistry. — 1988. 25. - p. 337 -342.

49. Micetich R.G., Chin C.G. Studies in isoxazole chemistry. III. The preparation and lithiation of 3,5-disubstituted isoxazoles // Canadian Journal of Chemistry. 1970. - 48. - p. 1371 - 1376.

50. Lakhvich F.A., Koroleva E.V. A new approach to the synthesis of 16-heteroprostanoids via isoxasole intermediates // Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States). 1994. - 30, № 3. - p. 375 -376.

51. Пат. US6670373 США. Compounds and method for inhibiting MRP1 / Bonjouklian R., Johnson D., Lander P. et al. ; Eli Lilly and Co. ; Publ. -30.12.2003.-54 p.

52. Пат. W02007071598. Aryl-izoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives / Buet-telmann В., Han В., Knust H. et al. ; F. Hoffmann-La Roche AG ; Publ. -28.06.2007.-89 p.

53. Пат. US2003176454 США. N-coating heterocyclic compounds / Yamada A., Spears G., Hayashida H. et al.; Publ. 18.09.2003. 54 p.

54. Пат. US2004/58970 США. Cognition enhancing derivatives of isoxazole triazoloindane GABA-A alpha 5 receptor subunit ligands /

55. Boase A., Ladduwahetty Т., MacLeod A. et al. ; Merck and Co. Inc. ; Publ. 25.03.2004.-19 p.

56. Пат. US2005101602 США. Substituted diazabicycloalkane derivatives / Basha A., Bunnelle W., Dart M. et al. ; Publ. 12.05.2005. 92 p.

57. Nantermet P.G., Barrow J.C., Lundell G.F. et al. Discovery of a nonpeptidic small molecule antagonist of the human platelet thrombin receptor (PAR-1) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2002. - 12, №3. - p. 319 -324.

58. Пат. US6544982 США. Thrombin receptor antagonists / Selick H., Nantermet P., Barrow J. et al.; Merck and Co., Inc. ; Publ. 08.04.2003. 42 p.

59. Caramella P., Metelli R., Griinanger P. A new synthesis of lutidone derivatives // Tetrahedron. 1971. - 27, №2. - p. 379-386.

60. Dannhardt G., Laufer S., Obergrusberger I. A new synthesis of 3,4-diaryl-5-oxo-4,5-dihydroisoxazoles and their transformation to 5-isoxazoles and 5-(2-aminoethylthio)isoxazoles // Synthesis. 1989. - №4. - p. 275 - 280.

61. Carr J.B., Durham H.G., Hass D.K. Isoxazole anthelmintics // Journal of Medicinal Chemistry. 1977. - 20. - p. 934 - 939.

62. Пат. W02007071598. Aryl-izoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives / Buet-telmann В., Han В., Knust H. et al. ; F. Hoffmann-La Roche AG ; Publ. -28.06.2007. 89 p.

63. Camparini A., Ponticelli F., Tedeschi P. Syntheses and Reactivities of 3-Methylisoxazolo<4,5-b>pyridines // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999). 1982. -№10.-p. 2391 -2394.

64. Adembri G. et al. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999). 1975. - p. 2190 - 2194.

65. Balicki R., Nantka-Namirski P. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part VIII. Syntheses and structures of some novel pyrazolo-1,5-a-pyrimidine derivatives // Polish Journal of Chemistry. — 1982. 56, № 7/8/9.-p. 963-973.

66. Adembri G., Tedeschi P. // Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna. 1965.-23. -p. 203.

67. Ciaisen L., Stock R. // Ber. — 1891. — 24. p. 130.

68. Ciaisen L. // Chemische Berichte. 1903. - 36. - p. 3671.

69. Furneaux R. H., Tyler P. C. Improved Syntheses of 3H,5H-Pyrrolo3,2-djpyrimidines // Journal of Organic Chemistry. 1999. - 64, №22. - p. 8411 -8412.

70. Пат. US2010035902 США. 5-aryl-substituted dihydropyridopyrimidines and dihydropyridaznes and use thereof as mineral corticoid antagonists / Fi-gueroa P., Kolkhof P., Baerfacker L. et al. ; Bayer healthcare AG. ; Publ. 11.02.2010.- 32 p.

71. Ciller J., Seoane C., Soto J. On the ring cleavage of isoxazoles: a note // Het-erocycles. 1984. - 22, № 9. - p. 1989 - 1993.

72. Пат. W02005123726. Pyridinyl -isoxazoles and their use herbicides / Van Almsick A., Willms L., Auler T. et al. ; Bayer cropscience Gmbh. ; Publ. 29.12.2005.-39 p.

73. Пат. US5804532 США. Herbicidal 2-cyano-l,3-diones / Cain P.A., Cramp S.M., Wallis D.I. et all. ; Rhone-Poulenc Agriculture LTD. ; Publ. 08.09.1998.-65 p.

74. Пат. US4173650 США. Cis-2-benzoyl-3-hydroxy-2-alkenonitriles as antiinflammatory agents / Hanifin J.W., Ridge D.N. ; American Cyanamid Company ; Publ. 06.11.1979. 15 p.

75. Harris T.M., Harris C.M., Oster T.A. et al. Biomimetic syntheses of prete-tramides. 2. A synthetic route based on a preformed D ring // Journal of the American Chemical Society. 1988. - 110, №18. - p. 6180 - 6186.

76. Пат. US2007/219186 США. Pyrazolof 1,5-A.pyrimidine derivatives and methods of use thereof / Gopalsamy A., Ciszewski G., Shi M. et al. ; Publ. 20.09.2007. 78 p.

77. Dominguez E., Ibeas E., Marigorta E. et al. A convenient one-pot preparative method for 4,5-diarylisoxazoles involving amine exchange reactions // Journal of Organic Chemistry. 1996. - 61, №16. - p. 5435 - 5439.

78. Пат. W02007122241. Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine / Bradley D., Chan W., Harrison S. et al. ; Glaxo Group LTD.; Publ. 01.11.2007. 101 p.

79. Quilico A., Justoni R. // Gazz. Chim. Ital. 1940. - 70. - p. 11.

80. Quilico A., Panizzi L. // Gazz. Chim. Ital. 1942. - 72. - p. 458.

81. Vitale P., Di N., Leonardo S. et al. A novel synthesis of N-unsubstituted ß-enamino thioesters from 3-arylisoxazoles and 3-aryl-5-phenylthio-2-isoxazolines // Synthesis. 2010. - №18. - p. 3195 - 3203.

82. Sauers R., Arnum S. A Thio-Staudinger Reaction: Thermolysis of a Vinyl Azide in the Presence of t-Butyl Mercaptan // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. 2003. - 178, №10. - p. 2169 - 2182.

83. Sarti-Fantoni P., Donati D., Fiorenza M. et al. The use of 3,5-dimethyl-4-nitroisoxazole for the preparation of a,ß-unsaturated aromatic acids // Het-erocycl. Chem. -1980. 17. - p. 621.

84. Eiden F., Ldwe W. Uber die reaetion von hydroxyamin mit 2,6-dimethyl-3-acetylchromon // Tetrahedron Lett. 1970. - p. 1439.

85. Renfrow W.B. et al. Research article reactions of o-benzoyl oximes with sodium hydride. Substituted isoxazoles and the Neber rearrangement // Journal of Organic Chemistry. 1968. -33, №1.- p. 150- 153.

86. Zhou P., Natale N. Lanthanide catalyzed synthesis of 3-hydroxyl amides // Synthetic Communications. 1998.-28, №18.-p. 3317-3330.

87. Kashima C., Takahashi K., Hosomi A. Ozonolysis of substituted isoxazoles // Heterocycles. 1994. - 37, №2. - p. 1075 - 1082.

88. Baracchi A., Chimichi S., Sio F. et al. Preparation of chloro-'alpha'-truxillicacidds via 3-methyl-4-nitro-5-styrylisoxazole photodimers // Heterocycles. 1986.-24, №10. - p. 2863-2870.

89. Langella M., Vita-Finzi P. // Chim. Ind. (Milan). 1965. - 47. - p. 996.

90. Rubinov D.B., Rubinova I.L., Akhrem A.A. Synthesis of isoxazole-containing (3-triketones of the cyclohexane series // Russian Journal of Organic Chemistry. 1995. - 31, №3. - p. 386 - 389.

91. Bang-Andersen В., Lenz S., Skjaerbaek N. et al. Heteroaryl analogues of AMPA. Synthesis and quantitative structure-activity relationships // Journal of Medicinal Chemistry. 1997.-40, №18. - p. 2831 -2842.

92. Adolphe-Pierre S., Menager S., Tombret F. et al. Chemical oxidation of an anticonvulsant N-(5'-methylisoxazol-3-yl)-2,6-dimethylbenzamide // Farmaco. 1998. - 53, №7. - p. 513-518.

93. Felman S., Jirkovsky I., Memoli K.et al. Synthesis and Antiulcer Activity of Novel 5-(2-Ethenyl substituted)-3(2H)-furanones // Journal of Medicinal Chemistry. 1992. - 35, №7. - p. 1183 - 1190.

94. Amici M., Conti P., Dellanoce C. et al. Synthesis and pharmacological characterization of new analogs of broxaterol // Medicinal Chemistry Research. 2000. - 10, №2. - p. 69 - 80.

95. Пат. W02005068432. Malononitrile compound as pesticides / Mitsudera H., Otaka K., Fujiwara J. et al. ; Sumitomo chemical Co., LTD. ; Publ. 28.07.2005.-274 p.

96. Li S., Parish E., Rodriguez-Valenzuela C. et al. Synthesis of new steroidal isoxazoles: inhibitors of estrogen synthase // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 1998. - 6, №9. - p. 1525 - 1530.

97. Musante // Gazz. Chim. Ital. 1941. - 71. - p. 172,180.

98. Quilico A., Stagno A. // Gazz. Chim. Ital. 1949. - 79. - p. 654,660.

99. Пат. W02009077990. Aminotriazole derivatives as ALX agonists / Bur D., Corminboeuf O., Cren S. et al. ; Actelion pharmaceuticals LTD. ; Publ. 25.06.2009.-156 p.

100. Kim H.J., Lee J.H., Olmstead M.M. et al. A facile synthesis of furo-3,4-c-isoxazoles: precursors to 3,4-disubstituted isoxazoles // Journal of Organic Chemistry. 1992. - 57, №24. -p. 6513 - 6519.

101. Sauers R.R., Hadel L.M., Scimone A.A. et al. Stevenson, T. A. Photochemistry of 4-acylisoxazoles // Journal of Organic Chemistry. 1990. -55, №13.-p. 4011 -4019.

102. L'abbe G., Dyall L., Meersman K. et al. Rates and products from thermolysis of 5-azidoisoxazoles in solution // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999). 1996. - №10. -p. 2111 -2118.

103. Broom N.J.P., Elder J.S., Hannan P.C.T. et al. The chemistry of pseudo-monic acid. Part 14. Synthesis and in vivo biological activity of heterocyclyl substituted oxazole derivatives // Journal of Antibiotics. 1995. -48, №11. -p. 1336- 1344.

104. Salmon A., Carboni B. Hydroboration-azide alkylation as efficient tandem reactions for the synthesis of chiral non racemic substituted pyrrolidines // Journal of Organometallic Chemistry. 1998. - 567, №1-2. - p. 31 - 38.

105. Bianchi G. et al. // Gazz. Chim. Ital. 1968. - 98. - p. 74 - 84.

106. Musante C., Berretti R. // Gazz. Chim. Ital. 1949. - 79. - p. 683.

107. Пат. US201022484 США. 4-Chromenonyl-l,4-dihydropyridines and their use / Kuhl A., Kolkhof P., Heckroth H. et al. ; Publ. 28.01.2010. 40 p.

108. Wenkert E., Han A. Nickel-catalyzed reactions of thiazoles, isoxazoles, oxa-zolines and thiazolines with Grignard reagents // Heterocycles. 1990. -30, №2.-p. 929-937.

109. Пат. EP322391. New phenylalkylamine derivatives / Gawell L., Halnemo G., Hogberg T. et al. ; Astra AB.; Publ. 28.06.1989. 23 p.

110. Пат. US3931323 США. Process for the preparation of alkenoyl-substituted cyclohexenes / Buchi G., Vederas J. ; Firmenich SA. ; Publ. 06.01.1976. -12 p.

111. Caplan J., Zheng R., Blanchard J. et al. Vinylogous amide analogues of da-minopimelic acid (DAP) as inhibitors of enzymes involved in bacterial lysine biosynthesis // Organic Letters. 2000. - 2, №24. - p. 3857 - 3860.

112. Felix C., Khatimi N., Laurent A. Reduction of 5-(trifluoromethyl)isoxazoles with lithium aluminum hydride: synthesis of (2,2,2-trifluoroethyl)aziridines // Journal of Organic Chemistry. 1995. - 60, №12. - p. 3907 - 3909.

113. Donati D., Ponticelli F. Hindered rotation in some 2H-azirine-2-trimethylcarbohidrazides // Gazz. Chim. Ital. 1982. - 112, №7/8. - p. 293 -296.

114. Sauers R., Van Arnum S. Some novel isoxazole photochemistry: a comparison with vinyl azide chemistry // Tetrahedron Letters. — 1987. 28, №47. — p. 5797-5800.

115. Sauers R.R., Hagedorn A.A., Arnum S.D. et al. Synthesis and photochemistry of heterocyclic norbornenyl ketones // Journal of Organic Chemistry. -1987. 52, №25. -p. 5501 - 5505.

116. Lipshutz B.H., Reuter D.C. Cyclopeptide alkaloid model studies. A two-step conversion of 5-aminoisoxazles to amino acid bis-amides // Tetrahedron Letters. 1988. - 29, №47. - p. 6067 - 6070.

117. Пат. W02007075896. Heterocycllic cytokine inhibitors / Boman E., Mon-talban A., Pei Y. et al.; Kemia INC. ; Publ. 05.07.2007. 241 p.

118. Thiele L. // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1909. - 369. - p. 303.

119. Kociolek M.G., Straub N.G., Schuster J.V. Synthesis of functionalized 1-benzoxepins by tandem ring-opening/cyclocondensation of 3-bromoisoxazoles // Synlett. 2005. - №2. - p. 259 - 262.

120. Auricchio S., Bini A., Pastormerlo E. et al. Iron dichloride induced isomeri-zation or reductive cleavage of isoxazoles: a facile synthesis of 2-carboxy-azirines // Tetrahedron. 1997. - 53, №31. - p. 10911 - 10920.

121. Pavlik J.W., Martin H.S., Lambert K.A. et al. Photochemistry of 4- and 5-phenyl substituted isoxazoles // Journal of Heterocyclic Chemistry. 2005. -42, №2.-p. 273-281.

122. Katritzky A., Vakulenko A., Sivapackiam J. et al. Synthesis of dinitro-substituted furans, thiophenes, and azoles // Synthesis. 2008. - №5. -p. 699 - 706.

123. Fatutta, Balestra // Gazzetta Chimica Italiana. 1958. - 88. - p. 899,907.

124. Sviridov S.I., Vasil'ev A.A., Shorshnev S.V. Straightforward transformation of isoxazoles into pyrazoles: renewed and improved // Tetrahedron. 2007. - 63, №49. - p. 2195 - 12201.

125. Calle M., Calvo L., Gonzalez-Ortega A. et al. Silylated (3-enaminones as precursors in the regioselective synthesis of silyl pyrazoles // Tetrahedron.2006. 62, №4. - p. 611 - 618.

126. Eiden F., Patzelt G. Polycarbonylmethyl Derivatives: Reactions of 2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-l-phenylethanone // Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany). 1986. - 319, №3. - p. 242 - 251.

127. Sakamoto Т., Kondo Y., Uchiyama D. et al. Condensed heteroaromatic ring systems. XIX. Sinthesis and reactions of 5-(tributylstannyl)isoxazoles // Tetrahedron. 1991. -47, №28. -p. 5111-5118.

128. Suzuki H., Sakai N., Iwahara R. et al. // Journal of Organic Chemistry.2007.-72, №15.-p. 5878-5881.

129. Зефирова O.H., Зефиров H.C. Медицинская химия (Medicinal chemistry). 2. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. Т. 41., №2.

130. Talley. J.J., Brown, D.L., Carter, J.S. et al. 4-5-Methyl-3-phenylisoxazol.4-yl]-benzenesulfonamide, valdecoxib: A potent and selective inhibitor of COX-2 // J. Med. Chem. 2000. - 43, № 5. - p. 775-777.

131. Leeson P., Castacer J., Castacer R.M. et al. Valdecoxib and parecoxib sodium//Drugs Fut. 2001.-26, №2.-p. 133-135.

132. Leeson P.A., Castacer J., Graul A. Sitaxsentan Sodium // Drugs Fut. 2000. -25, №2.-p. 159-161.

133. Lang S.A., Lin J., Lin Y.-i. // Comprehensive Heterocycl. Chem., ed. A. R. Katritzky. Pergamon. - Oxford. - 1997. - 6. - p. 1-130.

134. Lombardino J.G., Wiseman E.H. Antiinflammatory 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazine-4-carboxamide 1,1-dioxides // J. Med. Chem. — 1971.- 14, № 10.-p. 973-978.

135. Pop E., Wu W-M., Bodor N. Chemical delivery systems for some penicilli-nase-resistant demisynthetic penicillins // J. Med. Chem. 1989. - 32, № 8. -p. 1789-1795.

136. Иванский В. И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978.

137. Huang W.-H., Yang C.-L., Lee A.-R. et al. Leflunomide analogues as potential antiinflammatory agents // Chem. Pharm. Bull. 2003. - 51, № 3. - p. 313-314.

138. Oprea T.I., et al. Is There a Difference between Leads and Drugs? A Historical Perspective// J. Chem. Inf. Comput. Sci.-2001.-41.-p. 1308-1315.

139. Golebiowski A., Klopfenstein S., Portlock D. Lead compounds discovered from libraries: part 2 // Curr. Opin. Chem. Biol. 2003. - 7. - p. 308-325.

140. Bajorath J. Selected concepts and investigations in compound classification, molecular descriptor analysis, and virtual screening // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001.-41.-p. 233-245.

141. Lengauer T., Lemmen C., Rarey M., et all. Novel technologies for virtual screening // Drug Discov. Today. 2004. - 9. - p. 27-34.

142. Oprea T.I. Virtual screening in lead discovery: a viewpoint // Molecules. -2002.-7.-p. 51-62.

143. Green D.V. Virtual screening of virtual libraries // Prog. Med. Chem. 2003. -41.-p. 61-97.

144. Bajorat J. Integration of virtual and high-throughput screening // Nature Rev. Drug Discov. 2002. - 1. - p. 882-894.

145. Viswanadhan V., Balan C., Hulme C., et all. Knowledge-based approaches in the design and selection of compound libraries for drug discovery // Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2002. - 5. - p. 400-406.

146. Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Skorenko A.V., et all. In Silico Estimation of DMSO Solubility of Organic Compounds for Bioscreening // J. Biomol. Scr. -2004.-9.-p. 22-31.

147. Waterbeemd H., Gifford E. ADMET in silico modelling: towards prediction paradise? // Nat. Rev. Drug Discov. 2003. - 2. - p. 192-204.

148. Balakin K.V., Lang S.A., Skorenko A.V., et all. Structure-based versus property-based approaches in the design of G-protein-coupled receptor-targeted libraries // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - 43. - p. 1553-1562.

149. Manallack D.T., Pitt W.R., Montana J.G., et all. Selecting screening candidates for kinase and G-protein coupled receptor targets using neural networks // J. Chem. Inf. Comp. Sei. 2002. - 42. - p. 56-1262.

150. Schneider G., Nettekoven M. Ligand-based combinatorial design of selective purinergic receptor (A2A) antagonists using self-organizing maps // J. Comb. Chem. 2003. - 5. - p. 233-237.

151. Cronin M.T., Aptula A.O., Duffy J.C., et all. Structure-based classification of antibacterial activity // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 2002. - 42. - p. 869878.

152. Gao H., Williams C., Labute P., et all. Binary quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis of estrogen receptor ligands // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 1999. - 39. - p. 164-168.

153. Kohonen T. Self-Organizing Maps, 3rd edition, Springer-Verlag, New-York, 2001.-p. 528.

154. Rishton G.M. Drug Disc // Today. 2003. - 8. - p. 86-96.

155. Budai Z., Mezei Т., Lay A. A novel synthesis of pyridinecarboxylic acid ' piperazides // Acta. Chim. Acad. Sei. Hung. 1980. - 105. - p. 241-246.

156. Lipinski C.A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Delivery Rev. 1997. - 23. - p. 3-25.

157. Граник В. Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга. 2001. -384 с.

158. Scozzafava A., Owa Т., Mastrolorenzo А. et al. Anticancer and antiviral sulfonamides // Curr. Med. Chem. 2003. - 10, № 11. - p. 925-953.

159. Supuran C.T., Casini A., Scozzafava A. Protease inhibitors of the sulfonamide type: anticancer, antiinflammatory, and antiviral agents // Med. Res. Rev.-2003,- 23, №5.-p. 535-558.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.