Синтез новых производных пиридобензокса- и пиридобензотиазепинонов на основе реакции денитроциклизации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Сапегин, Александр Владимирович

• Сапегин, Александр Владимирович
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Сапегин, Александр Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Основные методы синтеза и функционализации производных ди- 10 бензоксазепинона и дибензотиазепинона

1.1.1 Синтез циклизацией производных 2'-аминодифенилоксид- 11 (сульфид-)-2-карбоновых кислот

1.1.2 Синтезы с образованием С-СО связи

1.1.3 Синтезы через перегруппировки в системах (тио-)ксантена и 16 фенилбензоизотиазолона

1.1.4 Синтезы с образованием мостиковой С-О-связи циклизацией 17 бензанилидов

1.1.5 Функционализация молекулярных систем, содержащих бензок- 19 сазепиноновый и бензотиазепиноновый фрагменты

1.1.5.1 Введение группировок в бензольное ядро и их последую- 19 щая трансформация

1.1.5.2 Реакции по атому азота лактона

1.1.5.3 Реакции карбонильной группы с последующей модифика- 26 цией окса-(тиа-)зепинового цикла

1.1.5.4 Реакция окисления атома серы

1.1.6 Синтезы с образованием связи между амидной группой и о- 28 углеродным атомом в дифенилоксид-(сульфид-)-2-карбоксамидах (реакция денитроциклизации)

1.2 Синтез систем пиридобензоксазепинона и пиридобензотиазепинона

1.2.1 Прямая конденсация производных салициловой и тиосалици- 35 ловой кислот с оаминохлорпиридинами

1.2.2 Синтезы с образованием С-СО связи

1.2.3 Перегруппировки в системах пиридилбензоизотиазолона

1.2.4 Синтезы с образованием мостиковой С-О-связи циклизацией 38 пиридиланилидов

1.3 Биологическая активность бензоксазепиноновых и бензотиазепи- 39 ноновых систем

1.4 Обобщение 43 2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез и изучение закономерностей формирования молекулярной 45 системы пиридобензоксазепинона

2.1.1 Разработка метода синтеза молекулярной системы пиридобен- 45 зоксазепинона на основе замещённых о-нитрохлорпиридинов и амидов салициловой кислоты

2.1.2 Изучение кинетических закономерностей реакций формирова- 50 ния системы пиридобензоксазепинона

2.1.2.1 Определение лимитирующей стадии

2.1.2.2 Влияние концентрации основания

2.1.2.3 Влияние природы депротонирующего агента

2.1.2.4 Влияние заместителей при амидном атоме азота

2.1.2.5 Влияние температуры и заместителей в пиридиновом коль- 59 це

2.1.3 Квантово-химическое исследование реакции формирования 64 системы пиридобензоксазепинона

2.2 Синтез и изучение закономерностей формирования молекулярной 69 системы пиридобензотиазепинона

2.2.1 Разработка метода синтеза молекулярной системы пиридобен- 69 зотиазепинона на основе замещённых о-нитрохлорпиридинов и тиосалициловой кислоты

2.2.2 Изучение кинетических закономерностей реакций формирова- 73 ния системы пиридобензотиазепинона

2.2.2.1 Определение лимитирующей стадии

2.2.2.2 Влияние концентрации основания

2.2.2.3 Влияние природы депротонирующего агента

2.2.2.4 Влияние заместителей при амидном атоме азота

2.2.2.5 Влияние температуры и заместителей в пиридиновом коль- 81 це

2.2.3 Квантово-химическое исследование реакции формирования 85 системы пиридобензотиазепинона

2.3 Синтез химического разнообразия производных пиридобензоксазе- 90 пинона и пиридобензотиазепинона

2.3.1 Синтез амидных производных за счет модификации сложно- 92 эфирной группы

2.3.2 Синтез производных, содержащих 1,2,4-оксадиазольный цикл 93 за счет модификации нитрильной группы

2.3.2 Синтез амидных и сульфамидных производных за счет моди- 95 фикации нитрогруппы

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные вещеста и растворители

3.2 Методики синтеза и идентификация реактивов и полупродуктов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых производных пиридобензокса- и пиридобензотиазепинонов на основе реакции денитроциклизации»

В настоящее время проводится все больше целенаправленных исследований, связанных с изучением методов синтеза и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств различного назначения. Эти исследования обусловлены тем, что проблема создания современной отечественной химико-фармацевтической индустрии выдвигается в ряд важнейших элементов национальной безопасности, а разработка эффективных методов синтеза биологически активных соединений рассматривается как один из ключевых этапов в развитии базовых технологий этой индустрии. Использование гетероциклических соединений в этих исследованиях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления их мишень-специфичной активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты. В частности, гетероциклические системы, содержащие в своем составе оксазепиноновый и тиазепиноновый фрагменты вызывает исключительный интерес в связи с тем, что среди известных на сегодняшний день физиологически активных соединений обнаруживается большое число органических веществ, содержащих в составе своих молекул различные структурные фрагменты общие с данными гетероциклическими системами. В связи с этим малая представленность систем пиридобензоксазепинона (далее ПБОАО) и пиридобензо-тиазепинона (далее ПБТАО), связанная, в первую очередь, с отсутствием высокоэффективных методов синтеза данных молекулярных систем, делает их интересными объектами для исследований.

Данная работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского в период 2006-2009 годов по заказу ОАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" и в рамках Государственных контрактов № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» и № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Федеральное агентство по науке и инновациям).

Целью работы является разработка методов синтеза новых производных ПБОАО и ПБТАО, удовлетворяющих современным требованиям к фармакологическим агентам, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- Синтез новых производных ПБОАО и ПБТАО на основе реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения (реакции денитроцик-лизации) с использованием в качестве исходных субстратов о-нитрохлорпиридинов, в качестве реагентов - тиосалициловой кислоты или амидов салициловой кислоты.

- Установление структуры новых производных ПБОАО и ПБТАО и факта протекания перегруппировки Смайлса, предшествующей реакции денитроциклиза-ции.

- Определение относительной реакционной способности субстратов и реагентов, а также предложение механизма реакции.

- Разработка подходов к расширению структурного разнообразия производных ПБОАО и ПБТАО за счет трансформаций заместителей при пиридиновом ядре системы ПБОАО и ПБТАО.

В результате проведенных исследований показана возможность синтеза широкого структурного разнообразия производных ПБОАО и ПБТАО на основе реакции денитроциклизации. Синтезировано около 130 соединений - новых производных ПБОАО и ПБТАО.

По материалам данной диссертации опубликовано 5 научных статьей и 6 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на XV Международной конференции "Ломоносов" (Москва, 10-13 апреля 2008 г.), на XI Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", посвященной 100-летию Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского (Саратов, 22-26 сентября 2008 г.), на XI Молодежной научной школе-конференции по органической химии, посвященной 110-летию со дня рождения И.Я. Постовского (Екатеринбург, 23-29 ноября 2008 г.), на ХЬУ всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 20-24 апреля 2009 г.), на Международной конференции "Основные тенденции развития химии в начале ХХ1-го века", посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева (Санкт-Петербург, 21-24 апреля 2009 г.), на Первой Международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 3-8 мая 2009 г).

Положениями, выносимыми на защиту, являются:

- Синтез производных ПБОАО и ПБТАО, основанный на использовании в качестве исходных субстратов о-нитрохлорпиридинов, в качестве реагентов -тиосалициловой кислоты или амидов салициловой кислоты и применении реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения (реакции денитроциклизации) при формировании целевых трициклических систем.

- Доказательство факта протекания перегруппировки Смайлса, предшествующей реакции денитроциклизации и установление структуры новых производных ПБОАО и ПБТАО, синтезируемых на основе реакции денитроциклизации.

- Реакционная способность субстратов и лимитирующая стадия процесса денитроциклизации, включающего перегруппировку Смайлса.

- Синтез разнообразных производных ПБОАО и ПБТАО, имеющих широкие возможности формирования фрагментного пространства на периферии молекулы.

X. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В последние годы у исследователей, работающих в области создания инновационных синтетических лекарственных средств, большой интерес вызывают полициклические системы, имеющие широкие возможности формирования фрагментного пространства на периферии молекулы.

Появляется все больше данных о синтезе, фармакологических свойствах и применении в лечебной практике соединений такого типа. В частности, интерес вызывают разнообразные гетероароматические производные общей формулы I, которые обобщенно можно охарактеризовать как производные 10//-дибензо-(или пиридобензо-)-[6,/][1,4]-тиа-(или окса-)-зепин-11-онов [1-12]: I

X = О, Б, БО, 802; У = СН или Ы; Яр Я2, Я3 - разнообразные заместители, функциональные группы

Ввиду возросшего практического интереса и внимания к данным молекулярным системам, актуальной и практически значимой проблемой является I разработка методов их получения с возможностью технологической реализации в эффективных условиях, обеспечивающих высокие показатели конверсии, селективности, выхода промежуточных и целевых продуктов с удобными и малоотходными способами выделения и очистки.

В настоящем обзоре будут рассмотрены известные на данный момент методы конструирования трициклических систем, содержащих в своей основе бензоксазепиноновый (X = О) и бензотиазепиноновый (X = 8) фрагменты, их функционализация с целью дальнейшей модификации, биологическая активность ряда представителей этого ряда, а также некоторые вопросы теоретического прогнозирования фармакологически значимых свойств органических соединений на стадии, предшествующей синтетическому эксперименту.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Сапегин, Александр Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Разработан эффективный метод синтеза новых производных молекулярных систем пиридобензоксазепинона и пиридобензотиазепинона на основе исходных субстратов - о-нитрохлорпиридинов и реагентов - тиосалициловой кислоты или амидов салициловой кислоты, с использованием реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации)

2. Показано, что карбонат калия является эффективным депротонирующим агентом в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.

3. Установлено, что формирование молекулярной систем пиридобензоксазепинона и пиридобензотиазепинона реализуется на поверхности карбоната металла (депротонирующего агента) и включает последовательное протекание формирование двуядерной системы, перегруппировку Смайлса с образованием промежуточного спиро-ъ-комплекса и реакцию денитроциклизации.

4. Установлено, что при синтезе производных пиридобензоксазепинона лимитирующей стадией формирования трициклической системы является стадия образования а-комплекса при замещении атома хлора в о-нитрохлоропиридинах феноксигруппой салициламидов, а скорость реакции в первую очередь определяется строением субстрата и почти не зависит от строения амидного фрагмента салициламида.

5. Установлено, что при синтезе производных пиридобензотиазепинона лимитирующей стадией формирования трициклической системы является депрото-нирование амидной группы (кислотно-основное равновесие), а скорость реакции в первую очередь определяется выбором депротонирующего агента и кислотностью амидного протона. Показано, что перегруппировка Смайлса также оказывает влияние на скорость образования пиридобензотиазепинонов за счет смещения кислотно-основного равновесия.

6. Установлено, что целевые трициклические системы пиридобензоксазепинона и пиридобензотиазепинона, синтезируемые на основе реакции денитроциклизации, отличаются широкими возможностями структурной модификации за счёт превращений заместителей, имеющихся в структурах исходных субстратов и варьирования заместителей в бензамидных фрагментах исходных реагентов и полупродуктов.

128

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Сапегин, Александр Владимирович, 2009 год

1. Chakrabarti, J.K. Solid support synthesis of 2-substituted dibenz6,/.oxazepin-ll(10#)-ones via SjVAr methodology on AMEBA resin / J.K. Chakrabarti, T.A. Hicks //Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1987. - 22. - P. 161-168.

2. Klunder, J.M. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2. Tricyclic pyridobenzoxazepinones and dibenzoxazepinones / J.M. Klunder, K.D. Hargrave, M.-A. West et al. II J. Med. Chem. 1992. - 35, № 10. - P. 1887-1987.

3. Nagarajan, K. Quino-8,l-ô,e.[l,4]benzoxazepmones-HIV-l reverse transcriptase inhibitors / K. Nagarajan // J. Indian Chem. Soc. 1997. - 74, № 11-12. - P. 831-833.

4. Zaharevitz, D.W. Discovery of novel HIV-l reverse transcriptase inhibitors using a combination of 3D database searching and 3D QSAR / D.W. Zaharevitz, R. Gussio, A. Wiegand et al. 11 Med. Chem. Res. 1999. - 9, № 7/8. - P. 551-564.

5. Maddaford, S.P. Identification of a novel non-carbohydrate molecule that binds to the ribosomal A-site RNA / S.P. Maddaford, M. Motamed, K.B. Turner et al. Il Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - 14, № 24. - P. 5987-5990.

6. Smits, R.J. Characterization of the histamine H4 receptor binding site. Part 1. Synthesis and pharmacological evaluation of dibenzodiazepine derivatives / R.J. Smits, H.D. Lim, B. Stegink et al. II J. Med. Chem. 2006. - 49, № 15. - P. 45124516.

7. Brewster, K. Iodo derivatives of diphenyl ether. I. The mono- and certain diiodo-derivatives of ddiphenyl ether, and of 2- and 4-carboxy diphenyl ethers / K. Brewster // J. Am. Chem. Soc. 1934. - 56. - P. 117-120.

8. Besanty, R. Synthèse de benzo et dibenzothiazépines nitrées à visée antiparasitaire / R. Besanty, J. Mayrargu, G.E. Moussa et al. Il D. Eur. J. of Med. Chem. 1988. - 23, № 4. - P. 403-405.

9. Joshi, J. Synthesis and pharmacological evaluation of triazolo derivatives of 8-amino-10,ll-dihydrodibenzo^e.l,4-thiazepin-ll-one / J. Joshi, B.C. Joshi, F.S.K. Barar // Pharmasie. 1989. - 44, № 4. - P. 265-267.

10. Пат. EP0419861 Европа. Dibenz6,/.[l,4]oxazepin (and thiazepin)-11(1 Ozones and -thiones and their use in the prevention or treatment of aids / K.D. Hargrave, G. Schmidt, W. Engel et all. Опубл. 21.07.1996. (англ.)

11. Пат. 5607929 США. Antiviral dibenzothiazepinone derivatives / R.H. Nicol, M. J. Slater, S.T. Hodgson. Опубл. 4.03.1997. (англ.)

12. McClelland, E. The reactions of iV-benzenesulphonylbenzisothiazolone with aromatic amines / E. McClelland, R.H. Peters // J. Chem. Soc. 1947. - 47. - P. 1229-1233.

13. Bennett, O.F. A novel synthesis of dibenzod,f.[l,4]thiazepin-l l(10H)one 5,5-dioxides / O.F. Bennett, J. Johnson, S. Galletto // J. Heterocycl. Chem. 1975. - 12. -P. 1211-1213.

14. Grandolini, G. Nuclear Magnetic Resonance of Benzobisheterocyclic Compounds / G. Grandolini, A. Ricci, A. Martani et all. // J. Heterocycl. Chem. 1966. -3.-P. 302-310.

15. Brewster, K. Preparation of the eight monohydroxydibenz¿?/.[l,4]oxazepin-1 l(10//)-ones / K. Brewster, R. Clarke, J. Harrison et al. П J. Chem. Soc. Perkin Trans.- 1976.-1.-P. 1286-1290.

16. Allen, R. C. 8-Carboxy-6-sulfamyldibenzZ?,/|[l,4.oxazepines and -thiazepines as potential high-ceiling diuretics / R. C. Allen, P. A. Reitano, H. Urbach // J. Med. Chem. -1978.-21.-P. 838 840.

17. Polivka, Z. Zposob pripravy novych 4-/4-piperidyliden-4,9-dihidrothieno-2,3-C/-2-benzothiepin-10-oxidu a jejich soly / Z. Polivka, J. Holubek, E. Svatek et al. II Collect. Czech. Chem. Commun. 1983. - 48, № 5. - P. 1465-1476.

18. Ottesen, K.L. Iron-catalyzed cross-coupling of imidoyl chlorides with grignard reagents / K.L. Ottesen, F. Ek, R. Olsson // Organic Letters. 2006. - 8, № 9. - P. 1771-1773.

19. Jaques, R. Über Dibenzo-thiazepin-Derivate und ihre pharmakologische Wirkung / R. Jaques, A. Rossi, E. Urech et all. II Helv. Chim. Acta. 1959. - 42. - P. 1265 - 1272.

20. Allen, M. Synthesis, reactions, and properties of some highly hindered diphenyl ethers / M. Allen, R.Y. Moir // Can. J. Chem. 1959. - 37, №11. - P. 1799-1807.

21. Catsoulacos, P. Synthesis of substituted dihydrodibenzothiazepines and related compounds / P. Catsoulacos // J. Heterocycl. Chem. 1970. - 7. - P. 409-411

22. Nagarajan, K. Structure and conformation of an antidepressant drug, ni-troxazepine hydrochloride monohydrate / K. Nagarajan // Ind. J. Chem. 1974. - 12. -P. 236-246.

23. Bunce, R.A. Dibenzo-fused seven-membered nitrogen heterocycles by a tandem reduction-lactamization reaction / R.A. Bunce, J.E. Schammerhorn // J. Heterocycl. Chem.-2006.-43.-P. 1031-1035.

24. Tomita, Y. Syntheses of aldehyde derivatives containing a diphenyl ether nucleus / Y. Tomita, Kitamura // Yakugaku Zasshi. 1955. - 75. - P. 1138.

25. Wagh, B. S. Synthesis, reactivity and biological activity of benzimidazoles / B. S. Wagh, B. P. Patil, M. S. Jam et al. II Heterocycl. Commun. 2007. - 13. - P. 165169.

26. Nagarajan, K. Displacement reactions of 2,3-dichloro-6-nitroquinoxaline: synthesis of ¿>-triazolo(3,4-a)quinoxaline / K. Nagarajan, J. David, Y.S. Kulkarni et al. // Europ. J. Med. Chem. 1986.-21, № l.-P. 21-26.

27. Warawa, E.J. Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists: identification of seroquel / E.J. Warawa, B.M. Migler, C.J. Ohnmacht et al. II J. Med. Chem. 2001. - 44, № 3. - P. 372-389.

28. Wang, L. Design, synthesis, and biological activity of 5,10-dihydro-dibenzo6,e.[l,4]diazepin-l 1-one-based potent and selective Chk-1 inhibitors / L. Wang, G.M. Sullivan, L.A. Hexamer et al. II J. Med. Chem. 2007. - 50, № 17. - P. 4162-4176.

29. Liegeois, J.F. Pyridobenzoxazepine and pyridobenzothiazepine derivatives as potential central nervous system agents: synthesis and neurochemical study / J.F. Liegeois, F.A. Rogister, J. Bruhwyler et al. II J. Med. Chem. 1994. - 37. - P. 519525.

30. Mayer, F. Derivate der thiosalicylsaure und des thioxanthonsv / F. Mayer // Chem. Ber. 1910. - 43, № l.-P. 584-596.

31. Ibrom, W.G.A. Synthesis and antimycobacterial activity of nitroxanthones. 1st communication: synthesis and differential scanning calorimetry analysis / W.G.A. Ibrom, A. Frahm // Arzneim.-Forsch. 1997. - 47, № 5. - P. 662-667.

32. Archer, S. The preparation of some 1-alkylamino- and dialkylaminoa-lkylaminothia-xanthones / S. Archer, C. M. Suter // J. Am. Chem. Soc. 1952. - 74, № 17.-P. 4296-4301.

33. Truce, W. E. Beckmann rearrangement of some cyclic sulfone ketoximes / W. E. Truce, J. A. Simms. //J. Org. Chem. 1957. -22. - P. 617-620.

34. Kuti, M. Novel reactions of spirosulfurane precursor sulfides and sulfoxides / M. Kuti, J. Rabai, I. Kapovits // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1993. - 85, № l.-p. 119-128.

35. Braeuniger, H. Reactions of 2, 4-dinitrofluorbenzene especially with aromatic amine compounds / H. Braeuniger, K. Spangenberg // Pharmazie. 1957. - 12. - P. 335-348.

36. Moriyama, H. Studies on selectin blocker. 9. SARs of non-sugar selectin blocker against E-, P-, L-selectin bindings / H. Moriyama, Y. Hiramatsu, T. Kiyoi et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2001.-9, № 6. P. 1479-1492.

37. Sindelar, K. Potential antidepressants 2-(6,l l-dihydridibenzob,e.-tiepin-l 1-yl)-4,5-dihydroimidazoles / K. Sindelar // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1974 -39.-P. 333-354.

38. Ворожцов, H.H. К получению 2,4-динитрофенильных производных окси- и меркаптосоединений и аминов / Н.Н. Ворожцов, Г.Г. Якобсон // Журн. общ. химии. 1958. - 28, № 1. - С. 40-44.

39. Smirnov, A.V. Denitrocyclisation in the synthesis of dibenzothiazepinones / A.V. Smirnov, L.S. Kalandadze, V.N. Sakharov et al. II Mendeleev Commun. -2006.- 13.-P. 262-264.

40. Smirnov, A.V. Denitrocyclization in synthesis of dibenzo£,/.[l,4]thiazepin-1 l(10//)-ones and their derivatives / A.V. Smirnov, L.S. Kalandadze, V.N. Sakharov et al. II J. Heterocycl. Chem. 2007. - 44. - P. 1247-1251.

41. Mayer, F. Derivate der thiosalicylsaure und des thioxanthons / F. Mayer // Chem. Ber. 1909 - 42, № 3. - P. 3046-3067.

42. Crego, M. A receptor for aromatic acids and amides / M. Crego, C. Raposo, M.C. Caballero et al // Tetrahedron Lett. 1992. - 33, № 48. - P. 7437-7440.

43. Shete, N.R. Antiviral dibenzothiazepinone derivatives / N.R. Shete // Indian J. Chem. Sect. В. 1982. -21, №6. -P. 581-582.

44. Nagarajan, К. Chemistry of l-fluoro-2,3,4-triphenylcyclobutadiene dimers / K. Nagarajan // Indian J. Chem. 1974. - 12. - P. 252-257.

45. Nagai, Y. Nonsteroidal antiinflammatory agents. 1. 10,11-dihydro-l 1-oxodibenz£,/.-oxepinacetic acids and related compounds / Y. Nagai, A. Irie, H. Nakamura et al. 11 J. Med. Chem. 1982. - 25. - P. 1065-1070.

46. Liao, Y. New (Sulfonyloxy)piperazinyldibenzazepines as Potential Atypical Antipsychotics: Chemistry and Pharmacological Evaluation / Y. Liao, B.J. Venhuis, N. Rodenhuis et al. И J. Med. Chem. 1999. - 42, № 12. - P. 2235-2244.

47. Wardrop, W. Preparation of some dibenz6j/.[l,4]oxazepines and dibenz[6,e]-azepines / W. Wardrop, G. Sainsbury, J. Harrison et al. 11 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.- 1976.-P. 1279-1285.

48. Brewster, K. Oxidation of some dibenz6/|[l,4.oxazepines by peracetic acid / K. Brewster, R. A. Chittenden, J. M. Harrison et al. 11 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1976.-P. 1291-1296.

49. Nagarajan, К. Condensed heterotricycles: beckmann rearrangement of xanthone & thio-xanthone oximes as a route to dibenz6,/j[l,4.-oxazepines & thiazepines / K. Nagarajan, C. L. Kulkarni, A. Venkateswarlu // Indian J. Chem. 1974. - 12. - P. 247-251.

50. A.T. Трощенко, Т.П. Лобанова // Журн. орган, химии. 1967. - 3. - С. 480484.

51. Catsoulacos, P. Structure-function activity of azasterols and nitrogen-containing steroids // P. Catsoulacos // Bull. Soc. Chim. Fr. 1973. - 22. - P. 2136-2137.

52. Kamigata, N. Photoisomerization of 2-aryl-l,2-benzidothiazol-3(2//)-ones / N. Kamigata, S. Hashimoto, S.-i. Fujie et all. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983.- 13.-P. 765-766.

53. Kamigata, N. Photochemical ring-expansion reaction of 1,2-benzisothiazol-inones / N. Kamigata, S. Hashimoto, M. Kobayashi et all //Bull. J. Chem. Soc. Jpn.- 1985.-58, № 11.-P. 3131-3136.

54. Пат. 1620532 ФРГ. Verfahren zur herstellung von dibenz6j/.[l,4]-oxazepin1.l(10)-one / G. Schmidt. Опубл. 1966. (нем.)

55. Xing, X. C-N bond-linked conjugates of dibenz6,/.[l,4]oxazepines with 2-oxindole / X. Xing, J. Wu, J. Luo, W. Dai // Syn. Lett. 2006. - 13. - P. 2099-2103.

56. Samet, A.V. Synthetic utilization of polynitroaromatic compounds. / A.V. Samet, V.N. Marshalkin, K.A. Kislyi et al. II J. Org. Chem. 2005. - 70. - P. 93719376.

57. Самет, A.B. Получение дибенз6,/.[1,4]оксазепин-11(10#)-онов на основе оргао-нитробензойных кислот/ А.В. Самет, К.А. Кислый, В.Н. Маршалкин и др.

58. Изв. АН Сер. Хим. 2006. - С. 529-533.

59. Пат. 3546214 США. Amino-substituted dibenzZ>^[l,4.-oxazepin-ll(10//)-ones / G. Schmidt. Опубл. 1970. (англ.).

60. Samet, A.V. Synthesis of dibenzo6/.[l,4]oxazepin-ll(10//)-ones from 2-nitrobenzoic acids / A.V. Samet, K.A. Kislyi, V.N. Marshalkin, V.V. Semenov // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2006. - 55, № 3. - P. 549-553.

61. Samet, A.V. Synthesis and structure of azido-and amino-substituted diben-zoxazepinones / A.V. Samet, K.A. Kislyi, V.N. Marshalkin et al. II Russ. Chem. Bull, Int. Ed. 2007. - 56, № 10. - P. 2089-2093.

62. Титце, JI. Препаративная органическая химия / JI. Титце, Т. Айхер. М.: Мир, 1999.-371 с.

63. Константинова, A.B. Реакции of 1,2,3,4-тетерыфтордибенз6,/1[1,4.-оксазепин-11(10Л)-она с нуклеофилами / A.B. Константинова, О.Д. Яковлева, Т.Н. Герасимова // Химия гетероцикл. соединений. 1991. - 9. - С. 1259-1261.

64. Werner, L. Н. Imidazoline derivatives with antiarrhythmic activity / L. H. Werner, S. Ricca, A. Rossi, G. de Stevens // J. Med. Chem. 1967. - 10, № 4. - P. 575-582.

65. Nagarajan, K. Plant extracts as mucosal-protective agents / K. Nagarajan // Indian J. Chem. 1974. - 12. - P. 270-274.

66. Beck, J.R. Nucleophilic displacement of aromatic nitro groups / J.R. Beck // Tetrahedron. 1978. - 34, № 14. - P. 2057-2068.

67. Terrier, F. Nucleophilic aromatic displasement: the influence of the nitro group / F. Terrier; N.Y, D.C.: VSH Publishers. 1991.-460 p.

68. Пальм, В.А.Основы количественной теории органических реакций / В.А. Пальм; JL: Химия. 1977. - 359 с.

69. Мигачев, Г.И. Синтез гетероциклических соединений на основе реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы / Г.И. Мигачев, В.А. Даниленко // Химия гетероцикл. соединений. 1982. - 7. - С. 867-886.

70. Rädl, S. Aromatic nucleophilic denitrocyclization reactions / S. Radl // Adv. Heterocyclic Chem. 2002. - 83. - P. 189-257.

71. Wight, C.F. A rearrangement of obenzamido-sulphides / C.F. Wight, S. Smiles // J. Chem. Soc. 1935. - P. 340-343.

72. Герасимова, Т.Н. Перегруппировка Смайлса в ряду о-аминодифениловых ээфиров / Т.Н. Герасимова, Е.Ф. Колчина // Успехи химии. 1995. - 64. - С. 142-149.

73. Galbreath, R. Notes- synthesis of 2-chlorophenonthiazine via a Smiles rearrangement/R. Galbreath, R. Ingham//J. Org. Chem. 1958.-23, № 11. - P. 1804-1806.

74. Roe, A. The preparation of some fluoro- znd trifluoromethyl-phenothiazines, and some observations regarding determination of their structure by infrared spectroscopy / A. Roe, W.F. Little // J. Org. Chem. 1955. - 20, № 11. - P. 1577-1590.

75. Cymerman-Craig, J. Chemical constitution and anthelmintic activity. II. Preparation of some analogues of Phenothiazine / J. Cymerman-Craig, W.P. Rogers, G.P. Warwick // Austr. J. Chem. 1955.-8, № 2. - P. 252-257.

76. Farrington, K.J. Studies in the chemistry of Phenothiazine. I. Substituted o-Aminobenzenethiols / K.J. Farrington, W.K. Warbutton // Austr. J. Chem. 1955. -8, №4.-P. 545-549.

77. Yale, H.L. 10-(Dialkylaminoalkyl)pyrido3,2-6.-[l,4]benzothiazine (1-azap-henothiazine) and related compounds / H.L. Yale, F. Sowinaki // J. Am. Chem. Soc. -1958.-80.-P. 1651-1662.

78. Журавлев, С.В. Синтез серии фенотазинов. 1-бромфенотазин и 1,3-дибромвенотазин / С.В. Журавлев, А.Н. Гриценко, З.И. Ермакова и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - 6, № 8. - С. 1041-1044.

79. Gupta, R.R. Synthetic and spectral investigation of fluorinated phenothiazines and 4//-l,4-benzothiazines as potent anticancer agents / R.R. Gupta, M. Jain, R.S. Ra-thore et al II Journal of Fluorine Chemistry. 1993. - 63, № 2-3. - P. 191-200.

80. Gupta, K. Microwave assisted high yielding preparation of iV-protected 2-deoxyribonucleosides useful for oligonucleotide synthesis / K. Gupta, R.R. Gupta, M. Kumar // Heterocyclic Communications. 2002. - 8, № 3. - P. 265-270.

81. Rathore, B.S. Synthesis of 7-chloro-9-trifluoromethyl-7-fluorophenothiazines / B.S. Rathore, V. Gupta, R.R. Gupta et al II Heteroatom Chemistry. 2007. - 18, № l.-P. 81-86.

82. Takahashi, T. Sulfur-containing pyridine derivatives. LVI. Smiles rearrangement of pyridine derivatives and synthesis of benzopyrido- and dipyrido-1,4-thiazine derivatives / T. Takahashi, Y. Maki // Chem. Pharm. Bull. 1958. - 4. - P. 369-373.

83. Maki, Y. Studies of rearragement reaction. XI : Smiles rearrangement on pyridine derivatives / Y. Maki // Yakugaku Zasshi. 1957. - 77. - P. 485-490.

84. Abramov, I.G. Synthesis of substituted dibenzoxazepines and dibenzthiazepine using 4-bromo-5-nitrophthalonitrile / I.G. Abramov, A.V. Smirnov, L.S. Kalandadze et al. I I Heterocycles. 2003. - 60, № 7. - P. 1611-1614.

85. Corral, C. New method for the synthesis of chloro-substituted dibenzoj^/Jfl^^. thiadiazepines and their 5,6-dihydro derivatives / C. Corral, J. Lis-savetzky, G. Quintanilla // J. Org. Chem. 1982. - 47. - P. 2214-2223.

86. Каландадзе, Л.С. Синтез дибензтиазепинов, содержащих оксодиазольный фрагмент / JI.C. Каландадзе, А.В. Смирнов, М.В. Дорогов. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. - 50, № 1. - С. 78-82.

87. Сахаров, B.H Использование реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения в синтезе бензоксазепиноновых систем /

88. B.Н. Сахаров, А.В. Сапегин, М.В. Дорогов и др. И Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008. - 51, № 10. - С. 62-64.

89. Сахаров, В.Н. Исследование реакции денитроциклизации в синтезе дибен-зоксазепинонов и дибензтиазепинонов / В.Н. Сахаров, А.В. Смирнов, В.В. Плахтинский и др. II Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008. - 51, № 9. —1. C. 73-75.

90. Пат. СА799979 Канада. 5,6-dihydro-6-oxo-pyrido(2,3-6)(l,4)-benzoxazepines / G. Schmidt. Опубл. 1968. (англ.)

91. Kamigata, N. Photochemical izomerization of 2-pyridyl- and 2-pyrazinyl-1,2-benzisothiazol-3(2//)-ones / N. Kamigata, H. Iizuka, M. Kobayashi // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986. - 59. - P. 1601-1602.

92. Castañer, J. Amoxapine / J. Castañer, A.C. Playle // Drugs of the Future. 1976. - 1, № 11.-P. 511.

93. Krise, J.P. Novel prodrug approach for tertiary amines: Synthesis and preliminary evaluation of iV-phosphonooxymethyl prodrugs. / J.P. Krise, J. Zygmunt, G.I. Georg, V.J. Stella//J. Med. Chem. 1999.-42, № 16. - P. 3094-3100.

94. Пожарский, А. Ф. Аминирование гетероциклов по Чичибабину / А. Ф. Пожарский, A.M. Симонов. Ростов н/Д., 1971. - 131 с.

95. Канинский, П.С. Замещение нитрогруппы в нитрофталонитриле с использованием в качестве нуклеофила системы фенол карбонат металла / П.С.Канинский, И.Г.Абрамов, О.А.Ясинский и др. II Журн. орган, химии. -1992. - 28, № 6. - С. 1232-1235.

96. Власов, В.М. Нуклеофильное замещение нитрогруппы, хлора и фтора в ароматических соединениях // В.М. Власов. / Успехи химии. 2003. - 72, № 8. -С. 764-786.

97. Власов, В.М. Энергия бимолекулярных реакций в растворе // В.М. Власов. / Успехи химии. 2006. - 75, № 9. - С. 851-883.о

98. Рябухин, А.Г. Энтальпия образования кристаллических решеток карбонатов щелочных металлов // А.Г. Рябухин. / Известия Челябинского научного центра. 2008. - 42, №4. - С. 10-14.

99. Organic reaction mechanisms / Edited by A.C. Knipe and W.E. Watts. John Wiley & Sons, Ltd., 2001. - 257 p.

100. Горелик, M.B. Основы химии и технологии ароматических соединений / М.В. Горелик, Л.С. Эфрос. М.: Химия, 1992. - 640 с.

101. Реакционная способность и пути реакции / под ред. Г. Клопмана; пер. с англ. под ред. Н.С. Зефирова. М.: Мир, 1977. - 384 с.