Синтез производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]- и 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Кузнецов, Алексей Юрьевич

• Кузнецов, Алексей Юрьевич
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кузнецов, Алексей Юрьевич

Введение.

Глава 1. Синтез и свойства пиридо[^ пиримидинов (литературный обзор)

1.1. Биологическая активность пиридо [^пиримидинов.

1.1.1. Пиридо[d]пиримидины в качестве антагонистов фолевой кислоты.

1.1.2. ПиридоИпиримидины в качестве ингибиторов тирозинкиназы.

1.1.3. ПиридоИпиримидины в качестве ингибиторов аденозинкиназы.

1.1.4. Противовоспалительная и противомикробная активность пиридоИпиримидинов.

1.2. Синтез пиридо[с/]пиримидинов.

1.2.1. Синтез пиридо[2,3-^пиримидинов.

1.2.1.1. Синтез пиридо [2,3-^пиримидинов из пиридинов.

1.2.1.2. Синтез пиридо [2,3-^пиримидинов из пиримидинов.

1.2.2. Синтез пиридо[3,2-йГ]пиримидинов.

1.2.2.1 Синтез пиридо[3,2-^]пиримидинов из пиридинов.

1.2.2.2 Синтез пиридо[3,2-с/]пиримидинов из пиримидинов.

1.2.2.3 Синтез пиридо[2,3-<^]пиримидинов из цианогуанидинов.

1.2.3 Синтез пиридо[3,4-й(]пиримидинов.

1.2.4 Синтез пиридо[4,3-(^пиримидинов.

1.2.4.1. Синтез из пиридинов.

1.2.4.2. Синтез из пиперидинов.

1.2.4.3. Синтез из алифатических кетонов.

1.2.4.2. Синтез из пиримидинов.

1.3. Реакции пиридо[б/]пиримидинов.

1.3.1. Реакции с участием пиримидинового кольца.

1.3.2. Реакции с участием пиридинового кольца.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]- и 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидинов»

Являясь структурными аналогами фолиевой кислоты, пиридо[3,4-^- и пиридо[4,3-с/]пиримидины эффективно ингибируют деятельность детидрофолатредуктазы (DHFR), вызывая гибель многих патогенных микроорганизмов (Pneumocystis carnii, Toxoplasma gondii, Parasitic protozoa и др.). Некоторые 4,7-дизамещенные производные 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-йГ|пиримидинов являются антагонистами щ-адреноцепторов и используются в медицине при лечении вегетативных нервных расстройств. Особенно большой интерес пиридо[с/]пиримидины привлекли к себе в последние годы в связи с обнаружением у них способности селективно ингибировать деятельность различных протеин-киназ. В настоящее время большое число разнообразных пиридо[3,4-d\- и пиридо[4,3-йГ]пиримидинов проходят разные стадии клинических испытаний в качестве противоопухолевых препаратов для лечения практически всех видов злокачественных опухолей. Кроме того, многие из этих же соединений оказались эффективными препаратами для лечения артритов, астмы, остеопороза, сердечной недостаточности, воспаления легких, атеросклероза и т.д. При этом направление и эффективность биологического действия пиридо[</]пиримидинов во многом зависит от заместителей в их пиридопиримидиновом ядре. Поэтому разработка новых универсальных методов синтеза различных замещенных производных пиридоИ-пиримидинов является актуальной проблемой.

Работа заключалась в разработке новых универсальных методов синтеза пиридо[3,4-б(|- и пиридо[4,3-с(]пиримидинов, имеющих самые разнообразные заместители в положениях 2, 4, 6 и 7 пиридопиримидинового ядра. Конкретные задачи работы включали:

- изучение ранее неописанных реакций 1-бензил-3-оксопиперидин-4-этилкарбоксилата с амидинами для разработки общего метода синтеза 7-бензил-5Д7,8-тетрагидро-ЗЯ-пиридо[3,4-^пиримидин-4-онов с разными заместителями в положении 2 пиридопиримидинового ядра и легко удаляемой путем каталитического гидрирования бензильной группой;

- разработка метода синтеза новых 6- и 7-тиреш-бутоксикарбонил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗЯ-пиридоИ-пиримидин-4-онов с легко удаляемой кислотным гидролизом трет-бутоксикарбонильной группой;

- разработка мягкого метода введения аминозаместителей в положение 4 пиридо[с/]пиримидинового ядра;

- разработка новых методов введения разнообразных арилметильных заместителей в положения 6 и 7 пиридо^пиримидинового ядра.

- В ходе выполнения работы были разработаны универсальные методы синтеза новых:

- 7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗЯ-пиридо[3,4-^пиримидин-4-онов и 6-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗЯ-пиридо[4,3-£/]пиримидин-4-онов на основе реакций 1-бензил-3-оксопиперидин-4-этилкарбоксилата и 1-бензил-4-оксопиперидин-3-этилкарбоксилата с амидинами;

- 7-«^е7и-бутоксикарбонил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗЯ-пиридо[3,4-^]пиримидин-4-онов и 6- треш-бутоксикарбонил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗЯ-пиридо[4,3-с/]пиримидин-4-онов на основе реакций 1- w^em-бутоксикарбонил-З-оксопиперидин-4-этилкарбоксилата и 1- ш^еш-бутоксикарбонил-4-оксо-пиперидин-3-этилкарбоксилата с пиридилкарбоксамидинами;

- 4-амино-6- и 7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[б/]пиримидинов на основе последовательных реакций 5,6,7,8-тетрагидро-ЗЯ-пиридо[й?]пиримидин-4-онов с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и аминами;

- 6- и 7-арилметил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[(/]пиримидинов на основе реакций 5,6,7,8-тетрагидропиридо[й?]пиримидинов с альдегидами в присутствии NaBH(OAc)3.

Разработанные новые методы синтеза разнообразных 2,4,6- и 2,4,7-замещенных производных 5,6,7,8-тетрагидропиридоИпиримидинов являются эффективными и универсальными и могут использоваться для получения различных биологически активных соединений в ряду пиридо[йГ|-пиримидинов. В общей сложности синтезировано более 150 новых 5,6,7,8-тетрагидропиридо[й?]пиримидинов, среди которых выявлены соединения с высокой биологической активностью.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на трех международных конференциях (III Международная конференция по химии и биологической активности азотсодержащих гетероциклов, Черноголовка, 2006; Международная конференция "Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности", Санкт-Петербург, 2006; I Химический конгресс, Будапешт, 2006).

По теме диссертации опубликовано 5 статей и 4 тезиса конференций, 4 статьи приняты в печать.

Синтез всех соединений выполнен лично автором. Соавторами научных работ были: к.х.н. H.JI. Нам (научный руководитель), д.х.н. С.В. Чапышев (научный консультант) и Ю.А. Холопов (студент-дипломник, синтез некоторых исходных амидинов).

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Кузнецов, Алексей Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. На основе реакций 1-бензил-3-оксопиперидин-4-этилкарбоксилата и 1-бензил-4-оксопиперидин-З-этилкарбоксилата с замещенными амидинами и гуанидинами синтезирован ряд новых 1М-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗН-пиридо[3,4-(1] и [4,3-<1]пиримидин-4-онов с различными заместителями в положении 2 тетрагидропиридо[с!]пиримидинового ядра и легко удаляемой каталитическим гидрированием бензильной группой в положениях 6 или 7.

2. С помощью реакции 1-треш-бутоксикарбонил-3-оксопиперидин-4-этилкарбоксилата и 1-трет-бутоксикарбонил-4-оксопиперидин-3-этилкарбоксилата с пиридинкарбоксамидинами получены новые 6- и 7-ш/?ет-бутоксикарбонил-5,6,7,8-тетрагидро-ЗН-пиридо[3,4-с1] и [4,3-d]-пиримидин-4-оны с легко удаляемой кислотным гидролизом трет-бутоксикарбонильной группой в положениях 6 или 7.

3. Впервые показано, что последовательные реакции 5,6,7,8-тетрагидро-ЗН-пиридо[^]пиримидин-4-онов с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и аминами позволяют получать в мягких условиях с высоким выходом соответствующие 4-амино-5,6,7,8 -тетр аги дропирид о [d] пири-ми дины.

4. Разработан универсальный метод введения разнообразных арилметиль-ных заместителей в положения 6 и 7 5,6,7,8-тетрагидропиридо|\1]-пиримидинов, используя последовательно реакции каталитического снятия бензильной защиты и последующего взаимодействия 5,6,7,8-тетрагидро-бН- и 7Н-пиридоИпиримидинов с альдегидами в присутствии NaHB(OAc)3.

5. В общей сложности синтезировано более 150 новых 5,6,7,8-тетрагидро-пиридо [^пиримидинов. Среди полученных соединений проведен поиск биологически активных веществ с помощью предварительного компьютерного моделирования и последующих испытаний на биомишенях серотониновых, дофаминовых рецепторов, а также протеазных и киназных мишенях in vitro. В результате проведенных испытаний выявлены 3 соединения, обладающие высоким процентом связывания серотониновых рецепторов подтипа 5НТ1А и 3 вещества являющиеся селективными ингибиторами киназ GSK3B, JNK и LCK.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кузнецов, Алексей Юрьевич, 2006 год

1. Иванский В.И., Химия гетероциклических соединений, Москва: Высшая школа, 1978.

2. Нсмеянов А.Н., Несмеянов Н.А., Начала органической химии, Москва: Химия, 1974, Т.2.

3. Irwin W.J., Wibberley D.G., Pyridopyrimidines: 1,3,5-, 1,3,6-, 1,3,7-, and 1,3,8-triazanaphtha-lenes, Adv. Heterocycl. Chem. 1969, Vol.10, p.149-198.

4. Lunt E., Newton C.G., Pyridodiazines and their benzo derivatives, Comprehensive Heterocyclic Chemistry 1984, Vol.3, Part 2B, p.201-232.

5. Taylor E.C., New pathways from pteridines. Design and synthesis of a new class of potent and selective antitumor agents. J. Heterocycl. Chem. 1990, Vol.27, No.l, p.1-12.

6. Bridges A.J., Chemical inhibitors of protein kinases. Chem. Rev. 2001, Vol.101, No.8,p.2541-2572.

7. Schindler Т., Bornmann W., Pellicena P., Miller W.T., Clarkson В., Kuriyan J., Structure mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrozine kinase. -Science 2000, Vol.289, p. 1938-1942.

8. Rewcastle G.W., Denny W.A., Showalter H.D.H., Synthesis of 4-(phenylamino)pyrimidine derivatives as ATP-competitive protein kinase inhibitors with potential for cancer chemotherapy. Current Org. Chem. 2000, Vol.4, No.7, p.679-706.

9. Daub H., Specht It, Ullrich A., Strategies to overcome resistance to targeted protein kinase inhibitors. Nature Reviews, Drug Discov., 2004, Vol.3., No. 12, p.1001-1010.

10. Rosowsky A., Mota C.E., Queener S.F., Brominated trimetrexate analogues as inhibitors of Pneumocystis carnii and Toxoplasma gondii dihydrofolate reductase. J. Heterocycl. Chem. 1996, Vol.33, No.6, p.1953-1966.

11. Troschutz R., Karger A., Versatile synthesis of 6-substituted 8-deazapteridine-2,4-diamines. Formal total synthesis of 8,10-dideazaminopterin. J. Heterocycl Chem. 1996, Vol.33, No.6, p.1815-1821.

12. Zink M., Lanig H., Troschutz R., Structural variations of piritrexim, a lipophilic inhibitor of human dihydrofolate reductase: synthesis, antitumor activity and molecular modeling investigations. Eur. J. Med. Chem. 2004, Vol.39, No.12, p.1079-1088.

13. Schonfeld F., Troschutz R., Synthesis of 5-substituted pyrido 2,3-^pyrimi dines as analogues of the antifolates methotrexate, DDANHF and piritrexim (LY231514). Heterocycles 2001, Vol.55, No.9, p.1679-1686.

14. Nakaya K, Miyasaka Т., A shikonin derivative, □ -hydroxyisovalerylshikonin, is an ATP-non-competitive inhibitor of protein tyrozine kinases. Anti-Cancer Drugs 2003, Vol.14, No.9, p.683-693.

15. Esteva F.J., Monoclonal antibodies, small molecules, and vaccines in the treatment of breast cancer. Oncologist 2004, Vol.9, No.l, p.4-9.

16. Grana T.M., Sartor G.I., Cox A.D., Epidermal growth factor receptor autocrine signaling in RIE-1 cells transformed by the Ras oncogene enhances radiation resistance. Cancer Res. 2003, Vol.63, No.22, p.7807-7814.

17. Nahta R., Esteva F.J., HER-2 targeted therapy: lessons learned and future directions. Clin. Cancer. Res. 2003, Vol.9, No.14, p.5078-5084.

18. Keshamouni V.G., Mattingly R.R., ReddyK.B., Mechanism of 17-beta-estradiol-induced Erkl/2 activation in breast cancer cells. A role for HER2 and PKC-delta. J. Biol Chem. 2002, Vol.277, No.25, p.22558-22565.

19. Motoyama A.B., Hynes N.E., Lane H.A., The efficacy of ErbB receptor-targeted anticancer therapeutics in influenced by the availability of epidermal growth factor-related peptides. Cancer Res. 2002, Vol.62, No.ll, p.3151-3158.

20. Kanstra S., Stoll S., Johnson J.L., Scr family kinase inhibitors block amphiregulin-mediated autocrine ErbB signaling in normal human keratinocytes. Mol. Pharmacology 2005, Vol.67, No.22, p.1145-1157.

21. Cow art M., Lee C.-H., Dfesser G.A., Bayburt E.K., Bhagwat S.S., Stewart A. O., Yu H., Mikusa J., Zhu C., Alexander KM., Jarvis M.F., Kowaluk E.A.,

22. Structure-activity studies of 5-substituted pyridopyrimidines as adenosine kinase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, Vol.11, No.l, p.83-86.

23. Rosowsky A., Papoulis A.T., Forsch R.A., Queener S.F., Synthesis and antiparasitic and antitumor activity of 2,4-diamino-6-(arylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline analogues of piritrexim. J. Med. Chem. 1999, Vol.42, No.6, p.1007-1017.

24. Lan H., Ferlan J.T., Brophy V.H., Rosowsky A., Sibley C.H., Efficacies of lipophilic inhibitors of dehydrofolate reductase against parasitic protozoa. -Antimicrob. Agents Chemother. 2001, Vol.45, No.l, p.187-195.

25. Rosowsky A., Papoulis A.T., Queener S.F., One-step synthesis of novel 2,4-diaminopyrimidine antifolates from bridged alicyclic ketones and cyanoguanidine. J. Heterocyclic. Chem. 1999, Vol.36, No.4, p.723-728.

26. Rosowsky A., Chen H., A novel method of synthesis of 2,4-diamino-6-arylmethylquinazolines using palladium(0)-catalyzed organozink chemistry. J. Org. Chem. 2001, Vol.66, No. 15, p.7522-7529.

27. Connolly T.J., Matchett M., Sarma K., Process development and scale-up of a selective -adrenoceptor antagonist. Organic Research & Development 2005, Vol.9, No.l, p.80-87.

28. Оганисян А.Ш., Норавян А.С., Вартанян C.A., Пиридо2,3-^пиримидины. Успехи химиии 1987, Т.56, №12, с.2001-2027.

29. Бакибаее А.А., Яговкин А.Ю., Вострецов С.Н., Методы синтеза азотсодержащих гетероциклов с использованием мочевины и родственных соединений. Успехи химиии 1998, Т.67, №4, с.333-352.

30. Оганисян А.Ш., Норавян А.С., Григорян М.Ж., Конденсированные пиридопиримидины. 1. Синтез новых производныхпирано3',4':5,6.пиридо[2,3-^пиримидина. Химия гетероцикл. соедин. 1999, №9, с.1239-1241.

31. Оганисян А.Ш., Норавян А.С., Григорян М.Ж., Конденсированные пиридопиримидины. 6. Синтез новых пирано3',4':6,7.пиридо[2,3-с/]пиримидинов. Химия гетероцикл. соедин. 2003, №9, с.1372-1375.

32. А.Оганисян А.Ш., Норавян А. С., Григорян М.Ж., Конденсированные пиридопиримидины. 7. Синтез конденсированных триазоло-4,3-с.- и тетразоло[1,5-с]пиримидинов. Химия гетероцикл. соедин. 2004, №1, с.82-84.

33. Оганисян А.Ш., Норавян А.С., Григорян М.Ж., Конденсированные пиридопиримидины. 8. Синтез новых производных пирано3',4':6,7.пиридо[2,3-(7]пиримидина. Химия гетероцикл. соедин. 2004, №10, с.1554-1557.

34. Dave C.G., Patel K.J., Pyridopyrimidines. X. Synthesis of 3-substituted 2-thioxo-5,7-dimethylpyrido2,3-6/.pyrimidin-4(37/)ones and their S-alkylation under phase-transfer conditions. J. Heterocycl. Chem. 2001, Vo.38, No.2, p.457-461.

35. Girreser U., Heber D., Schutt M., Synthesis of 6-substituted 7-aryl-5,6-dihydropyrido2,3-c(.pyrimidin-(l^,37/)-2,4-diones using the Vielsmeier reaction. Tetrahedron 2Ш, Vol.60, No.50,p.ll511-11517.

36. Комков A.B., Дорохов B.A., 4-Амино-5-ацетилпиримидины эффективные реагенты в синтезе функционально замещенных пиридо2,3-й.пиримидинов. - Сборник тезисов Международной конференции по химии гетероциклических соединений, Москва: МГУ, 2005, с.206.

37. Комков А.В., Яковлев И.П., Дорохов В.А., Синтез производных пиридо2,3-7.пиримидин-7(8Н)-она из 5-ацетил-4-аминопиримидинов и бета-дикарбонильных соединений. Изв. АН, Сер. Хим. 2005, №3, с.784-788.

38. Комков А.В., Дорохов В.А., Простой метод получения алкил-5-оксо-5,8-дигидро- пиридо2,3-с/.пиримидин-7-карбоксилатов из 5-ацетил-4-аминопиридинов. Изв. АН, Сер. Хим. 2002, №10, с.1875-1878.

39. Комков А.В., Сахаров A.M., Богданов B.C., Дорохов В.А., 5-Ацетил-6-амино-4-метилтио-2-фенилпиридин и его использование в синтезефункционализированных пиридо2,3-^пиримидинов и пиримидо[4,5-фиримидинов. Изв. АН, Сер. Хим. 1995, №7, с. 1278-1282.

40. Комков А.В., ИгракБ.И, Богданов B.C., Дорохов В.А., Эффективный метод синтеза пиридо2,3-йГ.пиримидин-5-онов из 4-амино-5-ацетилпиримидинов. Изв. АН, Сер. Хим. 1994, №8, с. 1392-1397.

41. Хачатрян Д.С., Четвериков В.Ю., Холзинев С.Г., Уграк Б.И., Синтез и реакции пиридо-пиримидинтионов. Сборник тезисов Международной конференции по химии гетеро-циклических соединений, Москва: МГУ, 2005, с.343.

42. Anderson G.L., Richardson S.G., Synthesis of 5-oxo and 7-oxopyrido2,3-cdpyrimidines. J. Heterocycl. Chem. 1985, No.22, No.6 p.1735-1737.

43. Garcia J.A., Sanchez A., Nogueras M., Reaction of 6-aminopyrimidin-4-ones with diethyl ethoxymethylenemalonate in several media: synthesis of pyrido2,3-cdpyrimidines. J. Heterocycl. Chem. 1989, Vo.26, No.4, p. 10891092.

44. Colbry N.L., Elslager E.F., Werbel L.M., Synthesis and antimalatial properties of2,4-diamino-6-(aryl)thio, sulfinyl, and sulfonyl.pyrido[3,2-d]pyrimidine. J. Heterocycl. Chem. 1984, Vo.21, No.5, p.1521-1525.

45. De Graw J.I., Brown V.H., Synthesis of 2-amino-4-hydroxy-l,3,5-triazanaphthalenes. J. Heterocycl. Chem. 1976, Vo.13, No.2, p.439-441.

46. Temple C., Laseter A.G., Montgomery J.A., Synthesis and potential antimalaria agents. VIII. Azaquinozolines. II. Preparation of some 1,5-naphthyridines and pyrido3,2-J.pyrimidines. J. Heterocycl. Chem. 1970, Vo.7, No.4, p.1219-1222.

47. Dishington A.P., Johnson P.D., Kettle J.G., Synthesis of a 5-alkoxypyrido3,4-cf.pyrimiclin-4(3#)-one derivative via directed ortho-metallation of a pyridine analogue. Tetrahedron Lett. 2004, Vol.45, No.19, p.3733-3735.

48. Debeljak-Sustar M, Stanovnik В., Tisler M., Zrimsek Z., Neighboring group interaction in ortho-substituted aminopyridines. Pyridopyrimidine and related systems. J. Org. Chem. 1978, Vol.43, No.3, p.393-397.

49. Maguire J.H., McKee R.L., Condensation of benzoylcyanamide with aromatic amino esters, acids and amides. J. Org. Chem. 1974, Vol.39, No.23, p.3434-3435.

50. Berry D.J., Cook J.D., Wakefield B.J., Polyhalogenoaromatic compounds. Part XXIV. The reaction of chloropyridyl-lithium compounds with nitriles as a route to triazanaphthalenes. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1970, No. 17, p.2190-2192.

51. Berecz G., Reiter J., On triazoles. XLII. A new convenient method for the N-alkylation of highly insoluble cyclic amides. J. Heterocycl. Chem. 2001, Vo.38, No.l, p.237-252.

52. Reiter J., Rivo E., On triazoles. XVII. The reaction of 5-amino-1,2,4-triazoles with N-heterocyclic D-oxo-esters. J. Heterocycl. Chem. 1988, Vo.25, No.5, p.1497-1502.

53. Ткаченко Ю.Н., Цупак Е.Б., Шевченко M.A., Синтез g-аннелированных пиридо3,4-<фиримидин-2,4(1#,37/)-дионов. Сборник тезисов Международной конференции по химии гетероциклических соединений, Москва: МГУ, 2005, с.320.

54. Цупак Е.Б., Ткаченко Я.Н., Пожарский А. Ф., Пирролопиримидины. 1. Реакции электрофильного замещения 1,3-диметилпирроло3,4~ с(.пиримидин-2,4-диона. Химия гетероцикл. соедин. 1994, №9, с. 12421248.

55. Цупак Е.Б., Шевченко М.А., Пожарский А.Ф., Ткаченко Я.Н., Пирролопиримидины. 5. Взаимодействие б-амино-1,3-диметилгшрроло3,4-б/.пиримидин-2,4-(1Я,3/-/)-дионов с 1,3-дикетонами. -Химия гетероцикл. соедин. 2003, №7, с.1096-1102.

56. Lasar J., Bernath G., Saturated heterocycles. Part 172. Synthesis of 2,6-disubstituted 5,6,7,8-tetrahydrо4,3-<f.pyrimidines. J. Heterocycl. Chem. 1990, Vo.27, No.6, p.1885-1892.

57. Reiter J., Rivo E., On triazoles. XVIII. An unexpected rearrangement observed during the reaction of 5-amino-l,2,4-triazoles with N-heterocyclic □-oxo-esters. J. Heterocycl. Chem. 1989, Vo.26, No.4, p.971-980.

58. Berecz G., Reiter J., On triazoles. XL. Non catalytic dehalogenation of some 5-chloro-l,2,4-triazolol,5-fl.pyrimidine derivatives. J. Heterocycl. Chem. 1999, Vo.36, No.4, p.l 199-1211.

59. Hlavka J.J., Bitha P., Yang L, Strohmeyer Т., Synthesis and reactions of 2,3-diamino-4(3//)pyrimidones and 3-amino-2-hydrazino-4(377)pyrimidones. -J. Heterocycl. Chem. 1984, Vo.21, No.5, p.1537-1541.

60. Сусеило И., Полъските.Р., Тумкееичус С., Брукстус А., Новый метод синтеза пиридо4,3-йГ.пиримидинов. Химия гетероцикл. соедин. 2005, №2, с.298-300.

61. Kuznetsov A.Yu., Nam N.L., Chapyshev S.V., Synthesis of new 5,6,7,8-tetrahydropyriclo 3,4-<i.pyrimidines. Тезисы Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности ", Санкт-Петербург, 26-29 июня 2006, с.294.

62. Kopyshev M.V., Kuznetsov A.Yu., Nam N.L., Chapyshev S.V., Synthesis of new 5,6,7,8-tetrahydropyrido4,3-ii.pyrimidines. Proceedings of 1st European Chemistry Congress, Budapest, 27-31 August 2006, p.325.

63. Кузнецов А.Ю., Холопов Ю.А., Чапышев С.В., Нам Н.Л., Синтез 4-аминозамещенных производных 7-бензил-2-морфолин-4-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо3,4-</.пиримидина. Известия ТСХА 2006, №2, с. 119125.

64. Кузнецов А.Ю., Чапышев С.В., Нам H.JI,. Синтез 7-арилметилзамещенных производных тетрагидропиридопиримидинов. -Известия ТСХА 2006, №3, с.90-97.

65. Кузнецов А.Ю., Чапышев С.В., Нам H.JI., Синтез 2-пиридилзамещенных производных тетрагидропиридопиримидинов. -Известия ТСХА 2006, №4, с. 135-140.

66. Кузнецов А.Ю., Чапышев С.В., Нам H.JI. Синтез 4-аминозамещенных производных 7-бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо3,4-<7.пиримидина. Известия ТСХА 2006, в печати.

67. Кузнецов А.Ю., Нам Н.Л., Чапышев С.В., Синтез пиридо3,4-с/.пиримидинов на основе конденсации 1-бензил-3-оксопиперидил-4-этоксикарбоксилата с морфолин-4-карбоксамидином. Химия гетероцыкл. соедин. 2006, №11, c.l 111-1120.

68. Moreno-Mafias М., Perez М., Pleixats R., Palladium-catalyzed allylation of 3-hydroxyisoxazole, 5-isoxazolone and 5-pyrazolone systems. Tetrahedron 1994, Vol.50, No.2,p.515-528.

69. HyperChem, Release 6.03, Hypercube, Inc., 2000.

70. Bernatowitcz M.S., Wu Y, Matsueda G.R., 17/-Pyrazole- 1-carboxamidine hydrochloride: an attractive reagent for guanylation of amines and its application to peptide synthesis. J. Org. Chem. 1992, Vol.57, No.13, p.2497-2502.

71. Drager G., Solodenko W., Messinger J., Schon U., Kirschning A., A new reagent and its polymer-supported variant for the amidination of amines. -Tetrahedron Lett 2002, Vol.43, No.12, p.1401-1403.