Синтез производных ẇ-(азол-1-ил)алканаминов и изучение их биологической активности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Скворцова, Мария Николаевна

• Скворцова, Мария Николаевна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Скворцова, Мария Николаевна

Введение.

Глава 1. Ли гературный обзор.

1.1. Сишез ш-(азол-1-ил)алканаминов.

1.1.1. Син1ез ю-(аюл-1-ил)алканаминов по методу Габриэля.

1.1.2. Сишез с»-(азол-1-ил)алканаминов восстановлением соответс1вующих нитрилов.

1.1.3. Сишез о)-(азол-1-ил)алканаминов и их аналогов путем гидролиза соответствующих алкиламидов карбоновых кислоi.

1.1.4. Альтернашвные методы получения о)-(азол-1-ил)алканаминов.

1.1.5. Использование производных о)-(аюл-1-ил)алканаминов в качестве биологически активных веществ.

1.2. Синтез и биоло1 ическая активнос1ь о)-(аюл-1-ил)алканамидов алкандикарбо-новых кисло 1.

1.3. Методы сишеза Л^м-О^ол-Ьш^алкш^бензолсульфамидов.

1.4. Синтез и биологическая активнос1ь N -[о)-(азол-1-ил)алкил]-А^ -фенилОио)мочевин.

Глава 2 Обсуждение результатов.

2.1. Синтез исходных соединений.

2.1.1. Синтез замещенных сульфохлоридов.

2.1 2. Синтез ш-хлоралканонигрилов.

2 1.3. Получение 1-(3-хлорпропил)-1Я-азолов.

2 2. Синтез м-(азол-1-ил)алканаминов.

2 2.1. Синтез о)-(азол-1-ил)этанаминов по меюду Габри )ля.

2 2.2. Синтез ш-(азол-1-ил)алканаминов восстановлением соответствующих нитрилов

2.2 2 1. Синтез 1//-азол-1-илацетонитрилов.

2 2 2 2. Синтез 3-(1#-азол-1-ил)пропанонитрилов.

2 2.2.3. Синтез 4-(1Я-азол-1-ил)бу1анонитрилов.

2 2.2 4 Восстановление о)-(1Я-азол-1-ил)алкаиони грилов.

2 2.3 Синтез со-(азол-1-ил)алканаминов через промежуточные о-(азол-1-ил)алканамиды

2 2 3.1 Синтез 2-алкил-4,5-дшидро-1,3-оксазолов.

2.2.3.2 Получение 2-алкил-5,6-дш идро-4//-1,3-«ксазинов.

2.2.3.3 Синтез ЛЦ2-аюл-1-илалкил)алканамидов.

2.2.3.4 Взаимодейсшие 2-замещенных оксазолинов с морфолином и пиперазином.

2.2.4 Син1ез гидрохлоридов о)-(азол-1-ил)алканаминов.

2.2.5. Определение консташ ионизации методом шленциомегрического 1И[ровання.

2.2.6. Получение о>-(азол-1-ил)алканаминов в виде свободных оснований.

2.3. Сишез замещенных УУ-бенз1 идрил-о)-(1#-азол-1-ил)алканаминов.

2.4. Получение о-(азол-1-илалкил)амидов алкандикарбоновых кислот.

2.5. Получение замещенных Л^-[о)-(азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов.

2.6. Получение замещенных ^'-[оЦазол-!-ил)алкан]-А^3-фенилмочевин.

2.1. Резулыаты биологических испьпаний.

2.7.1 Испьпания на фунгицидную активность.

2.7.2. Испьпания на иммуностимулирующую активность.

2 7.3. Расчет геометрических параметров структур с шменциальной антиагрегационной активностью.

2 7.4. Испытание со-(азол-1-ил)алканамидов алкандикарбоновых кислс>1 на антиагрегационную активность in vitro.

2.7.5. Испьпания на аштшрегационную активность А^-[о)-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов in vivo.

I лава 3 Экспериментальная часть.

3 1. Синтез исходных соединений.

3.1.1. Синтез замещенных сульфохлоридов.

3 1.2 Получение (о-хлоралканонитрилов.

3.1.3 Получение 1-(3-хлорпропил)-Ш-имидазола.

3.1 4 Получение 2-бензилоксирана.

3 2. Синтез о>(азол-1-ил)алканаминов.

3 2 1 Синтез м-(азол-1-ил)алканаминов по методу Габриэля.

3 2 2 Синтез 1Я-азол-1-илацетонигрилов.

3.2 3. Синтез 3-(1Я-азол-1-ил)пропанонитрилов.

3.2.4. Синтез 4-(1Я-азол-1-ил)бутанонитрилов.

3.2.5. Получение 2-алкил-4,5-дигидро-1,3-оксазолов.

3.2.6. Получение 2-алкил-5,6-дигидро-4#-1,3-оксазинов.

3.2.7. Синтез ЛЦ2-азол-1-илалкил)алканамидов.

3.2.8. Син1ез гидрохлоридов о)-(азол-1-ил)алканаминов.

3.2.9. Получение о)-(азол-1-ил)алканаминов в виде свободных оснований.

3.2.10. Определение констан1 ионизации методом по1енциометрического титрования.

3.3. Син1ез Лг-бензгидрил-2-(Ш-азол-1-ил)алканаминов.

3.4. Син1ез ЛЦо)-азол-1-ил)алкиламидов алкандикарбоновых кислот.

3.5. Син1ез замещенных//-[о).-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов.

3.6. Получение замещенных А^1-[о)-(азол-1-ил)алкан]-Аг3-фенилмочевин.

Выводы.

Лтература.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез производных ẇ-(азол-1-ил)алканаминов и изучение их биологической активности»

Одной из важнейших задач, решаемой современной ор1анической химией, является синтез новых биологически активных веществ.

Подавляющее большинство синтезируемых каждый год С01ян тысяч новых соединенийцеленаправленно создается и исследуется на тот или иной вид лекарственной или фитотераневтической активноети.

Целью поисковых исследований, направленных на создание новых лекарственных препараюв, является сишез и исследование соединений, обладающих высокой биологической ак1ИВноетью и минимальной юксичиосчью. Одной из первой, важнейшей стадией таких рафаботок, является и «искание вещее IB, имеющих структуру, ведущих соединений (lead compounds), при модификации, которой может осуществляется дальнейшая. Концепция lead compounds предусматривает либо поиск новых соединений, обладающих высокой биологической активноетью (ранее не извеетной или отличающейся в положительную строну по сравнению с применяемыми лекарствами), либо 01крытие новой области применения уже известного лекареibciiiioiо средства. Выбор структур для поисковых исследований подсказывается анало!иями, подбором обоснованных мишеней, выявлением биохимических особенностей исследуемых сиетем, и все это создает базу для так называемого направленного синтеза. При оптимизации уже найденных соединений необходимо учи/ывать, чю при метаболизме могут образовываться соединения, более активные, чем исходное (prodrug) [1J.

Из возможных подходов используемых при разработке лекаре i венных средетв: сплошного скриниша огромного числа соединений; виртуального скрининга, с помощью компьютерных моделей, не всегда достаючно хорошо описывающих реальные клеточные мишени; аналовою синтеза, с учетом свойств уже известных активных соединений, мы отдаем иредподчтение последнему методу.

Сочетание аналогового синтеза, с изучением механизма дейетвия ор!анических соединений на ферментные системы, биологические мишени, с учетом возможного метаболизма в организме, с привлечением методов компьютерного моделирования, демонстрирует целенаправленный биорациональный подход к синтезу новых зффекчивных соединений.

В насюящее время извесшо достючно большое количесшо лекарственных препарате, содержащих в своей cipyKiype имидазольный, 1,2,4-гриазольный, так или бензимидазольный фрашешы. Незамещённый имидазол проявляе1 ашиагрегационные свойства, ингибируя фермент - тромбоксансинтетазу, который участвует в превращениях арахидоновой кислоты[2]. Наиболее изученным и* азолилалкиламинов является - гистамин, который образуется в организме при декарбоксилировапии аминокислоты гистидина. Начиная с 1910 I, ко1да Бирджер, Дейл и Ледлоу, выделили гистамин из спорыньи, произвели его синтез и обнаружили, что он вызывает сильное сокращение гладкой мускулатуры и снижение артериального давления, началось его широкое физиологическое и фармакологическое изучение [3]. Гистамин - однин из эндогенных факторов (медиаторов), участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющих важную роль в патогенезе ряда болезненных состояний. В физиологических концентрациях он необходим для поддержания нормального функционирования организма [4]. W гистамин

В обычных условиях гистамин находится в организме преимущественно в связанном (депонированном), неактивном состоянии. При различных патологических процессах количество свободною 1ис1амина увеличивайся. В больших концентрациях он вызывав ряд )ффектов - расширение капилляров, приводящее к снижению количества циркулирующей крови и падению артериального давления. Высвободителями (либераторами) гистамина являются тканевые гормоны, аллергены и лекарственные средства. Как предполагают, в ЦНС гистамин играет роль нейромедиатора (или нейромодулятора). В настоящее время различают уже гри подгруппы гистаминовых (Н) рецешоров: Нь Н2 и 113 рецепторы Гистаминовые рецепторы локализованы в цешральной нервной системе, сосудах, сердце, бронхах, желудочно-кишечном факте, мочевом пузыре, матке, в эндокринной системе, т.е. фактически нах0дя1ся в оршнизме повсеместно. Через Нррецепторы гистамин вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы 5 бронхов), расширение капилляров и понижение АД. Наиболее харак1ерным для возбуждения Нг-рецешоров является усиление секреции желудочных желез [5].

В данной pa6oie мы исследовали методы получения извеаных структурных аналоюв i hciамина - ы-(азол-1-ил)алканаминов, почти не обладающих, как следует из лшерсиуры, 1ИС1аминоподобной активностью, которые были необходимы нам в качеаве исходных реагентов для получения новых бжшмически активных вещее IB.

Известно два основных метода сишеза 0)-(азол-1-ил)алканаминов: по методу Габриеля, через промежуточные Р-(азол-1-ил)э1илф1алимиды, с последующим сняшем ф1алимидной защиты и гидролиза, и восстановлением соответствующих о)-(азол-1 -ил)ал канонитрилов.

Мы исследовали и, в некоторых случаях улучшили, упомяну i ые выше методы, а также предложили альтернативный, эффективный способ получения о)-(аюл-1-ил)алканаминов, через промежуточные о)-(азол-1-ил)алканамиды, коюрые в свою очередь получали раскрытием оксазолинового или оксазиновою циклов соответственно.

Среди производных о)-(азол-1-ил)алкиламинов ecib соединения с физиологической активностью различных типов: Р-адреноблокаюры, антигипертензивные и анти-ВИЧ средс1ва, а 1акже ингибиторы тромбоксансинтазы.

В качестве (3-адреноблокаторов могут использоваться например N-(3-фенокси-2-гидроксипропил)бензимидазол-1-алканамины I [6] I

Анти-ВИЧ свойствами обладаю! гетероциклические производные тиомочевины II [7]. Антиа1регационную активность проявляют замещенные бензамиды и гетерокарбамиды III [8]. s n—л

JLA> hn nh

II III

В данной работе основное внимание уделяется получению из исходных о)-(азол-1-ил)алканаминов соединений обладающих биологической активное 1ью, в первую очередь проявляющих антиагрегационные свойства.

Первое место среди причин смершосш занимаю1 заболевания сердечнососудистой системы [9]. Назначение ашигромбоцшарных препаратов (антиагрегантов) предупреждает развитие тяжелых сосудисшх осложнений, снижает риск тяжелых сосудистых исходов: инфаркта миокарда, инсулыов; является важной составной частью лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбо^а.

Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок. Применяют их для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения и др., а также для предупреждения тромбо>мболических осложнений при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда [6]. Важное мест среди aHinaipeiaHTOB занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющиеся ингибиторами тромбоксансинтазы [10]

При стимуляции клетки, арахидоиовая кислота высвобождается и$ мембранных фосфолипидов и превращается в различные метаболиты по двум путям - липоксигеназному и циклооксигеназному. Продуктами циклооксигеназного пути являются простагландины и простациклины. Из простациклина PGH2, образуется как просгациклин (PGI2), образующийся в эндотелии сосудов, так и тромбоксан (ГхАг), который синтезируется в тромбоцитах. При ряде заболеваний наблюдается дисбаланс между этими двумя эйкозаноидами. Перепроизводство громбоксана А2, выявлено при многих паюлогических сосюяниях. Ингибитор фомбоксансинтазы, дазоксибен, блокирует биосинтез тромбоксана, при этом наблюдается конверсия тромбоцш арных эндоперекисей (PGIb) в простациклин РОЬ, что способствует повышению афомбогенных свойетв сосудистой стенки, ишибированию адгезии фомбоциюв, их афетации и коагуляции, а также может сопровождаться понижением давления [П1.

Для многих антиагретнюв - ингибиторов тромбоксансинтазы выявлены дополнительные свойства, позволяющие применять их в качеетве ваюдилаторов, анти1 ипертензивных препараюв, антиангинальных средетв, средств лечения бронхиальной астмы.

В настоящее время наибольший интерес предсшвлякп разработки специфических антагонистов фомбоксановых рецепторов и бифункциональных препараюв, которые одновременно являлись бы и ингибиторами фомбоксансинтазы, и аншонистами тромбоксановою рецептора [10]

Таким образом, основной целью данной работы являе!ся получение производных ш-(азол-1-ил)алканаминов- Дг-[(о-(азол-1-ил)алкил]бензолсульфс1Ми-дов IV, 4-{[о)-(Ш-азол-1-ил)алкил]амино}-омжсоалкановых кислот V и Л^оЦазол-1-ил)алкил]-Аг-фенил(тио)мочевин VI, а также исследование их биоло1 ической активности. Основываясь на литерагурных данных о биологической активноети вышеупомянутых соединений схожего строения, можно ожидать 01 целевых соединений высокой антиагрегационной активности: о о

CH2)nN Д^ А

Az 2 N (CH.)m^ ОН

Az. .1SL -\ .ОН х(сн,)Пх у у

Н " '' "" О О н н

IV VI где Az: имидазол, триазол, безимидазол; п = 2, 3, 4; т,= 2, 3.

R = СН3, 2,4-СНз, CI, N02, ОСН3, ОС2Н5, CI\ OCF3, СООЫ. Биологические испытания ряда синтезированных нами соединений показали состоятельность наших предположений, некоторые из них продемонстрировали активность, превосходящую имидазолсодержащего эталонного антиагреган1а -дазоксибена.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного синтезу о)-(азол-1-ил)алканаминов и ею производных, а также их биологической активности, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы. Результаты исследований и данные по биологическои активности изложены в следующих разделах диссертации:

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Скворцова, Мария Николаевна

ВЫВОДЫ:

1. Исследованы альтернашвные способы получения о)-(азол-1-ил)алканаминов: два известных меюда и разработанный нами, новый )ффективный метод синтеза 2-(азол-1-ил)э1анаминов и 3-(азол-1-ил)пропанаминов через раскрыше 2-)1ил-4,5-ди-гидро-1,3-оксазолов и 2-алкил-5,6-дигидро-4Я-1,3-оксазинов азолами, при котором суммарный выход наиболее высок и составляет 87-95%. Было изучено влияние cooiношения реагентов, температуры, различных ка!ализаюров и их количества на выход и селективность процесса.

2. Предложен алыернативный, низкоо годный способ получения лекаре I венного препарата моклобемида из 4-хлорфенилоксазолина и морфолина с выходом 80%, являющийся более жологически приемлемым.

3. Синтез гидрохлоридов о)-(азол-1-ил)алканаминов без выделения и очистки промежуточных о)-(азол-1-илэтил)пропанамидов протекает с более высоким выходом, коюрый возрастает на 10-20%.

4. Для пяти гидрохлоридов о)-(азол-1-илалкил)аминов меюдом потенциометрическо! о титрования впервые определены константы ионизации и выявлено влияние азола и длины алкильной цепи на значения констант ионизации.

5. Алкилирование «-(азол-1-илалкил)аминов замещенными бензгидрилхлори-дами привело к шести новым потенциальным ашшисгаминным А^-бензгидрил-2-(1Я-азол-1-ил)алканаминам с выходом oi 30 до 85%.

6. Исследовано ацилирование о)-(азол-1-илалкил)аминов ангидридами дикарбоновых кислот, и получен ряд оз-(азол-1-илалкил)амидов дикарбоновых кислот с высокими выходами.

7. Разработаны способы получения ЛЦо-азол-1-илалкил)бензолсульфамидов на примере взаимодействия о)-(азол-1-ил))танаминов с бензолсульфохлоридами в условиях варьирования температуры, количества акцептора хлороводорода, растворителей и межфазных катализаторов с выходом до 95%. 1аким образом синтезировано 38 новых Лг-[о)-(азол-1-ил)алкил]-бензолсульфамидов с различной длиной алкильной цепи и заместителями в фенилыюм кольце.

8. С высокими выходами синтезировано 19 новых уУ/-[о)-(азол-1-ил)алкил]-А^-фенилмочевин, а также И новых Л^-[о)-(азол-1-ил)алкил]

Л^-фенилтиомочевин,с различной длиной алкильной цени и различными заместителями в фенильном кольце.

9. Фунгицидные испытания ряда /У-[о)-(азол-1-ил)алкил1бензол-сульфамидов, Л^/-|о)-(азол-1-ил)алкил]-Аг^-фенил мочевин, уУ/-[о)-(азол-1-ил)алкил]-А'"?-фенилтиомоче-вин, и о)-(азол-1-илалкил)амидов дикарбоновых кислот показали их умеренную фунгитоксичность.

10. Исньнания на aHraaipei анионную активность уУ-(со-(азол-1 -илал кил)бензол-сул ьфамидов и о)-(азол-1 -илал кил)амидов алкандикарбоновых кислот, структурное подобие известным аншатрегантам которых, обосновано методами компьютерною моделирования, показали, что некоторые из них превосходят по активности эталон даюксибен.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Скворцова, Мария Николаевна, 2007 год

1.Г. Мешболизм экзогенных соединений./ Граник В.Г.// М. «Вузовская книга» -2006. - с. 28.

2. Needleman P. Application of imidazole as a selective inhibitor of thromboxane synthetase in human platelets./ Needleman P., Raz A., Ferrendelli J.A., Minkes M. // Proc.Nat!.Acad.Sci.USA 1977. - Vol.74, №4 - p. 1716-1720.

3. Машковский М.Д. Лекарс1ва XX века. / Машковский М.Д // М. Изд-во. Новая волна. -1998. с. 41.4 1раник В.Г. Лекарства. / Граник В.Г.// М. «Вузовская книга» -2001. с. 189-192.

4. Солатенков А.Т. Основы оршнической химии лекаре i венных веществ./ Солатенков А. Г., Колядина Н.М., Шендрик И.В.//М. «Химия» -2001. с. 69-73, 104-109.

5. EP 0127727. Int. CI. C07D405/12. Substituted /V-(omega-(l//-imidazol-l-yl)alkyl))amides./ Press J. В., Wright W. B. Jr. заявл. 06.04.83.- опуб. 12.12.1984. Chem Abstrs., 1983, 102, 132036a.

6. Antitrombotic Trialist's Collaboration. Collaborativ meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // Brit. Med. J. 2002. - Vol. 324. -P. 71-86.

7. Демина OB. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути регуляции./ Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С Д //Биолог, мембраны. 2002. - Т. 19, № 2. - стр. 115-152.

8. Garsia-Szabo R.R. Thromboxane generation after thrombin. Protective effect of thromboxane synthetase inhibition on lang fluid balance./ Garsia-Szabo R.R., Peterson M.B., Watkins W.D. //Circ. Res. 1983. - Vol. 53, N 2. - P.214-222.

9. Лурье С.И. iV-Производные имидазола (Глиоксалина). / Лурье С.И., Кулешова М.Г., Кочетков Н К. // Журн.общ.хим. 1940. - т.9., в.21. - с. 1933-1939.

10. T.J. Schwan. The reaction of imidazole and acrilonitrile. / I.J. Schwan. // J. Het. Chem., 1967. Vol. 4, p. 633-634.

11. C. Ainsworth. Isomeric and Nuclear-substituted /?-Aminoethyl-1,2,4-triazoles./C. Ainsworth, R.G. Jones // J. Am. Chem. Soc, 1955. Vol.77. p. 621-624.

12. R.J. Sundberg. Synthsis of Bi- and Iridentate Imidazole Ligands. / RJ. Sundberg, D.C. Mente, I. Yilmaz, (i. Gupta. // J. Het. Chem., 1977. Vol. 14, № 7,- p. 1279-1281.

13. Press J.В. An unusual aminal derivative from a misdirected Gabriel synthesis. / Press J.B., Haug M.F. and Wright W.B. // Synth. commun.-1985. Vol. 15, № 9. -p.837-841.

14. P. Mamalis. Some Benzimidazolylalanines. / P. Mamalis, V. Petrov, B. Sturgeon. //

15. J. Chem. Soc. 1950. №8. -p. 1600-1603.

16. A Denis, C. Synthesis and antibacterial acivity of HMR 3647 a new ketolide highly potent against erythromycin-resistant and susceptible pathogens. / A. Denis, C. Agouridas, J.-M A.Y. Benedetti. // Bioorg.Med.Chem.Lett. 1999. - Voi.9. №21. -p.3075-3080.

17. Терпигорев A. II. Алкилирование 1,2,4-фиазолов активированными 1алогеналканами. / 1ерииюрев А. Н, Щербинин М. И. // Журн. орг. хим. 1982. -Том 18. - Вып.2 - С. 463.

18. Японский naieHT JP 11035563 Int. C0D233/61; C0D249/08. Produktion of Azol-l-ylalkil nitrile. / Tamashima H. заявл. 19.07.97. - опуб. 09.02.99. Chem Abstn., 1999, 130, 153656w

19. Патенг США US 0034116. Int.Cl3 C07D235/06. yV-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-l-aIkanamines. Diamond J, Wohl R.-Заяв.-! 1.02.80, Опуб -19.08.81. Chem Abstrs., 1991, 111, 18556c.

20. Yamauchi M. Reactivity of 2,4(5)-Dialkylimidazoles. Sinthesis of 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-imidazol,5-a.[l,4]diazepine Derivatives. / Yamauchi M, Masui M. // Chem Pharm. Bull. 1976. - Vol.24. №7. - p. 1480-1484.

21. Geibel J. Model compounds for R-State Hemoglobins. / Geibel J, Cannon J, Campbel D, Traylor T.G. // J.Am.Chem.Soc. 1978 - Vol.100, №11 - p.3575-3585.

22. Neipp C.E. Dienofilicity of imidazole in inverse electron demand Diels-Alder reactions; Intramolecular reactions with 1,2,4-triazines. / Neipp C.E, Ranslow P.B, Wan Z. Snyder J. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38, №43. - p.7499-7502.

23. J P Colman. Synthesis and chraracterization of " I ailed picet fence" рофЬуппз /

24. J.P. Colman, J.I. Brauman, K.M. Doxsee, F.R. Halberl. // J. Am. Chem. Soc. 1980. -Vol. 102, №12.-p.-4182-4192.

25. Horvath A. I loffman-1 ype Elimination in the Efficient N-alkylation of Azoles' Imidazole and Benzimidazole. / Horvath A. // Synthesis. 1994. №9, - p. 2554-2558.

26. Kamijo T. An Improved and Convenient Procedure for the Synthesis of 1-substituted Imidazoles. / Kamijo 1, Yamamoto R, Harada H, Jizuka K. // Chem. Pharm. Bull.- 1983 -vol. 31 №4. pp. 1213-1220.

27. Патент США US 4320134 Int. CI 424/273. R inhibition of thromboxane synthetase with 1-substituted imidazole compounds. / Iizuka K, Akahane K, Kamijo Y, Momose D. заявл. 21.02.79. - опуб. 16.03.82. Chem Abstn., 1982, 92, 58777z

28. Sellier C. 7ur Synthese von (Z)- und (F)-3-(lH-Imidazol-4-yl)-2-propenamin und cinigen 3-(lH-ImidazoI-4-yl)propanaminen. / Sellier C, Buschauer A, Flz S, Schunack W. // Liebigs Ann.Chem. 1992, № 3, - p.317-323.

29. J.W Tilley. A Palladium-Catalyzed Carbonyl Insertion Route to Pyrido|2,l-b.quinahne Derivatives. / J.W. Tilley, D.L. Coffen, B.I I. Schaer, J. Find. // J.Org.Chem. 1987. - Vol. 52, № 25, - p. 2469-2474.

30. Kleeman A Pharmaceutical Substancec. Syntheses, Patents, Applications. / Kleeman A, Engel J, Kuther В , Reihert D. // Stuttgart Gargthieme Verlag - 2001.

31. Патент Великобритании GB 1512194 Int. CI.3 C07D295/12.Benzam!des. / F Hoffmann-La Roche & Co. заявл. 16.02.76. - опуб. 15.02.1977. Chem Abstrs., 1982,88, 121196u

32. Fazio M. Nucleofilic Ring Opening of 2-Oxazolines with Amines: A Convenient Synthesis for Unsymmetrically Substituted Ethylendiamines. / Tazio M. // J.Org.Chem. 1984. - Vol. 49, № 25, - p. 4889-4893.

33. Gold H. Ober N-Aminoalkyl-l,2,3-triazole. / Gold II. // I iebigs Ann.Chem.-1965. B.688. - p.205-216.

34. Пагосян A.C. Синтез 1-(Р-аминоэтил)азолов в условиях межфазного Kaiajinja. / Пагосян A.C, Аттарян О.С, Элиазян Г.А. // Арм.хим.жур.-1985. 1.38, №8. - с.516-517.

35. Guardo А. М. Synthesis of N-(aminoetyl)azoles under phase transfer catalysis. / Guardo A. M, Matia M.P, Garsia J.L. // Synth. commun.-1991. Vol. 21, № 4. -p.535-544.

36. Wheatley W.B. l-(o)-Aminoalkyl)benzimidazoles. / Wheatley W.B, Stiner G.F. // J.Chem.Soc. 1957. - №22. - p. 923-925.

37. S. Bell. N-Alkyl-2-1 '-benzimidazolylethylamines. / S. Bell, R. roster, W.H.B. Soutar. // J.Chem.Soc. 1959, №8. - p.- 2316-2317.

38. Пожарский A. M. >ЦР-оксиэгил)бензимидазолы и их отношение к амиду нафия. О механизме реакции Чичибабина. / Пожарский А. М, Симонов А. М, Звездина Э. А, Анисимова В. А. // Хим. гетероцикл. соед. 1969.- № 5.-е. 869-873.

39. Sorm F, Urban J. Some aminoalkil derivatives of benzimidazole. / Sorm F, Urban J.//1949.-p. 196-203.

40. H.A. Преображенский. Химия органических лекарственных вещесчв. Гетероциклические соединения и их аналоги. / Н.А. Преображенский, Э.И. Генкин. // ГосНТИ, Хим Лит. Москва, 1953. с. 48-96.

41. И А. Шапс. Синтез и исследование некоторых производных бензимидазола IV. Алкильные и аралкильные производные 1-(2-амино)тил)-бензимидазола / И.А. Шапс, Н.А. Мухина, Г.М. Белоусова, Т.В. Михайлова, А.П. I илев //Хим фарм. журн. 1970,№ 11,-с.11-14.

42. Шкрабова JI. В. Синтез и фармакологические исследования некоторых производныхбензимидазола. VI. Бензимидазольные производные мочевины. / Шкрабова J1 В, Мухина Н. А, Куриленко В. М, Гилев А. П, Басова JI. II,

43. Моювилова В. Г., Романова Т. В., Нашинский В. Г. // Хим. фарм. журн. 1976., № 2., -с.49-53.

44. J.W. ГШеу. ^-(Heterocyclic alkyl)pyrido2,l-&.quinazoline-8-carboxamides as Orally Active Antiallergy Agents. / J.W. Tilley, P. Levitan, J. Lind, A.F. Welton, ll.J. Crowley, L.D. Tobias, M. O'Donnell. // J. Med. Chem. 1987. - Vol.30, № 1., - p. 185193.

45. P.E. Bender. Gastric Antisecretoty 9H-Xanthen-9-amines. / P.E. Bender, C.D. Perchonock, W.G. Groves. //J. Med. Chem. 1983. - Vol.26. № 9, - p. 1218-1223.

46. B.O. Козьминых. Синтез и биологическая активнос1ь замещенных амидов и шдразидов 1,4-дикарбоновых кислот (обзор). / В.О. Козьминых. // Хим.-фарм. журн. 2006., т. 40., сгр. 9-17.

47. P. Ingallinella. Prime site binding inhibitors of serine protease: NS3/4A of hepatitis С virus. / P. Ingallinella, D. Fattori, S. Altamura. // Biochemistry. 2002. Vol. 41, p. 5483-5492.

48. G. Kennedy. Studies on the novel anti-staphyloccal compound nematophin. /

49. G Kennedy, M. Viziano, J.A. Winders. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10. № 15., -p.1751-1754.

50. A. Banfi. Synthesis of new imidazole derivatives as potential inhibitors of thromboxane synthetase. / A. Banfi, A. Sala. // J. Het. Chem. 1990 Vol. -27, № -2, p. -215-219.

51. K. Kato Tromboxane synthetase inhibitors (1SXI). Design, synthesis and evaluation of a novel series of o)-pyridylalkenoic acids. / K. Kato, S. Osakawa, S. Terao, Z 1 erashita, K. Nishikawa. //J. Med. Chem. 1985,. - Vol. 28, №3, - p.-287.

52. A. Banfi. Synthesis of new imidazole derivatives as potential inhibitors of thromboxane synthetase II. / A. Banfi, F. Benedini, A. Sala. // J. I let. Chem. 1991.- Vol. -28, №-2, p. -401-404.

53. K. Park. 19F-Fncoded combinatorial libraries: discovery of selective metal binding and catalytic peptoids. / K. Park, M.C. Pirrung, L.N. lumey. // J. Comb. Chem. 2002. Vol.4, №4, - p.329-344.

54. Патент ФРГ DE 2248632 Int. CI. C07D49/36. l-(2-Arylsulfonylaminoathyl)-2-methyl-5-nitroimidazole und Verfahren zu deren Herstellung. / Crnitsch 7., Gluntschitsch В. заявл. 04.10.72. - опубл. 19.04.73. Chem Abstn., 1973, 97, 5338g

55. Crnic Z. Imidazoles II. Synthesis and pharmacological properties of nitroimidazol-l-yl-ethylsylfonamides. / Crnic Z., Gluncic B. // Croat.Chem.Acta. -1981.- Vol.54, №2. p.225-232.

56. Международный патенг WO 02096888 Int. CI.4 C07D239/48. С1Ж inhibiting pyrimidines. / Brumby I., Jautelat R., Prien O., Schaefer M., Siemeister G., Luecking U., Huwe С., заявл. - 23.05.02. - опуб. 05.12.2002. Chem Abstrs., 2004, 138,14070

57. Европейский пагент ЕР 491525 Int. CI. C07D233/54. Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents / Fitch L., Schmiegel К. заявл. 12.12.91. - опуб. 24.06 1992. Chem Abstrs, 1992,117, 171440g

58. Altman J. The Synthesis of Vicinal Diacylamines via Bamberger Ring Cleavage of Substituted Imidaxoles. 1,2,4 Triacylaminobutanes Bearing Different Acyl Groups / Altman J , Shoef N., Wilchek M., Warshawsky A. // Isr.J.Chem. - 1986. - Vol. 17.-p. 29-32.

59. Briganti F. Novel carbonic anhydrase isozymes I,II and IV activators incorporating sulfonyl-histamino moieties. / Briganti F., Scozzafava A.,Supuran C.T. // Bioorg.Med.Chem.Lett. 1999. - Vol.9, №14. - p.2043-2048.

60. Merchan F. Sinthesis of 2-Sulfonylaminobenzimidazoles and 4,5-Dicyano-2-sulfonylaminoimidazoles from N-Dichloromethylenesulfonamides. / Merchan Г., Garin J., lejero T. // Synth. Commun. 1982. №11. -p.985-987.

61. Becker H.G.O. Darstellung und reaktionen von l-Alkyl-4-sulfonylimino-l,2,4-tnazohum-Yliden. / Becker H.G.O., Timpe H.-J. // J.Prakt.Chem. 1970. - B.312 -p 1112-1120.

62. Mukherjee G.N. Studies on some benzimidazole derivatives as antibacterial agents. Part-I. Antibacterial activities of some sulfonamidobenzimidazole derivatives. / Mukherjee G.N, Ghoshal A.K. // J.lnd.Chem.Soc. 1985. - Vol.52. - p.549-551.

63. Ding C. 3-imidazolilmethilaminophenylsulfonyl-tetrahydroquinolines, a Novel Series of Farnesyltransferase Inhibitors. / Ding C, Hunt J, Ricca C, Manne V. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol.10. №3. - pp. 273-275.

64. Nagao Y. Characterization of the Sulfonic Esters Adopting a Folder Conformation with Stacked Aromatic Moieties. / Nagao Y, Sano S, Nakagawa S, Iakana M, Shiro M„ Iaga T. // Chem. Lett. 1992. - p. 915-918.

65. Saha A.K. Novel /?-(imidazol-4-yl)-/?-amino acids: solid-phase synthesis and study of their inhibitory activity against geranylgeranyl protein transferase type I. / Saha A.K, End D.W. // Bioorg.Med.Chem.Lett. 2005. - Vol. 15. №6. - p. 1713-1719.

66. Патеш США US 5011832 Int. CI. C07D487/01. 2-Biphenyl-carbapenem antibacterial agents. / Dininho F, Salzmann Т. заявл. 26.01.90. - опуб. 30.04.1991. Chem Abstrs., 1992, 116,255395p

67. Международный iiaiem WO 0062778 Int. CI. Л61 КЗ 1/426. Preparation of cyclic protein tyrosine kinase inhibitors. / Das J., Padmanabha R., Chen P., Norris D., Doweyko A., Wityak J. заявл. 15.04.99. - опуб. 26.10.00. Chem Abstrs., 2000, 133, 321878c

68. Международный патент WO 0204429 Int. CI. C07D239/48. Preparation of 4-amino-2-anilino-5-cyanopyrimidines as antitumor agents. / Thomas A., Newcombe N., Heal ton D.- заявл. 11.07.01. опуб. 17.01.02. Chem Abstrs, 2004, 136, 102398.

69. Патеш США US 4576957 Int. CI. C07D 233/61. N-(Substituted phenyl)-N'-(lH-imidazol-l-yl) and (lH-l,2,4-triazol-l-yl)alkyl.ureas. / Marsiko J.W., Wright W.B., Press J В. заявл. 5.07.84. - опубл. 18.03.86. Chem Abstrs., 1986,105,60603v

70. Hoffman R.V. m-Trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride. / Hoffman R.V, Saucy G., Roth G.P, Scott J.W.//Org. Synth. 1981 - Vol.60 - p. 121-125.

71. Гординский Ь.Ю. К вопросу выделения сульфохлоридов из реакционной смеси. / Гординский Б.Ю. //Жур.ирикл.хим. 1961. -№34. - с. 1625-1627.

72. L. Horner. Studien zum vorgang der wasserstoffubertragung 55'./ur selektiven elektroreduktiven spaltung von arylsulfonsaureestern. / L. Horner, R.-E. Schmitt. // Phosphorus and sulfur. 1978, - Vol.5, - №2. - p. - 223-230.

73. Синтезы ор1анических препаратов.//Сборник 1. Москва. Изд-во: иностранная ли1-ра. 1949.-С.495-496.

74. G.Simchen. Syntese voh Nitrilen mit Tetraalkilammonium cyaniden. / G.Simchen, H.Kobler. // Sinthesis.1975, №9.-p. 605-607.

75. А.Ф. Пожарский. Практические работы по химии гетероциклов. / А.Ф. Пожарский, В.А. Анисимова, Е.Б. Цупак. // Изд-во: Росювскою универсшеы. 1988, с.-99.

76. JI. Титце Препаративная органическая химия. / JI. 1и1це, Г. Айхер. // Изд-во. Мир. 1999. с. 99-100.

77. J.O. Osby. Studies on the mechanism of transition-metal-assisted sodium borohydride and lithium aluminum hydride reductions. / J.O. Osby, S.W. Heinzman, B. Ganem //J. Am. Chem. Soc,-1986. Vol.-I08,-№1. p. -67-72.

78. W. Seeliger. Neuere Synthesen und Reaktionen cyclischer Imidsaureester. / W Seeliger, E. Aufderharr, W. Diepes. // Angew. Chem, vol 78, № 20, p.-913-927.

79. A.I. Meyers. The syntthetic utility of 2-oxazolines. / A.I. Meyers, F. D. Mihelich. //Angew. Chem. Int. Ed. Engl.-1976, vol. 15, p. 270-281.

80. M. Reuman. I he synthetic utility of oxazolincs in aromatic substitution. / M. Reuman, A. I Meyers. //Tetrahedron, 1985, vol. 41, p.-837-860.

81. H Witte. Cyclishe Imidsaureester aus Nitrilen und Aminoalkoholen. / H. Witte, W Seeliger. // Liebigs Ann. Chem. 1974, p. 996-1009.

82. Organic syntheses. 1971. Vol. 51, p. 27.111 1. Mukaiyama. The reactions of N,N-Dimethylbenzamide Diethylmercaptole. / T. Mukaiyama, T. Yamaguchi. // Bull. Chem. Soc. Japan, 1966, Vol. 39„p. 2005-2008.

83. J. Nys. The chemistry of the A2-dihydro-azoles. / J. Nys, J. Libeer. // Bull. Soc. Belg, 1956., p.-377-402.

84. J.R.I . Smith. Synthesis of Oxazolines from Fpoxides. / J.R.L. Smith, R.O.C. Norman, M.R. Stillings. //J. Chem. Soc. Perkin I. 1975, p. 1200-1202

85. M. Shimizu. Regiospecific preparation of 2-oxazolines promoted by silicon tetrafluoride. / M. Shimizu, H. Yoshioka. // Ileterocycles. 1988, Vol. 27, № 3, p. 25272529.

86. J. Umezava. Synthesis of optically active oxazolines from optically active epoxides. / J. Umezava, O. Takahashi, K. Furuhashi, N. Nohira. // Tetrahedron Asymmetry. 1994, Vol. 5, № 3, p.- 491-498.

87. M.I. Butt. Reaction of 1,2- and 1,3-amino-alkohols with imidate salts and with ortho esters. / M.I. Butt, D.G. Neilson, K.M. Watson. // J.Chem.Soc. Perkin 1.1997. p.-2328-2332

88. Perncip лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Гжегодный сборник. Изд-во: ООО PJIC. 2002, Вып. 9, с. 557.

89. Blascko Н. Fnzymic oxidation of derivatives of ethylendiamine. / Blascko II, Chatterjee M.L. Himms J.M. // Brit. J. Pharm. 1955. - Vol. 10, №3. - p.314-316.

90. А.Альберт. Константы ионизации кислот и оснований. / А.Альберь, F. Сержент. // М. «Химия» 1964.-е. 21-40.

91. A. P. Катрицкий. Физические меюды в хими гетероциклических соединений. / А. Р. Катрицкий. // М, изд-во "Химия". 1966 г. е.- 15-28, 55, 109.

92. J. Pliml. Syntheticke pokusy v histaminove skupine IV.4(5)-(2-benzylaminoethyl)-imidazol. / J. Pliml, M. Protiva, // Chemicko listy-1953.Roc. svotek.47.12 cyclo 12.p.-1874-1875.

93. Методические рекомендации по определению фунгицидной активнос!и новых соединений. // Черкассы., 1984., - е.-15.

94. М. Kanao. Thromboxane Л2 synthetase inhibitors. I. Syntheses and activities of various N-lleteroaromatic derivatives./ M. Kanao, Y. Watanabe, Y. Kimura, H. Kanno.// Chem. Pharm. Bull. 1988. - Vol.36. - №8. - p. 523-530.

95. C.W. Thornber. Isosterism and molecular modification in drug design./ C.W. Thornber. Chem. Soc. Rev. 1979. - Vol.8. - p. 563-580.

96. H.V. Bossche. P450 inhibitorsof use in medical treatment: focus on mechanisms of action. / H.V. Bossche, L. Koymans, H. Moereels. // Pharmac. Iher. -1995.-Vol.67,-p.79-100.

97. Born J.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / Born J.V.R. // Nature 1962. - V. 194., N5. - P. 927-929.

98. Born J.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets. / Born J.V.R. // J. Physiol. 1962. - V. 162., N4. - p.487-511.

99. Граник В.Г. Основы медицинской химии. / Граник В.Г. // М. «Вузовская кнша» - 2001. - с. 262.

100. М. Шаршунова. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец. // Мир, Москва, 1980, с. 583-585.

101. Справочник химических реактивов и лабораторного оборудования («Aldrich»). Россия, Евро 2003-2004. - 3214 с

102. Патент ФРГ DE 2308262 Int. CI. С07С143/70. Verfahren ?ur Herstellung von aromatischen Sulfonsaurehalogeniden. / Gengnagel K., Papenfuhs Т., Zimmermann M заявл. 20.04.73. - опуб. 29.08.74. Chem Abstrs., 1974, 81, 169298m

103. Herbert H.H. The preparation of m-nitrobenzenesulfonyl chloride. / Herbert H H , Whitehurst J.S. // J.Chem.Soc. 1944., №10. - p.482.

104. M.A. Аллахвердиев. Синтез и строение некоторых арилзамещенных тиранов. / М.А Аллахвердиев, К.Н. Мустафаев., В.М. Фаралиев. // Ж.ор1 .хим. 2002. Т 38. Вып. 11., стр. 1676-1679

105. Б.В. Iимохин Нека1алитическое присоединение 1,2,4-фиаюла к нуклеофильным и злекторфильным алкенам. / Б.В. Тимохин, А.И. Голубин, О.В.

106. Высоцкая, В.А. Крон, Л.А. Опарина, Н.К. Гусарова, Б.А. Трофимов. // ХГС. 2002, №8, cip. 1122-1126.

107. Т. Mukaiyama. 1 he reactions of MyV-Dimethylbenzamide Diethylmercaptole. /Т. Mukaiyama, T. Yamaguchi. // Bull. Chem. Soc. Japan, 1966, Vol. 39, p.2005-2008.

108. JI. Титце. Препаративная органическая химия. / Jl. Титце, I. Айхер. // Изд-во: Мир. 1999.-с. 98.