Синтез, строение и реакции тиенилсодержащих кросс-сопряженных диеновых производных циклогексана и соединений на их основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Фомина, Юлия Андреевна

• Фомина, Юлия Андреевна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Фомина, Юлия Андреевна

Введение.

Глава 1. Синтез и реакции тиенилсодержащих а,Р-непредельных кетонов (Литературный обзор).

1.1. Синтез тиенилсодержащих а,|3-непредельных кетонов.

1.1.1. Синтез и строение кетонов алифатического ряда.

1.1.2. Синтез и строение моно- и диеноновых производных циклических кетонов.

1.1.2.1. Синтез и строение моноенонов.

1.1.2.2. Синтез и строение диенонов.

1.1.2.2.1. Синтез и строение симметричных диенонов.

1.1.2.2.2. Синтез и строение несимметричных диенонов.

1.1.3. Синтез и строение триеноновых производных.

1.2. Реакции а,(3-непредельных кетонов.

1.2.1. Реакции с N-нуклеофильными реагентами.

1.2.1.1. Взаимодействие с гидразинами.

1.2.1.2. Взаимодействие с гуанидинами.

1.2.1.3. Взаимодействие с тиомочевинной.

1.2.1.4. Взаимодействие с аминами.

1.2.2. Реакции с С-нуклеофильными реагентами.

1.2.2.1. Взаимодействие с малонодинитрилом.

1.2.1.5. Взаимодействие с циано(тио)ацетамидом.

1.3. Биологическая активность тиенилсодержащих а,Р~непредельных кетонов и соединений, полученных на их основе.

Глава 2. Синтез, строение тиенилсодержащих кросс-сопряженных диеноновых производных циклогексана и соединений на их основе

Обсуяедение результатов).

2.1 Синтез и строение ди- и полиенонов.

2.1.1. Синтез ди- и полиенонов.

2.1.2. Спектральные характеристики и стереостроение ди- и полиенонов

2.2. Реакции с N-нуклеофильными реагентами.

2.2.1. Прогноз направления нуклеофильных атак с помощью расчетных методов.

2.2.2. Реакции с гидразинами.

2.2.2.1. Тиенилметилен(гет)арилметиленциклогексаноны в реакциях с гидразингидратом. Синтез и строение NH-гексагидроиндазолов.

2.2.2.2. Реакции с фенилгидразином. Синтез и строение NPh-гексагидроиндазолов.

2.3. Бромирование диенонов.

2.4. Реакции гексагидроиндазолов.:.

2.4.1. Синтез N-малеинилгексагидроиндазолов.

2.4.2. Реакции с участием гетарилметиленового фрагмента. Окислительное присоединение N-аминофталимида к NPh-гексагидроиндазолам.

Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений.

3.1. Исследование антимикробной активности.

3.2. Результаты виртуального скрининга биологической активности полученных веществ.

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

4.2. Синтез моно-, ди- и полиенонов ряда циклогексана.

4.3. Синтез NH-гексагидроиндазолов.

4.4. Синтез NPh-гексагидроиндазолов.

4.5. Бромирование диенонов.

4.6. Синтез N-малеинилгексагидроиндазолов.

4.7. Реакции NPh-гексагидроиндазолов с N-аминофталимидом.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение и реакции тиенилсодержащих кросс-сопряженных диеновых производных циклогексана и соединений на их основе»

Актуальность работы. Синтез, исследование строения и свойств кросс-сопряженных диеноновых производных циклических кетонов (далее диенонов) является одним из перспективных направлений современной органической химии. Эти соединения широко используются при построении различных конденсированных гетероциклических систем, в создании новых практически полезных веществ, в том числе и биологически активных.

Внимание исследователей к соединениям указанного типа не ослабевает до сих пор. В этой области успешно работают химики Московского государственного университета, Санкт-Петербургского государственного университета, Харьковского национального университета, представители зарубежья. По химии кросс-сопряженных диеноновых производных циклических кетонов недавно появилась обзорная статья, обобщающая достижения последних лет [1].

Большая часть работ посвящена симметрично построенным системам, что объясняется их доступностью и однозначностью химического поведения. Аналоги несимметричного строения достаточно хорошо изучены на примере соединений, содержащих периферические фурильный и арильные заместители (Саратовский государственный университет). Решены вопросы их синтеза, стереохимии, регионаправленности реакций с нуклеофильными реагентами. Реакции с электрофилами не изучались. Тиенилзамещенные диеноны указанного типа до наших исследований систематически не рассматривались. Введение в молекулу диенона близких по ароматичности колец (бензольного и тиофенового) могло оказать существенное влияние на направление нуклеофильных и электрофильных атак, стереохимию продуктов, привести к построению новых гетероциклов, биоактивных веществ. Известно, что тиофеновое кольцо является фрагментом полусинтетических антибиотиков, противокашлевых препаратов, средств для лечения печени, компонентом природных соединений и других практически значимых веществ.

В связи с указанным изучение теоретических, синтетических и прикладных аспектов химии тиенилсодержащих кросс-сопряженных диеноновых производных циклогексана, их реакций с нуклеофильными и электрофильными реагентами является актуальным.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Физико-химическое исследование молекулярных, супрамолекулярных систем и создание новых материалов с заданными свойствами» (№ госрегистрации 0120.0 6035509), работ, выполненных при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (грант № 02.513.11.3028).

Цель работы. Синтез несимметричных кросс-сопряженных диеноновых производных циклогексана, содержащих тиенильный заместитель, изучение регионаправленности их реакций с нуклеофильными и электрофильными реагентами, установление строения полученных соединений и изучение их биологической активности.

Научная новизна. Синтезированы ранее неизвестные кросс-сопряженные диеноновые производные циклогексана, содержащие, наряду с тиенильным, фурильный либо арильный заместители, а также фурилзамещенные три- и тетраеноны. На основании спектральных данных и РСтА установлена их ^^-конфигурация.

Диеноны, содержащие тиофеновый цикл в отличие от их фурилсодержащих аналогов реагируют с гидразином по двум возможным направлениям с образованием региоизомерных NH-гексагидроиндазолов, соотношение которых определяется наличием и природой замещающих групп в периферических заместителях. Для диенона, сочетающего два гетероциклических заместителя (фурильный и тиенильный), установлена принципиальная возможность азациклизации с участием' фурилметиленового фрагмента.

Реакции с фенилгидразином независимо от природы гетероциклического заместителя протекают региоспецифично с образованием одного типа региоизомерных гексагидроиндазолов -тиенилзамещенных NPh-гексагидроиндазов.

При взаимодействии диенонов с гидразинами получены новые гетероциклические ансамбли, включающие линейносвязанные и конденсированные гетероциклы, установлено их строение {транс-, цис-конфигурация) и изучены реакции с участием NH атома (ацилирование) и экзоциклической двойной связи (окислительное присоединение N-аминофталимида). При ацилировании NH-гексагидроиндазолов получены m/wwc-N-малеинилпроизводные, существующие в виде внутренних солей. -Окислительное присоединение N-аминофталимида к NPh-гексагидро-индазолам в зависимости от строения илиденового заместителя протекает с сохранением гетерокольца (для тиенилметилензамещенных), либо с раскрытием (для фурилметилензамещенных).

При бромировании тиенилметиленарилметиленциклогексанонов в зависимости от соотношения реагентов получены продукты присоединения брома по одной, либо по двум экзоциклическим двойным связям, причем дибромирование протекает избирательно по арилметиленовому фрагменту, что является первым примером электрофильных реакций в ряду несимметричных диенонов.

Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных тиенилсодержащих диеноновых производных циклогексана несимметричного строения и полизамещенных гидроиндазолов на их основе, содержащих фармакофорные фрагменты и группы. Установлено, что диеноны и тетраенон с нитрогруппой в гетерокольце обладают антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов сравнения.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• синтезу кросс-сопряженных тиенилсодержащих диеноновых производных циклогексана несимметричного строения.

• синтезу фурилсодержащих три- и тетраенонов ряда циклогексана.

• изучению реакций диенонов с нуклеофильными (гидразингидрат, фенилгидразин) и электрофильным (бром) реагентами, выявлению их региоспецифичности и региоселективности.

• синтезу замещенных гекса(тетра)гидроиндазолов, содержащих тиофеновый цикл, изучению их реакций (ацилирование, окислительное присоединение N-аминофталимида).

• изучению стереостроения полученных соединений.

• изучению биологической активности синтезированных веществ.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на IV, V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003, 2005, 2007), VII всероссийской школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности", (Санкт-Петербург, 2006), VI Международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых" (Астрахань, 2006), International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles "CNCH-2006" (Kharkiv, 2006), IX научной школе-конференции по органической химии, ИОХ РАН (Москва, 2006), XVII Российской молодежной научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2007), XVTII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Российской научно-практической конференции "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств" (Пермь, 2007), XI

Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алицикличёских соединений" (Волгоград, 2008), XI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 работа: из них 4 статьи в центральной печати, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 10 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 154 наименований, 23 таблицы, 11 рисунков. Приложение содержит 43 стр.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Фомина, Юлия Андреевна

1. Впервые получены ранее неизвестные несимметричные кросс сопряженные диеноны ряда циклогексана, содержащие тиенильныи и

(гет)арильные заместители при различной вариантности. Найдены условия синтеза для каждого типа диенонов. Спектральными данными и РСтА установлена их ДЕ'-конфигурация.2. При взаимодействии тиенилметиленарилметиленциклогексанонов с гидразингидратом реализуются оба возможных направления азациклизации с образованием смеси региоизомерных гаранс-гексагидроиндазолов, соотношения которых установлены с помощью ЯМР^-спектров. При замене гидразингидрата на менее нуклеофильный фенилгидразин, реакции протекают региоспецифично с образованием региоизомеров только одного типа — тиенилметилензамещенных NPh-гексагидроиндазолов.3. Впервые изучен в реакциях с гидразинами диенон, содержащий в периферических заместителях два гетероцикла (фурановый и тиофеновый).При этом установлена возможность азациклизации в обоих альтернативных направлениях с участием тиенил- и фурилметиленовых фрагментов.Получены замещенные гексагидроиндазолы транс- и цис- (минорные

продукты) конфигурации.4. Синтезированы ранее неизвестные гетероциклические ансамбли, сочетающие S, О, N-содержащие линейносвязанные и конденсированные гетероциклы. Изучены реакции гексагидроиндазолов с участием активного атома водорода (NH) и экзоциклической двойной связи. При этом получены замещенные /я/7яне-№-малеинилгексагидроиндазолы. Показано, что в условиях окислительного присоединения к NPh-гексагидроиндазолам N-

аминофталимида в зависимости от типа гетероциклического заместителя образуются продукты присоединения по экзоциклической этиленовой связи (для тиенилзамещенных), либо раскрытия гетерокольца (для

фурилзамещенных).5. Впервые на примере бромирования изучены реакции электрофильного присоединения в ряду несимметричных диеноновых производных циклогексана. Получены аддукты тетра- и дибромирования.Установлена (регио)направленность реакций.6. Среди синтезированных веществ выделены диеноны и тетраенон содержащие нитрогруппу в гетерокольце, обладающие высокой антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов сравнения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Фомина, Юлия Андреевна, 2008 год

1. Химия кросс-сопряженных диенонов и их производных / Вацадзе С.З., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Зык Н.В. // Успехи химии. 2008. Т. 77. № 8. С.707-727.

2. Чуркин Ю.Д., Панфилова JI.B. Синтез некоторых тиофеновых а,р-непредельных кетонов, содержащих нитрогруппу // ХГС. 1980. № 8. С. 10481049.

3. Цукерман С.В., Никитченко В.М., Лаврушин В.Ф. Синтез нитропроизводных а,Р-ненасыщенных кетонов, содержащих ядра бензола и тиофена // ЖОХ. 1961. Т. 32. вып. 7. С. 2325-2330.

4. Solvent-free crossed aldol condensation of ketones with aromatic aldehydes mediated by magnesium hydrogensulfate / Salehi P., Khodoei M.M., Zolfigol M.A., Keyvan A. // Monatshefte fur Chemie. 2002. Vol. 133. № 10. P. 1291-1295.

5. Microvave assisted synthesis of a,a'-bis(bensylidene) ketones in dry media / Yadav J.S., Reddy B.V.S., Nagaragi A.Sarma J.A.R.P. // Synth.Commun. 2002. Vol. 32. №6. P. 893-896.

6. The preparation of a,a'-bis(substituted benzylidene) cycloalkanones / Li H.-Y., Yang W.-Z., Yang J.-B., Huang S.-S. // J. Chem. Res. 2004. №11. P. 744746.i

7. A Convenient Synthesis of a,a'-Bis(substituted benzylidene)cycloalkanones Catalyzed by Yb(OTf)3 Under Solvent-Free Conditions / Wang L., Sheng J., Tian H., Han J., Fan Z., Qian C. // Synthesis. 2004. № 18. P. 3060-6064.

8. The reaction of ketones with bensaldehyde catalyzed by TiCl4*2THF / Tao X., Liu R., Meng Q. etc. // J. Molecular. Catalysis A: Chemical. 2005. Vol. 225. №2. P. 239-243.

9. Huang D.F., Wang J.X., Hu Y.L. A new solvent-free synthesis of a,a'-dibensylidenecycloalkanones from acetals and cycloalkanones under microwave irradiation // Chinese Chem. Lett. 2003. Vol.14. №4. P. 333-334.

10. Zheng X., Zhang Y. Sml3 catalysed condensation of aliphatic cycloketones and aldehydes in ionic liquid // Synth. Commun. 2003. Vol. 33. №1. P. 161-165.

11. A facile synthesis of a,a-bis(substituted bensylidene) cycloalkanones catalyzed by KF/A1203 under ultrasound irradiation / Li J.-T., Yang W.-Z., Chen G.-F., Li T.-S. // Synth. Commun. 2003. Vol. 33. №15. P. 2619-2625.

12. Wang S.-X., Li J.-T., Geng L.-J. Synthesis of a,a-bis(substituted-benzylidene) cycloalkanones by a grinding method // J. Chem. Res. Synop. 2003. №6. P. 370-371.

13. Kannan P., Gadgadhara, Kishore K. Novel photo-crosslincable flame retardant polyvanilydene arylphosphate esters // Polymer. 1997. Vol. 38. №17. P. 4349-4355.

14. Synthesis of bis(substituted bensylidene) cycloalkanones from aldehydes and ketals under microwave irradiation / Wang J.-X., Kang L., Hu Y., Huang D. //J. Chem. Res. Synop. 2002. №3. P. 128-130. . .

15. Scanlon W.B. Arylidene cyclanones inhibiting androgen action. Eli Lilly and Со. Пат США, кл. 424-331, (A 61 k 27/00), № 3857953, заявл. 18.12.72, опубл. 31.12.74. (РЖХим. 20 О 22 П, 1975).

16. Cycloalcanones. 2. Synthesis and biological activity of a,a'-dibenzylcycloalkanones / Piantadoshy C., Hall I.H., Irvine J.L., Carlson G.L. // J. Med. Chem. 1973. Vol. 16. №7. P. 770-775.

17. A facile synthesis of a,a'-bis(substituted bensylidene) cycloalkanones catalyzed by bis(ethoxyphenyl) telluroxide (BMPTO) under microwave irradiation / Zheng M., Wang L., Shao J., Zhong Q. // Synth. Commun. 1997. Vol. 27. №2. P. 351-354.

18. Bao W., Zhang Y., Ying T.A. A facile route to synthesize a,a'-bis(substituted-benzylidene) cycloalkanones promoted by Sml3 // Synth. Commun. 1996. Vol. 26. №3. P. 503-507.

19. Zhu Y., Pan Y. A new Lewis acid system palladium / TMSC1 for catalytic aldol condensation of aldehydes with ketones // Chem. Lett. 2004. Vol. 33. №6. P. 161-162.

20. Цукерман C.B., Кутуля JT.A., Лаврушин В.Ф. Спектры и галохромия дибензилиденциклоалканонов и их тиофеновых и фурановых аналогов // ЖОХ. 1964. Т. 34. Вып. 11. С. 3597-3605.

21. Чуркин В.Д., Короткова Л.В. Синтез и исследование диарилиденциклопентанонов // Сб. науч. тр. "Физико-химические исследования в области органических и некоторых неорганических соединений". Куйбышев: 1974. С. 47-51.

22. Synthese et proprietes des cyanoformyl thiophenes et selenophenes / Dubus P., Decroix В., Morel J., Pastour P. // Bull. Soc. Chim. France. 1976. P. 628-634.г

23. Pallaud R., Delaveau F. Etudes de quelques thenylidenes cetones, comparaison avec les furfurylidenes cetones analogues // Bull. Soc. Chim. France. 1955. № 10. P. 1220-1223.

24. Peet N.P., Sunder S., Barbuch R.J. Mechanistic Obcervations in the Gewald Syntheses of 2-Aminothiophenes // J. Heterocyclic Chem. 1986. Vol. 23. P. 129-133.

25. Birkofer L., Kim S.M., Engels H.D. Aldehydaddition an Enamine // Chem. Ber. 1962. Vol. 95. № 6. P. 1495-1504.

26. Свириденкова H.B. Кросс-сопряженные диеноны в реакциях гетероциклизации и получения координационных полимеров: синтетическое и структурное исследование: Дис.канд.хим.наук. Москва. 2006. 183с.

27. Levai A. Synthesis of exocyclic а,(3-unsaturated ketones // ARKIVOC. 2004. Vol. VII. P. 15-33.

28. Rayyes N. R., Al-Jawhary A. Heterocycles. Part VIII. Synthesis of New Substituted Benzg.indazoles // J. Heterocyclic Chem. 1986. Vol. 23. P. 135-140.

29. El-Rayyes N.R., Bahtiti N.H. Heterocycles. Part XVII. Synthesis of New Substituted 2,3,3a,4,5,6-Hexahydrobenzo6,7.cyclohepta[l ,2-c]pyrazoles and Related Compounds // J. Heterocyclic Chem. 1989. Vol. 26. P. 209-214.

30. Asymmetric aldol reactions catalyzed by tryptophan in water / Jiang Z., Liang Z., Wu X., Lu Y. // Chem. Commun. 2006. P. 2801-2803.

31. Fused heterocycles. Part 4. Synthesis and stereochemistry of hexahydrobenzo6,7.cyclohepta[l,2-c]pyrazoles / Szollosy A., Toth G., Lorand Т., Konya Т., Aradi F., Levai A. // J. Chem. Soc. Perk. Trans. II. 1991. P. 489-495.

32. Aly M.I., Hammam A.E.G., Reaction with (arylmethylen) cyclohexanones // J. Chem. and Eng. Data. 1978. Vol. 23. №4. P. 154-157.

33. Abaee M.S., Mojtahedi M.M., Zahedi M.M. An Efficient and Improved for the Synthesis of Bis(arylmethylidene)thiopyranones // Synlett. 2005. № 15. P. 2313-2316.

34. Bora Utpal, Saikia Anil, Boruah Romesh C. A new protocol for synthesis of a,P-unsaturated ketones using zirconium tetrachloride under microwave irradiation // Indian J. Chem. 2005. Vol. 44 B. № 12. P. 321-327.

35. InCl3-4H20/TMSCl-catalysed aldol reaction of aromatic aldehydes with cycloalkanones in ionic liquid medium / Ни X., Fan X., Zhang X., Wang J. // J. Chem. Res. 2004. № 10. P. 684-686.

36. Deng G., Ren T. Indium trichloride catalyzes aldol-condensations of aldehydes and ketones // Synth. Commun. 2003. Vol. 33. № 17. P. 2995-3001.

37. Antitumor Agents. 250. Design and Synthesis of New Curcumin Analogues as Potential Anti-Prostate Cancer Agents / Lin L., Shi Q., Nyarko A.K., Bastov K.F., Wu C.-C., Su C.-Y., Shih C.C.-Y., Lee K.-H. // J. Med. Chem. 2006. Vol. 49. № 13. P. 3963-3972.

38. Синтез несимметричных диенонов с гетероароматическими заместителями / Вацадзе С.З., Свириденкова Н.В., Манаенкова М.А.,Семашко B.C., Зык Н.В. // Изв. АН. Серия химическая. 2005. № 9. С. 21562157.

39. Новые несимметричные диеноновые производные циклопентанона / Свириденкова Н.В., Семашко B.C., Медведько А.В., Вацадзе С.З., Зык Н.В. // Материалы IV Международной конференции молодых ученных по органической химии, Санкт-Петербург: 2005. С. 225.

40. Синтез и спектры поглощения производных бензилидентиенилиденацетона, циклогексанона и соответствующих ненасыщенных спиртов / Лаврушин В.Ф., Погонина Р.И., Извеков В.П., Пивненко Н.С. // ЖОрХ. 1970. Т. 6. вып. 12. С. 2554-2558.

41. Бугаев А.А. Синтез, строение и свойства несимметричных сопряженных циклогексадиенонов и гексагидроиндазолов на их основе: Дис.канд.хим.наук. Саратов. 2006. 183с.

42. Potentiell bioactive Pyrimidinderivate. 1. Mittelmig: 2-Amino-4-aryl-8-aryliden-3,4,5,6,7,8-hexahydrochinazoline / Deli J., Lorand Т., Szabo D., Foldesi A. // Pharmacie. 1984. Vol. 39. № 8. P. 539-540.

43. Elgemeie G.H., Abdelmaksoud F., Hadeed K.A. a,p-Unsaturated Nitriles in Heterocyclic Synthesis: a New Synthetic Route to Condensed 2-Alkoxy-4-aryl-3-cyanopyridines // J. Chem. Res. (S). 1991. P. 128-129.

44. L6vai A., Jeko J. Synthesis' of 1-Substituted 3,5-Diaryl-2-pyrazolines by the Reaction of a,|3-Unsaturated Ketones with Hydrazines // J. Heterocyclic Chem. 2006. Vol. 43. P. 111-115.J 4

45. Parmar P.J., Rajput S. I., Doshi A.G. Synthesis of some pyrazolines and its derivatives // Asian J. Chem. 2005. Vol. 17. № 4. P. 2539-2542.

46. Десенко C.M., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов / Харьков: Фолио. 1998. 145с.

47. Levai A. Synthesis of pyrazolines by the reactions of a,P-enones with diazomethane and hydrazines // ХГС. 1997. № 6. C. 747-759.

48. Полярографическое изучение реакции между производными гидразина и некоторымиа, (3-непредельными карбонильными соединениями / Лаврушин В.Ф., Безуглый В.Д., Белоус Г.Г., Тищенко В.Г. // ЖОХ. 1964. Т.ЗО. №1. С. 7-13.

49. El-Rayyes N.R. Heterocycles. Part I. New Route to the Synthsis of Substituted 2-Aminopyrimidines // J. Heterocyclic Chem. 1982. Vol. 19. P. 415419.

50. Synthesis of 2-Amino-2-aryl-5s6-dihydrobenzoh.quinazolines and their Derivatives / Deli J., Lorand Т., Foldesi A., Szabo D., Prokai L. // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1984. Vol. 117. № 3. P. 293-305.

51. El-Rayyes N.R., Ramadan N.M. Heterocycles. Part XII. Synthesis of New Benzo6,7.cyclohepta[l,2-d]pyrimidine // J. Heterocyclic Chem. 1987. Vol. 24. P. 1141-1146.

52. Zimmerman R. Zur Reaktion a,(3-ungesattigter Ketone mit Thioharnstoff //Angew. Chem. 1963. Vol. 75. № 21. P. 1025.

53. The condensation of unsaturated ketones with thioureas / Sammour A., Selim M.I., El-Deen N., Ab-El-Halim M. // J. Chem. UAR. 1970. Vol. 13. P. 7-24.

54. Mirnyi A.V., Gella I.M., Orlov V.D. l,3-N,N-Binucleophiles in reactions with a-dithiomethylene-a'-arylidenecycloalkanones // Zhurnal Organichnoi ta Farmatsevtichnoi Khimii. 2003. Vol. 1. № 3-4. P. 55-58.

55. Мамаев В.П., Вайс A.JI. Пиримидины. XLII. Новый метод синтеза 2-аминопиримидинов // ХГС. 1975. №11. С. 1555-1559.

56. Lloyd D., Scheibelein W., Hideg К. Further Studies of the Mixtures obtained from Reactions between Conjugated Enones and Ethylenediamine, and from Conjugated Enones and 1-Aminopropane // J. Chem. Res. (M). 1981. P. 0837-0845.

57. Яновская Л.А., Крышталь Г.В., Кульганек В.В. Нуклеофильное присоединение СН-кислот к а,Р-непредельным альдегидам и кетонам // Успехи химии. 1984. Т. 53. Вып. 8. С. 1280-1303.

58. Synthesis of novel pyrindine derivatives from a facile reaction of 2,5-bisarylidenecyclopentanone and malononitrile / Al-Arab M., Al-Saleh M., Fowzia S., Mayoof S. M. // J. Heterocyclic Chem. 1998. Vol.35. № 6. P.1473-1476.

59. Synthesis of 2-aminopyran derivatives and 3-arylpropionitrile derivatives Catalyzed by KF/AI203 / Wang X.-S., Shi D.-Q., Tu S.-J., Zhou J.-F. // Synth. Commun. 2004. Vol. 34. № 8. P. 1425-1432.

60. Elgemeie G.E.H., Attia A.M.E., Fathy N.M. Novel synthesis of a new class of strongly fluorescent phenanthridine analogues // J. Chem. Res. (S). 1997. P. 112-113.

61. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна. 2005. 1200с.

62. Morley J.O., Matthews Т.Р. Structure-activity relationships in nitrothiophenes //Bioorg. & Med. Chem. 2006. Vol. 14. № 23. P. 8099-8108.

63. Cytotoxic 2,6-bis(arylidene) cyclohexanones and related compounds / Dimmock J.R., Kumar P., Nasarali A.J. и др. // Eur. J. Med. Chem. 2000. Vol. 35. P. 967-977.

64. Solankee A., Thakor I. Synthesis of pyrazolines, isoxazolines, and aminopyrimidines as biological potent agents // Indian J. Chem. 2006. Vol. 45B. №2. P. 517-522.

65. Synthesis and antibacterial activity of new pyrazoline and benzothiazepine derivatives / Vibhute Y., Bhusare S., Mokle S., Sayyed M., Pawar R. // Chemistry. 2005. Vol. 2. № 9. P. 302-305.

66. Mohammad S.Y., Anees A.S., Mohamed A.A. Synthesis and evaluation of phenoxy acetic acid derivatives as a anti-mycobacterial agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. Vol. 16. P. 4571-4574.

67. Морозова A.A. Кросс-сопряженные диеноновые производныециклогекса(пента)нона и соединения на их основе: Дис.канд.хим.наук.Саратов. 2008. 160с.

68. Фомина Ю.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез и строение несимметричных кросс-сопряженных диенонов с тиенильными заместителями // ЖОрХ. 2008. Вып. 5. С. 715-717.

69. Dunkelblum Е., Hoffer D. Reaction of bensylidenecyclohexanone with borane. //J. Chem. Soc. Perkin Trans.I. 1973. №16. P. 1707-1709.

70. Синтез и строение 6-арилиден(гетарилиден)-2-(5-нитро-фурфурилиден)цикланонов. Бугаев А.А., Горбунова Т.Н., Мысник JI.B., Голиков А.Г. / Сб. науч. статей молодых ученых, посвящ. 75-летию химического ф-та СГУ. Саратов, "Научная книга". 2004. С. 14-17.

71. Бугаев А.А., Варшаломидзе И.Э., Игленкова М.Г. Синтез новых пиридинсодержащих диенонов циклогексанового ряда. / Сб. науч. тр. "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов, "Научная книга". 2005. С. 42-44.

72. Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г. Синтез и конфигурация 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов//ХГС. 2005. №2. С. 191-195.

73. Бурштейн К.Я., Шорыгин П.П. Квантовохимические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии. М.: Наука, 1989. 104с.

74. Молекулярная и кристаллическая структура бензилиден-фурфурилиденциклогексанона / Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Солодовников С.Ф. // Журн. структ. химии. 2006. Т.47. №1. С. 104-105.

75. Бугаев А.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез замещенных гексагидроиндазолов // ХГС. 2005. №7. С. 986-990.

76. Фомина Ю.А., Егоров С.В., Кривенько А.П. Направленный синтез тиенилметилен-ЫН(Р11)гексагидроиндазолов // Материалы Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности". Санкт-Петербург. 2006. С. 362-363.

77. Synthesis, structure and biological activiti of heteroarylmethylene-NH(R)-hexahydroindazoles / Kriven'ko A.P., Golykov A.G., Bugaev A.A., Fomina Y.A. // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles "CNCH-2006". Kharkiv. P. 39.

78. Регионаправленность азациклизации несимметричных a,(3-циклогексадиенонов с гидразинами / Бугаев А.А., Фомина Ю.А., ГоликовА.Г., Кривенько А.П // Тез. докл. IX научной школы-конференции по органической химии. ИОХ РАН. Москва, "Эльзевир". 2006. С. 377.

79. Гелла И.М., Амаду Разак Яя, Орлов В.Д. Пиразолины-2 на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия частично гидрированных N-арилиндазолов / Вестник Харьков, нац. ун-та. 2001. № 532. Химия. Т.ЗО. №7. С. 103-111.

80. Synthesis and !Н and 13С NMR study of the stereochemistry of (E)-2-acetyl-3-aryl-7-arylidene-3,3a,4,5,6,7-hexahydroindasoles / Vijayabaskar V., Perumal S., Selveray S., Hewlins M.J.E. // Magn. Res. Chem. 1999. Vol. 37. P. 6568.

81. Fused heterocycles. Part 3. Synthesis and stereochemistry of benzopyrano- and benzothiapyrano-4,3-c.pyrazoles / Toth G., Szollosy A., Lorand Т., Konya Т., Szabo D., Foldesi A., Levai A. // J. Chem. Soc., Perk. Trans. II. 1989. P. 319-323.

82. Abd-Alla M.A., Ismail M.T., El-Khawaga A.M. Studies on substituted diarylidenecycloheptanones //Rev. Roum. Chimie. 1985. Vol. 38. №4. P. 343-347.

83. Азиридинилкетоны и их циклические анилы / Орлов В.Д., Калуски 3., Воробьева Н.П. и др. // ХГС 1994. №8. С. 1117-1124.

84. Rao С.J., Reddy К.М., Murthy А.К. Fused Heterocycles: Part III -Attempted Synthesis of 4,5-Dihydro-3-arylnaphthl,2-c.isoxazoles // Indian J. Chem. 1981. Vol. 20 B. P. 282-284.

85. Фомина Ю.А., Андреев И.Е., Кривенько А.П. Бромирование сопряженных циклогексадиенонов // Сб. материалов Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых". Астрахань. 2006. С. 106-107.

86. Кузнецов М.А., Иоффе Б.В. Современное состояние химии амино-и оксинитренов // Успехи химии. 1989. Т. 58. № 8. С. 1271-1297.

87. Synthesis and Evaluation of Aziridine Analogues of Presqualene Diphosphate as Squalene Synthase Inhibitors / Koohang A., Coates R.M., Owen D., Pouiter D. // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. P. 6-7.

88. Synthesis of N-(l-aziridinyl)-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids / Batori S., Hermecz I., Messemer A., Podanyi В., Timari G. // Heterocycles. 1997. Vol. 45. № 6. P. 01097-01110.

89. Atkinson R.S., Grimshire M.J., Kelly B.J. Aziridination by oxidative addition of N-aminoquinazolones to alkenes: Evidence for non-involvement of N-nitrenes // Tetrahedron. 1989. Vol. 45. №10. P. 2875-2886.

90. Atkinson R.S., Kelly BJ. Azides and Nitrenes. Reactivity and Utility // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. P. 1362-1363.

91. Белобородое В.Б., Митрохин С.Д. Стафилококковые инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. 2003. № 1. С. 12-18.

92. Руднов В.А. Современное клиническое значение синегнойной инфекции и возможности ее терапии у пациентов отделений реанимации // Инфекции и антимикробная терапия. 2002. № 6. С. 170-177.

93. Синтез и антимикробная активность некоторых (нитро)фурфурилиденсодержащих гексагидроиндазолов / А.Г. Голиков, С.В. Райкова, А.А. Бугаев, А.П. Кривенько, Г.М. Шуб // Хим.-фарм. журнал. 2004. Т. 38. №12. С. 73-75.

94. Падейская Е.Н. Фурамаг в ряду антимикробных препаратов, производных 5-нитрофурана: значение для клинической практики // Инфекции и антимикробная терапия. 2004. Т. 6. № 1. С. 1-16.

95. Страздинып В. Опыт применения производных нитрофурана в детской нефрологии // Doctus. 2004. № 6. Р. 28-29.

96. Алексеева JI.H. Антибактериальные препараты производные 5-нитрофурана. Рига. Изд-во АН Латв. ССР. 1963. 219с.

97. Крузметра Л.В. Нитрофурановые препараты в борьбе со стафилококковой инфекцией. Рига. Изд-во АН Латв. ССР. 1964. 117с.

98. Сидоренко С.В. Цефтриаксон: есть ли у него будущее? // Антибиотики и химиотерапия. 2006. Т. 51. № 8. С. 3-9.

99. Sammes P. Topics in antibiotic chemistry // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1985. № 24. P. 180-202.

100. Антимикробная активность производных циклогексанона и 5-нитротиофенового альдегида / О.Г. Шаповал, JI.A. Попадюк, Ю.А. Фомина, А.Г. Голиков // Сарат. науч.-мед. журнал 2006. № 2. С. 63-65.

101. Cytotoxyc evaluation of some 3,5-diarylidene-4-pyperidones and various related guaternary ammonium compounds and analogs. / Dimmock J.R., Arora V.K., Quail J.W. и др. // J. Pharm. Sci. 1994. Vol. 83. №8. P. 1124-1130.

102. Buu-Hoi N.P., Xuong N.D.,Bac N.V. Sur les products de condensation des cyclanones aves les aminoaldehydes aromatiques et leur activite choleretique. // C. r. cad. Sci. 1964. Vol. 258. № 4. P. 154-157.

103. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного // Химия в России. 1999. № 2. С. 812.

104. Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Пройков В.В. Виртуальная система предсказания спектра биологической активности химических соединений // Хим.-фарм. журнал. 2002. № 10. С.21-26.

105. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Т.А. Глоризова, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин и др. // Хим.-фарм. журнал. 1998. № 1.С. 33-39.

106. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектров биологической активности / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, А.В. Степанчикова и др. // Хим.-фарм. журнал. 1998. № 9. С. 20-23.

107. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Рос. хим. журнал. 2006. Т. L. № 2. С. 66-75.

108. Poroikov V.V., Filimonov D.A. How to acquire new biological activities in old compounds by computer prediction // J. Comput. Molec. Design. 2002. Vol. 16. P. 819-824.

109. PASS Biological Activty Spectrum Prediction in the Enhanced Open NCI Database Browser / Poroikov V.V., Filimonov D.A. Gloriozova T.A. etc. // J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2003. Vol. 43. P. 228-236.

110. Prediction of Biological Activty Spectra for Substances: Evaluation on the Diverse Sets of Drug-Like Structures / Stepanchikova A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. // Current Med. Chem. 2003. № 10. P. 225-233.

111. Stewart JJ.P. Optimization of Parameters for Semi-Empirical Methods I-Method // J. Сотр. Chem. 1989. № 10. P. 209-220.

112. Кларк Т. Компьютерная химия. Практическое руководство по расчету структуры и энергии молекулы. М.: Мир. 1990. 383с.

113. Sheldrick G. М. SHELXS-97. Program for the Solution of Crystal Structures. Acta Crystallogr. 1990. A46. P. 467-473.

114. Sheldrick G. M. SHELX-97 (Release 97-2), Program for Crystal Structure Refinement from Diffraction Data, University of Goettingen, 1997.

115. Vieweg H., Wagner G. Synthese von a,a'-Bisbenzylidencycloalkanonen mit einer Amidinofunction // Pharmazie. 1979. Vol. 34. № 12. P. 785-787.

116. Пономарев А.А. Синтезы и реакции фурановых веществ. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1960. 243с.

117. New Aziridines & Pyrazolines Derived from Diarylidenecycloalkanones / Kabli R.A., Kaddah A.M., Khalil A.M., Khalaf A.A. // Indian J. Chem. 1986. Vol. 25 B. P. 152-156.

118. Islam A.M., Khalaf A.A. Chemistry of Arylidene Derivatives: Part I -Some Displacement Reactions of Di- & Tetrabromides of Substituted Diarylidenecycloalkanones // Indian J. Chem. 1969. Vol. 7. P. 546-549.

119. H.D.K. Drew, H.H. Hatt. Chemiluminescent organic compounds. Part I. Isomeric simple and complex hydrazides of phthalic acid and mode of formation of phthalazine and isoindole rings // J. Chem. Soc. 1937. № 1. P. 16-26.