Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Кылосова, Инна Александровна

• Кылосова, Инна Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Кылосова, Инна Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА И

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ

ТЕТРАГИДРОПИРРОЛ-2,3 -ДИОНОВ (Обзор литературы).

1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2-онов.

1.1.1. Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и их эфиров с основаниями Шиффа.^

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном.^

1.1.3. Конденсация эфиров N-замещенных 3-аминоапкановых кислот с диэтилоксалатами или оксалилхлоридом.^

1.1.4. Превращения 3-замещенных З-пирролин-2-онов.

1.1.4.1. Гидролиз З-ариламино-2,5-дигидропиррол-2-онов.

1.1.4.2. Кислотный катализ кеталей тетрагидропиррол-2,3-дионов

1.1.4.3. Окисление тетрагидро-З-гидроксипиррол-2-онов.

1.1.4.4. 1,3- и 1,5-Сигматропные перегруппировки 2,5-дигидро-З-алкоксипиррол-2-онов.

1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов.

1.1.5.1. Восстановление 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов.

1.1.5.2. Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3-пирролдионам.2q

1.1.6. Другие методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.2. Строение и физические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.3. Химические свойства замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов.^

1.3.1. Реакции алкилирования и ацилирования.

1.3.2. Реакции восстановления.

1.3.3. Реакции окисления.

1.3.4. Реакции с мононуклеофилами.

1.3.5. Реакции с бинуклеофилами.

1.3.6. Реакции термолиза и циклизации.

1.3.7. Реакции по 4-метиленовой группе.

1.4. Биологическая активность в ряду производных 1,5дизамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов. ^

ГЛАВА И. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5- АРИЛ-4-АЦИЛ-3

ГИДРОКСИ-1 -КАРБОКСИАЖИЛ-3 -ПИРРО ЛИН-2- * . ОНОВ И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

2.1. Постановка задачи.

2.2. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов. <>

2.2.1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-З-пирролин-2-онов.

2.2.2. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-карбоксиэтил)-3-пирролин-2-онов. ^

2.2.3. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-карбоксипропил)~ З-пирролин-2-онов.

2.2.4. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(3-карбокси-2-феншшропил)-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов. ^

2.2.5. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(5-карбоксипентил)-З-пирролин-2-онов. ^

2.3. Синтез функциональных производных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов. ^

2.3.1. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонил-3 пирролин-2-онов.

2.3.2. Синтез 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-1 -этоксикарбонил-3пирролин-2-онов.

2.3.3. Синтез 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

2.3.4. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов.^

2.4. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с нуклеофильными ^ реагентами.

2.4.1. Взаимодействие 5-арил-4-бензоил-1 -карбоксиалкил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами . ^

2.4.2. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбокси-алкил-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами.с„

2.4.3. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с мочевиной.g^

2.4.4. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с гидразин гидратом

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА IV. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ.

4.1. Острая токсичность.

4.2. Противомикробная активность.

4.3. Анальгетическая активность.

4.4. Антифлогистическая активность.

4.5. Мочегонное действие.

4.6. Ориентировочно - исследовательское поведение.

4.7. Миорелаксирующее действие.

4.8. Антиамнестическое действие.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных»

5-Арил-1,4-дизамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы представляют собой пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положении 1 алкильный или арильный функционализованный заместитель и в положении 4 различной природы ацильный остаток. Тетрагидропиррол-2,3-ДИоны составляют значительный класс доступных и устойчивых органических веществ. Наряду с этим они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными реагентами за счет высокореакционноспособной карбонильной группы в положении 3 гетероцикла. Наличие последней, а также карбонильная группа боковой цепи позволяют в реакциях с бинуклеофильными реагентами формировать различные конденсированные системы из гетероциклов.

Синтез на основе 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов ч биологически активных веществ является одним из перспективных путей использования этого класса соединений. Ранее было установлено, что соединения этого ряда, 1,4,5-тризамещенные З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, обладают противовоспалительной, анальгетической, противомикробной, ноотропной, антиагрегантной по отношению к тромбоцитам и противовирусной активностью. Продолжая поиск биологически активных соединений среди 1,4-дизамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их производных, представляло интерес осуществить синтез соединений, содержащих в положении 1 алкильный заместитель, содержащий в своем составе карбоксильную группу или функциональные производные последней, в положении 4 ацетильную или ароильную группы и оценить каким образом эти изменения могут оказать влияние на химические свойства и биологическую активность полученных соединений.

Цели и задачи исследования

Целью исследования является изыскание новых малотоксичных соединений, построенных на основе естественных метаболитов с противовоспалительной, анальгетической, противомикробной и ноотропной активностью в ряду 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов и их производных.

В связи с вышеизложенным нами были поставлены следующие задачи:

1. осуществить синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов, а также функциональных производных соответствующих кислот;

2. изучить реакции полученных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами;

3. провести фармакологический скрининг полученных соединений на наличие того или иного вида активности с целью выявления новых биологически активных соединений и их дальнейшего углубленного изучения.

Научная новизна исследования

На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокарбоновой кислоты (ее эфира или амида) разработан простой способ синтеза 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных. Установлено, что при использовании в реакции формирования пирролидинового цикла глицинамида образуются 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы.

Изучено взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-шдрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным продуктом реакции являются 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)-1карбоксиалкилпиррол-2,3 -дионы.

Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-алкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом приводит к образованию конденсированной системы пирролопиразола.

На основании данных ИК- и ЯМР'Н-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлена структура полученных соединений.

Осуществлен синтез 104 новых веществ, 48 из которых подвергнуто фармакологическому скринингу на различные виды биологической активности. Практическая значимость работы

Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-З-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-карбокси-этил)-3 -пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3 -гидрокси-1 -(3 -карбоксипропил )-3 -пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -(3-карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-1 -(5-карбоксипентил)-3-пирролин

2-онов и их производных: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонилметил

3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -этоксикарбонилметил-3-пирро-лин-2-онов, 1 -аминокарбонилметил-5 -арил-4-ацил-З -гидрокси-3 -пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3 -гидрокси-1 -(3 -метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3 -пир-ролин-2-онов, а также 5-арил-3-ариламино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-( 1 -ариламиноэтилиден)-1 -карбоксиалкилпиррол-2,3-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онов, 5-карбоксиалкил-3,4-диарилпирроло[3,4-с]пиразол-6-онов.

Среди полученных соединений обнаружены вещества с антиамнестической, антифлогистической, анальгетической и антимикробной активностью, а также мочегонным и миорелаксантным действием, сравнимыми с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике. Пубиикации

По материалам диссертации опубликована 1 статья в центральной печати, 1 статья в сборнике и 10 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.

Апробация, работы

Материалы диссертационной работы обсуждались на юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки» (г. Пермь, 2000 г.); на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2000 г.); на межвузовской научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (г. Пермь, 2001 г.); на V молодежной научной школе-конференции по органическому синтезу (г. Екатеринбург, 2002 г.); на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (г. Курск, 2002 г.); на III молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (г. С.-Петербург, 2002 г.), на межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регионы» (г. Пермь, 2002); на российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г. Пермь, 2004 г.), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (г. Пермь, 2004 г.).

Структура и объем диссертации

Содержание работы изложено на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, приложений, выводов. Список литературы включает 128 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 36 таблиц и 1 рисунок.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Кылосова, Инна Александровна

выводы

1. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокарбоновой кислоты приводит к образованию 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов.

2. При использовании в качестве аминокомпонента гидрохлорида метилового и этилового эфира гликокола образуются 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метоксикарбонил-3-пирролин-2-оны и 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1 -этоксикарбонил-З-пирролин-2-оны соответственно.

3. При взаимодействии эфира ацилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и глицинамида гидрохлорида были получены 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны и 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы.

4. 5-Арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-оны были получены реакцией этерификации соответствующих 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(3-карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов.

5. Установлено, что взаимодействие 1-замещенных 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с ароматическими аминами приводит к 3-ариламинозамещенным 3 -пирролин-2-онам.

6. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи, о чем свидетельствует образование в качестве единственного продукта 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)-1-карбоксиалкил-тетрагидропиррол-2,3-дионов. Строение последних доказано на основании данных РСА.

7. Сплавление эквивалентных количеств З-пирролин-2-онов с мочевиной при температуре 190 - 200° С приводит к 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онам.

8. Показана возможность формирования гетероциклической системы пирроло[3,4-с]пиразола на основе реакции взаимодействия 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом.

9. Фармакологическому скринингу подвергнуто 48 соединений, среди которых были найдены вещества с антиамнестической, анальгетической, противовоспалительной активностью, а также мочегонным и миорелаксантным действием, сравнимым с активностью препаратов, применяемых в медицине.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Кылосова, Инна Александровна, 2007 год

1. Андрейчиков, Ю.С. Химия оксалильных производных метилкетонов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина // Журн. орган, химии. 1986. - Т. 22, вып. 8.-С . 1749-1756 .

2. Андрейчиков Ю.С.: Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, О.И. Иваненко // Журн. орган, химии. 1986. - Т. 22, вып. 10. - С. 2208 -2213.

3. А.с. 1115429 (СССР). 4-(п-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидро-пиррол-2-он, проявляющий противовоспали-тельную активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина, А.С. Закс, Е.А. Усачев. -Публикация в открытой печати запрещена.

4. А.с. 1573813 (СССР). 5-(п-Бромфенил)-1-фенил-4-этокси-карбонилтетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовирусную активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, Е.В. Шумиловских. Публикация в открытой печати запрещена.

5. А.С. 1193986 (СССР). 1,5-Дифенил-3-гидразино-4-п-толтлсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противо-воспалительную и анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина,

6. A.С. Закс, Е.М. Чукичев. Публикация в открытой печати запрещена.

7. А.с. 1118026 (СССР). 1,5-Дифенил-3-оксиэтиламино-4-метилсульфонил-2,5-дигидро-пиррол-2-он, обладающий антиагре-гационной активностью против тромбоцитов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина, С.Ю. Солодников,

8. B.П. Васильев, Б.Я. Сыропятов. Публикация в открытой печати запрещена.

9. А.С. 1115428 (СССР). 1,5-Дифенил-4-фенил(дифенилметокси)-метилидентетрагидропиррол-2,3 -дион, проявляющий противовос-палительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина, А.С. Закс, Е.А. Усачев. Публикация в открытой печати запрещена.

10. А.С. 1197418 (СССР). 6-Оксо-3 -n-то л ил-4,5-дифенил-4-пирро ло 3,4-с.пиразол, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина, А.С. Закс, Е М. Чукишев. Публикация в открытой печати запрещена.

11. А.С. 1482148 (СССР). Способ получения 5-арил-1-п-толил-4-дифенилметил-4-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, Е.В. Шумиловских. Публикация в открытой печати запрещена.

12. А.с. 1631958 (СССР). Способ получения 2-гидроксифенил-1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролокарбоксамидов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Э.В. Воронина. Публикация в открытой печати запрещена.

13. А.С. 1732663 (СССР). Способ получения 2,3-диарил-1,4-диоксо-5Н,10Н-1,3-дигидропирроло3,4-в.-1,5-бензодиазепинов / B.JI. Гейн, Э.В. Воронина, Ю.С. Андрейчиков. Публикация в открытой печати запрещена.

14. А.с. 1419111 (СССР). Способ получения этилового эфира 2-ариламино-4-(3-гидрокси-1,5-диарил-2,5-дигидропиррол-2-он-4ил)-4-оксо-2-бутеновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, JI.O. Коныпина. Публикация в открытой печати запрещена.

15. А.С. 1373708 (СССР). Способ получения 5,6-диарил-2-карбокси-4,7-диоксо-5Н-пирроло3,4-в.пиранов / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, Э.Н. Коньшин; Перм.гос.фармац.ин-т. Бюлл.№6; Опубл. 15.02.1988.

16. Банникова, Ю.Н. Спиро-бис-гетероциклизация 5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов под действием ациклических енаминокетонов / Ю.Н. Банникова, В.В. Халтурина, Е.А. Седегова, А.Н. Масливец // Журн. орган, химии. 2007. - Т. 43, вып. 1. - С.148 - 149.

17. Безматерных, Э.Н. Синтез 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-2,5-дигидропиррол-2-онов и их циклизация в пирролохинолины / Э.Н. Безматерных, B.JI. Гейн // Материалы молод, науч. школы по орган, химии: Тез.докл. Екатеринбург, 1999. - С. 57.

18. Взаимодействие эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и ариламина / З.Г. Алиев, JI.O. Атовмян, B.JI. Гейн и др. // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2003. - № 6. - С. 1343- 1347.

19. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. М., Медицина, 1974. - С. 147.

20. Гейн, В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло2,3-в.хиноксалинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - № 12. - С. 1692 - 1693.

21. Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Человек и лекарство: Материалы IV Рос. нац. конгр. Тез.докл.. М. - 1998. -С. 556.

22. Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Хим.-фармац. журн. 1997. - Т. 31, № 5. - С. 33 - 36.

23. Гейн, В.Л.: Новый метод связывания а-аминокислот / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Журн. общ. химии. 1994. - Т. 64, вып. 7. - С. 1230.

24. Гейн, В.Л.: Синтез 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов, обладающих анальгетической и ноотропной активностью / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Человек и лекарство: Материалы II Рос. нац. конгр. Тез.докл.. М. - 1995. - С. 14.

25. Гейн, B.JI.: Синтез и свойства 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Петербургские встречи: Симпозиум по орган, химии. СПб. - 1995. - С. 188 - 189.

26. Гейн, В.Л. Синтез и фармакологическая активность 1,4-дизамещенных 1-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Т.А. Силина // Человек и лекарство: Материалы V Рос. нац. конгр Тез.докл.. -М.-1998.-С. 556.

27. Гейн В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и свойства 1,5-диарил-4-бром-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-онов / В.Л. Гейн, О.И. Иваненко, А.Н. Масливец // Журн. орган, химии. 1990. - Т. 26, вып. 12. - С. 2628-2634.

28. Гейн В.JI. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1(М,1Ч-диметиламиноэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, Н.Н. Касимова, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2001. - № 35. - С. 26 - 28.

29. Гейн B.JI. Термическая циклизация этиловых эфиров 4-(3-гидрокси-1,5-диарил-3-пирролин-2-он-4-ил)-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / B.JI. Гейн, JI.O. Коныиина, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган, химии. 1991. - Т. 61, №6.-С. 1032- 1033.

30. Гейн, B.JI. Синтез дикарбонильных соединений ряда 2,5-дигидро-2-пирролинонов / B.JI. Гейн, JI.O. Коньшина, Э.В. Воронина // |3-Дикетонаты металлов: сборник. М., МГУ. - 1991. - Т. 2. - С. 65 - 69.

31. Гейн, B.JI. Синтез и антибактериальная активность 1—замещенных 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, С.Г. Питиримова, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 1997. - Т. 31, вып. 11. - С. 35 - 36.

32. Гейн, B.JI. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов в реакции а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / B.JI. Гейн, А.В. Попов, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган, химии. -1992. Т. 62, вып. 7. - С. 1675 - 1677.

33. Гейн, B.JI. Внутримолекулярная циклизация 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, А.В. Попов, М.И. Вахрин // Журн. орган, химии. 1993. - Т. 63, вып. 11.-С. 2113-2116.

34. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло3,4-в.пирролов / В.Л. Гейн, А.В. Попов, В.Э. Колла // Хим.-фармац. журн. 1995. - № 9. - С. 35 - 36.

35. Гейн, В.Л. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Взаимодействие 1,5-диарил-2-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов с 2-аминопиридином /134

36. B.JI. Гейн, E.B. Шумиловских, Э.В. Воронина // Химия гетероцикл. соединений. -1992.-№ 1.-С. 32-36.

37. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 5-арил и 5Н-4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их 3-дифенилметокси-производных / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. -2000.-№5.-С. 31-33.

38. Гейн, В.Л. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, С.Н. Шуров // Журн. общ. химии. -2000. Т. 70, вып. 10. - С. 1692 - 1698.

39. Гейн, B.JI. Внутримолукулярная циклизация 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов в пирроло3,4-Ь.хинолины / B.JI. Гейн, Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, И.В. Крылова // Химия гетероцикл. соединений. -2004. № 10. - С. 1543 - 1545.

40. Гейн, B.JI. Синтез и антибактериальная активность 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова, В.А. Михалев, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2005. - Т. 39. -№8.-С. 19-21.

41. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-2-(диэтиламино)этил.-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Н.Н. Касимова, Н.С. Ракшина, М.В. Губанова, Э.В. Воронина//Хим.-фармац. журн. -2006. Т. 40. - № 5. - С. 14-15.

42. Гейн, В.Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гетероил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, B.C. Платонов, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т. 38. 6. - С. 31 - 32.

43. Иоффе, Б.В. Физические методы определения строения органических соединений / Б.В. Иоффе, P.P. Костиков // М., Высш.шк. 1984. - С. 140 - 142.

44. Казицина, М.А. Применение ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии / М.А. Казицина, Н.Б. Куплецкая // М., МГУ. 1979. - С. 71.

45. Касимова, Н.Н. Синтез и строение 5-арил~4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-морфолиноэтил)-3-пирролин-2-онов / Н.Н. Касимова, В.Л. Гейн // Молодая наука Прикамья 2000: Материалы обл. науч. конф. Тез.докл.. - Пермь, 2000. -Т. З.-С. 106.

46. Катаева, А.В. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она / А.В. Катаева, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн // Журн. общ. химии. 1999. - Т. 69, вып. 4. - С. 697.

47. Китаев, Ю.П. Гидразоны / Ю.П. Китаев, Б.И. Бузыкин. М.: Наука, 1974. -С. 415.

48. Клопман. Г Реакционная способность и пути реакций / Г. Клопман. М., 1977.-С. 63-174.

49. Леви, Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода / Г. Леви, Г. Нельсон // М., Мир. 1975. - С. 138 - 164.

50. Лоскутова, Л.В. Активация мидантаином воспроизведения следа памяти у крыс / Л.В. Лоскутова, Р.Ю. Ильеченок // Фармакология и токсикология. 1985. - № 4. - С. 34-38.

51. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. В 2 т. Т.2. / М.Д. Машковский. 14-е изд. перераб., испр. и доп. М.: Новая Волна, 2000. С. 608.

52. Методы определения токсичности химических веществ / Под ред. И.В. Саноцкого. М.: Медицина, 1970. С. 343.

53. Пат. №2097575 (РФ). 4-Ацетил-5-п-йодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность /

54. B.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Л.Т. Морданова, Н.Ю. Порсева; Перм. гос. фармацевт. Акад.

55. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М. - 1959.1. C. 107-109, С. 459-460.

56. Положительное решение по заявке №4 951422/04 1-п-толил-5-фенил-3-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-4-пирролкарбоновая кислота, проявляющая противостафилококковую и анальгетическую активность / В.Л. Гейн, Э.В. Воронина, Ю.С. Андрейчиков.

57. Рачева, Н.Л. Спиро-гетероциклизация пирролопирроло2,1-с.[1,4]-бензоксазин-1,2,4-триона под действием димедона / Н.Л. Рачева, А.Н. Масливец // Журн. орган, химии. 2007. - Т. 43, вып. 1. - С. 152 - 154.

58. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств 8-е изд. -М.-2001.-С. 823.

59. Русанов, Д.Ю. Определение антидепрессантной активности / Д.Ю. Русанов, А.В. Вальдман // Фармакология и токсикология. 1983. - №5. - С. 107 -111.

60. Сидоров, К.К. О классификации токсичных ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров. Вып. 13.: Фармакология новых промышл. хим. веществ. 1973. - С. 47 - 51.

61. Силина, Т.Д. Синтез и свойства 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гетерил)-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, В.Л. Гейн // Материалы молод, науч. школы по орган, химии, поев. 100-летию акад. И.Я. Постовского: Тез.докл.. -Екатеринбург, 1998. С. 54.

62. Силина, Т.А. Синтез и противомикробная активность замещенных тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионов / Т.А. Силина, Э.В. Воронина, Э.Н. Безматерных // Сб. науч. тр. Перм. инс. Моск. инс. коммерции. Пермь. -1998.-С. 54.

63. Силина, Т.А. Простой трехкомпонентный синтез 4-ацил-5-фенил-1(2-гетерил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, Н.А. Пулина, Л.Ф. Гейн,

64. B.Л. Гейн // Химия гетероцикл. соединений. 1998. - № 5. - С. 844.

65. Силина, Т.А. Синтез и противомикробная активность 3-гидрокси- и 3-ариламино-5-арил-4-ацил-1-(пиридил)-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2003. - Т.37. - № 11.1. C. 20-22.

66. Синтез и взаимодействие с оксалилхлоридом 1-арил-5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных / В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Э.В. Воронина и др. // Журн. Общ. Химии. -1998.-Т. 68, вып. 8.-С. 1328- 1331.

67. Тринус, Ф.П. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалитеных фармакологических веществ / Ф.П. Тринус, Б.М. Клебанов // Фармкол. комитет МЗ СССР.- 1982.-С. 1-5.

68. Трехкомпонентный синтез 3-бензоилметилен 5- арилметиленпиперазин-2,6-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, И.А. Шевченко // Журн. Общ. Химии. - 2003. - Т. 74, вып. 4. - С. 700.

69. Химическая энциклопедия М.: Изд-во Советская энциклопедия — 1988. — Т .2. - С. 260-262.

70. Шевченко, И.А. Взаимодействие тетрагидропиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами / И.А. Шевченко, В.Л. Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф., поев. 85-летию высш. образов. На Урале: Тез.докл.. Пермь, 2001. С. 66.

71. Шевченко, И.А. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью глицинамида с ароматическими альдегидами / И.А. Шевченко, В.Л.Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф., поев. 85-летию высш. образов. На Урале: Тез.докл.. Пермь, 2001. С. 68.

72. Шевченко, И.А. Взаимодействие З-пирролин-2-онов с этилендиамином и о-фенилендиамином / И.А. Шевченко, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн // Материалы межвуз. науч.-практ. конф. «Вузы и регионы»: Тез.докл.. Пермь, 2002. - С. 41-42.

73. Юматов, В.Д. Рентгеновская эмиссионная спектроскопия и электронное строение гетероциклических соединений 3*пиррол / В.Д. Юматов, Н.П. Ерчак, Э. Лукевиц // Химия гетероцикл. соединений. 1993. - №10. - С. 1333 - 1338.

74. ГОСТ. 12.1.007-76. Система стандартов безопасного труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: Изд-во стандартов, 1976. - С. 6.

75. Baldwin, C.E. Prout k. lactam analogues of penicillanic and carbopenicilllanic acids / C.E. Baldwin, M.F. Chan, C. Callacher // Tetrahedron. -1984.-Vol. 10, №21.-P. 4513-4523.

76. Becket, A.H. Some pyrroline derivatives as potential antiflamotory agents / A.H. Becket, C.M. Lee, J.K. Sygdlen // J. Pharmol. and Pharmacic.-1965. -Vol. 17, №8.-P. 498-503.

77. Bossier, J.R. Lutilisation dune reation particuliere de la souris (methode de la planche a trasis) pour letude des medicamentes psichatrjpes / J.R. Bossier, P. Simon, I.M. Zwolf // Therapic. 1964. - Vol. 19, № 3. - P. 571 - 583.

78. Gein, V.L. Sygmatropic rearrangements in synthesis of substituted five-membered 2,3-dioxoheterocycles and esters of oxacids / V.L. Gein, J.N. Anikina, E.V. Shumilovskich // VI Jnternot. Conf. on Organic Synthesis. Moscow. - 1986. -P. 137.

79. Chigira, Y. Reactions of N-(L-acetoxycinnamoil)-N-hydroxyderivats of D,L-its transformations into pyrrolidindione and oxazolidinone / Y. Chigira, H. Masaki, M. Ohta // Bull. Chev. Soc. Japan. 1969. - Vol. 42, № 1. - P. 228 - 232.

80. Dewar, M.J.S. / M.J.S. Dewar, E.G. Zoebisch, E.F. Healy, J.J.P: Stewart // J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107, № 13. - P. - 3902 - 3909.

81. Kurihara, T. et al: Reaction of 2-aminobenzamine analoge and 2-aminothiophenol with Ethil 3-Ethoxymethilene-2,4-dioxoderivate.-J. Heter. Chem. -1980.-Vol. 17, №5.-P. 945-951.

82. Madhav, R. 2-Amino-4-aryl-6-(w-carboxyalkyl)-5H-pyrrolo3,4-b.pyrimidin-7[6H]-ones / R. Madhav, C.A. Shyder, P.L. Soutwich // J. Heter.Chem. -1980.-Vol. 17, №6.-P. 1231 1235.

83. Merchart, I.R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidinedione derivates / Merchart, I.R.; Srivasan, V. // Rec. Trav. chem. 1962. - Vol. 81, № 2. - P. 144 -155.

84. Merchart, I.R. Synthesis and reactions 2,3-pyrrolidindiones / I.R. Merchart, R.I. Shah, R.M. Bhadakar // Rec. Trav. Chem. 1962. - Vol. 81, № 2. - P. 131-143.

85. Merchart, I.R., Synthesis and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / I.R. Merchart, R.M Bhandakar // J. Indian. Chem. Soc. 1963. - Vol. 40, № 5. - P. 353 - 358.

86. Minschilli, H. Derivatives of 8-chlorguinoline // Attilik. 1948. - Vol. 6. -P. 511-516.

87. Misani, F., Bogert, M. Further experiments in the guinoline group // J. Org. Chem. 1945. - Vol. 10. - P. 458-463.

88. Parale, M.P. and Kulkarni: Clonidin-induced bechavioural despeir in mice: Reversal by antidepressants // Psychopharmacology. 1986. - № 89. - P. 171 — 174.

89. Ruhti, C., Collino F. Potenzial antivirolinata Thiosemicarbazoni heterocycli // Farmaco ed Scient. 1969. - Vol. 24, № 6. - P. 577 - 586.

90. Sano, T. et al. Crystal structure of the cycloaddukt of l-(4-bromphenil)-2-phenil-3-ethoxycarbonilpirroline-4,5-dione with sterene // Heterocycles. 1976. -Vol. 4, №8.-P. 1367-1369.

91. Sano, N. Novel erythrinan and homoerythrinan synthesis by tetrobytilammonium fluoride oxyvinyl-l,3-schift / T. Sano, I. Toda, Y. Tsuda, T.A. Oshima // Heterocycles. 1984. - Vol. 22, № 1. - P. 49 - 52.

92. Schiff, R., Bertini, C. Synthese substiturter bihydrobiketopyrrolocarbons aureester mitteles oxalesigester et aldehidoaminobasen // Ber. 1987. - Bd. 30. - P. 601-604.

93. Shah, R.I., MerChart I.R. Studies in the reactions of ketoacids // Current science (India). 1958. - Vol. 27, № 11. - P. 441 - 442.

94. Sheradsky, T. Elgavi A. Intermediates in the rearrangement of o-aryloximes to benzofurans // Israel. J. Chem. 1968. - Vol. 6. - P. 895 - 900.

95. Soutwick, P.L., Casanova, I.R. A new synthesis of D,L-vasicine and methoxyanalog.-J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 5. - P. 1168 - 1179.

96. Soutwick, P.L. A study of some 2,3-dioxypyrrolidines and derivat pyrrolidines / P.L. Soutwick, E.D. Previc, I. Casanova // J. Org. Chem. 1956. - Vol. 21, №9.-P. 1087-1095.

97. Soutwick, P.L., Crouch R.T. The condensation of oxodic esters with esters of alanine and N-substituted aminopropionic. J. Am. Chem. - 1958. - Vol. 75, № 14.-P. 3413-3417.

98. Soutwick, P.L. 1-Carbomoyl- and l-aminomethyl-1,4-dihidropyrrolo3,4-B.indole derivates Indole Formation by Fragmentation of gtrain-Barrier stabilized 2-aminoindoline derivatives / P.L. Soutwick, I.A. Vido, B.M. Fitzgerald.

99. Soutwick, P.L. The synthesis of l,2,3,3a,4,8B-hexahydropyrrolo3,4-в. indoles with angular substition / P.L. Soutwick, B. Meerev, R.R. Engll // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28, № 11. - P. 3058 - 3065.

100. Stewart, J.J.P. MOPAK. Version 7.0, Frank J. Seller Research Laboratory, US Air Force Academy. QCMP 175.

101. Taylor W.C., Vadas Z.A. The reactions of aromatic Schiff Bases with dimethyl Acetylenedicarboxylate. Reaction in the Presence of water // Austr. J. Chem. 1982. - Vol. 35. - P. 1227 - 1230.

102. Tsyda Y, Sakai Y, Kaneko M. Et al. // Heterocycles. 1981. Vol. 15. № 1. P. 431 -436.

103. Wasserman, H.H., Koch R.C. Studies of l,5-diphenil-3-pyrrolidiones and related compounds // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27., № 1. - P. 35 - 39.