Синтез, свойства и биологическая активность функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Вагапов, Алексей Владимирович

• Вагапов, Алексей Владимирович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Вагапов, Алексей Владимирович

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Методы синтеза, строение, реакционная способность и биологическая активность функциональных производных циклогексанкарбоновых кислот (обзор литературы)

1.1. Методы синтеза функциональных производных циклогексанкарбоновых кислот

1.2. Строение функциональных производных циклогексанкарбоновых кислот

1.3. Реакционная способность функциональных производных циклогексанкарбоновых кислот

1.3.1. Дегидратация функциональных производных циклогексанкарбоновых кислот

1.3.2. Взаимодействие функциональных производных циклогексанкарбоновых кислот с мононуклеофильными реагентами

1.3.3. Взаимодействие функциональных производных циклогексанкарбоновых кислот с бинуклеофильными реагентами

1.3.4. Взаимодействие функциональных производных циклогексанкарбоновых кислот с электрофильными реагентами

1.4. Биологическая активность функциональных производных циклогексанкарбоновых кислот

Глава 2. Синтез, строение и реакционная способность функциональных производных циклогексанкарбоновых кислот

2.1. Синтез и строение функциональных производных циклогексанкарбоновых кислот

2.1.1. Синтез и строение 2-ацетил(бензоил) 5-гидрокси-5-метил-3-фенил-циклогексанонов

2.1.2. Синтез и строение алкил(алкоксиалкил) 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1 -карбоксилатов и 4-ацетил-5-ацетилметил-3 -гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидрофуран-2-она

2.1.3. Синтез и строение №-арил 4гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенил-циклогексан-1 -карбоксамидов

2.1.4. Синтез и строение алкил 4,6-диарил-2-оксоциклогекс-3-ен-1 -карбоксилатов, Ы-арил-2-оксо-4,6-дифенилциклогекс-3-ен-карбоксамидов и алкил 2-ацетил-5-(4-метоксифенил)-5-оксо-3-фенилпентаноатов

2.1.5. Синтез и строение алкил 4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-стирил-циклогексан-1,3-дикарбоксилатов и 4-метил-6-оксо-2-стирил-М1 ,]М3-ди(о-то-лил)циклогекс-4-ен-1,3-дикарбоксамида

2.1.6. Синтез и строение 3-ацетил-1-метил-3-оксо-5,8-дифенил-2-азаби-цикл о [2.2.2] октан-4- карбонитри ла

2.1.7. Синтез и строение 2,6-диарил-3-бензоил-4-гидрокси-4-фенил-1,1 -циклогександинитрилов

2.2. Взаимодействие функциональных производных циклогексан-карбоновых кислот с мононуклеофильными реагентами

2.2.1. Взаимодействие с алкиламинами

2.2.2. Взаимодействие с ариламинами

2.3. Взаимодействие функциональных производных циклогексан-карбоновых кислот с бинуклеофильными реагентами

2.3.1. Ваимодействие с 2,6-диаминопиридином

2.3.2. Взаимодействие с этилендиамином и 1,3-пропандиамином

2.3.3. Взаимодействие с гидроксиламином

2.3.4. Взаимодействие с гидразин-гидратом и фенилгидразином

2.3.5. Взаимодействие с гидразоном бензофенона

2.3.6. Взаимодействие с этоксикарбонилгидразином и гидразидами карбоновых кислот

2.3.7. Взаимодействие с (тио)семикарбазидом

2.3.8. Взаимодействие с тозилгидразидом

2.4. Взаимодействие с малонодинитрилом

Глава 3. Экспериментальная химическая часть

Глава 4. Биологическая активность

4.1. Противомикробная активность

4.2. Анальгетическая активность

4.3. Острая токсичность

Выводы

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоновых кислот»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Химия циклогексанонов привлекает внимание исследователей, как в теоретическом, так и в практическом аспектах. Замещенные циклогексаноны доступны, обладают высокой реакционной способностью, вследствие чего открывают перспективы для синтеза широкого ряда соединений, в том числе биологически активных и малотоксичных.

В настоящее время ведутся обширные исследования замещенных циклогексанонов в области стереохимии и таутомерии, изучены реакции с моно- и бинуклеофильными реагентами, представлены пути возможного использования (антимикробная, антиоксидантная, антифаговая активности, анальгетическое, жаропонижающее и криопротекторное действия, интермедиаты в синтезе антигельминтных препаратов). Однако малоизученными остаются циклогексанолоны, содержащие в своей структуре одну ацетильную, алкоксикарбонильную или ариламидную группу. Немногочисленны имеющиеся в литературе сведения по взаимодействию этих циклогексанонов с бинуклеофильными реагентами (гидразин-гидратом, тозилгидразидом, фенилгидразином, тиосемикарбазидом, гидразидами салициловой и изоникоти-новой кислот). Изучение этих реакций создает перспективу выявления новых возможностей химии данного класса соединений и позволяет найти вещества, обладающие высокой биологической активностью.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилцикло-гексан-1-карбоновых кислот, изучение их химических свойств и анализ результатов изучения биологической активности.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы конкретные задачи:

1. Осуществить синтез функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1 -карбоновых кислот.

2. Изучить взаимодействие полученных соединений с различными моно- и бинуклеофильными реагентами.

3. Проанализировать результаты изучения биологической активности функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогек-сан-1-карбоновых кислот и соединений, полученных в результате их химических превращений. Выявить наиболее перспективные соединения для углубленных исследований.

Научная новизна работы. Впервые осуществлен синтез широкого ряда функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилцикло-гексан-1-карбоновых кислот. Изучено их взаимодействие с гидразин-гидратом, фенилгидразином, гидроксиламином, с гидразидами бензойной, 4-нитро-, 4-метокси-, 2-гидроксибензойной, 4-пиридинкарбоновой кислот, гидразоном бензофенона, тозилгидразидом, семикарбазидом, этоксикарбонилгидразином, тиосемикарбазидом, этилендиамином, 1,3-пропандиамином, бензиламином, этаноламином и ароматическими аминами. Всего было получено 88 соединений, строение которых было доказано данными ИК-, ЯМР 'Н спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА. Проанализированы результаты исследования противомикробной и анальгетической активности, а также острой токсичности полученных соединений. Выявлены некоторые закономерности связи активности соединений с их строением. Новизна исследования подтверждена патентом Российской Федерации на изобретение.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1 -карбоновых кислот. Среди исходных циклокетолов, а также продуктов их взаимодействия с моно- и бинуклеофильными реагентами найдены вещества обладающие противомикробной и анальгетической активностью. Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский процесс кафедры органической химии химического факультета ФГБОУ ВПО ПГНИУ.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), на Российской научно-практической конференции ПГФА «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения», проводимой в рамках 14-ой Международной выставки «Медицина и здоровье» (Пермь, 2008), на Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), на Молодежной научно-практической школе-конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009), на III ежегодной конференции с международным участием "Фармация и общественное здоровье" (Екатеринбург, 2010), на III и V Международной научно-практической конференции "Современные проблемы гуманитарных и естественных наук" (Москва, 2010), на XIII Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010), на Международной научной конференции «Актуальные вопросы современной науки» (Санкт-Петербург, 2012), на III Международной научной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России (номер государственной регистрации 01.9.50 007426).

Конкретное участие автора в получении научных результатов.

Автором изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам синтеза циклокетолов, их свойствам и биологической активности.

Разработаны методики синтеза и получены 88 неописанных ранее соединений. Автор принимал участие обработке и интерпретации экспериментальных данных, подготовке публикаций и патента на изобретение по выполненной работе.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, и получен 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, рекомендаций, списка литературы, приложения. Диссертация содержит 22 схемы, 50 таблиц и 1 рисунок. Список литературы включает 147 работ, в том числе 113 на русском языке и 34 зарубежных авторов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1 -карбоновых кислот.

2. Взаимодействие синтезированных соединений с нуклеофильными реагентами.

3. Результаты биологических испытаний синтезированных соединений и некоторые закономерности взаимосвязи строения с фармакологическим действием.

ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА, СТРОЕНИЕ, РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕКСАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

В 1885 году Ганч впервые осуществил синтез р-циклокетола [1] реакцией конденсации ацетоуксусного эфира и бензальдегида, которому приписал дикетонное строение (1).

Позднее было установлено, что продуктами дикетонной конденсации могут быть как дикетоны (1), так и (З-циклокетолы (2) в зависимости от структуры реагентов и условий проведения данной реакции.

Недостаточная информативность используемых в то время методов идентификации обусловливала дискуссии по поводу строения образующихся соединений [2-5]. Так, Кневенагель приписывал продуктам взаимодействия 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами строение 1,5-дикетонов. Учеными, в том числе, обсуждалось строение альдоля (3) [цит. по: 1, с. 1127].

ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ

ЦИКЛОГЕКСАН-

2

3

Рабе сделал предположение о том, что 1,5-дикетоны (1), содержащие метальные группы в а-положении по отношению к карбонильной функции, претерпевают внутримолекулярную альдолизацию, превращаясь в циклокетолы (2) [1].

О О Т о ^ п В:

В 1961 году Финару с помощью ЯМР 'н спектроскопии удалось установить, что в результате конденсации Кневенагеля образуются соединения циклического строения (2) [6]. В 1987 году ряд авторов продолжили

13 1

исследования в области ЯМР С и Н спектроскопии [2, 7, 8]. Было установлено, что в отсутствие катализатора образуются ациклические тетракарбонильные соединения (1), а в условиях основно-катализируемой конденсации (пиперидин) образуются замещенные циклогексаноны (2).

На сегодняшний день установлено, что дикетонная конденсация включает три основные стадии. Первая стадия - кротоновая конденсация 1,3-дикетона или (3-кетоэфира с алифатическими или ароматическими альдегидами, приводящая к а,Р-непредельному кетону (4). Затем протекает конденсация Михаэля - присоединение исходного дикарбонильного соединения к активированной двойной связи кетона с образованием 1,5-дикетона (1). И, наконец, внутримолекулярная альдольная конденсация 1,5-дикетона в присутствии основания, которая приводит к образованию соответствующих циклокетолов (2).

и

СГ R1

1 2

Варьирование структуры исходных веществ и наличие/отсутствие катализатора позволяет останавливать данную реакцию на разных стадиях [8-10]. Например, при использовании в качестве карбонильной компоненты формальдегида или ацетальдегида в отсутствие катализатора образуются 1,5-дикетоны (1) [2, 9].

Кневенагель и Хоффманн исследовали конденсацию ацетилацетона с формальдегидом в присутствии следовых количеств пиперидина при комнатной температуре. Через сутки реакция останавливалась на стадии образования дикетона. При увеличении количества основного катализатора -пиперидина до 1 мл и времени реакции до 3-х суток имела место внутримолекулярная альдольная конденсация образовавшегося 1,5-дикетона с модификацией в соответствующий циклический кетол [цит. по: 1, с. 1128]. Высокая концентрация пиперидина (2:1:1) приводит при проведении реакции в толуоле к образованию циклокетола, а в этиловом спирте процесс завершается образованием халкона (4) [8]. В качестве катализирующего агента, помимо пиперидина, Мастагли, Ламбертом и Андриком использовались полиамины (ионообменные смолы основного характера) [9, 10].

Описан единичный случай использования в дикетонной конденсации в качестве карбонильной компоненты салицилового альдегида [цит. по: 1, с. 1128].

о

о о

о

о о

+

н

5

6

В этом случае дикетон (5) является лишь промежуточным продуктом, который вследствие благоприятного пространственного расположения фенольного гидроксила и карбонильной функции превращается в конечный продукт - бензопиран (6).

На глубину протекания реакции существенное влияние оказывает растворитель. При использовании метанола в отсутствии катализатора реакцию можно остановить на стадии образования 1,5-дикетона [2]. Использование абсолютного бензола при конденсации и-нитробензальдегида с ацетилацетоном позволяет остановить реакцию на стадии образования непредельного дикетона (5), а если использовать этанол - образуется соответствующий циклокетол (1) даже при эквимолекулярном соотношении реагентов [11]. При высокой концентрации пиперидина (пиперидин - альдегид 1:1) наблюдается иная закономерность - в толуоле реакция завершается образованием циклокетола, а в этиловом спирте процесс останавливается на стадии образования халкона (5) [8], при этом изменение мольного соотношения карбонильной и метиленовой компонент не влияет на ход реакции.

Определяет ход реакции и строение карбонильной составляющей: ацетоуксусный эфир, взаимодействуя с гексаналем, приводит к образованию дегидратированного кетола - диэтил 2-гексил-4-метил-6-оксоциклогекс-4-ен-1,3-дикарбоксилата (7), а в случае использования фурфурола, помимо дегидратации, имеет место декарбэтоксилирование с образованием этил 2-метил-4-оксо-6-(фуран-2-ил)-циклогекс-2-ен-1-карбоксилата (8) [12, 13]. Протекание описанных выше реакций сопровождается образованием производных халкона (9) [8].

о о

СН3-(СН2)4-СНО

FuCOH

CT О'

+ (СН2)4СН3-С=Сч

н

,СООС2Н5

-сосн.

/СООС2Н5

+ Fu—СН—С

ХЮСН

Мартин и Фернелиус подчеркивают характерность реакции дегидратации-декарбэтоксилирования исключительно для

дикарбэтоксизамещенных циклокетолов, которые превращались в моноэтоксизамещенные циклогексеноны под действием пиперидина либо метилата натрия [цит. по: 1, с. 1129].

Авторы работы [10] предположили, моноэтоксикарбонилзамещенного циклогексенона последовательно через стадии дегидратации декарбэтоксилирования образующегося енона (11).

что образование (8) происходит циклокетола и

-Н,0

-со2

-С2Н5ОН

Позднее был предложен и экспериментально обоснован другой механизм дегидратации-декарбалкоксилирования диалкил 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, включающий образование

интермедиата лактонного типа (12), имеющего форму ванны, который удалось зафиксировать с помощью спектроскопии ЯМР 'Н [14]. По мнению авторов [15], распад лактонного цикла происходит под действием основания. На примере диметил 4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-(фуран-2-ил)-циклогексан-1,3-дикарбоксилата установлено, что енон (13) образуется пропорционально

убыли кетола, а промежуточный продукт (12) зафиксирован в следовых количествах, что подтверждает предложенный механизм. Другой путь реакции - через дегидратацию кетола и декарбметоксилирование енона - авторы работы [15] исключают, так как циклогексенон, полученный кислотно-катализируемой дегидратацией, не декарбалкоксилировался.

Образование бициклических короткоживущих интермедиатов (12) впервые описано в работах [16, 17] и в дальнейшем подтверждено в работе [18].

В:

о о о "о" о- -О'

12 13

В работе [19] описана реакция конденсации метилового эфира ацетилуксусной кислоты с 3-гидроксибензальдегидом, в результате которой был выделен продукт дегидратации-декарбметоксилирования с образованием соответствующего метил 6-(3-гидроксифенил)-2-метил-4-оксоциклогекс-2-ен-1 -карбоксилата.

о о

чг

н X)

14

Такое необычное протекание реакции метилацетоацетата с 3-гидроксибензальдегидом объясняется тем, что метиловые эфиры легче других гидролизуются, а гидроксильная группа в третьем положении облегчает гидролиз за счет способности к образованию водородных связей. Образовавшаяся в результате гидролиза (3-кетокислота затем легко декарбоксилируется и дегидратируется с образованием более устойчивого продукта (14).

Для синтеза 1,5-дикетонов и циклических кетолов несимметричного строения, как правило, используется конденсация Михаэля [18, 20]. В работе

[21] показано влияние температурного режима на направление этой реакции. При взаимодействии ацетилацетона с л^-бензилиденацетилацетоном в этиловом спирте в присутствии натрия гидроксида при 20 °С образуется 1,5-дикетон (15). а при повышении температуры до 50 °С посредством внутримолекулярной альдолизации - циклокетол (16).

о о

20 °С

О о

о о

я2

шон

С2Н5ОН

50 °С

о о

Я^Я2; Я- А1к, Аг, ОА1к; Я2= А1к, Аг, ОА1к; Я3=А1к,Аг Реакцией дикетонной конденсации получен широкий ряд циклокетолов, содержащих одинаковые заместители при первом и третьем атомах углерода: метокси-, изопропокси-, изобутокси-, трет-бутокси-, бензилокси-, аллилоксикарбонильные группы [19, 22-26]. В случае трега-бутилацетоацетата после смешения реагентов требовалось кратковременное нагревание реакционной смеси [19].

В работах [27, 28] описано применение конденсации Михаэля для синтеза Р-циклокетолов, содержащих в алицикле одну ацетильную или алкоксикарбонильную группу (17), в ряде случаев [29-34] реакция сопровождалась дегидратацией, с образованием соответствующих циклогексенонов (18).

о о

о

о о

+

Я= Аг, 2-фурил, 5-СН3-2-фурил, 2-тиенил, 6-СН30-нафтален-2-ил; Я = Аг, 2-фурил, 5-СН3-2-фурил; Я2= СН3, ОС2Н5

В работах [35, 36] предложен метод получения бициклических циклогесанкарбоксилатов (19) на основе этой же реакции:

о о

+

о о

:В

Я1

19

Я= С6Н5, 2-фурил; СН3, ОС2Н5

В литературе также имеются данные о получении циклогексенонов под воздействием микроволнового излучения [37]. Данный метод позволяет сократить время реакции до 4-6 минут и отказаться от использования растворителя, выход продукта при этом составляет 82-90%.

Взаимодействием замещенных амидов ацетоуксусной кислоты с ароматическими альдегидами в условиях основного катализа были получены соответствующие М,№-диметил, 1Ч,Ы,Ы']М'-тетраметил и Ы,Ы'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамиды (20). В качестве основных катализаторов использовались пиперидин и тетраметилгуанидин [38].

о о

о о

Я= СН3ЫН, (СН3)2Ы, 2-СН3СбН4ЫН, 2-СН3ОС6Н4№1, 2,4-(СН3)2С6Н3МН, 4-С1С6Н4ЫН

Н, 4-СН30, 3-СН30, 3,4-(СН30)2, 4-№)2, 3-Ш2, 4-ОН, 4-СН3, 4-(СН3)3С, З-Вг, 3-¥, 4-Вг, 4-С1, 4-(СН3)2М

1.2. СТРОЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛО-ГЕКСАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Строение 2,4-дизамещенных-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов долгое время оставалось предметом дискуссий [4, 5, 6, 39].

Наличие в их структуре четырех ассиметрических атомов углерода предполагает способность кетолов существовать в виде 8 пар энантиомеров [7, 9, 39].

Кневенагель и Рабе впервые выделили индивидуальные стереоизомеры [3-циклокетолов [цит. по: 1, с. 1130].

В настоящее время доказано, что в результате реакции дикетонной конденсации, в основном, образуются 4 изомера (21-24).

о о

о

но

н3с

я

21

22

23

о^.

24

К— С6Н5; К-1- СН3, ОСН3, ОС2Н5

Авторы работы [14] методом ЯМР 'Н спектроскопии доказали, что продуктом конденсации метилацетоацетата (этилацетоацетата) и бензальдегида является изомер (21), в котором все объемные заместители расположены экваториально, а гидроксильная группа занимает аксиальную позицию.

Сигнал протона гидроксильной группы прописывается дублетом за счет взаимодействия с аксиальным протоном Н5а. Большая величина спин-спинового

взаимодействия свидетельствует о наличие внутримолекулярной водородной связи гидроксильного протона с соседней карбонильной группой [цит. по: 1, с. 1131; 40, 41, 42]. Константы спин-спинового взаимодействия (12 Гц)

12 2 3

протонов при атомах С , С и С , С доказывают транс-диаксиальное расположение протонов при атомах С1, С2, С3.

Продукт конденсации ацетилацетона с бензальдегидом (25), по мнению авторов работ [14, 43], имеет аналогичное изомеру (21) строение.

Я'= СН3, ОСН3, ОС2Н5; РЬ

Кинсбори с соавторами [14], наряду с основным продуктом, были

Изомер (26) отличается расположением сложноэфирной группы при атоме С3. Для него характерно отсутствие внутримолекулярной водородной

3 2

связи. Атомы водорода при атомах С и С расположены транс-диаксиально, а при атомах С2 и С1 имеют аксиально-экваториальную ориентацию.

Третий изомер (27) с экваториально расположенной гидроксильной группой был выделен в следовых количествах и имеет близкие изомеру (25)

спектральные характеристики, но с существенными различиями физических констант.

Кето-енольная таутомерия является одним из основных вопросов в химии Р-циклокетолов.

R= Alk, Ar, Ht; R,= CH3, OAlk

Рабе [цит. по: 1, с. 1132] сообщал о получении некоторых циклокетолов в енольной форме, которые в отличие от изомерных кетонов ß обозначил а. Основным аргументом Рабе в пользу енольной формы была положительная качественная реакция на енол с метанольным раствором хлористого железа (фиолетовая окраска).

Позднее способность циклокетолов существовать в енольной форме ставилась под сомнение [6].

На сегодняшний день с помощью ЯМР 'Н, 13С спектроскопии и рентгеноструктурного анализа доказана способность ß-циклокетолов существовать в енольной форме.

Для ацетилзамещенных циклокетолов кето-енольное равновесие наблюдалось в ДМСО-я^, пиридине-^ и их смеси [2, 8]. Причем увеличение концентрации пиридина-^ в его смеси с ДМСО-й^ смещает равновесие в сторону енола.

Авторы работы [8] сообщают, что в смеси CDC13 и CF3COOH равновесие практически полностью сдвигается в сторону енольной формы.

В ацетилзамещенных кетолах енолизации может подвергаться карбонильная группа алицикла и соседний ацетильный заместитель С2. Енолизация ацетильного заместителя при атоме С4 в литературе не описана вследствие его химической инертности в результате стерических факторов.

о о

он о

ß

а

О'

ВАС

R= Н, Alk, Ar

Позднее с помощью ЯМР 'Н спектроскопии было установлено, что алкоксикарбонилзамещенные циклогексаноны в растворе существуют в виде смеси кетонной (А) и енольной (В) форм [19, 22, 44, 45].

о о

но

о^ r

R = ОСНз, ОС2Н5; R= Н, Alk, Ar

Образование енольной формы, по-видимому, стабилизируется внутримолекулярной водородной связью типа ОН 0=С. На основании ИК-спектров и РСА в кристаллическом состоянии ß-циклокетолы существуют исключительно в кетонной форме А [43].

На основании данных РСА, а также ИК и ЯМР 'Н спектров установлено, что 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамиды в растворе и в кристаллическом состоянии существуют исключительно в кетонной форме [38].

1.3. РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕКСАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

1.3.1. ДЕГИДРАТАЦИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕКСАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Наличие в молекулах (3-циклокетолов ОН группы у атома углерода С6 и активных атомов водорода у С1 и С5 атомов углерода предполагает два направления дегидратации - с участием атомов водорода при С1 или С5. В зависимости от направления реакции дегидратации образуются либо а,(3- (28), либо р,у-циклогексеноны (29). Возникновение р,у-циклогексенона (29), содержащего не сопряженную с олефиновой связью кетонную компоненту цикла, энергетически менее выгодно, вследствие чего практически не реализуется. Но известен пример одновременной реализации двух направлений дегидратации с образованием смеси а,р- и р,у-циклогексенонов [цит. по: 1, с. 1134]. В этом случае для дегидратации 1,3-дикарбэтоксизамещенного кетола использовался раствор пиперидина в смеси этилового спирта, хлороформа и ацетоуксусного эфира.

28 29

Я= сн2ос6н4ыо2

Известно, что в основном в ходе реакции дегидратации образуются а,р-циклогексеноны (28), что объясняется образованием сопряжения между двойной связью и карбонильной группой алицикла. Применение кислотного катализатора позволяет проводить более селективную дегидратацию и получать чистый а,Р-непредельный енон. Превращение Р-кетолов в еноны под действием

кислот впервые описали Рабе и Кневенагель. В качестве кислотного катализатора может выступать соляная кислота в этиловом спирте [11], ледяная уксусная кислота [46], хлорная кислота [28, 381 или и-толуолсульфокислота в кипящем бензоле [14].

1.3.2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕКСАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С МОНОНУКЛЕОФИЛЬ-НЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Одной из первых была изучена реакция (3-циклокетолов с аммиаком [цит. по: 1, с. 1136]. Образующиеся продукты аминирования при кислотном гидролизе довольно легко превращались в исходные Р-циклокетолы. Не имея возможности строго доказать структуру полученных соединений, Рабе предположил их существование в иминной форме (23).

30

Позднее авторы работы [47] на основании данных ЯМР 'Н, ИК- и масс-спектров доказали, что при взаимодействии 2-оксо-4-фурилциклогекс-3-ен-1-карбоксилатов с аммиаком образуются 2-амино-4-фурилциклогекса-1,3-диен-1 -карбоксилаты (31).

Также изучались реакции метиламинирования

циклогексанкарбоксилатов, которые в зависимости от условий могут протекать

в двух направлениях [цит. по: 1, с. 1136; 48]. Так, в спиртовом растворе метиламина образуются имины (32).

о о

N О

h2n-ch3

r2 -~ но

О^ о

R1= Ph, СН3; R2= Ar

В среде алкоголята протекает ретроальдольное расщепление с образованием 1,5-дикетона (33) с последующей его азациклизацией с образованием дигидропиридина (34) [22].

с2н50'

ос2н5 с2н50'

ос?н

2П5

33

34

R1= РЬ, СН3

Позднее была исследована реакция диметоксикарбонилзамещенных кетолов с ацетатом аммония, которая приводит к образованию 4-амино-3,5-циклогексадиена (35) [19]. Дегидратация связана с наличием в реакционной среде уксусной кислоты, которая образуется в результате гидролиза аммонийной соли.

ch.coonh,

35

Авторами работы [49, 50] изучено гидроаминирование циклогексанолонов. Кетолы со сложноэфирными заместителями в условиях каталитического восстановительного аминирования при 50-80 °С превращаются

в циклогексиламины (36), а в более мягких условиях (20 °С) был выделен енамин (37).

I и

о

но

о^ ОС2Н.

Н2)Ш3,20°С ОС2Н5 Н2,МН3,50°С Г^Т^^Н;

но

о^ ОС2Н

- но

о' ос2н5

I

ОС2Н5

37

Я= СНз, РЬ

36

Гидроаминирование ацетилзамещенных кетолов сопровождается гидрогенолизом ацетильной группы в положении 2 алицикла (38) [49].

В работах [19, 51-61] изучены реакции замещенных Р-циклокетолов с ароматическими аминами. Установлено, что ариламинирование кетолов, содержащих сложноэфирные или ацетильные группы в присутствии уксусной кислоты (2% по объему), избирательно протекает по карбонильной группе алицикла с образованием соответствующих 1,3-диацетил(диэтоксикарбонил) 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-ариламиноциклогекс-3-ен-1,3-дикарбоксилатов (39). Авторами работы [62] установлено, что применение микроволнового излучения позволяет сократить время протекания реакции, а также избавляет от необходимости применять растворитель и катализатор, направление и глубина протекания реакции при этом не меняется.

СН3, РЬ

38

но

Я= Аг, Би;

ОСН(СН3)2, ОС(СНз)з, ОС2Н5, СН3

При увеличении концентрации кислотного катализатора (7-9% СН3СООН) реакция ариламинирования диэтоксикарбонилзамещенных кетолов протекает с дегидратацией с образованием диэтил 2-К-6-метил-4-ариламино-циклогекса-3,5-диен-1,3-Дикарбоксилатов (40) с сопряженной системой связей в цикле [51].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вагапов, Алексей Владимирович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кривенько, А.П. Синтезы и реакции 3-К-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и родственных веществ / А.П. Кривенько, В.В. Сорокин // Журн. органич. химии. - 1999. - Т. 35, вып. 8. - С. 1127-1142.

2. Емелина, Е.Е. СпектрыЯМР |3С и'Ни строение продуктов конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами / Е.Е. Емелина, В.А. Гиндин, Б.А. Ершов // Журн. органич. химии. - 1987. - Т. 23, вып. 12. - С. 2565-2570.

3. Horning, Е.С. 3-Methyl-5-aryl-2-cyclohexene-l-ones / Е.С. Horning, R.E. Field // J. Am. Chem. Soc. - 1946. - Vol. 68, N 21. - P. 384-387.

4. Smith, W.T. The synthesis of substituted P-arylglutaric acids / W.T. Smith, P.G. Kort // J. Amer. Chem. Soc. - 1950. - Vol. 72, N 5. - P. 1877-1878.

5. Binns, T.D. Anodic oxidation. Part I. The electrolysis of ethyl sodioacetoacetate in ethanolic systems / T.D. Binns, R. Brettle // J. Chem. Soc. - 1996. - N 3. - P. 336341.

6. Finar, I.L. The structure of 1,5-diketones // J. Chem. Soc. - 1961. - N 2. - P. 674679.

7. O'Loane, J.K. Nuclear magnetic resonance studies of some condensation products of 2,4-pentanedione with formalin end acetaldehyde / J.K. O'Loane, C.M. Combs, R.L. Griffith // J. Org. Chem. - 1964. - Vol. 29, N 7. - P. 1730-1736.

8. Пономарев, О.А. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми (3-дикетонами / О.А. Пономарев, Н.С. Пивненко, В.Ф. Лаврушин // Укр. хим. журн. - 1980. - Т. 46, № 9. - С. 972-977.

9. Wilson, B.D. The condensation products of aldehydes and aldol-sensetive (3-dicarbonyl compaunds // J. Org. Chem. - 1963. - Vol. 28, N 2. - P. 314-320.

10. Mastagli, P. Action catalyzigue des echangeurs d'iones dans la condensation de Knoevenagel / P. Mastagli, P. Lambert, N. Andric // Bull. Soc. Chim. - 1956. - N 5. -P. 796-798.

11. Niwas, S. Syntheses of polysubstituted cyclohexanones & cyclohexanols / S. Niwas, S. Kumar, A. Bhaduri // Indian J. Chem. - 1984. - Bd. 23, N 7. - P. 599-602.

12. Рамазанов, А.К. Особенности дикетонной конденсации о-фтор(хлор)бензальдегидов с ацетилацетоном и эфирами ацетоуксусной кислоты / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии: материалы I междунар. научн. конф. - Луга, 2001. - Т. 1: Органическая химия. - С. 160-161.

13. Рамазанов, А.К. Синтез 3-(о-фторфенил)-2,4-диацетил(4-диэтоксикарбонил)-5-метилциклогексанонов / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы II Всерос. конф. молодых ученых. - Саратов, 1999. - С. 88.

14. Kingsbury, С.A. Structures and reaction of condensation products of benzaldehyde and acetoacetic ester // J. Org. Chem. - 1970. - Vol. 35, N 9. - P. 2913-2918.

15. One pot synthesis of 4-carbalkoxy-3-methyl-5-substitutedphenyl-2-cyclohexen-1-ones / S. Niwas, S. Kumar, A.P. Bhaduri, A. Novel // Indian J. Chem. - 1983. - Bd. 22,N6.-P. 524-525.

16. Newman, M.S. New reactions predicted by a [3.3.1]bicyclic mechanism / M.S. Newman, S. Mladenovic // J. Amer. Chem. Soc. - 1966. - Vol. 88, N 19. - P. 45234524.

17. Noyse, D.S. Studies of configuration. III. The rearrangement of derivatives of 3-and 4-methoxycyclohexane carbocyclic acids /D.S. Noyse, H.I. Weingarten // J. Amer. Chem. Soc. - 1957. - Vol. 79, N 12. - P. 3093-3098.

18. Щелочкова, О.А. Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны в реакциях с полинуклеофильными реагентами: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03. -Саратов, 2006. - 22 с.

19. Носова, Н.В. Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-Я-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03. - Пермь, 2005. - 19 с.

20. Субботин, В.Е. Поликарбонильные соединения циклогексанового и циклогексенового рядов. Синтез, строение и реакции: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03. - Саратов, 2009. - 22 с.

21. Rehberg, R. Michael-additiones von 1,3-diketonen an a,ß-ungesattigte ketone / R. Rehberg, F. Krohnke //Lieb. Ann. - 1968. -N 17. -P. 91-95.

22. Зорина, A.A. Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02. - Пермь, 2006. - 17 с.

23. Сорокин, В.В. Карбонилзамещенные циклогексаны. Синтезы и реакции с N-содержащими реагентами / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. -Саратов, 1996. - С. 4.

24. Синтез и антифаговая активность 3^-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов их аминирования / О.П. Плотников, H.A. Виноградова, В.В. Сорокин [и др.] // Химия для медицины и ветеринарии / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 1998. - С. 182-183.

25. Сорокин, В.В. Синтез ß-циклокетолов ряда 3-(o-R-apmi)-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5 -гидрокси- 5 -метилциклогексанона / В .В. Сорокин, А.К. Рамазанов, А.П. Кривенько // Изв. высш. учеб. заведений. Химия и хим. технология. - 2002. - Т. 45, вып. 6. - С. 129-132.

26. Гейн, Н.В. Синтез 3-арил-2,4-ди(третбутоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / Н.В. Гейн, В.Л. Гейн, А.П. Кривенько // Журн. общ. химии. - 2003. - Т. 73, вып. 3. - С. 523-524.

27. Synthesis of some fused pyrazoles and isoxazoles / Venkatapuram Padmavathi, Boggu Jagan Mohan Reddy, Akula Balaiah, Katta Venugopal Reddy and Dandu BhaskarReddy//Molecules.-2000.-Vol. 5, Issue 12.-P. 1281-1286.

28. Усова, Е.Б. Фурилциклогексеноны. Синтез и свойства 3- и 5-фурил-6-этоксикарбонилциклогексенонов / Е.Б. Усова, Л.И. Лысенко, Г.Д. Крапивин, В.Г. Кульневич // Химия гетероцикл. соединений. - 1996. - №5. - С. 639-647.

29. Roman, G. Cyclohexenones through addition of ethyl acatoacetate to chalcones derived from 2-acetylthiophene / G. Roman // Acta Chim. Slov. - 2004. - Vol. 51, N 3.-P. 537-544.

30. 3-Метил-6-фенил-4-(2-фурил)-4,5-дигидро-1,2-бензизоксазол / Шпербер E.P., Усова Е.Б., Лысенко Л.И. // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, "Кислород- и серу содержащие гетероциклы", том 2 / Под редакцией доктора хим. наук В.Г. Карцева. - М.: IBS PRESS, 2003.- С. 350.

31. Synthesis, antimicrobial and antitubercular activity of some cyclohexenone and indazole derivatives / Vyas, D.H, Tala, S.D, Akbari, J.D, Dhaduk, M.F, Joshi, H.S. // Indian J. Chem. - 2009.- Vol. 48B(10).- P. 1405-1410.

32. Ethyl 6-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxo-4-(2-thienyl)cyclohex-3-ene-l-carboxylate / H. Li, A.N. Mayekar, B. Narayana, H.S. Yathirajan and W.T.A. Harrison // Acta Crystallographica. - 2009.- Vol. 65.- P. 1533.

3 3. Ethyl 6-(4-chlorophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxocyclohex-3-ene-1 -

carboxylate / H.-K. Fun, S.R. Jebas, K.S. Girishb and B. Kalluraya // Acta Crystallographica. - 2009.- Vol. 65.- P. 1235.

34. Synthesis, characterization and antimicrobial study of some new cyclohexenone derivatives / Anil N. Mayekar, Hongqi Li, Hemmige S Yathirajan, B. Narayana, N. Suchetha Kumari // International Journal of Chemistry. - Canadian Center of Science and Education, 2010. - Vol. 2, N. 2. - P. 114-123.

35. Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г. Синтез и конфигурация 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов. // ХГС.- 2005.- №2.- С. 191-195.

36. Голиков, А.Г. Синтез и строение полизамещенных декалонов-2 / А.Г. Голиков, А.П. Кривенько, А.А. Морозова // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. - 2005. - №3(37). - С. 159-164.

37. Solvent-free improved syntheses of some substituted 1,3-diarylpropenones and 3,5-diaryl-6-carbethoxycyclohexenones under microwave irradiation and their antibacterial activity / Jhala Y.S., Dulawat S.S., Verma B.L. // Indian J. Chem. -2006. - Vol. 45B(2). - P. 466-469.

38. Левандовская, Е.Б. Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02. - Пермь, 2008. - 22 с.

39. Martin, D.F. Bis-(|3-diketones). II. The synthesis and spectra of compounds of the type [(RCO)R'COCH]2CHR" / D.F. Martin, M. Shamma, W.C. Fernelius. // J. Amer. Chem. Soc.- 1958.-Vol. 80, N21.-P. 5851-5856.

40. Николаев, M.B. Особенности конформации полизамещенных циклогексенилариламинов / M.B. Николаев, А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы

III всерос. конф. молодых ученых. - Саратов, 2001. - С. 126.

41. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещенных циклогексанолонов и их азотсодержащих производных / А.П. Кривенько, А.Г. Голиков, А.В. Григорьев, В.В. Сорокин // Журн. органич. химии. - 2000. - Т. 36, вып. 8.-С. 1152-1155.

42. Сорокин, В.В. Внутримолекулярные взаимодействия в 3-R-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонах // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы

IV всероссийской конференции молодых ученых - Саратов, 2003. - С. 113.

43. Stanley, J. Spectra of isomeric enols / J. Stanley, C.A. Kingsbury // J. Org. Chem. - 1986.-N 13.-P. 2539-2544.

44. Сорокин B.B., Поплевина H.B., Кривенько А.П. Спектральные характеристики карбо- и гетероциклических соединений. Диацетилциклогексаноны, оксоциклогександикарбоксилаты, циклогексен(диен)амины, индазолы, циклогексаизоксазолы,

триазолохиназолины // Определение строения карбо- и гетероциклических соединений спектральными методами - Саратов: ИЦ «Наука», 2010. - С. 116131.

45. Рамазанов, А.К. Кето-енольная таутомерия 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. III всерос. конф. молодых ученых. - Саратов, 2001. - С. 134.

46. Knott, P.A. Synthesis of bicyclo[3.3.1]nona-3,7-diene-2,6-diones and bicyclo[3.3.1]nona-3,6-diene-2,8-diones / P.A. Knott, J.M. Mellor // J. Chem. Soc. -1971. - C, N 4. - P. 670-674.

47. Фурилциклогексен-1-карбоксилаты в синтезе енаминов / Брагина А.И., Шпербер Е.Р., Лысенко Л.И., Усова Е.Б. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. докл. XIII Рос. студ. науч. конф., посвящ. 90-летию со дня рожд. проф. А. А. Тагер, 22-25 апреля 2003 г., - Екатеринбург: Изд-во Урал. Ун-та, 2003. - С. 340-341.

4 8. Гидрометил(фенил)аминирование 5 -гидрокси-5 -метил-3 -фенил-2,4-

диэтоксикарбонилциклогексанона / А.П. Кривенько, В.В. Сорокин, А.Г. Голиков, A.B. Григорьев // Журн. общ. химии. - 1999. - Т. 69, вып. 9. - С. 15811582.

49. Харченко, В.Г. О характере превращений полизамещенных 3-гидроксициклогексанонов в условиях реакций каталитического гидрирования и гидроаминирования / В.Г. Харченко, Н.С. Смирнова, Г.И. Рыбина // Журн. органич. химии. - 1989. - Т. 25, вып. 12. - С. 2549-2553.

50. Сорокин, В.В. 3-К-5-метил-2,4-дикарбэтоксициклогексанон-5-олы в реакциях (гидро)аминирования и гидрирования /В.В. Сорокин, Г.И. Рыбина, Н.С. Смирнова // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: науч.-темат. сб. / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 1992. - Ч. 2. - С. 55.

51. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-1-циклогексанонов / В.В. Сорокин, М.В. Кузьмин, Н.С. Смирнова [и др.] // Журн. органич. химии. - 1994. - Т. 30, вып. 4. - С. 528-530.

52. Синтез замещенных циклогексенил-, циклогексадиенилариламинов / В.В. Сорокин, A.B. Григорьев, А.К. Рамазанов, А.П. Кривенько // Журн. органич. химии. - 2000. - Т. 36, вып. 6. - С. 815-818.

53. Рамазанов, А.К. Синтез замещенных циклогексенилариламинов / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - № 6. - С. 79-80.

54. Сорокин, В.В. 3-Я-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами // Новые достижения в органической химии: сборник / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 1997. - С. 59-60.

55. Polycarbonil compounds in the synthesis of azaheterocycles and cyclohexenylarylamines / A.P. Kriven'ko, V.V. Sorokin, T.G. Nikolaeva, P.V. Reshetov // Symposium on organic chemistry. - S.-Peterburg, 1995. - P. 212-213.

56. Синтез и реакции замещенных циклогексенилариламинов и их изологов / В.В. Сорокин, A.B. Григорьев, К.В. Ковалев, М.И. Скуратова // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы всерос. конф. молодых ученых. - Саратов, 1997. - С. 134.

57. Гейн, Н.В. Синтез и ариламинирование 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-диметоксикарбонилциклогексанонов / Н.В. Гейн, B.JI. Гейн, А.П. Кривенько // Перспективы развития естественных наук в высшей школе: материалы междунар. науч. конф. - Пермь, 2001. - С. 93-95.

58. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-(2-фурил)циклогексанонов / В.В. Сорокин, М.В. Кузьмин, Н.С. Смирнова [и др.] // Химия и технология фурановых соединений: сборник. - Краснодар, 1995. -С. 15-20.

5 9. 2,4-диацетил-5 -гидрокси-5 -метил-3 -(о-фторфенил)-циклогексанон в

реакциях с ариламинами и азотсодержащими бинуклеофильными реагентами / Рамазанов А.К., Григорьев A.B., Шалабай A.B. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тезисы IX Всероссийской студенческой научной конференции посвященной 130 летию периодического закона Д.И.Менделеева. [Электронный ресурс] - Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 1999.

60. Синтез циклогексениламинов с фармакофорными фрагментами / Григорьева Э.А., Касьянов П.В. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. докл. XIII Рос. студ. науч. конф., посвящ. 90-летию со дня рожд. проф. А. А. Тагер, 22-25 апреля 2003 г., - Екатеринбург: Изд-во Урал. Ун-та, 2003. - С. 368.

61. Новые консерванты для хранения микроорганизмов / В.В. Сорокин, О.П. Плотников, А.П. Кривенько // Химия и медицина: тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с международным участием. - Уфа: АН РБ, Гилем. - 2010. - С. 314.

62. Полизамещенные ß-циклогексанолоны в синтезе их N-содержащих производных с использованием микроволнового излучения / Баклан A.B., Мышкина В.И., Абрамов А.Ю., Щелочкова O.A. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. докл. XV Рос. мол. науч. конф., посвящ. 85-летию Уральского государственного университета им. A.M. Горького, Екатеринбург, 19-22 апр. 2005 г.- Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2004.- С. 348.

63. Синтез и противомикробная активность 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-ди(метоксикарбонил)циклогексанонов и их ариламинопроизводных / B.JI. Гейн, Н.В. Гейн, Э.В. Воронина, А.П. Кривенько // Хим.-фармац. журн. - 2002. - Т. 36, №3.-С. 23-26.

64. Синтез, строение и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диизопропил-2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов /

B.JI. Гейн, H.B. Носова, К.Д. Потемкин [и др.] // Журн. органич. химии. - 2005. - Т. 41, вып. 7. - С. 1039-1045.

65. Синтез апетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов и реакции с первичными аминами / В.Е. Субботин, А.Ю. Щепетова // Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2010» / Отв. ред. И.А. Алешковский, П.Н. Костылев, А.И. Андреев, A.B. Андриянов. [Электронный ресурс] — М.: МАКС Пресс, 2010. — 1 электрон, опт. диск (CD-ROM); 12 см. - Систем, требования: ПК с процессором 486+; Windows 95; дисковод CD-ROM; Adobe Acrobat Reader.

66. Гейн, H.B. Взаимодействие 2,4-диалкоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бензиламином / Н.В. Гейн, В.Л.Гейн // Молодежная школа Прикамья: материалы конф. - Пермь, 2002. - С. 148-149.

67. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами / Э.А. Григорьева, А.П. Кривенько, В.В. Сорокин [и др.] // Изв. высш. учеб. заведений. Химия и хим. технология. - 2004. -Т. 50, вып. 5.-С. 131-133.

68. Синтез диметил- и ди-трет-бутил-4-фенетиламино(триптамино)-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов / Н.В. Носова, А.Н. Беляева, Л.Н. Беляева [и др.] // Материалы молодежной научной школы по органической химии. -Екатеринбург, 2004. - С. 245.

69. Трехкомпонентная реакция эфиров ацетилуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и бензиламина / Гейн Н.В., Плахина Г.Д., Потемкин К.Д., Гейн В.Л. // Актуальные проблемы органической химии: Материалы молодёжной школы-конференции, Новосибирск, 2003.- С. 202.

70. Взаимодействие диалкил-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с алифатическими аминами / В. Л. Гейн, Н. В. Носова, А. С. Прусакова, М. И. Вахрин, А. П. Кривенько // Журнал общей химии.- 2008.- Т. 78. Вып. 12.-С. 2011-2016.

71. Синтез потенциально биологически активных соединений на основе взаимодействия 2,4-дибензилоксикарбонил-З -арил-5 -гидрокси-5 -метилциклогексанонов с ароматическими аминами / A.A. Зорина, Н.В. Гейн, B.JI. Гейн // Рациональное использование лекарств: Материалы Российской научно-практической конференции (10-12 марта 2004 года, Пермь). - Пермь, 2004.- С. 39-40.

72. Поплевина, Н.В. Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогександикарбоксилатов: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03. -Саратов, 2009. - 19 с.

73. Реакции оксоциклогександикарбоксилатов с аминоазолами / Поплевина Н.В., Кузнецова A.A., Борисова Н.О., Кривенько А.П. // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. VII всерос. интерактивной (с международным участием) конф. молодых ученых. - Саратов, 2010. - С. 110-111.

74. Synthesis of some Mannich base cyclohexanone derivatives and their pharmacological activities / Ch. Raj veer, В. Stephenrathinaraj, S. Sudharshini, D. Kumaraswamy, B. Shreshtha, P.K. Choudhury // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. - 2010. - Vol. 1, N 3. P. 99-107.

75. Особенности взаимодействия этоксикарбонилзамещенных циклогексанолонов с пиперидином / Поплевина Н.В., Щелочкова O.A. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XVI Рос. молодёж. науч. конф., посвящ. 85-летию со дня рожд. проф. В. П. Кочергина, Екатеринбург, 25-28 апреля 2006 г. Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2006.- С. 358-359.

76. Субботин В.Е., Щепетова А.Ю., Сорокин В.В. Синтез и строение полизамещенных тетрагидроиндазолов // Материалы докладов XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2009» / Отв. ред. И.А. Алешковский, П.Н. Костылев, А.И.

Андреев. [Электронный ресурс] — М.: Издательство МГУ, 2009.— 1 электрон, опт. диск (CD-ROM); 12 см. - Систем, требования: ПК с процессором 486 +; Windows 95; дисковод CD-ROM; Adobe Acrobat Reader.

77. Синтез новых производных индазола / Усова Е.С., Яблонская Е.К., Купченко О.О., Лысенко Л.И. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XVI Рос. молодёж. науч. конф., посвящ. 85-летию со дня рожд. проф. В. П. Кочергина, Екатеринбург, 25-28 апреля 2006 г. Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2006.- С. 324-325.

78. Синтез и биологическая активность замещенных 7-аза-8-аза(окса)бицикло[4.3.0.]нонадиенов-6,9. / И.О. Смирнова, О.П. Плотников, H.A.

Виноградова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1995. - № 3. - С. 44-46.

2 1

79. Синтез 3-R -4-R -5-ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метилиндазолов /

B.В. Сорокин, A.B. Григорьев, А.К. Рамазанов, А.П. Кривенько // Химия гетероцикл. соединений - 1999. - № 6. - С. 757-759.

80. Рамазанов, А.К. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло[4.3.0]нонадиенов-6,9 / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - № 6. - С. 81-82.

81. Азагетероциклы на основе 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-К-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / В.В. Сорокин, Н.В. Герасимова, Е.В. Зенина, О.П. Плотников // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 1996 - С. 70.

82. Синтез и биологическая активность азагетероциклов на основе З-г-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)- 5 -гидрокси- 5 -метилциклогексанонов /В.В. Сорокин, О.П. Плотников, А.К. Рамазанов и др. // Азотистые гетероциклы и алколоиды / под редакцией В.Г. Карцева и Г.С. Толстикова - М., 2001.- том 2.-

C. 284.

83. Сорокин, В.В. Замещенные циклогексанолы в синтезе азотсодержащих гетероорганических соединений / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Органический синтез, история развития и современные тенденции: материалы

междунар. науч. конф. молодых учен. - СПб., 1994. - Ч. 2. - С. 161-162.

84. Р-Циклокетолы - реагенты для синтеза азотсодержащих гетероциклических ^^^л1111^11*"*' ".В. Сорокин, А.11. Кривенько, Т.Г. Николаева, Н.С. Смирнова // Реактив-94: материалы VII совещания по органич. реактивам. - Уфа, 1994. - С. 17.

85. Рамазанов, А.К. Синтез циклогекса[Ь]пиразолов и изоксазолов на основе полизамещенных циклогексанолонов / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин // Материалы V молодёжной научной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург, 2002. - С. 367.

86. Касьянов, П.В. Реакции циклогексанолонов с гидразинами / П.В. Касьянов, Э.А. Григорьева, В.В. Сорокин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы IV всерос. конф. молодых учёных. -Саратов, 2003. - С. 72.

87. Взаимодействие диметил- и ди-трет-бутил-2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами / В.Л. Гейн, Н.В. Гейн, К.Д. Потемкин, А.П. Кривенько // Журн. общ. химии. - 2004. -Т. 74, вып. 10. - С. 1687-1692.

88. Взаимодействие диалкил 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогесан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами / Н.В. Носова, А.А. Зорина, М.И. Вахрин [и др.] // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 2004. - С. 212-214.

89. Взаимодействие 3-арил-2,4-диалкоксикарбонил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с гидразингидратом / Н.В. Гейн, В.Л. Гейн, А.П. Кривенько // Материалы молодежной научной школы по органической химии. - Екатеринбург, 2002. - С. 134.

90. Синтез 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-5-метоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазолов с предпологаемым антимикробным действием / Н.В. Гейн, В.Л. Гейн, К.Д. Потемкин // Рациональное использование лекарственных

средств: материалы российской научно-практической конф.(10-12 марта 2004 года, Пермь) - Пермь, 2004. Ч. 2 - С. 9.

91. Взаимодействие 2,4-диаллилкарбоциклогексанонов с гидразингидратом / A.A. Зорина, Л.И. Варкентин, Н.В. Гейн [и др.] // Актуальные проблемы органической химии: материалы молодежной науч. шк. по органич. химии. -Новосибирск, 2003. - С. 204.

92. Синтез и свойства М^'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов / Е.Б. Левандовская, Н.В. Носова, В.Л. Гейн [и др.] // Техническая химия. Достижения и перспективы: материалы конф. - Пермь, 2006. - С. 130-132.

93. Козлова, Э.А. Особенности реакций 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-З-Аг-циклогексанонов с гидразином и гидроксиламином / Э.А. Козлова, А.П. Кривенько, В.В. Сорокин // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - № 11. - С. 27-29.

94. Фурилциклогексеноны. Превращение 6-этоксикарбонилциклогексенонов в 4,5-дигидроиндазолы. Молекулярная структура 4-фенил-6-(5-метил-2-фурил)-4,5- дигидроиндазол-3-она / Е.Б. Усова, Л.И. Лысенко, Г.Д. Крапивин [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. - 1997. - № 11. - С. 1459-1465.

95. Синтез и структура тетрагидроиндазолов на основе 6-этоксикарбонилциклогексенонов / Лысенко Л.И., Усова Е.Б., Крапивин Г.Д., Ненько Н.И. // Журнал Фундаментальные исследования.- М.: 2005.- №3.- С. 4648.

96. Синтез и свойства фурансодержащих дигидроиндазолов и 4,5-дигидробензо[ё]изоксазолов / Усова Е.Б., Лысенко Л.И., Шпербер Е.Р. // Азотистые гетероциклы и алколоиды / под редакцией В.Г. Карцева и Г.С. Толстикова-М., 2001.- том 2.- С. 313.

97. Прусакова, A.C. Синтез, свойства и биологическая активность З-арил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02.-Пермь, 2011.-24 с.

98. Binns, T.D. The reaction of 2,4-diethoxycarbonyl-5-hydroxy-5-methyl-3-phenylcyclohexanone with 2,4-dinitrophenylhydrazine / T.D. Binns, R. Brette // J. Chein. Soc. - 1967. -N 24. - P. 2676-2677.

99. Замещенные циклогексанолы в реакциях с бинуклеофильными реагентами / В.В. Сорокин, Н.С. Смирнова, С.Г. Кузина, А.П. Кривенько // Реактив-94: материалы VII совещения по органич. реактивам. - Уфа, 1994. - С. 31.

100. Козлова, Э.А. Синтез полизамещенных тетрагидроиндазолов и их ароматизация / Э.А. Козлова, А.П. Кривенько, В.В. Сорокин // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 2000. - С. 110-112.

101. Synthesis and 'H and 13C NMR spectral study of some t(3)-aryl-r(2),c(4)-dicarbalkoxy-c(5)-hydroxy-t(5)-methylcyclohexanones and their oximes / S Amirthaganesan, R.T. Sabapathy Mohan, K. Murugavel, G. Muthukumaran, and K. Pandiarajan // Indian J. Chem. - 2007. - Vol.46B(6). - P. 1004-1013.

102. Агаева, Р.И. Взаимодействие диэтил-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксо-циклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидроксиламином / А.И. Исмиев, Б.А. Рашидов, A.M. Магеррамов, Р.И. Агаева // XIII Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии»: сборник тезисов. -Новосибирск, 2010. - С. 82.

103. Синтез и реакции с гидроксиламином ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов / В.Е. Субботин, А.Ю. Щепетова, В.В. Сорокин // Материалы докладов XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2008» / Отв. ред. И.А. Алешковский, П.Н. Костылев. — М.: Издательство МГУ; СП МЫСЛЬ, 2008.- С. 515.

104. Субботин В.Е., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез и строение ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», Саратов: изд-во «Научная книга» 2008, С 272-274.

105. Microwave assisted rapid and efficient synthesis of new 2,1-benzisoxazoles / Rajanarendar E., Rao E. K., Kurunakar D. // Indian J. Chem. - 2006. - Vol.45B(3). -P. 805-807.

106. Бициклические 1,3-дикетоны - реагенты в синтезе биологически активных соединений / А.Г. Михайловский, Н.Г. Базина, В.А. Михалев, Н.И. Вахрина, A.A. Пантюхин, М.А. Байкова // «Сборник тезисов докладов Всероссийской конференции по органической химии» посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (25-30 октября 2009 г.). -М., 2009.-С. 294.

107. Щелочкова, O.A. Взаимодействие ß-циклогексанолонов с тиосемикарбозидом / O.A. Щелочкова, С.А. Барабанов, А.П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 2005. - С. 317.

108. Реакция ß-циклокетолов с бензидином / Щелочкова O.A., Сорокин В.В., Кривенько А.П. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003. - Том 4. - № 1. - С.20-21.

109. The preparation and properties of some cyclic ß-diketone diimines / K.C. Moss and F.P. Robinson// Can. J. Chem. - 1973. - Vol. 51. - P. 505-513.

110. 5-Фурил-6-ацетилциклогексеноны в синтезе 4,5-дигидро-бензо[с/]изоксазолов, енаминов и 2-ацетил-5-гетарил(арил)фенолов / Усова Е.Б., Лысенко Л.И., Шпербер Е.Р., Яблонская Е.К. // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, "Кислород- и серусодержащие гетероциклы", том 2 / Под редакцией доктора хим. наук В.Г. Карцева. - М.: IBS PRESS. - 2003. - С.213.

111. Синтез замещенных дигидрохиназолинов на основе ацетилзамещенных циклогексанолонов / Гетманенко Д.А., Григорьева Э.А // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XVI Рос. молодёж. науч. конф., посвящ. 85-летию со дня рожд. проф. В. П. Кочергина, Екатеринбург, 25-28 апреля 2006 г. Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2006.- С. 347.

112. Григорьева, Э.А. Реакции 3-фенил-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этаноламином / Э.А. Григорьева, М.Н. Матюшкина, АЛ, Кривенько // Материалы молодёжной научной школы-конференции. - Новосибирск, 2003. - С. 171.

113. Реакции 3-К-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилцикло-гексанонов с этанол- и пропаноламинами / Э.А. Козлова, A.B. Григорьев, В.В. Сорокин [и др.] // Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии: материалы I междунар. науч. конф. - Луга, 2001. - Т. 1: Органическая химия. - С. 160 - 161.

114. Григорьева, Э.А. Взаимодействие замещенных циклогексанолонов с 1,4-N-, О-содержащими бинуклеофильными реагентами / Э.А. Григорьева, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 2004. - С. 83 - 86.

115. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones / A.P. Kriven'ko, E.A. Kozlova, A.V. Grigor'ev, V.V. Sorokin // Molecules. - 2003. - N 8. - P. 251— 255.

116. Сорокин, В.В. Синтез, строение, реакции поликарбонильных соединений циклогексанового ряда и енаминов, Н,0-содержащих гетероциклов на их основе: автореф. дис.... д-ра хим. наук: 02.00.03. -Саратов, 2004. - С. 13.

117. Сорокин, В.В. Замещенные циклогексаноны в реакциях с 1,4-бинуклеофильными реагентами / В.В. Сорокин, A.B. Шалабай, М.Н. Матюшкина // Новые достижения в органической химии: сборник / под ред.

A.П. Кривенько. - Саратов, 2000. - С. 209 - 211.

118. Сорокин, В.В. 2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-3-Аг-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с 1,2- и 1,4-бунуклеофильными реагентами /

B.В. Сорокин, Э.А. Григорьева, А.П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 2004. -

C. 268-270.

119. Григорьева, Э.А. Реакции 3-фенил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этиленгликолем / Э.А. Григорьева, М.Н. Матюшкина, В.В. Сорокин // Молодежь и химия: материалы междунар. науч. конф. -Красноярск, 2002. - С. 203 - 206.

120. Козлова, Э.В. Региоселективная спирокетализация 3-фенил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона под действием этиленгликоля / Э.В. Козлова, М.Н. Матюшкина, А.П. Кривенько // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы III всерос. конф. молодых ученых. -Саратов, 2001.-С. 113.

121. Реакции полизамещенных гидроксициклогексанолонов с хлорексом / Субботин В.Е., Сорокин В.В. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XVII Рос. молодеж. науч. конф., Екатеринбург, 17-20 апреля 2007 г. - Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2007. - С. 319-320.

122. Взаимодействие диацетилзамещенных циклогексанолонов с эфиратом трехфтористого бора / Григорьева Э.А., Коминтерн Е.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2004.- Т.5. № 2,- С. 59-60.

123. Сорокин, В.В. Биологическая активность N,0, S - содержащих гетероорганических соединений / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Саратов, 2002.-С. 201.

124. Сорокин, В.В. Поликарбонильные соединения циклогексанового ряда и енамины на их основе / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько, Э.А. Григорьева // Научная книга. - Саратов, 2004. - С. 33-34.

125. Федотова, О.В. Биологическая активность Ы,0,8-содержащих гетероорганических соединений / О.В. Федотова, В.Г. Харченко / Научная книга. - Саратов, 2004. - С. 97-101.

126. Synthesis of same heterocycles of pharmaceutical interest / M.A. Metwally, M.S. El-Hussiny, F.Z. El-Ablak, A.M. Khalil // Pharmazie. - 1989. - Vol. 44, N 4. - P. 261-265.

127. Биологическая активность 3-К-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, продуктов их аминирования и гетероциклизации / В.В. Сорокин, О.П. Плотников, H.A. Виноградова, А.П. Кривенько // Новые достижения в органической химии: сборник / под ред. А.П. Кривенько. -Саратов, 1997. - С. 66-67.

128. Синтез и биологическая активность фурилзамещенных циклогексанолонов, продуктов их аминирования и гетероциклизации / В.В. Сорокин, О.П. Плотников, H.A. Виноградова, А.П. Кривенько // Химия и технология фурановых соединений: сборник. - Краснодар, 1997. - Ч. 2. - С. 33-39.

129. Сорокин, В.В. База данных биологически активных N,О,S-содержащих гетероорганических соединений /В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Кислород- и серусодержащие гетероциклы: материалы конф. - Саратов, 2003. - Т. 2. - С. 191.

130. Синтез и биологическая активность 2,4-диалкоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / B.J1. Гейн, Н.В. Гейн, A.B. Катаева [и др.] // Человек и лекарство: материалы VII рос. нац. конгресса. - М., 2000. - С. 486.

131. Антимикробная активность 3-Я-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов их аминирования / В.В. Сорокин, B.JI. Гейн, A.B. Григорьев, А.П. Кривенько // Химия для медицины и ветеринарии: сборник / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 1998. - С. 180-181.

132. Способ получения успокаивающего эффекта // РЖ 24. Вып. свод. т. -1973. -№ 2. - С. 107. - Реф. на пат.: Пат. 3718745. Method of sedation США. МПК7 А 61 К 27/00. Nakanishi Koji, Gylys Jonas А. Заявл. 9.02.1972; Опубл. 27.02.1973; НПК 424 / 311. Англ. - 24 Н492П.

133. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арилциклогексиламинов / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько, H.A. Виноградова, О.П. Плотников // Хим.-фармац. журн. - 2001. - Т. 35, № 9. - С. 24-25.

134. Синтез и биологическая активность некоторых карбо- и гетероциклических соединений / Сорокин В.В., Субботин В.Е., Поплевина Н.В., Кривенько А.П.,

Пермякова Н.Ф., Нечаева О.В., Плотников О.П. // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ: материалы 4-й всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование 2010». Часть II. Научные основы создания новых лекарственных средств. - Воронеж: Воронежский государственный университет, 2010. - С. 367-368.

135. Murthy, А.К. Synthesis and physiological activity of hydroxyaryl isoxazoles / A.K. Murthy, K.S.R.K.M. Rao, N.V Subba Rao // J. Indian Chem. Soc. - 1972. -Vol. 42, N 10.-P. 1025-1028.

136. Rao, C.J. Fused heterocycles. Part I. Synthesis of 7,8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo[4,5-b]azepines / C.J. Rao, A.K. Murthy // Indian J. Chem. - 1978. -Bd. 16, N7.-P. 636-637.

137. Niwas, S. Synthesis and anthelmentic activity of 5(6)substituted benzimidazole-2-

12 3

carbamates and N ,N -dimethoxycarbonyl-N -(/^-substituted phenyl)guanidines / S. Niwas, S. Kumar, A.P. Bhaduri // Indian J. Chem. - 1985. - Bd. 24, N 7. - P. 747753.

138. Бурбелло A.T., Шабров A.B., Денисенко П.П. Современные лекарственные средства: Клинико-фармакологический справочник практического врача (3-е изд., перераб. и доп.) - М.: ЗАО «ОЛМА Медиа Групп», 2006 - С. 497.

139. Пучина, Г.Р. Синтез и превращения 6- и 6,8-замещенных З-бензил-З-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03. -Уфа, 2007. - 24 с.

140. Прусакова А.С., Гейн B.JL, Носова Н.В., Сыропятов Б.Я., Ковалева М.Ю. Маркова JI.H. Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-З-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие // Патент России № 2428410. 2011. Бюл. № 25.

141. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. - 14 изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С.Б. Дивов, 2002. - С. 207.

142. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX / G. M. Sheldrick // Acta Crystallogr., Sect. A: Found. Crystallogr. - 2008. - Vol. 64, Issue 1. - P. 112-122.

143. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С. 701-702.

144. Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки /В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т.41, №4. - С. 497-502.

145. ГОСТ 12.1.007-76 ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - М.: Изд-во стандартов, 1976. - 6 с.

146. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: справочник. - М.: Медицина, 1977. - 240 с.

147. Пискарев A.B., Нестеренко B.C., Суминов С.И. Влияние производных пиразолона и гидразина на устойчивость мышей к гипоксии // Фармакол. и токсикол. - 1973. - №1. - С.48-54.