Синтез, свойства и биологическая активность NH-ацил-5-моно-(3,5 ди) галогенантраниловых кислот, их солей, замещенных амидов, а также моно(ди)-галогенхиназолин-4(3Н)-основ, содержащих адамантильный зам тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Гольдштейн, Александр Григорьевич

• Гольдштейн, Александр Григорьевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Гольдштейн, Александр Григорьевич

Введение.

Глава 1. ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И

АДАМАНТАНА КАК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА обзор литературы).

1.1. Производные антраниловой кислоты. Способы получения. Биологическая активность.

1.1.1. Получение N-ацилзамещённых антраниловых кислот.

1.1.2. Получение N-ацилзамещённых амидов антраниловых кислот.

1.1.3. Биологическая активность антраниловых кислот.

1.1.4. Производные антраниловой кислоты как лекарственные средства.

1.2. Адамантан и его производные. Биологические свойства и активность.24 1.2.1. Биологические свойства адамантана и его производных.

1.2.5. Производные адамантана как лекарственные средства.

Глава 2. СИНТЕЗ ЫН-АЦИЛ-5-МОНО-(3,5-ДИ)ГАЛОГЕНАНТРАНИ-ЛОВЫХ КИСЛОТ, ИХ СОЛЕЙ, ЗАМЕЩЁННЫХ АМИДОВ, А ТАКЖЕ МОНО(ДИ)ГАЛОГЕНХИНАЗОЛИН-4(ЗН)-ОНОВ, СОДЕРЖАЩИХ

АДАМАНТИЛБНЫЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬ.

2.1. Получение М-адамантошт-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод) антраниловых кислот, их натриевых солей, 6-бром-(6,8-дибром или 6-йод)-2-адамантил-3,1-бензоксазин-4-(ЗН)-онов, замещённых амидов и гидразида 5-бромантраниловой кислоты, а также замещённых амидов и гидразидов N-адамантоил-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод) антраниловых кислот.

2.2. Синтез адамантиламидов 5-бромантраниловой кислоты, замещённых адамантиламидов 1чГ-ацил-5-бром-(3,5-дибром)антраниловых кислот, 2-адамантил-6-бром-(6,8-дибром)-3-аминохиназолин-4(ЗН)-онов и 3-адамантил-2-арил(бензил)-6,8-дибромхиназолин-4(ЗН)-онов.

2.3. Получение медных, кадмиевых, серебряных и алюминиевых солей N-адамантоил-5-бром-(3,5-дибром или 5-йод) антраниловых кислот.

2.4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Глава 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЁННЫХ АМИДОВ N-А ДАМ АНТОИЛ- 5 -ГАЛОГЕНАНТР АНИ ЛОВЫХ КИСЛОТ, Ы-АЦИЛ-5-ГАЛОГЕНАНТРАНИЛАМИДОВ, АДМАНТИЛЗАМЕЩЁННЫХ МОНО-(ДИ)БРОМХИНАЗОЛИН-4(ЗН)-ОНОВ, КОМПЛЕКСНЫХ И НАТРИЕВЫХ СОЛЕЙ N-АДАМАНТОИЛ 5-МОНО-(3,5-ДИ)ГАЛОГЕН АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ.

3.1. Противовоспалительная активность производных моно-(ди)галогенантраниловых кислот и 6-моно-(6,8-ди)галогензамещённых хиназолин-4(ЗН)-онов. Исследование связи констант ионизации с противовоспалительным действием.

3.2. Противомикробная активность производных моноди)галогенантраниловых кислот, 6-моно-(6,8-ди)галогензамещённых хиназолин-4(ЗН)-онов и комплексных солей М-адамантоил-5-бром-(3,5дибром или 5-йод)антраниловых кислот.

3.3 Острая токсичность производных моно(ди)галогензамещённых антраниловых кислот и их комплексных солей.

ВЫВОДЫ.

РЕКОМЕНДАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность NH-ацил-5-моно-(3,5 ди) галогенантраниловых кислот, их солей, замещенных амидов, а также моно(ди)-галогенхиназолин-4(3Н)-основ, содержащих адамантильный зам»

Актуальность темы. Одной из основных задач фармацевтической химии является поиск новых биологически активных соединений. Поскольку для производных антраниловой кислоты в сочетании с адамантильным заместителем характерно наличие разнообразных биологических эффектов, прежде всего, противовоспалительного и противомикробного, наш выбор остановился на этих классах соединений.

Установление качественной зависимости биологического действия от структуры химического соединения приобретает особую значимость на современном этапе развития фармацевтической химии, так как позволяет значительно снизить финансовые затраты на разработку новых лекарственных средств. Поэтому, установление качественных соотношений между некоторыми дескрипторами молекулы и биологической активностью подчеркивает актуальность работы.

Связь темы диссертации с плановыми исследованиями. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Минздрава России (номер государственной регистрации 01.9.50 007422). Тема утверждена на заседании Ученого совета Пермской государственной фармацевтической академии.

Цель работы. Синтез и поиск новых биологически активных соединений с противовоспалительным и противомикробным эффектом в ряду МН-ацил-5-моно-(3,5-ди)галогенантраниловых кислот, их солей и амидов, а также моно-(ди)галоген-4-(ЗН)-хиназолинонов, содержащих адамантильный заместитель.

Задачи исследования. Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Получить ]МН-ацил-5-моно-(3,5-ди)галогенантраниловых кислот, их соли и амиды, а также производные моно-(ди)галогенхиназолинонов, содержащих адамантильный заместитель.

2. Установить структуру и физико-химические свойства полученных соединений.

3. Выявить возможную связь фармакологического действия со структурой синтезированных соединений на основании проведенных экспериментальных исследований на противовоспалительную и на противомикробную активность.

Научная новизна исследования.

Синтезировано 72 соединения, их них 68 новых неописанных в литературе КН-ацил-5-моно-(3,5-ди)галогенантраниловых кислот, их солей и амидов, а также моно(ди)галогенхиназолин-4(ЗН)-онов, содержащих адамантильный заместитель. Структура полученных веществ установлена на основании спектральных данных.

Определены некоторые качественные характеристики зависимости противомикробного и противовоспалительного эффекта от структуры соединений. Выявлены вещества с выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью в сравнении с широко применяемыми лекарственными препаратами и поданы 2 заявки на патент.

Практическая значимость работы.

Проведен скрининг противовоспалительной и антимикробной активности среди полученных соединений. Некоторые синтезированные вещества проявили противовоспалительное pi противомикробное действия, превышающие эффекты применяемых в медицине препаратов. Для углублённых фармакологических испытаний в качестве противовоспалительных средств предлагаются N-адамантоил 5— бромантраниловая кислота, N-адамантоил 3,5-дибромантраниловая кислота, в качестве противомикробных средств - метиламид ТчГ-адамантоил-5-бромантраниловой кислоты, эти л амид К-адамантоил-5-бромантраниловой кислоты, кадмиевая соль К-адамантоил-3,5-дибромантраниловой кислоты.

Результаты работы используются в дальнейшем целенаправленном синтезе и поиске новых биологически активных соединений (Акт внедрения) и акт внедрения результатов научных исследований в учебный процесс кафедры фармацевтической химии студентами очного факультета.

Апробация работы. Основные фрагменты работы докладывались и обсуждались на конференциях и конгрессах различного уровня: научно-практических конференциях Пермской государственной фармацевтической академии 2006-2008гг.; областной научной конференции «Молодежная наука Прикамья - 2008»; V международной медико-фармацевтической конференции студентов и молодых учёных (82-научный конгресс), посвященный 600-летию г. Черновцы, Украина

Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 11 публикациях: 1 статья в издании перечня ВАК, 4 статьи в сборниках и материалах научных конференций различного уровня и 6 тезисов.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 115 страницах, состоит из введения, трёх глав, выводов, рекомендаций, списка

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Гольдштейн, Александр Григорьевич

ВЫВОДЫ

1. С целью поиска высокоэффективных биологически активных веществ получены следующие ряды:

- КН-ацил-5-моно-(3,5-ди)галогенантраниловые кислоты - путём ацилирования 5-моно-(3,5-ди)галогенантраниловых кислот с хлорангидридом адамантанкарбоновой кислоты;

- амиды и гидразиды >Щ-ацил-5-моно-(3,5-ди)галогенантраниловых кислот - путём конденсации КН-ацил-6-моно-(6,8-ди)галоген-3,1-бензоксазин-4-(ЗН)-онов и бромизатового ангидрида с соответствующими аминами и гидразинами;

- моно(ди)галогенхиназолин-4(ЗН)-оны — путём конденсации NH-ацил-6-моно-(6,8-ди)галоген-3,1 -бензоксазин-4-(ЗН)-онов с соответствующими аминами и гидразингидратом.

2. На основе разработанных или усовершенствованных методик синтеза получено 68 новых соединений, структура которых подтверждена данными спектров ЯМР, ИК и методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой, а индивидуальность данными ТСХ.

3. Осуществлён встречный синтез моноэтаноламида N-адамантоил 5-бромантраниловой кислоты для доказательства его структуры.

4. Доказаны концентрации металлов в комплексных солях методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой.

5. Обнаружено 3 вещества из 17 исследованных с выраженным противовоспалительным эффектом и найдено 8 соединений с выраженным противомикробным действием из 53 исследованных веществ.

6. Целесообразен поиск веществ с противовоспалительной активностью в рядах 5-моно-(3,5-ди)галогенантраниловых кислот и их NH-ацилзамещённых амидов, а также поиск соединений с противомикробной активностью в рядах NH-ацилзамещённых амидов

5-бромантраниловой кислоты, а также в рядах кадмиевых, серебряных солей МН-ацил-5-моно-(3,5-ди)галогенантраниловых кислот.

7. На основании качественного анализа структуры с противомикробным и противовоспалительным действием перспективен синтез новых биологически активных соединений.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для углублённых фармакологических исследований: а) в качестве соединений с противовоспалительным действием предлагаются N-адамантоил 5-бромантраниловая кислота и N-адамантоил 3,5-дибромантраниловая кислота. б) в качестве соединений с противомикробным действием предлагаются метил амид N-адамантоил-З-бромантраниловой кислоты и этиламид N-адамантоил-З-бромантраниловой кислоты, как малотоксичное и практически нетоксичное соединения.

2. Для углублённых фармакологических исследований рекомендуются серебряная и медная соль Ы-адамантоил-5-бромантраниловых кислот, как практически нетоксичные соединения, и кадмиевая соль N-адамантоил-3,5-дибромантраниловой кислоты, как малотоксичное соединение, которое показало очень высокую активность в 15-250 раз превышающую препарат сравнения диоксидин.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Гольдштейн, Александр Григорьевич, 2009 год

1. Акатинол, мемантин при болезни Альцгеймера: клинико-иммунологические корреляции / Л.В. Андросова и др. // Журн. неврологии и психиатрии. 1998. - №5. - С. 43-46.

2. Беллами, Л. Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул / Л. Беллами. М. : Мир, 1971. - 318 с.

3. Даниленко, Г. И. Синтез и биологическая активность адамантана. П. "Ы-(Адамантоил-1 )антраниловые кислоты / Г. И. Даниленко, Н. А.Мохорт, Ф. П. Тринус // Хим.-фармац. журн. 1973. - Т.7, № 10. - С. 15 - 17.

4. Жунгиету, Г. И. Изатин и его производные / Г. И. Жунгиету, М- А. Рехтер ; под ред. А. Б. Томчина — Кишинев : Штиница, 1977. — 228с.

5. Заявка 2304054 Япония. Новые анилиды и их получение / Иоситака У., Масандо Н„ Хироси К. № 1-125972 ; 18.05.89; опубл. 17.12.90, - РЖ 20 Химия 1993, №1.

6. Индуген, М.К. Механизмы антивирусного действия производных адамантана. / М.К. Индугена. Рига : Зинатне, 1981. 163 с.

7. Казицина, JI.A. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и МАСС-спектроскопии в органической химии / JI.AI Казицина, Н.Б. Куплетская- -М. : Моск. ун-т, 1979. 240с.

8. Кожевников, Ю.В. Синтез и биологическая активность хиназолоновых соединений : дис. .д-ра фармац. наук : 15.00.02 / Кожевников Юрий Васильевич. Пермь, 1976. - 287 с.

9. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я. А. Сигидин и др.. // М. : Медицина, 1988. - 240с.

10. Машковский, М.Д. Лекарственные средства практическое пособие В 2 т. Т. 2 / М.Д. Машковский. 14 изд., перераб., испр. и доп. - М. : Новая волна; - 2000 - С. 480

11. Молекулярно-биологические проблемы создания лекарственных средств и изучение механизма их действия. / И.Е. Ковалёв и др. // Хим.-фармац. журн. -2004. Т.38, №3. - С. 3 - 5.

12. Морозов, И.С. Фармакология адамантанов. / И.С. Морозов, В.И. Петров, С.А. Сергеева. Волгоград : Волгоград, мед. акад., - 2001. - С. 221,272.

13. Падейская, Е. Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекц. и антимикроб, терапия. 2001. - Т.З, -№5.-С. 150 - 155.

14. Пат. 2170726 (Россия). М-Аллил(3-хлорбутен-2-ил)-антраниловые кислоты, проявляющие противовоспалительную активность / Коркодинова Л. М. Васильева М. Ю., Марданова Л. Г. № 99126206/04 ; заявл. 14.12.99 ; опубл. 20.07.99., - РЖ 22 Химия 2001. - 190.56П.

15. Пат. 2030394 (Россия). 4-Броманилид М-аллил-М-(адамантоил-1) антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Л.М. Коркодинова и др. № 5024348/04 ; заявл. 03.07.91 ; опубл. 10.03.95., - РЖ Химия 1996. - 50 8П.

16. Пат. 2180657 (Россия). Анилид М-(3-хлорбутен-2-ил)антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности / А.В. Подчезерцева и др. № 2000119951/04 ; заявл. 26.07.00 ; опубл. 20.03.02., - РЖ 11 Химия 2002. -190.41П.

17. Противовирусная активность адамантансодержащих гетероциклов. / Н. В. Макарова и др. // Хим.-фармац. журн. 2002. - Т.36, №1 - С. 5-6.

18. Регистр лекарственных средств России. Москва. 2007. - С. 151.

19. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // Москва. Бионт. 2000. - С. 238, 264 -273,375,376.

20. Сернов, JI. Н. Элементы экспериментальной фармакологии / JI. Н. Сернов, В. В. Гацура // Москва. 2000. - Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ. — С. 311—312.

21. Синтез и антимикробная активность комплексов серебра (I) и меди (II) с 2-(4,6-ди-трет-бутил-2,3-дигидроксифенил сульфонил) уксусной кислотой / А.А. Чернявская и др.. // Хим.-фармац. журн. 2006. - Т.40, №2. - С.7-9.

22. Синтез и поиск активных соединений ряда амидов >4-ацил-5-бромантраниловых кислот. / А.Г. Гольдштейн // Медицина в Кузбассе.

23. Проблемы медицины и биологии. Материалы межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных и студентов. — Кемерово, 1820 апреля 2007. Спецвыпуск №2. - С. 50-51.

24. Синтез и противомикробная активность амидов Т^-ацил-5-бромантраниловой кислоты / А.В. Долженко-Подчезерцева и др. // Хим.-фармац. журн. 2005. - Т.39, №1: - С. 17 - 18.

25. Синтез и противовоспалительная активность новых 1М-ацил-5-бромантраниламидов / А.В. Долженко-Подчезерцева и др. // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т.38, №8. - С. 27 - 28.

26. Синтез, свойства и противовоспалительное действие N-адамантоил-галогензамещённых производных антраниловой кислоты / А.Г. Гольдштейн, JI.H. Маркова // Вестник ПГФА. Пермь, 2009. - Вып. 5. - С. 89-92.

27. Синтез, свойства и противомикробная активность замещённых амидов М-ацил-5-йод-(5-бром или 3,5-дибром)антраниловых кислот / К.В. Андрюков, А.Г. Гольдштейн, JI.M. Коркодинова, М.В. Томилов, Т.Ф. Одегова // Вестник ПГФА Пермь, 2007. - №. 2. - С. 18-22.

28. Смит, В. А. Органический синтез. Наука и искусство / В. А. Смит, А. Ф. Бочков, Р. Кейпл; пер. с англ. В.А. Смита и А.Ф. Бочкова. М. : Мир, 2001. - С. 378, 388, - 456с.

29. Структура и антивирусная активность адамантансодержащих полимерных препаратов. / К.Н. Козелецкая и др. // Вопр.вирусологии. 2003: №5. — С. 19 - 26.

30. Ткач, А. А. Синтез, строение, N-ацильных производных 3,5-дихлорантраниловых кислот, изучение их химических и биологических свойств / А.А, Ткач, С.Г. Исаев, Е.Н. Сальникова // Вюн. фармацн. 1998. - №1. - С. 22.

31. Ткач, А. А. Синтез, строение, свойства и биологическая активность солей и металлокомплексов Ы-(К-бензоил)-3,5-дихлорантраниловых кислот / А.А. Ткач и др.. // Фармаком. 1998. - № 5. - С. 58.

32. Тонких, Н.Н. 4(ЗН)-хиназолиноны с гетероциклической группой в положении 3 / Н.Н. Тонких и др. // Химия гетероцикл. соединений. -2000. -№ 1.-С. 936-943.

33. Тринус, Ф. П. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительныхфармакологических веществ / Ф. П. Тринус, Б. М. Клебанов, В. И. Кондратюк. М. : Минздрав СССР, - 1971. - С. 16. - 174с.

34. Фисенко В.П., Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва, - 1971, - С. 14.

35. Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов / С.К. Германе и др.. Рига : Зинантие, - 1983. - 234 с. - С. 42-59.

36. Шакирова, А. Б. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активности некоторых ариламидов N-замещенных антраниловых кислот / А.Б. Шакирова и др.. // Хим.-фармац. журн. 2001. - Т.35, № 4.-С. 17- 19.

37. Шварц, Г.Л. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : метод, указания по изучению новых нестероидных противовоспалит. препаратов / Г.Л. Шварц, Р.Д. Сюбаев. М., - 2000. - С. 234 - 241, - 312с.

38. Abdel-Hafez, A. A. An efficient, convenient synthesis of novel medium-sized 13h- dibenzod,h.[l,3,7]oxadiazecine-8,14-dione macrolides as anticipated antineoplastic agents // Bioorg. Med. Chem. 2002. - № 10. — P. 2297-2302.

39. Adams, R. Stereochemistry of biphenyls. XLIII. The effect of substituents in the 4-position of 2-nitro-6-carboxy-2'-methoxybiphenyl / R. Adams, H. R. Snyder // J. Amer. Chem. Soc. 1938. - Vol.60. № 6. - P. 1411- 1415.

40. Anthranylamides: new antimicroalgal active substances from a marine Streptomyces sp. / M. A. Biabani et al. // J. Antibiot. (Tokyo). 1998 - Vol.51, № 3. - P. 333-340.

41. Assays of three carcinogenon-carcinogen chemical pairs for in vivo induction of chromosome aberrations, sister chromatid exchanges and micronuclei / A. F. McFee et al.. // Environmental and Molecular Mutagenesis. 1989. - Vol. 14, № 4. - P. 207 - 220.

42. Atta-Ur-Rahman. A succinylanthranilic acid ester and other bioactive constituents of Jolyna laminarioides / Atta-Ur-Rahman et al.. // Phytochemistry. 1997. - Vol. 46. - № 7. - P. 1215 - 1218.

43. Avenanthramides in oats (Avena sativa L.) and structure-antioxidant activity relationships / K. Bratt et al.. // J. Agric. Food Chem. 2003. -Vol.51, №3,-P. 594-600.

44. Bauer, K. Common fragrance and flavor materials / K. Bauer, D. Garbe, H. Surburg 2nd Edn. VCH Verlagsges. - Weinheim, 1990. - 153p.

45. Biaryl acids: novel non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase types 1 and 2 / J. Milton et al.. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1998. № 19. - P. 2623 - 2628.

46. El-Sherbeny, M. A. Adamantane derivatives. Part 2 : Synthesis DNA binding and antitumor evaluation // Med. Chem. Res. 2002. - Vol. 11, - № 2. -P. 74-86.

47. Fort, R.C. Adamantane. The chemistry of diamond molecule / R.C. Fort. Macrel Dekker Inc., N.Y.a Basel. - 1976. - 207p.

48. Gaberc-Porekar, V. Accumulation of anthranilic acid by claviceps purpurea recombinant strains / V. Gaberc-Porekar, M. Didek-Brumec, H. Socic // Acta Pharm. 1993. - Vol.43, - № 2. - P. 91 - 98.

49. Hartleb, I. A novel anthranilic acid derivatives from Isatis tinctoria / I. Hartleb, K. Seifert // Planta Med. 1994. - Vol.60, № 6. - P. 578 - 579.

50. Hayao, S. Hypotensive, antiadrenergic and antihistaminic 3-substituted 2-methyl- (or 2-phenyl-) 4(3H)-quinazolones / S. Hayao, H. J. Havera, W. G. Strycker // J. Med. Chem. 1969. - № 5. - P. 236 - 238.

51. Ishihara, A. Biosynthesis of oat avenanthramide phytoalexins / A. Ishihara, Y. Ohtsua, H. Iwamuraa // Phytochemistiy. 1999. - Vol. 50, № 4. -P. 237-242.

52. Klemme, C. J. Synthesis of iodohippuric acids. I. 2,5-, 3,5- and 3,4-diiodohippuric acids / C. J. Klemme, J. H. Hunter / J. Org. Chem. 1940. -Vol 5, № l.-P. 227-232.

53. Luckner, M. Secondary metabolism in microorganisms, plants and animals / M. Luckner. — 3rd Edn. Springer-Verlag, Fisher, Jena, Germany. — 1990.-P. 341 -342, 340-341.-563p.

54. N-Arachidylanthranilic acid, a new derivative from Ononis natrix / S. Al-Klialil et al..//J. Natur. Prod. 1995.-№ 58.-P. 760-763.

55. N~-Aroylanthranilamide inhibitors of human factor Xa / Yee Y. K. et al.. // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43, № 12. - P. 873 - 882.

56. NI15501A, a novel anthranilamide derivative from a marine fungus Penicillium sp. / H. Onuki et al.. // J. Antibiot. 1998. - Vol. 51. - № 4. - P. 442 - 444.

57. Niemann, G. J. The anthranilamide phytoalexins of the caryophyllaceae and related compounds // Phytochemistiy. 1993. - Vol. 34, № 2. - P. 319 -328.

58. Novell antiallergic and antiinflammatory agents. Part 1 : Synthesis and pharmacology of glycolic amide derivatives / M. Ban et al.. // Bioorg. Med. Chem. 1998.-Vol.6.-№ 7.-P. 1069- 1076.

59. Pat. 01 N37/22 (NL). Preporetion of N-acelanthranilic acids as insecticides / Blaakmeer A. et al.. № 9202078 ; appl. 30.11.92 ; prior. 16.06.94, Chem. Absrt. 121:1512951.

60. Pat. 55076852 (JP). Anthranilic acid derivatives / Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. № 78-149200 ; appl. 01.12.78 ; prior. 10.06.80, Chem. Absrt. 94:174666.

61. Pat. 05140585 (JP). Preparation of N-substituted anthranilic acidderivatives as flavoring substances and perfumes / Kawanobe T. № 91/331566 ; appl. 21.11.91 ; publ. 08.06.93, Chem. Absrt. 119:225693d.

62. Pat. 07144470 (JP). Thermal recordin materials providing durable image / Kawakami H., Yanaginihara N., Saeki Y. № 93/295503 ; appl. 25.11.93 ; publ. 06.06.95, Chem. Absrt. 123:242090e.

63. Pat. 07144469 (JP). Thermal recordin material / Kawakami H., Yanaginihara N., Saeki Y. № 93/295504 ; appl. 25.11.93 ; publ. 06.06.95, Chem. Absrt. 123:242089m.

64. Pat. 07144470 (JP). Thermal recordin materials providing durable image / Kawakami H., Yanaginihara N., Saeki Y. № 93/295503 ; appl. 25.11.93 ; publ. 06.06.95, Chem. Absrt. 123:242090.

65. Pat. 07144471 (JP). Thermal recordin materials anhranilate / Kawakami H., Yanaginihara N, Saeki Y. № 93/295504 ; appl. 25.11.93 ; publ. 08.06.95, Chem. Absrt. 123:24209If.

66. Pat. 07205544 (JP). Thermal recordin materials containing N-substituted anthranilic acid derivatives and UV adsorber / Kawakami H., Saeki Y. № 94/909 ; appl. 10.01.94 ; publ. 08.08.95, Chem. Absrt. 123:325797s.

67. Pat. 5200330 (US). Method for the preparation of methyl anhranilate / Gregory P. U., Mohamed F. J. № 582829 ; appl. 14.09.90 ; publ. 06.04.93, РЖ Химия 1993. - 17Н.57П

68. Pat. 5399691 (US). Substituted benzoylurea derivatives of their salts / Коп K., Okada H., Ishihara S. № 3-360431 ; appl. 07.12.92 ; publ. 21.03.95 ; prior. 05.12.91, РЖ Химия 1997. - ЗО 57П.

69. Pat 6046239 (US). Anthranilic acid analogs / Lennox J. R., Antane S. A., Butera J. A. № 09/128493 ; appl. 03.08.98 ; publ. 04.04.00, РЖ Химия 2000. - 190.94П.

70. Pat. 6096770 (US). Anthranilic acid analogs / Lennox J. R., Antane S. A., Butera J. A. // №09/128492; Appl. 03.08.98; Publ. 01.08.00, РЖ Химия 2000. -190.55П.

71. Pat. 0055144 (WO) Preparation of substituted 2-aminobenzamides as caspase inhibitors / Cai S.X. et al.. № 15886 ; appl. 12.10.99 ; prior. 21.09.00, Chem. Absrt. 133:238327b.

72. Pat. 9709301 (WO). Preparation of acylaminobenzamide derivatives for the treatment of diseases caused by the supermultiplication of vascular intimal cells / Harada H. et al.. № 96-JP2415 ; appl. 29.08.96 ; prior. 13.03.97, Chem. Absrt. 126:250990a.

73. Pat. 6310777 (JP). Preparation of piperazineacetamide derivatives for the treatment of pollakiuria / Ito J. et al.. № 86/152653 ; appl. 01.07.86 ; publ. 18.01.88, Chem. Absrt. 110:23895z.

74. Pat. 2218654 (JP). Preparation of (acylamino)benzoic acid derivatives as reverse transcriptase inhibitors / Fukushima D. A., Okuyama S. H., Miyamoto

75. Т. S. №88/256668 ; appl. 12.10.88 ; prior. 31.09.90, Chem. Absrt. 114:81259р.

76. Pat. 3966965 (US). lH-Tetrazole-5-carboxamides / Sellstedt J. H. et al.. № 4044144 ; appl. 23.03.76 ; prior. 23.08.77, Chem. Absrt. 87:168044.

77. Pat. 2305177 (UK). Fungicidal amides / Moloney B. A., West P. J., Riodron P. D. № 96244157 ; заявл. 13.09.96 ; опубл. 02.04.97, РЖ Химия 1998. -90 394П.

78. Pat. 03636094 (US). Norbornanecarboxylic acid amides of anthranilic acid / Yonan P., Grove M. № 845042 ; appl. 25.07.69 ; prior. 18.01.72.

79. Pat. 5399691 (US). Substituted benzoylurea derivatives of their salts / Коп K., Okada H., Ishihara S. № 3-360431 ; appl. 07.12.92 ; publ. 21.03.95 ; prior. 05.12.91, РЖ Химия 1997. - ЗО 57П.

80. Pat. 0170671 (WO). Preparation of insecticidal anthranilamides / Lahm G. P. et al.. № 9338 ; appl. 20.03.01 ; prior. 27.09.01, Chem. Absrt. 135:272754.

81. Pat. 0315519 (WO). Arthropodical anthranilamides / Lahm G. P., Selby T. P., Stevenson Т. M. Prior. 27.02.03, Chem. Absrt. 138:200332q.

82. Pat. 0315518 (WO). Method for controlling particular insect pests by pplying anthranilamide compounds / Lahm G. P. et al.. prior. 27.02.03, Chem. Absrt. 138:200331р.

83. Phytoalexins, benzoxazinones, N-aroylanthranilates and N-aroylanilines, from Fusarium infected carnation stems / G. J. Niemann et al.. // Phytochemistry. - 1992. - Vol.31, № 11. - P. 3761 - 3767.

84. Piccirilli, R. M. The reaction of isatin with cycloalkylaminanes / R. M. Piccirilli, F. D. Popp // J. Heteroc. Chem. 1973. - Vol.10, № 4. - P. 671 -673.

85. Reversal of P-glycoprotein mediated multidrug resistance by novel anthranilamide derivatives / M. Roe et al.. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1999.-№9.-P. 595-600.

86. Secoiridoid glycosides and an antifungal anthranilate derivatives from Gentiana tibetica / R. X. Tan et al.. // Phytochemistry. 1998. - Vol.47, № 7. -P. 1223 - 1226.

87. Staiger, R. P. Isatoic anhydride. II. Reactions of isatoic anhydride with ammonia / R. P. Staiger, E. C. Wagner // J. Org. Chem. 1948. - Vol. 13, № 3. -P. 347-352.

88. Staiger, R. P. Isatoic anhydride. III. Reactions with primary and secondary amines / R. P. Staiger, E. C. Wagner // J. Org. Chem. 1953. - Vol. 18, № 10.-P. 1427- 1439.

89. Syntheses and structure-activity relationship of diarylamide derivatives as selective inhibitors of proliferation of human coronary artery smooth muscle cells / H. Ogita et al.. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - № 4. - P. 549 -551.

90. Synthesis and selected pharmacology of anthranilamides / N.D. Heindel et al.. // J. Pharm. Sci. 1971. - Vol. 60, № 5. - P. 703 - 707.

91. The syntheses and diuretic properties of some N-alkylaminocarbonyl-and N-pyrrolylcarbonylanthranilic acid derivatives / A. M. Felix et al.. // J. Med. Chem. 1969. - Vol.12, - № 3. - P. 384 - 387.

92. The role of steric and electronic factors on the mode of reaction of amines with 2-substituted 6,8-dibromo-3,l-benzoxazin-4-ones / M. F. Ismail et al.. //Egypt. J. Chem. 1991, № 6. - P. 651 -660.

93. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction / V. Poroikov et al.. // SAR and QSAR in environmental research. -2001. Vol. 12, № 4. - P. 327 - 344.

94. Unsymmetric nonpe pdidic HIV protease inhibitors containing anthranilamide as a P2' ligand / R. S. Randad et al.. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - № 8. - P. 3537 - 3542.

95. Volatile compounds in food / H. Maarse et al.. // 6th Edn, Suppl. 5. TNO, Zeist, The Netherlands, 1994. - P. 234. - 32 lp.

96. Wheeler, A. S. Bromination of anthranilic acid / A. S. Wheeler, W. M. Oats // J. Am. Chem. Soc. 1970. - № 32. - P. 770 - 773.