Синтез, свойства и биологическая активность синтеза 1 - гетерилалкил - 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Дозморова, Наталья Викторовна

• Дозморова, Наталья Викторовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Дозморова, Наталья Викторовна

Введение.

Глава 1. Синтез, химические свойства и биологическая активность производных тетрагидропиррол-2,3-Дионов (обзор литературы). д

1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.1.1. Взаимодействие 2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров с основаниями Шиффа. д

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном. ц

1.1.3. Конденсация эфиров N-замещенных 3-аминопропановых кислот с диалкилоксалатами.

1.1.4. Превращения 3-замещенных З-пирролин-2-онов.

1.1.4.1. Гидролиз 3-ариламино-2,5-дигидропиррол-2-онов.

1.1.4.2. Кислотный гидролиз кеталей тетрагидропиррол-2,3-дионов. 15 1.1.4.3. Окисление тетрагидро-2-гидроксипиррол-2-онов.

1.1.4.4. 1,3- и 1,5-Сигматроиные перегруппировки 2,5-дигидро-Залкоксипиррол-2-онов. ^

1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов.

1.1.5.1. Восстановление 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов.

1.1.5.2. Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3-пиррол-дионам.

1.1.6. Другие методы.

1.2. Строение и физико - химические свойства тетрагидропиррол-2,3онов.г.

1.3. Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов.

1.3.1. Реакции с мононуклеофилами.

1.3.2. Реакции с бинуклеофилами.

1.3.3. Реакции алкилирования и ацилирования.

1.3.4. Реакции 4-метиленовой группы.

1.3.5. Реакции окисления и восстановления.

1.3.6. Реакции термолиза и циклизации.

1.4. Биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-дионов.

Глава 2. Синтез и свойства 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси

З-пирролин-2-онов.

2.1. Постановка задачи.

2.2. Синтез 1-(2-пиперазиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-онов.5Q

2.2.1. Синтез 1-(2-пиперазиноэтил)-4-ароил-5-арил-3~гидрокси-3пирро-лин-2-онов.

2.2.2. Синтез 1-(2-пиперазиноэтил)-4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3пирролин-2-онов.

2.3. Синтез 1-(2-морфолиноалкил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирро~ лин-2-онов.

2.3.1. Синтез 1-(2-морфолиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2.3.2. Синтез 1-(3-морфолинопропил)-4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3пирролин-2-онов.

2.4. Синтез 1-(2-(3-индолил)-этил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.j

2.5. Свойства 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.g

2.5.1. Получение гидрохлоридов 1-(2-пиперазиноэтил)-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов. g

2.5.2. Получение гидрохлоридов 1-(2-морфолиноэтил)-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов. gy

2.5.3. Взаимодействие 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их гидрохлоридов с нуклеофильными реагентами. ^

2.5.3.1.Взаимодействие 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с мононуклеофильными реагентами.

2.5.3.2.Взаимодействие 1-гетерилалкил 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их гидрохлоридов с бинуклеофильными реагентами.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Глава 4. Биологическая активность полученных соединений.

4.1. Противомикробная активность.

4.2. Анальгетическая активность.

4.3. Антидепессивная активность.

4.4. Влияние на свертывающую систему крови.

4.5. Гипотензивная активность.

4.6. Острая токсичность.

Выводы.

Рекомендации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность синтеза 1 - гетерилалкил - 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов»

Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач современной фармацевтической химии является поиск новых биологически активных веществ и создание на их основе малотоксичных препаратов с высокой биологической активностью. С этой точки зрения замещенные 3-гидрок-си-З-пирролин-2-оны, их производные и полученные на их основе конденсированные системы гетероциклов представляют собой один из перспективных для изучения классов химических соединений. Среди них обнаружены вещества с противомикробной, противовирусной, противовоспалительной, анальгетической и ноотропной активностями. Установлено наличие зависимости между химическими свойствами, характером заместителя в положении 1 гетероцикла и биологической активностью. С целью продолжения поиска новых биологически активных веществ среди 1-замещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов представлялось актуальным ввести в положение 1 гетероцикла фармакофорного пиперазиноэтильного, морфолиноалкильного'остатка, а 5 также остатка триптамина, являющегося биогенным амином, исследовать полученные 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны с целью выявления влияния гетерилалкильного заместителя на химические свойства и биологическую активность полученных соединений.

Цель работы. Целью данного исследования является разработка методов синтеза новых соединений ряда 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-З-гидрок-си-З-пирролин-2-онов, изучение их физико-химических свойств и биологической активности, а также оценка зависимости между строением синтезированных соединений и их биологической активностью.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

1. Разработать простые препаративные методы синтеза 1-гетерилалкил-4-ацю1-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

2. Получить водорастворимые гидрохлориды 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.

3. Изучить взаимодействие синтезированных 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами.

4. Проанализировать результаты испытаний биологической активности синтезированных соединений, изучить зависимость структура-активность и выявить наиболее перспективные вещества для дальнейшего исследования.

Научная новизна. Разработан препаративный метод синтеза ранее неизвестных 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов,- в основе которого лежит трехкомпонентная реакция эфиров ацил-пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2-(1-пиперазино)-1 -этиламина, 2-(1 -морфолино)-1 -этиламина, 3-(4-мор-фолино)-1-пропиламина; либо триптамина.

Изучены химические свойства 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов. Установлено, что при взаимодействии 1-(2-морфолиноэтил)- 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с п-толуидином; нуклеофильное замещение кислорода происходит в положении- 3 гетероцикла и в результате образуются 1-(2-мор-фолиноэтил)-4-ацил-5-ароил-3-(4-толиламино)-3-пирролин-2-оны.

Показано, что-; при взаимодействии 1-[2-(индол-3-ил)-этил]-4-ацетил-5-фс1Шл-3-гидрокси-3-пирролин-2-опа с фенилэтиламином в; среде, ледяной уксусной кислоты образуется 1-[2г(индол-3-ил)-этил]-4-ацетил-3-гидрокси-4-(1-фенилэтиламиноэтилен)-5-фенил-3-пирролин-2-он, при этом атаке подвергается атом углерода ацильной группы в положении 4 гетероцикла.

Выявлено, что при взаимодействии 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов с гидразингидратом в среде ледяной уксусной кислоты образуются 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-5-[2-гетерил-этил]пирроло[3,4-с]пиразол-6-оны.

Получено 81 соединение, из них 75 впервые. На основании РЖ, ЯМР 'Н и масс-спектров установлена их структура. Фармакологическому скринингу подвергнуто 56 соединений. Среди них обнаружены вещества с антимикробной, анальгетической, антидепрессивной, гемостатической, антикоагулянтной и гипотензивной активностями. Выявлены закономерности связи между структурой и активностью синтезированных соединений. Выявлены ряды соединений, перспективные с точки зрения дальнейшего поиска биологически активных веществ.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза 1-(2-пиперазиноэтил)~, 1-(2-морфолиноэтил)-, 1 -(3-морфолинопропил), 1-[2-(индол-3-ил)-этил]-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-онов, ги д-рохлоридов 1-(2-пиперазиноэтил)-, 1-(2-морфолиноэтил)-4-ацил-5-арил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов, 1-(2-морфолиноэтил)-4-(4-метокси-бензоил)-3-(4-толиламино)-5-арил-3-пирролин-2-онов, 1-[2-(ин-дол-3-ил)-этил]-4-ацетил-3-гидрокси-4-(1-фенилэтиламиноэтилен)-5-фе-нил-3-пирролин-2-она, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)пирро-ло[3,4-с]пиразолов, дигидрохлорида 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)-пирроло[3,4-с]пи-разола, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-морфолиноэтил)пирро-ло[3,4-с]пиразолов, гидрохлоридов 3-4-диарил-1,4,5,б-тетрагидро-б-оксо-5-(2-морфолино-этил)пирроло[3,4-с]пиразолов, а также 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-[2-(3-индол-3-ил)-этил]пирроло[3,4-с]пира-золов. Среди полученных соединений обнаружены вещества, обладающие антимикробной, анальгетической, гемостатической, антикоагулянтной и гипотензивной активностями. Определена острая токсичность некоторых из них.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), 60-й региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2005), 2-й Российско-Китайской научной конференции по фарма-кологии «Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice» (Пермь, 2006), Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007), V Международной медико-фармацевтической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 600-летию Черновцов (Черновцы, 2008), конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008), конференции «Современные проблемы науки и образования» (Москва, 2008), научно-практической конференции «Фармация из века в век»(Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ: 1 статья в центральной печати, 5 статей в сборниках, 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня и 1 патент.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, включающего 154 работы отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 34 таблицы, иллюстрирована 12 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Дозморова, Наталья Викторовна

Выводы

1. Разработан общий метод синтеза 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил— З-гидрокси-З-пирролин-2-онов на основе трехкомпонентной реакции: метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесыо ароматического альдегида и гетерилалкиламина.

2. Впервые получены дигидрохлориды 1-(2-пиперазиноэтил)- 4-— ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и гидрохлориды 1-(2— морфолиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, которые* обладают значительно лучшей растворимостью в воде по сравнению с: исходными основаниями.

3. Установлено, что реакция 1-гетерилалкил-4-бензоил-5-арил-3 — гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами приводит к образованию 1 — (2-гетерилалкил)-4-ацил-3-(4-толиламино)-5-арил-3-пирролин-2-онов.

4. При взаимодействии ариламинов с 1-гетерилалкил-4-ацетил-5— арил-3-гидрокси-3-пиррол ин-2-онами нуклеофильная атака, осуществляется по карбонилу ацетильной группы и приводит к: образованию 1 -гетерилалкил-4-ацетил-Згидрокси-4-( 1 -фенилэтил— амино-этилен)-5-фенил-3-пирролин-2-онов.

5. Обнаружено, что при взаимодействии 1-гетерилэтил-4-ацил-5— арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их гидрохлоридов о гидразингидратом в уксусной кислоте образуются 3,4-диарил-1,4,5,6— тетрагидро-6-оксо-5-(2-гетерилэтил) пирроло[3,4-с]пиразолы и их: гидрохлориды.

6. Анализ результатов изучения противомикробнойг, анальгетической, антидепрессивной, гипотензивной активностей:, влияния на свертывающую систему крови, а также острой токсичности: свидетельствуют о том, что исследования в данной области: перспективны.

Рекомендации

1. Соединение 1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)-4-фенил-3-(4-хлорфенил)-пирроло[3,4-с] пиразола дигидрохлорид (XI а), обладающее одновременно гипотензивной и антикоагулянтной активностями при низкой токсичности, рекомендуется для проведения углубленных исследований с целью создания нового препарата.

2. 1,4,5,6-Тетрагидро-3-(4-фторфенил)-4-(3-гидроксифенил)-6-оксо-5-[2(3-индолил)-этил]пирроло[3,4-с]пиразол (XIV б), который в 3 раза превышает анальгетическую активность эталона сравнения метамизола натрия рекомендуется для дальнейшего изучения в качестве анальгетического средства.

3. Производные 1-(2-пиперазиноэтил)-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-пиперазиноэтил)пирро-ло [3,4-с]пиразолов, 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-(2-морфолино-этил)пирроло-[3,4-с]пиразолов и 3,4-диарил-1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-5-[2(3-индолил)-этил]пирроло[3,4-с]пиразолов рекомендуются для углубленных исследований в качестве препаратов, обладающих противомикробным действием. I

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Дозморова, Наталья Викторовна, 2009 год

1. Shan R.J. Studies in the reactions of ketoacids / Shan R.J., Merchant J.R. // Current science. 1958. - Vol. 27, № 11. - P. 441-442.

2. Misani F. Further experiments in the quinoline group / Misani F., Bogert M.T. //J. Org. Chem. 1945. - Vol. 10. - P. 458-463.

3. Minchilli M. Derivatives of 8-chlorquinoline // Atti link. 1948. - Vol. 6.-P. 511-526.

4. Merchant J.R. Synthesis and reactions of some 2,3-pyrrolidinediones / Merchant J.R., Shan R.J., Bhandarkar R.M. // Rec. Trav. Chim. 1962. -Vol. 81, №2.-P. 131-143.

5. Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XV. Синтез и 1,3-сигматропная перегруппировка 1,5-диарил-З-фенилметокси-4-этокси-карбонил-2,5-дигидропиррол-2-онов /

6. Андрейчиков Ю.С., Гейн B.JL, Шумиловских Е.В. // Хим. гет. соед. 1990. -№ 6.-С. 753-757.

7. Merchant J.R. Synthesis and reactions of some pyrrolidine-2,3-diones and pyrrolidine-2,3,5-triones / Merchant J.R., Bhandarkar R.M. // J. Indian. Chem. Soc. 1963. - Vol. 40, № 5. - P. 353-358.

8. Катаева A.B. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему З-гидрокси-З-пирролин-2-она / Катаева А.В., Гейн Л.Ф., Гейн В.Л., Алиев З.Г. // Журн. общ. химии. 1999. - Т. 69, вып. 4. - С. 697.

9. Merchant J.R. Synthesis and reactions of 2,3-pyrrolidinedione derivatives / Merchant J.R., Srinivasan V. // Rec. Trav. Chim. 1962. -Vol. 81, №2.-P. 144-155.

10. Гейн В.JI. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. - № 9. - С. 23-25.

11. Гейн В. Л. Новый способ связывания и идентификации, аминокислот в биологических жидкостях / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. // Тез. докл. науч. сессии ПГМА. — Пермь, 1996. — С. 60.

12. Гейн В.Л. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил4.аро-ил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие сариламинами / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Безматерных Э.Н., Шуров С.Н. // Журн. общ. химии. 2000. - Т. 70, вып. 10. - С. 1737-1742.

13. Гейн В.Л. Взаимодействие а-кетоглутаровой кислоты с основаниями Шиффа / Гейн В.Л:, Попов А.В., Андрейчиков Ю.С. // Журн. общ. химии. 1992. - Т. 62, вып. 12. - С. 2774-2779.

14. Гейн В.Л. Образование 1,5-диарил-3-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-ди-гидропиррол-2-онов в реакции 2-кетоглутаровой кислоты соснованиями Шиффа / Гейн B.JL, Попов А.В., Андрейчиков Ю.С. // Журн. общ. химии. 1992. - Т. 62, вып. 7. - С. 1675-1677.

15. Гейн B.JL Синтез и биологическая активность 1,5-диарил-З-ариламино-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-онов и 1,5-диарил-4-карбоксиметил-тетрагидропиррол-2,3-дионов / Гейн B.JT., Попов А.В., Колла В.Э. и др. // Хим.-фарм. журн. 1993. — № 5. — С. 42-45.

16. Southwick P.L. A study of some 2,3-di-oxopyrrolidines and derived pyrrolidines / Southwick P.L., Previc E.P., Casanova I., Carlson E.H. // J. Org. Chem.-1956.-Vol. 21, №9.-P. 1087-1095.

17. Madhav R. 2-Amino-4-aiyl-6-(N-carboxyalkyl)-5H-pyrrolo3,4-b.pyrimidine-7(6H)-ones / Madhav R., Snyder C.A., Southwick P.L. // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17, № 6. - P. 1231-1235.

18. Becket A.H. Some pyrroline derivatives as potential antiinflammatory agents / Becket A.H., Lee C.M., Syghen J.K. // J. Pharmacy and Pharmacol. 1965. - Vol. 17, № 8. - P. 498-503.

19. Southwick P.L. The condensation of oxalic esters with esters of alanine and N-substituted aminopropionic acides / Southwick P.L., Crouch R.T. // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 75, № 14. - P. 3413-341-7.

20. Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Иваненко О.И., Масливец А.Н. // Журн. орг. химии. 1986. - Т. 22, вып. 10. - С. 2208-2213.

21. Гейн В.JI. Синтез и взаимодействие с оксалилхлоридом 1-арил-5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламино-производных / Гейн В.Л., Шумиловских Е.В., Воронина Э.В. и др. //Журн. общ. химии. 1998.-Т. 68, вып. 8. - С. 1328-1331.

22. Kosugi Y. Synthesis of 3,5,5-trimethoxy-2-pyrrolidinone and its derivatives / Kosugi Y. et al. // Heterocycles. 1982. - Vol. 19, № 6. -P. 1013-1017.

23. Southwick P.L. Ends of 4-bromo- and 4-methyl-2,3-dioxopyrrolidines / Southwick P.L., Vida J.A. // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 9. - P. 3075-3079.

24. Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и 1,5-сигматропные перегруппировки 4-ацил-3-дифенил-2,5-дигидропир-рол-2-онов / Андрейчиков Ю.С., Гейн В.Л., Аникина И.Н. // Хим. гет. соед. 1987. - № 5. - С. 625-628.

25. Wasserman Н.Н. Studies of l,5-diphenyl-3-pyrrolidines and related compounds / Wasserman H.H., Koch R.C. // J. Org. Chem. 1962. -Vol. 27, № 1.-P. 35-39.

26. Baldwin G.E. Lactam analogs of penicillanic and carbopenicillanic acids / Baldwin G.E., Chan M.F., Gallacher G. et al. // Tetrahedron. -1984.-Vol. 10, №21.-P. 4513-4523.

27. Sano T. A novel erythinan and homoerythinan synthesis by tetra-n-butilammo-nium fluoride induced oxyvinil-l,3-s / Sano Т., Toda J., Tsuda Y., Oshima T. // Tetracycles. 1984. - Vol. 22, № 1. - P. 49-52.

28. Ruhemann S. Studies an l,4,5-triphenyl-2,3-dihydro-2,3-dioxopyrrolidine // J. Chem. Soc. 1909. - Vol. 95. - P. 1603-1609.

29. Tsuda Y. Synthesis and cycloaddition 3-phenylpyrroline-4,5-dione, a new dienophile / Tsuda Y., Isobe K., Ukai A. // Chem. Communs. -1971.-№23.-P. 1554-1555.

30. Tsuda Y. Stereoselective total synthesis of alkaloid haemothamine / Tsuda Y., Isobe K.// J. Chem. Soc. 1971. - № 23. - P. 1555-1559.

31. Sano T. Dioxopyrrolidines. XXIX. Solvolytic behavior of 3-ethoxycarbonyl-2-phenylpyrroline-4,5-diones in protic solvents / Sano Т., Voriguchi Y., Tsuda Y. // Chem. Pharm. Bull. 1985. - Vol. 33, № l.-P. 110-120.

32. Taylor W.C. The reactions of aromatic Schiff bases with dimethylacetylenedicarboxylate. I. Reactions in the presence of water / Taylor W.C., Vadacz A. // Aust. J. Chem. 1982. - Vol. 35, № 6. - P. 1227-1230.

33. Bodforss S. Ketocarbonsauren und ethylendiamine // Ann. 1965. -Bd. 681.-S. 89-99.

34. Kurihara T. Reaction of 2-aminobenzamide analogs and 2-aminothiophenol with ethyl 3-ethoxymethylene-2,4-dioxovalerate /

35. Kurihara Т. et al. // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17, № 5. - P. 945-951.

36. Horwitz L. Synthesis and properties of some 4,5,6,7-tetrahydroisatins // J. Amer. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75, № 16. - P. 4060-4063.

37. Archer G.A. The chemistiy of benzodiazepines / Archer G.A., Sternbach L.H. // C.r. 1968. - Vol. 68, № 6. - P. 747-789.

38. Shurov S.N. 5-Aryl-2,3-dihydro-2,3-furandiones in reactions with nucleophiles and dienophiles / Shurov S.N., Kolesnikova O.N., Livantsova L.L. et al. // Vth International symposium on furan chemistry. Riga, 1988.-P. 135-137.

39. Андрейчиков Ю.С. Рециклизация 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с образованием 4-бензоил-3-окси-1-п-толил-5-фенил-2,5-дигидро-2-пирролона / Андрейчиков Ю.С., Масливец А.Н., Иваненко О.И. // Журн. орг. химии. 1986. - Т. 22, вып. 8. - С. 1790-1791.

40. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов; под ред. проф. Ю.С. Андрейчикова. Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 1994. - С. 37.

41. Рачёва, H.JI. Необычное взаимодействие пирроло2,1-с. [ 1,4]бензоксазин-1,2,4-триона с а-енаминоэфиром / Рачёва н.л., Алиев З.Г., Масливец А.Н. // Журн. орг. химии: 2008.' - Т.* 44, вып. 7.-С. 1103-1104.

42. Бабенышева, А.В. Спиро-бисгетероциклизация гетериноа.пиррол-2,3-дионов при действии N-алкиланилинов / Бабенышева А.В.,

43. Масливец А.Н. // Журн. орг. химии. 2008. - Т. 44, вып. 9. - С. 1418-1419.

44. Андрейчиков, Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. Синтез и строение 1,5-диарилтетрагидро-2,3-пирролдионов / Андрейчиков Ю.С., Гейн B.JL, Иваненко О.И. // Журн. орг. химии.- 1986. Т. 22, вып. 10. - С. 2208-2213.

45. Merchant J.R. Heterocyclic compounds: Part V. Hydrolysis of some 2,3-pyrro-lidinediones / Merchant J.R., Srinivasan V., Bhandarkar R.M. // Indian J. Chem.- 1963. -Vol. 1,№4.-P. 165-167.

46. Гейн, B.JI. Тетрагидропиррол- и тетрагидрофуран-2,3-дионы / В.Л. • Гейн; Перм. гос. фарм. акад., Пермь, 2004. 130 с.

47. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-1 -метил- и 4-алкоксикарбонил-1,5-диарилтетрагидропир-рол-2,3-дионов с этаноламином и диалкиламиноэтанолами / Гейн В.Л., Шумиловских Е.В., Воронина

48. Э.В. и др. // Журн. орг. химии. 1994. - Т. 64, вып. 7. - С. 12031209.

49. Madhav R. The preparation of derivatives of 9-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyr-rolo3,4-b.quinoline / Madhav R., Dufresne R.F., Southwick P.L. // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol. 10, № 2. - P. 225-228.

50. Yevich J.P. Compounds in the pyrrolo3',4':4,5.pyrrolo[3,4-b]indol series (I) / Yevich J.P., Murphy J.P., Dufresne R.F., Southwick P.L. // J. Heterocycl. Chem. 1978. - Vol. 15, № 12. - P. 1463-1470.

51. Madhav R. Preparation of l,2-dihydro-3-oxo-3H-pyrrolo3,4-bjquinoline derivatives from 2,3-dioxopyrrolidines / Madhav R., Southwick P.L. // J. Heterocycl. Chem. 1972. - Vol. 9, № 2. - P. 443444.

52. Westphal G. Heterocyclen aus lavulinsaure. VI. Uber die bildung von pyrrolo3,4-c.pyrazolen // J. Fur Practische chemie. 1969. - Bd. 311. -S. 379-382.

53. Gerson K. 2,3-Dioxopyrrolidine, 3-thiosemicarbazones and thioamides / Gerson K., Krumkalns R. // J. Chem. Soc. 1961. - P. 957-960.

54. Sadler P.W. Hydrogen bonding in some thiosemicarbazones and thioamides // J. Chem. Soc. 1961. - P. 957-960.

55. Bender D.R. Rearrangement of pyruvates to malonates. Synthesis of lactams / Bender D.R., Bjeldanes L.F., Knapp D.R. et al. // J. Org. Chem. 1975. - Vol. 40, № 9. - P. 1264-1269.

56. Wasserman H.H. Preparation of l,5-diphenyl-2,3-diketopyrrolidine: the structure of Schiff and Giglicompounds / Wasserman H.H., Koch R.C. // Chem. Ind. 1957. - № 14. - P. 428-429.

57. Southwick P.L. Ring contraction of a 3-hydroxy-1-pyrazoline derivative to a cyclopropanol derivative / Southwick P.L., Latif N., Klijanovicz J.E., O'Connor J.G. // Tetrahedron Lett. 1970. - № 21. -P. 1767-1770.

58. Southwick P.L. The synthesis of l,2,3,3a,4,8b-hexahydropyrrolo3,4-b.indoles with angular substitution / Southwick P.L., Mc Grew В., Engel R.R. et al. // J. Amer. Chem. Soc. 1963. - Vol. 28. - P. 30583065.

59. Vaughan W.R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones. XII. Enamines and the pseudopyrrolidinediones / Vaughan W.R., Tripp R.C. // J. Amer. Chem. Soc. 1960. - Vol. 82, № 16. - P. 4370-4376.

60. Гейн B.JI. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло2,3-Ь.хинокса-лин-2-онов / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Катаева А.В. // Химия гетер, соед. 1999. - № 12. - С. 1692-1693.

61. Shedarsky Т. Intermediates in the rearrangement of O-aryloxymes to benzofuranes / Shedarsky Т., Elgavi A. // Israel J. Chem. 1968. - Vol. 6.-P. 895-900.

62. Southwick P.L. Compounds in the pyrrolo3,4-d.pyrimidine series. Synthesis based on 2,3-dioxopyrrolidines / Southwick P.L., Hofmann G.H. // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28, № 5. - P. 1332-1336.

63. Southwick P.L. The nitro enol ether 4-nitro-l-cyc-lohexyl-3-ethoxy-2-oxo-3-pyiToline. Synthesis and use as a reagent for aminogroup protection / Southwick P.L., Dufresne R.F., Lindseu JJ. // J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39, № 23. - P. 3351-3354.

64. Joannic M. Acides diaryl-l,5-oxo-2-pyrrolidyl-4-carboxyliques / Joannic M., Humbert D., Pesson M. // C.r. Acad. Sc. Paris. 1972. - T. 275.-P. 45-48.

65. Vaughan W.R. l,5-Diaryl-2,3-pyrrolidinediones / Vaughan W.R., Covey I.S. // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 9. - P. 21972201.

66. Eistert B. Umsetzungen von Polymethylen-l-phenylpyrrolin-2,3-dionen mit Diazoalkanen / Eistert В., Muller, Arackal T.J. // Ann. 1976. -Bd. 8.-S. 1031-1039.

67. Southwick P.L. 4-Benzylidene-2,3-dioxopyrrolidines and 4-benzyl-2,3-dioxo-pyrrolidines. Synthesis and experiments on reduction and alkylation / Southwick P.L., Bamas E.F. // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № l.-P. 98-106.

68. Southwick P.L. A new synthesis of DL-vasicine and a methoxy analog / Southwick P.L., Casanova J. // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, №5.-P. 1168-1173.

69. Southwick P.L. Synthesis of a chloro derivative of DL-vasicine / Southwick P.L., Cremer S.E. // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, № 6. -P. 753-755.

70. А.с. № 1373708 (СССР). Способ получения 5,6-диарил-2-карбокси-4,7-диоксо-5Н-пирроло3,4-Ь.пиранов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Л.О. Коныпина // Бюл. изобрет. 1987. - № 6. - 15.02.88.

71. Tsuda Y. A practical route to spiro-type heterocycles related to eiythrinan / Tsuda Y., Sakai Y., Kaneko M. et al. // Heterocycles. -1981.-Vol. 15, № l.-p. 431-436.

72. Гейн В.Л. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-З-гидрокси-2-оксо-З-пиррол ин-4-карбоновых кислот и их производных / Гейн В.Л., Воронина Э.В., Рюмина Т.Е. и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - № 2. - С. 25-26.

73. Гейн В.Л. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Гейн В.Л., Питиримова С.Г., Воронина Э.В. и др. // Хим.-фарм. журн. 1997. -№11.-С. 35-36.

74. Гейн В.Л. Синтез 4-замещенных 1-метил-5-арил- и 1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их противовирусное действие / Гейн В.Л., Шумиловских Е.В., Андрейчиков Ю.С. и др. //Хим.-фарм. журн. 1991. -№ 12. - С. 37-40.

75. А.с. 1573813 (СССР). 5-п-Бромфенил-1-фенил-4-этоксикарбонил-тетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющий противовирусную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, Е.В. Шумиловских, Г.В. Владыко, Е.И. Бореко, И.П. Мешаева, И.К. Зубович, В.И.

76. Вотяков, J1.B. Коробченко, А.А. Згировская, А.Б. Тарасенко. — Публикация в открытой печати запрещена.

77. Гейн В.Л. Синтез и биологическая 1,4,5-триарил-2,6-диоксо-3-арилметилен-2,3,4,6-тетрагидропирроло3,4-Ь.пирролов / Гейн

78. B.Л., Попов А.В., Колла В.Э. и др. // Хим.-фарм. журн. 1995. - № 9.-С. 35-36.

79. А.с. 1115428 (СССР). 1,5-Дифенил-4-фенил(дифенилметокси) метилиден-тетрагидропиррол-2,3-дион, проявляющийпротивовоспа-лительную активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина, А.С. Закс, Е.А. Усачев: Публикация в» открытой печати запрещена.

80. А.с. 1115429 (СССР). 4-(п-Бромбензол)-3-дифенилметокси-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JL Гейн, И.Н. Аникина, А.С. Закс, Е.А. Усачев. Публикация в открытой печати запрещена.

81. А.с. 1210372 (СССР). 1,5-Дифенил-3-гидразино-4-(п-толилсульфонил)-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С. Андрейчиков, B.JI. Гейн, И.Н. Аникина, А.С. Закс, Е.А. Усачев. Публикация в открытой печати запрещена.

82. Гейн B.JT. Синтез и фармакологическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / Гейн B.JL, Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. и др. // Хим.-фарм. журн. 1997. - № 5. -С. 33-36.

83. Патент № 2067575. 4-Ацетил-5-п-йодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / B.JI. Гейн, Л.Ф. Гейн, Л.Г. Марданова, Н.Ю. Порсева. 27.07.94, заявка № 94028194; 10.10.96.

84. А.с. 1197418 (СССР). 6-Оксо-3-п-толил-4,5-дифенил-4-пирроло3,4-с.пиразол, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, И.Н. Аникина, А.С. Закс, Е.М. Чукичев. Публикация в открытой печати запрещена.

85. А.с. 1193986 (СССР). 1,5-Дифенил-3-гидразино-4-п-толилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Ю.С.

86. Андрейчиков, В.JT. Гейн, И.Н. Аникина, А.С. Закс, Е.М. Чукичев. -Публикация в открытой печати запрещена.

87. Singh М. Developments in indicators / Singh M., Sugden J.K. // Chem. Ind. 1968. - № 25. - P. 845-846.

88. Sugden J.K. A new rang pH-indicators // Chem. Ind. 1967. - № 3. -P. 115-116.

89. Singh M. New multi purpose indicators / Singh M., Sugden J.K. // Chem. Ind. 1967. - № 31. - P. 1322-1333.

90. Simon R. // C.r. Acad. Sc. Paris. Vol. 134. - P. 1063-1072.

91. Платонов, B.C. Синтез, свойства и биологическая активность 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: дис. .канд. фармацевт, наук / Платонов Виктор Сергеевич. -Пермь, 2004 145 с.

92. Михалев, В.А. Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: дис. .канд. фармацевт, наук / Михалев Виктор Александрович. -Пермь, 2007.- 164 с.

93. Семиколенных, М.А. Синтез, свойства и биологическая активность 1-аминоалкил и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов: дис. .канд. фармацевт, наук / Семиколенных Марина Александровна. Пермь, 2007.- 142 с.

94. Воронина Э.В. Синтез и химические свойства 1,5-диарил-З-гидрокси-4-трет.-бутоксикарбонил-2,5-дигидро-2-пирролонов: дис. .канд. хим. наук / Воронина Эмма Васильевна. — Пермь, 1993. — 150 с.

95. Чиркова, М.В. Синтез свойства и биологическая активность 5-замещенных 1-арил-пирролидин-2,3-дионов: дис. .канд. фармацевт, наук / Чиркова Мария Владимировна. — Пермь, 2004. -155 с.

96. Касимова, Н.Н. Синтез, свойств и биологическая активность 1-аминоалкил и 1-диалкиламиноалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов: дис. .канд. фармацевт, наук / ^Касимова Наталья Нурисламовна. Пермь, 2002. — 119 с.

97. Синтез и биологическая активность 1-(3-аминопропил)-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / Касимова Н.Н., Балахнина Я.В., Панина М.А., и др. // Сборник работ 68-й итоговой научной сессии: [тез. докл.]. Курск, гос. мед. ун-т. Курск, 2002. С.227

98. Синтез, свойства и антибактериальная активностьЗ-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов / Гейн

99. В.Л., Гейн Л.Ф., Чиркова М.В. и др. // Хим.-фармацевт. журн. -2005. Т. 39, №8. - С. 19-23.

100. Гейн В.Л. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1-(Ы,Ы-диметиламиноэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, / Гейн В.Л., Касимова Н.Н., Воронина Э.В., Гейн Л.Ф. // Хим.-фарм. журн. 2001. - Т. 35, № 3. - С. 31-34.

101. Касимова Н.Н. Синтез потенциально биологически активных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-морфолинометил-3-пирролин-2-онов / Касимова Н.Н., Гейн В.Л.// Рациональное использование лекарств: Материалы Рос. науч. практ. конф.: тез.докл. - Пермь, 2004. — С49.

102. Гейн, В.Л. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-морфолиноалкил-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Н:Н. Касимова и^др. // Хим.-фармацевт. журн. 2007." -Т.,41, №5.,—С.25-31.

103. Дозморова Н.В. Синтез, свойства 1-гетерилалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-З-пирролин-2-онов и их противомикробная активностьи / Н.В. Дозморова, В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, Э.В.Воронина, М.И.

104. Вахрин // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: Материалы Российской научно практической конференции ПГФА (14-я международная выставка «Медицина и здоровье»). - Пермь, 2008. — С.237-240.

105. Гейн В.Л. Простой трехкомпонентный синтез 1-(2-аминоэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Гейн В.Л., Касимова

106. Н.Н., Потемкин К.Д. // Журн. общ. химии. 2002. - Т. 72, вып. 7. -С. 1115.

107. Андрейчиков Ю.С. З-Фенацилиденхиноксалоны-2 и 3-фенацилиден-3,4-дигидрохиноксалоны-2 / Андрейчиков Ю.С., Питиримова С.Г., Сараева Р.Ф., Гейн B.JI., Плахина Г.Д., Воронова Л.А. //Хим. гет. соед. 1978. -№ 3. - С. 407-410.

108. Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакол. и токсикол. 1978. - № 4. - С. 497-502.

109. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ / Заугольников С.Д., Кочанов М.М., Лойт А .О. и др. Л.: Медицина, 1978. - 184 с.

110. Сидоров К.К. О классификации токсичных ядов при парентальных способах введения // Фармакол. новых промышл. хим. веществ. -1973.-Вып. 13.-С. 47-51.

111. ГОСТ 12.01.007-76. Система стандартов безопасного труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: Изд-во стандартов, 1976. - С. 6.

112. Фишер Р.Л. Статистические методы для исследователей. М.: Госиздат, 1958. - С. 286.

113. Большой практикум по физиологии человека и животных / Березина М.П., Василевская Н.Е., Авербах Н.С. и др. М.: Высшая школа, 1961.-С. 164-166.

114. Stewart J.J.P. MOP AC. Version 7.0. Frank J. Seiler Research Laboratory. US Air Force Academy. QCPE. 175.

115. Stewart J.J.P. // J. Сотр. Chem. 1989. - Vol. 10, № 2. - P. 209-220.

116. Eddy N.B. Synthetic Analgesic. II. Dithienylbutenyl and Dithienylbutylamines / Eddy N.B., Leimbach D. // J. Pharmacol. Exper. Therap. 1953. -Bd. 107. - P. 385-393.

117. Аникина И.Н. Дис. . канд. хим. наук. 02.00.03; Защ. 17.12.85. -Пермь, 1985.- 183 с.

118. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ / Тринус Ф.П., Клебанов Б.М. Фармакол. комитет МЗ СССР. - 1982. - С. 1-5.

119. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: учеб. пособие для послевуз. проф. Образования врачей /под ред. Р.У. Хабриева.- 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. -С.828.

120. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974.-С.147.

121. Лапин, И.П., Хаунина, Р.А., Мирзаев, А.В. Вертикальная двигательная активность мышей тормозится меньшими дозами психотропных препаратов, чем горизонтальная. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995. - №10. - С. 385-387.

122. Титце, Л., Айхер, Т. Препаративная органическая химия: реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно -исследовательской лаборатории. — М.: Мир, 2009. С. 704.

123. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. 14-е изд., перераб., испр. И доп. - М.: Новая волна, 2002. - С. 540.

124. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.2. 14-е изд., перераб., испр. И доп. — М.: Новая волна, 2002. — С. 608.

125. Андреева Н.И. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / М.: Ремедиум, 2000. С.828.

126. Шабанов П.Д. Оценка активности антидепрессантов на модели депрессивного состояния у крыс, вызванного ограничением социального опыта / П. Д. Шабанов, P.O. Роик // -Экспериментальная и клиническая фармакология 2005. - Т. 68, №4. -С.11-15.

127. Орлов В.Д. Медицинская химия: учебник для студентов высших учебных заведений /под ред. В.Д. Орлова, В.В. Липсона, В.В. Иванова Харьков: Фолио, 2005. - С.461.