Синтез замещенных 6-сульфонилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Андреенко, Юлия Александровна

• Андреенко, Юлия Александровна
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Андреенко, Юлия Александровна

Список сокращений и обозначений

Введение

1. Литературный обзор

1.1 Изатин и его превращения

1.2 Реакция Пфитцингера

1.3 Биологическая активность соединений с фрагментом хинолина

2. Химическая часть

2.1 Синтез замещенных 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных

2.2 Синтез замещенных 2-оксо-6-сульфамоил-1,2-дигидро-хинолин-4-карбоновых кислот и их производных

2.3 Синтез замещенных 6-сульфамоилхинолин-3,4-дикарбоновых кислот и их производных 59 2.4. Биологическая активность 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых, 2-оксо-6-сульфамоил-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот и 6-сульфамоилхинолин-3,4-дикарбоновых кислот и их производных

3. Экспериментальная часть

3.1 Исходные вещества, растворители

3.2 Методики синтеза

3.3 Антипротеазная (каспазная) активность синтезированных соединений

3.4 Методы аналитического контроля

3.5 Идентификация основных синтезированных прекурсоров и целевых соединений

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез замещенных 6-сульфонилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных»

Разработка новых высокоэффективных биологически активных веществ вызывает неослабевающий интерес. Известно достаточно большое количество разнообразных лекарственных препаратов, в молекуле которых присутствует фрагмент хинолина. Хинолин-4-карбоновые кислоты и их производные представляют существенный интерес в плане синтеза биологически активных веществ, отсюда исследования по поиску новых высокоэффективных препаратов на этой основе интенсивно развиваются.

Наиболее эффективным методом синтеза указанных молекулярных систем, то есть построение скелета молекул с учетом дальнейшей функционали-зации, следует признать реакцию Пфитцингера и ее модификации. Данная реакция основана на доступных исходных соединениях - изатина и его замещенные аналогов с одной стороны и метиленкарбонильных соединений с другой, - и приводит к хинолин-4-карбоновым кислотам и их производным. Варьируя субстрат и реагент, можно синтезировать широкий круг различных хинолин- и 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот, способных к дальнейшей функционализации.

Стоит проявить внимание к возможности введения сульфамидных функций в молекулярные системы хинолин- и 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот, а также хинолин-3,4-дикарбоновых кислот, на одной из стадий; сведения о подобных молекулярных системах с сочетанием указанных функций в литературе ограничены. С точки зрения разработки высокоэффективных методов получения указанных классов соединений, особенно перспективной представляется возможность вовлечения в реакцию Пфитцингера с метиленактивными соединениями сульфо- и сульфанилзамещенных изатинов; сведения о подобных превращениях в литературе практически единичны.

Таким образом, учитывая высокий фармакологический потенциал 6-сульфанил-хинолин- и 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых, а также хинолин-3,4-дикарбоновых кислот и их производных, актуальной задачей представлялось разработать эффективные методы синтеза этого класса соединений, создать комбинаторные библиотеки указанных молекулярных систем.

Важным и актуальным представляется оценка специфической физиологической активности этих соединений, позволяющей использовать их в качестве «молекулярных инструментов», а также активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть -апоптоз.

Работа выполнена в соответствии с планом научных исследовательских работ ООО «Исследовательский Институт Химического разнообразия» в период 2000-2005 гг. во исполнение программы «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных средств и защиты растений» на базе ООО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия» в рамках Федеральных целевых программ Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям науки и техники (2005-2006 годы) и «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 гг. и на период до 2005 года»

Цель работы

1. Разработка новых методов синтеза производных хинолин- и 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот в качестве биологически активных веществ широкого спектра применения.

2. Синтез неизвестных ранее замещенных 2-оксо-6-сульфамоил-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот, 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых и 6-сульфамоилхинолин-3,4-дикарбоновых кислот.

3. Создание комбинаторных библиотек разнообразных производных 2-оксо-6-сульфамоил-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот, 6-сульфамоилхинолин-4-карбо-новых и 6-сульфамоилхинолин-3,4-дикарбоновых кислот и подтверждение биологической активности представленных молекулярных систем.

Научная новизна

Обнаружено необычное направление реакции Пфитцингера 5-сульфа-моилизатинов в водно-спиртовой щелочи с малоновым эфиром, приводящее к неизвестным ранее 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновым кислотам.

Впервые на основе жидкофазного параллельного синтеза с использованием реакции Пфитцингера разработан способ получения неизвестных ранее замещенных 2-оксо-6-сульфамоил-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот.

Впервые использованы в реакции Пфитцингера в качестве изатиновой компоненты коммерческие продукты - соль изатин-5-сульфокислоты и 3,3-дихлор-2-оксо-1,2-дигидро- 1Я-индол-5-сульфокислота, в результате чего стали легко доступными неизвестные ранее 2-замещенные 6-сульфохинолин-3,4-дикарбоновые кислоты.

На этой основе разработаны новые методы получения 6-сульфамоилхинолин-3,4-дикарбоновых кислот и 4-замещенных 8-сульфамоил-2,3-дигидро-1#-пирроло[3,4-с]-хинолин-1,3-дионов различных производных на этой основе.

Практическая значимость

В результате проведенных исследований стали легко доступными новые перспективные физиологически активные соединения, а именно, лекарственные препараты широкого спектра применения; патентоспособными являются эти соединения и методы их синтеза.

Обнаружен новый хемотип непептидных ингибиторов каспаз-3 - замещенные хинолинкарбоновые кислоты и их производные, обладающие физиологической активностью, в том числе специфической. Это позволяет использовать их в качестве «молекулярных инструментов», а также активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз).

Все синтезированные в ходе исследований целевые молекулярные системы протестированы на биологическую активность связи структура - in vitro ингибирующая каспазу-3-активность, найдены высокоэффективные ингибиторы каспазы-3, установлены наиболее перспективные для дальнейшей оптимизации лидеров сульфамоильные группировки.

Созданы комбинаторные библиотеки разнообразных производных хино-лин- и 2-хинолон-4-карбоновых кислот с подтверждением биологической активности представленных молекулярных систем.

Положения, выносимые на защиту

Новые замещенные 2-оксо-6-сульфамоил-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые и 6-сульфамоилхинолин-3,4-дикарбоновые кислоты, 4-замещенные 8-сульфамоил-2,3-дигидро-1Я-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дионы и способы их получения.

Необычное направление реакции Пфитцингера 5-сульфамоилизаинов в водно-спиртовой щелочной среде при образовании in situ этаналя, который выигрывает конкуренцию у диэтилмалоната, приводящее к неизвестным ранее 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновым кислотам.

Использование в реакции Пфитцингера в качестве изатиновой компоненты соли изатин-5-сульфокислоты и 3,3-дихлор-2-оксо-1,2-дигидро-1/7-индол-5-сульфокислоты.

Комбинаторные библиотеки разнообразных производных 2-оксо-6-сульфамоил-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот, б-сульфамоил-хинолин-4-карбоновых и 6-сульфамоилхинолин-3,4-дикарбоновых кислот с подтверждением биологической активности представленных молекулярных систем.

1 ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

Производные функционально замещенных молекулярных систем ряда хинолина являются биологически активными соединениями широкого спектра действия. С этой точки зрения весьма перспективными являются производные хинолин- и хинолонкарбоновых кислот, имеющие высокий фармакологический потенциал благодаря широким возможностям их дальнейшей функционализации. Эффективным методом синтеза данных соединений является реакция Пфитцингера [1-6] (ее также называют реакцией Пфитцинге-ра-Борше [5]).

Превращение изатина и его замещенных аналогов 1.1 в замещенные хи-нолин-4-карбоновые (цинхониновые) кислоты 1.3 при действии кетонов 1.2, имеющими в а-положении к карбонильной метиленовую группировку -СН2-СО-, в присутствии щелочей - КОН или NaOH - впервые обнаружено и описано в 1886 году Пфитцингером [7]: сн, X 12 о O R" С02н

ОН О

-н2о

2) Н - (1Л)

Следует отметить постоянно возрастающий интерес к этой реакции, обусловленный ее широкими возможностями в плане синтеза перспективных биологически активных веществ. Варьируя субстрат и реагент (1.1 и 1.2 соответственно), можно синтезировать из доступных исходных соединений с хорошими выходами чрезвычайно широкую гамму производных хинолин-карбоновых кислот (ХКК). Подобное варьирование позволит при построении скелета данных молекулярных систем ввести в них необходимые функциональные группы для перехода к целевым продуктам минимальными средствами.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Андреенко, Юлия Александровна

выводы

1. Обнаружено необычное превращение 5-сульфамоилизаинов в водно-спиртовой щелочи с образующимся в условиях реакции Пфитцингера этана-лем, который выигрывает конкуренцию за субстрат у малонового эфира, приводящее к неизвестным ранее 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновым кислотам. На их основе произведена жидкофазным параллельным синтезом комбинаторная библиотека 214 разнообразных 6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамидов.

2. Впервые с использованием реакции Пфитцингера разработан способ получения и осуществлен синтез неизвестных ранее замещенных 2-оксо-6-сульфамоил-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновых кислот, на основе которых разработан протокол производства и произведена жидкофазным параллельным синтезом комбинаторная библиотека 373 разнообразных 2-оксо-6-сул ьфамоил-1,2-дигидрохинолин-4-карбоксамидов.

3. Впервые в качестве изатиновой компоненты в реакции Пфитцингера использованы коммерчески доступные натриевая соль изатин-5-сульфокислоты и 3,3-дихлор-2-оксо-1,2-дигидро-1Я-индол-5-сульфокислота, в результате чего стали легко доступными неизвестные разнее 4-замещенные 6-сульфохинолин-3,4-дикарбоновые кислоты.

4. Разработан протокол производства и произведена жидкофазным параллельным синтезом комбинаторная библиотека 352 разнообразных 4-замещенных 8-сульфамоил-2,3-дигидро-1#-пирроло[3,4-е]хинолин-1,3-дионов двумя альтернативными путями: как через пиридиниевые соли 4-замещенных 1,3-диоксо-1,3-дигидро-фуро[3,4-с]хинолин-8-сульфокислот, так и последовательным взаимодействием 6-сульфамоилхинолин-3,4-дикарбоновых кислот с карбодиимидазолом и циклизацией образующихся имидазолидов первичными аминами.

5. Разработан метод получения широкого ряда 4-замещенных 8-сульфамоил-2,3-дигидро-1#-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дионов последовательным превращением 4-оксо-8-сульфамоил-2,3-дигидро-1#-пирроло[3,4с]хинолин-1,3-дионов в 4-хлор-8-сульфамоил-2,3-дигидро-1#-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дионы и взаимодействием последних с различными нуклео-филами или введением их в реакцию Судзуки.

6. На основании исследования связи структура - in vitro ингибирующая каспазу-3-активность установлены наиболее перспективные для дальнейшей оптимизации сульфамоильные группировки. Лидером этого ряда соединений является 2-(2-ацетилоксиэтил)-4-метил-8-(морфолино-4-сульфонил)-2,3-дигидро-1#-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион, для которого IC50 = 23 jliM. Показано, что переход от 2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-8-сульфамоил-2,3-дигидро-1Я-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дионов к 2-(2-ацетилоксиэтил)-производным сопровождается 1.3-5- кратным увеличением ингибирующей каспазу-3 активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Андреенко, Юлия Александровна, 2006 год

1. Р. Джулиен, Э. Мейер, Э. Принта, в кн.: Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфилда, пер. с англ. Н.К. Кочеткова, И.Ф. Луценко, Г.Я. Кондратьевой, изд-во иностр. лит., М., 1954,3, 357 с.

2. Изатин и его производные, Штиинца, Кишинев, 1977, с. 228.

3. F. D. Рорр, in: Adv. Heterocycl. Chem., Ed. A. Katritzky, A.J. Boulton, Acad. Press, N.-Y., San Francisco, London, 1975,18, 2.

4. А. Серрей. Справочник no органическим реакциям. Пер. с англ. М., 1962.

5. В. К. Вацуро, Г. Л. Мищенко, Именные реакции в органической химии, Химия, М., 1976,

6. М.-Г. А. Швехгеймер, ХГС, 323 (2004).

7. W. Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 33, 100 (1886).

8. J. F. V. da Silva, S. J. Garden, A. C. Pinto, J. Braz. Chem. Soc., 12, 273 (2001).

9. M. Alam, M. Younas, M. A. Zafar et al, Pat J. Sci. Ind. Res., 32,246 (1989).

10. S. J. Garden, J. C. Torres, A. A. Ferreira et al, Tetrahedron Lett., 38, 1501 (1997).

11. R. R. Smolders, A. Waefelaer, D. Frascart, Ing. Chim. (Brussels), 64, 5, (1982).

12. Пат. 79-771 Япония (1979); Chem. Abstrs, 91, 19317 (1979).

13. W. M. Bryant III, G. F. Huhn, J. H. Jensen et al, Synt. Commun. 23, 1617 (1993).

14. W. A. Lopes, G. A. Silva, L. C. Sequeira et al, J. Braz. Chem. Soc., 4, 273 (1993).

15. W. J. Welstead Jr., H. W. Moran, H. F. Stauffer et al, J. Med. Chem., 22, 1074 (1979).

16. A. Tailor, J. Chem. Res. (S) 347 (1980).

17. К. C. Rice, B. J. Boone, A. B. Rubin, T. J. Rauls, J. Med. Chem., 19, 887 (1976).

18. P. G. Gassman, B. W. Cue Jr., T. Y. Lue, J. Organ. Chem., 42, 1334 (1977).

19. Пат. 4188325 США (1980); Chem. Abstrs, 90,45482 (1980).

20. Пат. 4252723 США (1981); Chem. Abstrs, 93, 204455 (1981).

21. S. W., Write, L. D. McClure, D. L. Hageman, Tetrahedron Lett., 37, 4631 (1996).

22. P. Hewawasam, N. Meanwell, Tetrahedron Lett., 35, 7303 (1994).

23. C. Rivalle, E. Bisogni, J. Heterocyclic Chem., 34,441 (1997).

24. K. Smith, G. A. El-Hiti, A. C. Hawes, Synlett, 945 (1999).

25. Y. Cheng, S. Goon, 0. Meth-Cohn, J. Chem. Soc., Per kin Trans. 1, 1619 (1998).

26. M. Ishida, G. Prota, Gazz. Chim. Ital. 116,407 (1986).

27. T. Ohnuma, H. Kasuya, Y. Kimura, Y. Ban, Heterocycles, 17,377 (1982).

28. G. Beggiato, G. Casalboremictli, A. Geri, D. Pietropaolo, Ann. Chim., 83, 355 (1993).

29. M. В. Горелик, ji. С. Эфрос, Основы химии и технологии ароматических соединений, Химия, М., 1992, 640 с.

30. М. N. Palmer, P. S. Mclntyre, J. Chem. Soc. В, 639 (1969).

31. С. F. Koelsch, J. Org. Chem., 16,1362 (1951).

32. C. Enhelhard, J. Prakt. Chem., 57,467 (1898).

33. W. Borsche, O. Vorbach, Liebigs Ann. Chem., 537,22 (1938).

34. H. R. Henze, D. W. Carroll, J. Am. Chem. Soc., 76,4580 (1954).

35. Ng. Ph. Buu-Hoi, R. Royer, J. Chem. Soc., 106 (1948).

36. Ng. Ph. Buu-Hoi, R. Royer, N. D. Xuong, P. J. Jacquigton, J. Organ. Chem., 18,1209(1953).

37. H. R. Henze, J. W. Melton, E. O. Forman, J. Am. Chem. Soc., 70,2622 (1948).

38. L. B. Cross, H. R. Henze, J. Am. Chem. Soc., 61,2730 (1939).

39. A. M. Dowell, H. S. McCullough, P. K. Calaway, J. Am. Chem. Soc., 70, 2261948).

40. R. L. Sublett, P. K. Calaway, J. Am. Chem. Soc., 70, 764 (1948).

41. N. Okuda, J. Pharm. Soc. Jpn., 71,1275 (1951).

42. J. A. Knight, H. K. Porter, P. K. Calaway, J. Am. Chem. Soc., 66,1893 (1944).

43. P. K. Calaway, H. R. Henze, J. Am. Chem. Soc., 61, 1355 (1939).44. 0. Newel, P. K. Calaway, J. Am. Chem. Soc., 69, 116 (1947).

44. W. Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 38, 582 (1888).

45. W. Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 56,283 (1897).

46. П. H. Рабинович, В. К. Дзиркал, Хим-фарм. пром., 271 (1933).

47. Т. Ujiie, Chem. Pharm. Bull., 14,461 (1966).

48. P. С. Беленькая, В. В. Лопачев, А. Е. Липкин, Хим-фарм. жури., 9, № 7, 131975).

49. В. Б. Брасюнас, Т. А. Андреянова, Т. С. Сафонова и др., ХГС, 819 (1988).

50. J. Halberkann, Berichte, 54,3090 (1921).

51. V. Q. Yen, Ng. Ph. Buu-Hoi, N. D. Xuong, J. Organ. Chem., 23,1858 (1958).

52. E. R. Buchman, H. Sargent, Т. C. Myers, J. A. Seneker, J. Am. Chem. Soc.,68,2692 (1946).

53. G. Y. Sarkis, J. Chem. Eng. Data, 17,388 (1972).

54. W. Borche, H. Weusmann, A. Fritzsche, Berichte, 57,1770 (1924).

55. W. Borche, M. Wagner-Roemmich, Liebigs Ann. Chem., 544,274 (1940).

56. Ng. Ph. Buu-Hoi, J. Chem. Soc., 795 (1946).

57. G. B. Crippa, E. Scevola, Gazz. Chim. ltal., 67,119 (1937).

58. Пат. 02-96566 Япония (1990); Chem. Abstrs, 113,132016 (1990).

59. G. Stefanovic, M. Pavicic-Woss, L. Lorenc, M. L. Mihailovic, Tetrahedron, 6,97 (1959).

60. A. Godarg, G. Queguiner, J. Heterocycl. Chem., 21, 27 (1984).

61. Sh. D. Lesense, H. R. Henze, J. Am. Chem. Soc., 64,1897 (1942).

62. А. Л. Гершунс, А. А. Павлюк, Укр. хим. журн., 30,1086 (1964).

63. М. М. Rapport, А. Е. Senear, J. F. Mead, J. В. Koepfli, J. Am. Chem. Soc., 68,2695 (1946).

64. W. Langenbeck, D. Heuchel, Monatsh. Chem., 98, 535 (1967).

65. H. Waldmann, J. Prakt. Chem., 147,338 (1936).

66. Ng. Ph. Buu-Hoi, P. Jacquingnon, Compt. rend., 244, 786 (1957).

67. R. J. Bass, Chem. Ind. (London), 849 (1973).

68. A. Ermili, R. Guiliano, Gazz. Chim. Ital., 89, 517 (1959).

69. R. F. Brown, Th. L. Jacobs, S. Winstein et al, J. Am. Chem. Soc., 68, 27051946).

70. J. Brown, L. Brauns, Berichte, 60, 1253 (1927).

71. P. Kranzlein, Berichte, 70,1776 (1937).

72. E. R. Buchman, Ch. M. McCloskey, J. A. Seneker, J. Am. Chem. Soc., 69, 3801947).

73. Пат. 2166297 Франция (1974); Chem. Abstrs, 80,27120 (1974).

74. Ch. Prevost, J. Filippi, P. Grammaticakis, Compt. rend., 258,954 (1964).

75. Ш. А. Аветян, А. С. Азарян, А. А. Ароян, Арм. хим. журн., 26, 763 (1973).

76. Р. С. Беленькая, У. И. Бореко, М. Н. Земцова и др., Хим-фарм. журн., 15,3,29(19815).

77. Ng. Ph. Buu-Hoi, R. Royer, Bull. Soc. Chim. Fr., 14, 820 (1947).

78. Ng. Ph. Buu-Hoi, J. Chem. Soc., 2882 (1949).

79. Ng. Ph. Buu-Hoi, P. Cagniant, Bull Soc. Chim. Fr., 13,123 (1946).

80. Ng. Ph. Buu-Hoi, Compt. rend, 224,1363 (1947).

81. E. R. Buchman, H. Sargent, Т. C. Myers, J. A. Seneker, J. Am. Chem. Soc., 68,2710 (1946).

82. J. S. Gillespie, R. J. Rowlett, R. E. Davis, J. Med. Chem., 11,425 (1968).

83. Ng. Ph. Buu-Hoi, P. Cagniant, Bull. Soc. Chim. Fr., 13, 134 (1946).

84. Ng. Ph. Buu-Hoi, P. Cagniant, Bull. Soc. Chim. Fr., 13, 374 (1946).

85. G. P. Mueller, R. E. Stobaugh, J. Am. Chem. Soc., 73,1598 (1950).

86. L. C. March, W. A. Romanchick, G. S. Bajwa, M. M. Joulie, J. Med. Chem.,16,337(1973).

87. Б. И. Ардашев, А. С. Зарифьян, Г. Г. Глуховец, ХГС, 525 (1972).

88. Пат. 4680299 США (1987); РЖХим, 140114П, (1988).

89. Пат. 4861783 США (1990); РЖХим, 17053П, (1990).

90. Ng. Ph. Buu-Hoi, М. Sy М, J. Riche, J. Organ. Chem., 22, 668 (1957).

91. A. Etienn, Bull. Soc. Chim. Fr., 16, 515 (1949).

92. E. A. Robinson, М. Т. Bogert, J. Organ. Chem., 1, 65 (1936).

93. M. De Clercq, Ng. Ph. Buu-Hoi, Compt. rend., 227, 1251 (1948).

94. M. De Clercq, Ng. Ph. Buu-Hoi, Compt. rend., 227,1377 (1948).

95. E. J. Cragoe, M. D. Bealor, Ch. M. Robb et al, J. Organ. Chem., 18, 561,1953).

96. Пат. 305952 Европа (1989); Chem. Abstrs, 11, 97106 (1989).

97. Пат. 3799929 США (1975); РЖХим, 2087П, (1975).

98. P. Cagniant, A. Deluzarche, Compt. rend., 223, 1148 (1946).

99. P. Cagniant, A. Deluzarche, Compt. rend., 225, 455 (1947).

100. Ng. Ph. Buu-Hoi, Nguen-Hoan, Rec. trav. chim., 67, 309 (1948).

101. W. Steinkopf, H.-J. Petersdorff, LiebigsAnn. Chem., 543,149 (1939).

102. M. H. Земцова, П. Jl. Трахтенберг, А. Е. Липкин, Т. Б. Рыскина, Хим-фарм. журн., 7, № 8,13 (1973).

103. М. Th. Nguien, V. С. Pham, Т. Н. Le, Nh. N. Truong, Тар Chi Hoa Hoc., 21, № 3,27 (1983); Chem. Abstrs, 100, 138919 (1984).

104. G. Sarodnick, G. Kempter, Phamazie, 40,384 (1985).

105. А. Л. Гершунс, П. Я. Пустовар, ХГС, 641 (1971).

106. А. Л. Гершунс, А. Н. Бризицкая, П. Я. Пустовар, ХГС, 1536 (1973).

107. G. Y. Sarkis, J. Chem. Eng. Data, 17,388 (1972).

108. H. Gilman, L. Tolman, S. P. Massie, J. Am. Chem. Soc., 68, 2399 (1946).

109. G. J. Atwell, В. C. Baguley, W. A. Denny, J. Med. Chem., 32,396 (1989).

110. Ng. Ph. Buu-Hoi, R. Royer, Rec. trav. chim., 67, 175 (1948).

111. J. Servoin-Sidonine, M. Montaigne-Lepine, G. Saint-Ruf, Bull. Soc. Chim. Fr., 40,1460(1973).

112. M. Jancevska, V. Prisaganec, Croat. Chem. Acta, 46, 65 (1974).

113. W. Borche, Liebigs Ann. Chem., 2,11, 21A (1910).

114. Ng. Ph. Buu-Hoi, Т. B. Loc, N. D. Xuong, Bull. Soc. Chim. Fr., 37, 174 (1970).

115. Л. E. Холодов, Г. П. Сырова, В. Г. Яшунский, ХГС, 78 (1970).

116. М. Loss, Н. Stafford, J. Chem. Soc., 1680 (1959).

117. И. Ф. Тищенкова, Л. Е. Холодов, В. Г. Яшунский, ХГС, 102 (1971).

118. М. Cirje, Rev. Roum. Chim., 18, 1013 (1973).

119. А. П. Стурис, Ю. А. Банковский, Изв. АН ЛатвССР, Сер. хим., 740 (1989).

120. Ng. Ph. Buu-Hoi, Т. В. Loc, P. J. Jacquignon, J. Chem. Soc., 738 (1958).

121. Ng. Ph. Buu-Hoi, R. Royer, Rec. trav. chim., 66,305 (1947).

122. P. J. Jacquignon, Ng. Ph. Buu-Hoi, J. Org. Chem., 22, 72 (1957).

123. E. Noelting, A. Herzbaum, Berichte, 44,2585 (1911).

124. Ng. Ph. Buu-Hoi, P. Cagniant, Bull. Soc. Chim. Fr., 11, 343 (1944).

125. F. A. Al-Tai, A. M. El-Abbady, A. S. Al-Tai, J. Chem. U. A. R., 10, 339 (1967); Chem. Abstrs, 69, 86801 (1968).

126. Пат. 4918077 США (1990); Chem. Abstrs, 113,115114 (1990).

127. A. Hassner, M. J. Addadin, J. Org. Chem., 27,1911 (1962).

128. Ng. Ph. Buu-Hoi, P. Cagniant, Berichte, 77,118 (1944).

129. R. R. Smolders, A. Waefelaer, R. Commans et al, Bull. Soc. Chim. Belg., 91, 33 (1982).

130. J. R. Hlubucek, E. Ritchie, W. C. Taylor, Austr. J. Chem., 23,1881 (1970).

131. A. Allais, J. Guillaume, A. Poittevin et al, Eur. J. Med. Chem., 17, 371 (1982).

132. P. Cagniant, A. Deluzarche, Compt. rend., 223, 808 (1946).

133. R. F. Brown, K. J. Coulston, F. W. Eastwood, M. R. Moffat, Tetrahedron, 48, 7763 (1992).

134. J. Wang, G. Jiang, W. Fang, J. Yin, Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi, 22, 193 (1991); Chem. Abstrs, 115, 83138 (1991).

135. Г. А. Климов, В. А. Стоник, M. H. Тиличенко,ХГС, 821 (1973).

136. R. Madhav, Ph. L. Southwick, J. Heterocycl. Chem., 9,443 (1972).

137. J. A. Gainor, St. M. Weinreb, J. Organ. Chem., 47,2833 (1982).

138. Th. S. Work, J. Chem. Soc., 426 (1942).

139. A. E. Senear, H. Sargent, J. F. Mead, J. B. Koepfli, J. Am. Chem. Soc., 68, 2695 (1946).

140. J. A. Gainor, St. M. Weinreb, J. Organ. Chem., 46, 4317 (1981).

141. Э. Дж. Крэго, Ч. M. Робб, в сб. Синт. орг. преп., изд-во иностр. лит., М., 1964,12,123.

142. Е. J. Cragoe, Ch. М. Robb, М. D. Bealor, J. Org. Chem., 18, 552 (1953).

143. Пат. 4268513 США (1982); РЖХим, 20127П, (1982).

144. R. W. Irvine, J. C. Summers, W. C. Taylor, Austr. J. Chem., 36,1419 (1982).

145. Ng. Ph. Buu-Hoi, R. Royer, Compt. rend., 223, 806 (1946).

146. Ф. H. Кост, M. А. Юровская, M. H. Txao, ХГС, 1512 (1975).

147. Ф. H. Кост, M. А. Юровская, M. Т. Нгуэн, A.c. 513032 СССР (1977); РЖХим, 70143П, (1977).

148. Г. Т. Татевосян, А. Г. Терзян, С. П. Экмеджан, Изв. АН АрмССР, 325, (1964).

149. Ch. Kaneko, Н. Fujii, Sh. Kawai et al, Chem. Pharm. Bull., 30, 74 (1982).

150. W. Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 66, 263 (1902).

151. M. Haring, G. Still, Helv. Chim. Acta, 44, 642 (1961).

152. W. Ried, F. Kohlhaas, Liebigs Ann. Chem., 707, 242 (1967).

153. H. Meyer, Liebigs Ann. Chem., 721,1545 (1981).

154. W. Ried, P. Weidemann, Berichte, 104,3341 (1971).

155. R. Walter, J. Prakt. Chem., 67, 504 (1903).

156. О. M. Радул, С. M. Буханюк, М. А. Рехтер и др., ХГС, 1427 (1982).

157. И. К, Моисеев, М. Н. Земцова, П. JI. Трахтенберг и др., Хим-фарм. журн., 22, № 9,1448(1988).

158. Е. Zrike, Н. G. Lindwall, J. Am. Chem. Soc., 58, 49 (1936).

159. J. A. Aeshliman, J. Chem. Soc., 2902 (1926).

160. Yo. Kawase, S. Yamaguchi, O. Maeda et al, J. Heterocycl. Chem., 16, 487 (1979).

161. S. Yamaguchi, K. Tsuzuki, M. Kinoshita et al, J. Heterocycl. Chem., 26, 281 (1989).

162. W. Borche, W. Jacobs, Berichte, 47, 354 (1914).

163. Пат. 76-41429 Япония (1976); Chem. Abstrs, 85, 73443 (1976).

164. F. J. Di Carlo, H. J. Lindwall, J. Am. Chem. Soc., 67,199 (1945).

165. Th. Jacobs, S. Winstein, G. B. Linden et al, Org. Synt. 3,456 (1955).

166. J. Buchi, H. Hurni, R. Lieberherr, Helv. Chim. Acta, 32,1806 (1949).

167. R. A. Egli, C. Richter, Helv. Chim. Acta, 40,499 (1957).

168. R. E. Lyle, D. E. Portlock, M. J. Kane, J. A. Bristol, J. Organ. Chem., 37, 3967 (1972).

169. Заявка 61-91162 Япония (1986); Chem. Abstrs, 105, 208605 (1986).

170. P. Rajamanickam, P. Shanmugan, Synthesis, 541 (1985).

171. P. S. Mohan, P. Rajamanickam, P. Ayyasamy et al, Indian J. Chem. Sec. B, 28B, 270(1989).

172. A. Jain, A. K. Mukerjee, Indian J. Chem. Sec. В, 26B, 1102 (1987).

173. B. A. Johnsen, K. Undheim, Acta Chim. Scand., 38B, 109 (1984).

174. M. Д. Машковский, Лекарственные средства, Медицина, М., 1977, 1, 624 е., 2,560 с.

175. М. М. Кацнельсон, Приготовление синтетических химико-фармацевтических препаратов, М., Гостехиздат, 1923,299 с.

176. S. F. Chen, L. М. Рарр, R. J. Ardecky et al, Biochem. Pharmacol., 40, 709 (1990).

177. G. Eastland Jr., J. Prous, J. Castacer, Drugs Future, 13,13 (1988).

178. L. Dejmek, Drugs Future, 15,126 (1990).

179. G. A. Giardina, L. F. Raveglia, M. Grundi et al, J. Med. Chem., 42, 10531999).

180. L. W. Deady, J. Desneves, A. J. Kaye et al, Bioorg. Med. Chem., 8, 9772000).

181. Пат. 5371225 США (1993); Chem. Abstrs, 120,217318 (1994).

182. Пат. 5604235 США (1994); Chem. Abstrs, 120, 106976 (1994).

183. WO 0238547 (2002); Der. Abstrs, C, 454769 (2002).

184. Пат. 0458636 Европа (1995); Chem. Abstrs, 125,202043 (1996).

185. P. Desos, E. Ruano, H. Al-Badri et al, Drugs Future, 27 (A), 212 (2002).

186. R. Ciusa, Gazz. Chim. Ital., 72, 567-570 (1942).

187. A. Godard, G. Queguiner, J. Heterocycl. Chem., 17,465 (1980).

188. E. Campaigne, J. H. Hutchinson, J. Heterocycl. Chem., 7, 655 (1970).1901. Ganjian, M. Khorshidi, I. Lalezari, J. Heterocycl. Chem., 28,1173 (1991).

189. A. V. Ivachtchenko,. V. V. Kobak, A. P. Il'yin et al, J. Comb. Chem. 5, 645 (2003).

190. A. V. Ivachtchenko, V. V. Kobak,. J. A. Kuzovkova (Andreenko) et al, J. Comb. Chem., 7.227 (2005).

191. D. V. Kravchenko, J. A. Kuzovkova (Andreenko), V. V. Kysil et al, J. Med. Chem., 48. 3680 (2005).

192. Иващенко А. В., Кобак В. В,. Кузовкова (Андреенко) Ю. А. и др., Замещенные 6-сульфо-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновые кислоты и их производные (варианты) и фокусированная библиотека. Патент RU2260002, публ. Бюл. № 25, 2005.

193. Иващенко, А.В., Кобак В.В., Кузовкова (Андреенко) Ю.А. и др., Хино-линкарбоновые кислоты, их производные, фокусированная библиотека. Международная заявка на патент РСТ RU 2004/000081, публ. WO 2004/078731, 2004.

194. А. V. Ivachtchenko, V. V. Kobak,. Y. A Kuzovkova (Andreenko) et al., Тези donoeideu XX Укртсък. конф. з оргашчног xmii, присвячена 75-р1ччю з дня народження акаделика О.В.Богатсъкого. Ч. I. Одесса, 2004, С. 188.

195. А. V. Ivachtchenko, V. М. Kysil. Y. A. Kuzovkova (Andreenko) et al., Тези donoeideu. XX Укртсък. конф. з оргамчно! xmii, присвячена 75-piumo з дня народження акаделика О.В. Богатського. Ч. /. Одесса, 2004, С. 184.

196. А. V. Ivachtchenko, V. М. Kysil,.Y. A. Kuzovkova et al., Тези donoeideu XX Укртськ. конф. з оргатчно1 xmii, присвячена 75-р1ччю з дня народження академта О.В. Богатського. Ч. I. Одесса, 2004, С. 179.

197. А. V. Ivachtchenko, V. М. Kysil,.Y. A. Kuzovkova (Andreenko) et al., Тези donoeideii XX Укртсък. конф. з оргашчног xmii, присвячена 75р'тчю з дня народження акаделика О.В. Богатсъкого. Ч. I. Одесса,2004, С. 176.

198. А. V. Ivachtchenko, V. М. Kysil, Y. A. Kuzovkova (Andreenko) et al., Abstrs of Scientific Papers of the 9th National Conference on "Bioactive Heterocycles and Drug Discovery Paradigm", P-142. -Rajkot, Gujarat, India,2005, P. 184.

199. A. V. Ivachtchenko, N. Savchuk N.,. Y.A Kuzovkova (Andreenko). et al., Abstrs of Scientific Papers of the 9th National Conference on "Bioactive Heterocycles and Drug Discovery Paradigm", P-142. Rajkot, Gujarat, India, 2005, P. 185.

200. A. V. Ivachtchenko, N. Savchuk,.Y. A. Kuzovkova (Andreenko) et al., Abstrs of Scientific Papers of the 9th National Conference on "Bioactive Heterocycles and Drug Discovery Paradigm" P-142. Rajkot, Gujarat, India, 2005, P. 186.

201. D. V. Kravchenko, Y. A. Kuzovkova (Andreenko), V. V. Kysil et al., Book and Abstrs of Scientific Papers of the 2(fh International Congress of Heterocyclic Chemistry. Palermo-Italy, 2005,2-РОЗ, P. 316.

202. D. V. Kravchenko, Y. A. Kuzovkova (Andreenko), V. V. Kysil et al., Book and Abstracts of the 2(fh International Congress of Heterocyclic Chemistry. -Palermo-Italy, 2005, 2-P014, P. 327.

203. А.В.Иващенко, Д.В. Кравченко, Ю.А. Андреенко и др., Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 2006, Т.49, Вып.6, С. 53-59.

204. А. V. Ivachtchenko, V. V. Kobak, А. V. Khvat et al., Book and Abstracts of the 19th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Fort Collins, CO, 2003,2-РОЮ5, P. 205.

205. Kravchenko D.V., Kuzovkova (Andreenko) Y.A., Kysil V.V. et al. American Chemical Society, Division of Medicinal Chemistry, Abstracts, 22$h ACS National Meeting, San Diego, С A, 2005,405.

206. Kravchenko, D.V.; Kuzovkova (Andreenko), Y.A.; Kysil, V.V. et al. American Chemical Society, Division of Medicinal Chemistry, Abstracts, 229th ACS National Meeting, San Diego, С A, 2005,4045.

207. N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 95,2457 (1995).

208. In: Apoptosis: Pharmacological Implications and Therapeutic Opportunities, Ed. S. H. Kaufmann, Academic Press, San Diego, 1997.

209. V. L. Cryns, J. Yuan, In: When Cells Die, Eds. R. A. Lockshin, Z. Zakeri, J.

210. Tilly,, Wiley- Liss: New York, 1998,177.

211. D. W. Nicholson, N. A. Thornberry, Trends Biochem. Sci. 22, 299 (1997).

212. D. W. Nicholson, Cell. Death. Differ., 6,1028 (1999).

213. A. G. Porter, R. U. Janicke, Cell Death Differ., 6, 99 (1999).

214. J. Chapman, W. Magee, H. Stukenbrok et al, Eur. J. Pharmacol. 456, 59 (2002).

215. C. Scott, C. Sobotka-Briner, D. Wilkins et al, Pharmacol. Exp. Therap. 304 (1), 433 (2003).

216. D. Anselmo, M. Katori, M. Kaldas et al, Amer. J. Transplant. 2 (3), 920 (2002).

217. M. Garcia-Calvo, E. Peterson, B. Leiting et al, J. Biol. Chem. 273, 32608 (1998).

218. D. Karanewsky, X. Bai, S. Linton et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 2757 (1998).

219. D. Lee, S. A. Long, J. H. Murray, et al, J. Med. Chem. 44, 2015 (2001).

220. H. R. Stennicke, G. S. Salvesen, J. Biol Chem., 272,25719 (1997).

221. S. W. Burchiel et al, Methods, 21,221-230 (2000)

222. Technology Platform, In: Custom Chemistry, Chemical Diversity Labs, Inc.: San Diego, CA, 5 (2002); Available at http://www.chemdiv.com.

223. T. P. Misko, M. K. Highkin, A. W. Veenhuizen et al, J Biol Chem., 273, 15646 (1998).