Система интерферонов i типа и nk-клеток при часто рецидивирующем простом герпесе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Карсонова, Антонина Васильевна

• Карсонова, Антонина Васильевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Карсонова, Антонина Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Вирусологические и патогенетические аспекты простого герпеса

1.2 Механизмы ускользания ВПГ от противовирусного надзора

1.3 Система интерферонов I типа в противовирусной защите

1.4 №С-клетки

1.4.1 Характеристика 1ЧК-клеток

1.4.2 1ЧК-клетки и ВПГ-инфекция

1.4.3 Современные методы исследования функциональной активности 1ЧК-клеток: оценка дегрануляции №С-клеток

1.5 Современные подходы к терапии простого герпеса

1.5.1 Ациклические нуклеозиды

1.5.2 Вакцинотерапия

1.5.3 Иммуномодулирующая терапия

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Пациенты и доноры

2.2 Реактивы, расходные материалы и оборудование

2.2.1 Реактивы для культуральных работ

2.2.2 Моноклональные антитела

2.2.3 Флюоресцентные красители

2.2.4 Прочие реактивы для иммунофлюоресцентной окраски клеток

2.2.5 Реагенты для выделения РНК, обратной транскрипции и ПЦР в реальном времени

2.2.6 Реагенты для гель-электрофореза

2.2.7 Расходные материалы

2.2.8 Оборудование

2.3 Забор крови и выделение мононуклеарных клеток

2.4 Культивирование клеток К562

2.5 Определение дегрануляции №С-клеток по экстернализации СБ 107а

2.6 Определение 1ЧК-активности МНК

2.7 Стимуляция МНК рекомбинантным ИФН-а2Ь

2.8 Оценка уровней ИФН-а в супернатантах стимулированных вирусом клеток методом иммуноферментного анализа (интерфероновый статус)

2.9 Выделение РНК

2.10 Спектрофотометрия

2.11 Гель-электрофорез

2.12 Обратная транскрипция

2.13 ПЦР в реальном времени

2.14 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клиническая характеристика пациентов с ЧРПГ

3.2 Результаты оценки состояния системы «NK-клетка / ИФН I типа» у пациентов с ЧРПГ и у здоровых доноров

3.2.1 Оценка влияния ИФН-а на дегрануляцию NK-клеток у здоровых доноров

3.2.2 Оценка влияния ИФН-а на дегрануляцию NK-клеток у пациентов с ЧРПГ

3.2.3 Оценка влияния ИФН-а на цитотоксическую активность NK-клеток (NK-активность) у здоровых доноров и пациентов с ЧРПГ

3.2.4 Оценка особенностей синтеза ИФН-а мононуклеарными клетками крови в ответ на вирусные индукторы у пациентов с различными вариантами ответа NK-клеток на стимуляцию рекомбинантным ИФН-а

3.2.5 Оценка экспрессии ИФН-индуцибельных генов с противовирусной функцией OAS1 и Мх1 у пациентов с ЧРПГ и у здоровых доноров

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВБН - вирус болезни Ныокасла

2. ВПГ - вирус простого герпеса

3. ВПГ-1 - вирус простого герпеса 1 типа

4. ВПГ-2 - вирус простого герпеса 2 типа

5. ГГ - генитальный герпес

6. ИЛ - интерлейкин

7. ИФН - интерферон

8. ИФН-а - интерферон-альфа

9. ИФН-ß - интерферон-бета

10. МАТ - моноклональные антитела

11. МНК - мононуклеарные клетки

12. МНС - главный комплекс гистосовместимости

13. мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

14. ОТ - обратная транскрипция

15. ОФГ - орофациальный герпес

16. ПГ — простой герпес

17. ПКС - полная культуральная среда

18. ПЦР - полимеразная цепная реакция

19. РНК - рибонуклеиновая кислота

20. рРНК - рибосомальная рибонуклеиновая кислота

21. ТАР - белок транспортной системы презентации антиген

22. ЦТЛ - цитотоксический лимфоцит

23. ЧРПГ - часто рецидивирующая форма простого герпеса

24. FITC - (fluorescein isothiocynate) флюоресцеина изотиоционат

25. gC - гликопротеин С

26. Ig - иммуноглобулин

27. JAK - (janus kinase) янус киназа

28. Mxl - ген белка 1 устойчивости к миксовирусам

29. МхА - белок 1 устойчивости к миксовирусам

30. NK — естественные киллеры

31. OAS 1 - олигоаденилатсинтетаза

32. РС5 - (phycoerythrin-cyanin 5) фикоэритрин-цианин

33. РС7 - (phycoerythrin-cyanin 7) фикоэритрин-цианин

34. STAT - сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3 5. TCR - Т-клеточный рецептор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система интерферонов i типа и nk-клеток при часто рецидивирующем простом герпесе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Простой герпес (ПГ) вызывается вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2) и является значимой медико-социальной проблемой. Согласно клиническим рекомендациям стандартом фармакотерапии пациентов с рецидивирующими формами ПГ является эпизодическая или супрессивная терапия ациклическими нуклеозидами. Однако моиотерапия противовирусными препаратами зачастую не позволяет добиться контроля над инфекцией. Высокая частота рецидивов и вторичный иммунодефицит, развивающийся вследствие длительной персистенции вируса, определяют необходимость патогенетического лечения, направленного на коррекцию дефектов иммунного ответа при часто рецидивирующих формах простого герпеса (ЧРПГ). На сегодняшний день в арсенале врача имеется широкий спектр препаратов иммуномодулирующей направленности, список которых постоянно пополняется. В последнее время в терапии ЧРПГ широко применяются препараты рекомбинантного интерферона-альфа (ИФН-а) и индукторы ИФН-а как с лечебной, так и с профилактической целыо. Огромное количество публикаций посвящено применению препаратов данной группы в комплексной терапии ЧРПГ [9, 12, 19, 26, 31, 41, 44, 56, 57, 58, 64, 66, 68, 213]. Однако именно назначение иммуномодулирующей терапии является наиболее сложным вопросом в терапии ЧРПГ. Этому способствует несовершенство современных подходов к методологии назначения иммунокорригирующей терапии, которая сегодня очень часто назначается эмпирически. Эмпирическое назначение провоцируется отсутствием иммунодиагностического комплекса, позволяющего оценивать вариабельность чувствительности пациента к этим препаратам в динамике клинического процесса, предусматривать индивидуальный подход к назначению иммуномодуляторов, оценивать индивидуальный характер выраженности вторичного иммунодефицита и его динамику на фоне назначенной иммунокорригирующей терапии.

Ключевыми факторами естественной противовирусной резистентности являются иптерфероны I типа (ИФН I типа), которые обладают как прямым противовирусным, так и иммуномодулирующим действием. ВПГ-1 и ВПГ-2 являются мощными индукторами выработки ИФН I типа, в частности ИФН-а, мононуклеарпыми клетками (МНК) крови здоровых людей [240]. Основными продуцентами ИФН I типа среди МНК являются плазмацитоидные предендритные клетки, которые распознают ВПГ с помощью рецептора TLR9 [188, 234]. При ЧРПГ имеется дефицит выработки ИФН I типа МНК крови [33, 34, 172, 227, 276]. Более того, врожденный дефект генов, отвечающих за индукцию выработки ИФН I типа (UNC93B, TLR3) проявляется именно тяжелыми инфекциями, вызванными ВПГ [103, 295].

Однако иммунологическая недостаточность у пациентов с ЧРПГ может быть вызвана не только недостаточностью интерфероногенеза, но и снижением ответа иммунокомпетентных клеток на эти цитокины. Так, известно, что некоторые белки ВПГ могут ингибировать ответ ряда клеточных линий на ИФН-а [107, 160, 192, 207]. В клетках, инфицированных ВПГ-1, ингибируется передача активационного сигнала от рецептора к ИФН-а/р в ядро, что приводит к подавлению ответа клеток на ИФН-а [107]. Эффект связан, в частности, с нарушением активации Jak/STAT-сигналыюго пути.

Одними из основных эффекторных клеток, противодействующих репликации ВПГ, являются NK-клетки. В экспериментах на лабораторных животных показано, что ранние стадии герпесвирусной инфекции могут контролироваться исключительно интерферонами, тогда как NK-клетки в сочетании с Т- и В-клетками необходимы для противодействия вирусу на более поздних стадиях инфекции [282]. По данным ряда исследований, при ЧРПГ имеет место снижение цитотоксической активности и дегрануляции NK-клеток [34, 37]. NK-клетки способны к цитолизу вирус-инфицированных клеток без предшествующей активации. Однако ИФН I типа, продуцируемые в ответ па инфекцию, резко повышают цитотоксичность NK-клеток, являясь мощными активаторами NK-клеток [59].

Учитывая снижение функциональной активности NK-клеток у пациентов с ЧРПГ, способность ВПГ ингибировать эффекты ИФН I типа in vitro, часто наблюдаемую во врачебной практике клинико-лабораторную диссоциацию, когда тяжёлое течение ПГ и высокая частота рецидивов сопровождаются высокими уровнями ИФН-а в интерфероновом статусе, неэффективность интерферонотерапии у некоторых больных ЧРПГ, мы предположили, что при ЧРПГ возможно угнетение ответа клеток иммунной системы, в частности NK-клеток, на ИФН I типа. Для оценки функциональной активности NK-клеток помимо стандартного метода - оценки NK-активности, использовали реакцию дегрануляции, функциональная значимость которой доказана предыдущими исследованиями [74, 36, 37, 38].

Способность ВПГ ингибировать эффекты ИФН I типа показана на модельных клеточных линиях (Vero, HeLa) in vitro, тогда как возможность сходных процессов у пациентов с ЧРПГ не исследована. На сегодняшний день становится очевидным, что при выборе вектора иммунокоррекции необходим персонализированный подход с учётом вариабельности «чувствительности» целевого показателя иммунной системы пациента к потенциальному лечебному воздействию в динамике клинического процесса.

Цель работы: изучить влияние рекомбинантного ИФН-а на функциональную активность NK-клеток и экспрессию интерферон-иидуцибельных генов с противовирусной функцией в сопоставлении с способностью к синтезу эндогенного ИФН-а при часто рецидивирующих формах ПГ.

Задачи исследования:

1) Изучить влияние рекомбинантного ИФН-а на дегрануляцию NK-клеток у пациентов с часто рецидивирующими формами ПГ и у здоровых доноров

2) Изучить влияиие рекомбинантного ИФН-а на цитотоксическую активность NK-клеток у пациентов с часто рецидивирующими формами ПГ и у здоровых доноров

3) Изучить экспрессию генов основных противовирусных белков ОА81 и Мх1, индуцибельных интерферонами I типа, у пациентов с часто рецидивирующими формами ПГ и у здоровых доноров

4) Изучить особенности синтеза эндогенного ИФН-а у пациентов с часто рецидивирующими формами ПГ с различными вариантами изменения функциональной активности ЫК-клеток

5) Выявить возможные варианты иммунологических нарушений в системе интерферонов Т типа и 1МК-клеток у пациентов с часто рецидивирующими формами ПГ

Научная новизна

Впервые изучено влияние предварительной суточной стимуляции рекомбинантным ИФН-а на дегрануляцию "№К-клеток и на цитотоксическую активность 1ЧК-клеток как у пациентов с часто рецидивирующими формами ПГ, так и у здоровых доноров.

Впервые использован комплексный подход к оценке системы интерферонов I типа и ЫК-клеток, заключающийся в одновременной оценке как восприимчивости к рекомбинантному ИФН-а мононуклеарных клеток в целом (на основании изменения экспрессии интерферон-индуцибельных генов) и ИК-клеток в частности (по изменению функциональной активности), так и способности к вирус-индуцированному синтезу собственного ИФН-а у пациентов с часто рецидивирующими формами ПГ и у здоровых доноров.

Впервые предпринята попытка установления факта ингибирования ИФН-сигналинга вирусом простого герпеса посредством оценки изменения экспрессии интерферон-индуцибельных генов не на модельных клеточных линиях, а на мононуклеарных клетках, полученных от реальных пациентов с часто рецидивирующими формами ПГ и от здоровых доноров.

Впервые идентифицировано два возможных варианта иммунологических нарушений в системе «ИФН I типа / МК-клетка».

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработан комплексный подход к оценке иммунологических нарушений в системе «ИФН I типа / МК-клетка». С использованием данного иммунодиагностического комплекса идентифицировано два варианта иммунологических нарушений в системе «ИФН I типа / ИК-клетка», что позволит применять индивидуальный, иммунодиагностически обоснованный подход к назначению иммунокорригирующей терапии, в особенности препаратами рекомбинантного ИФН-а или индукторами ИФН. Установлено дозозависимое увеличение функциональной активности ИК-клеток под влиянием ИФН-а, что подтверждает целесообразность применения иммуномодуляторов группы препаратов рекомбинантного ИФН-а или индукторов ИФН при часто рецидивирующих формах ПГ.

Апробация и публикация результатов диссертационного исследования, практическое внедрение полученных результатов

Работа выполнена на кафедре клинической иммунологии и аллергологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВГТО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России и является фрагментом комплексной темы: «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» № госрегистрации 01.2.006 06352

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при подготовке курсантов-слушателей на кафедре клинической иммунологии и аллергологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России и используются в иммунодиагностической практике в лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России.

Полученные результаты в полном объёме опубликованы в 6 печатных работах, включая 3 оригинальные статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XII Международном конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» 11-13 марта 2013 года, Москва (устный доклад и публикация тезисов в материалах конгресса); на Объединенном иммунологическом Форуме 5-9 июля 2013 года в Нижнем Новгороде (устный доклад и публикация тезисов в материалах конгресса); на Конгрессе Европейской академии клинической иммунологии и аллергологии и всемирной организации аллергии (ЕААС1-\¥АО) 20-26 июня 2013года в Милане, Италия (стендовый доклад).

Апробация диссертационной работы состоялась 18 июля 2013 года на научно-практической конференции кафедры клинической иммунологии и аллергологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, глав обзора литературы, материалов и методов, результатов, обсуждения, выводов и списка литературы. Содержание работы иллюстрировано 14 рисунками и 13 таблицами. Список литературы включает 71 отечественную и 226 зарубежных работ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Вирусологические и патогенетические аспекты простого герпеса

Простой герпес (Herpes simplex) - вирусное заболевание, вызываемое двумя видами альфа-герпесвирусов - вирусом простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) и вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2).

Впервые вирусы простого герпеса были идентифицированы в 1912 году, когда W. Gruter выделил ВПГ из отделяемого герпетической везикулы. ВПГ очень чувствителен к этанолу и другим органическим растворителям, инактивируется ультрафиолетовым и рентгеновским излучением [6, 25], термолабилен и инактивируется при 56 °С в течение 30 минут, но устойчив к низким температурам и повторному замораживанию [6, 40]. В 1962 г. Schneweiss среди ВПГ выделил два серологических типа (ВПГ-1 и ВПГ-2). В настоящее время они принадлежат к семейству Herpesviridae, подсемейству Alphaherpesviridae, в которое из патогенных для человека герпесвирусов входит также и Varicella-Zoster (герпесвирус 3 типа) [155].

Вирион ВПГ состоит из четырёх компонентов: 1) внешняя оболочка с гликозилированными и пегликозилированпыми вирусными белками, липидами и полиаминами; 2) тегумент , представляющий собой аморфный слой белков между внещней оболочкой и капсидом; 3) икосаэдрический капсида, включающий 162 капсомеров; 4) сердцевина с двойной переплетенной линейной ДНК [238]. Тегумент Ройзмана и Фарлонга содержит белки, вовлеченные в начальные фазы вирусной инфекции и репликации, такие как транспорт вирусной ДНК из капсида вируса, раннее подавление синтеза клеточных белков и инициирование транскрипции вирусных генов [199]. Липидный бислой внешней оболочки пронизывают 11 гликопротеинов: gB, gC, gD, gE, gG, gH, gl, gL, gM, gJ, gN, хотя наличие двух последних убедительно не показано [238]. Гликопротеин gD является наиболее аптигеннозначимым белком и вызывает выработку вируснейтрализующих антител. Гликопротеин gC играет роль рецептора СЗ-компонента комплемента, подавляя активацию системы комплемента и лизис

инфицированной клетки. Гликопротеин gE способен связывать Fc-фрагмент IgG, препятствуя антител-зависимой противовирусной защите [83].

Геном ВПГ представлен двухспиральной ДНК и включает длинную (L) и короткую (S) часть, которые ковалентно связаны между собой и содержат 94 открытые рамки считывания, 84 из которых кодируют полипептиды [199, 238]. Геном ВПГ-1 и ВПГ-2 составляет 152 тпн и 155 тпн соответственно, при этом гомология в ДНК составляет около 83% в кодирующих белки регионах [260]. Вирусные гены экспрессируются по группам, классифицированным как непосредственно ранние альфа-гены (immediate early - IE, а), ранние бета-гены (early -Е ,Р) и поздние гамма-гены (late у), каждый с определенной группой промоторов, регулирующих последовательную экспрессию [238]. Продукты а-генов - индукторы транскрипции, продукты |3-генов - вирусные ферменты, такие как тимидинкиназа и вирусная ДНК-полимераза, и продукты у- генов -структурные вирусные белки. Большая часть ферментов, необходимых для репликации вирусной ДНК, кодируется в геноме ВПГ, что принципиально для репликации ВПГ в нейронах [55].

Инфицирование вирусом простого герпеса начинается с прикрепления вирусной частицы посредством гликопротеинов gB и gC к клеточным рецепторам, роль которых выполняют гликозамингликаны. Процесс прикрепления является обратимым, и служит для удержания вирусных частиц в непосредственной близости к клетке и локализации инфекции на определенном участке [199, 238]. В следующем этапе проникновения ключевая роль принадлежит гликопротеину gD, который связывается с 3 типами рецепторов: 1) герпесвирусный медиатор прониконовения HVEM, (позже названный как HveA -герпесвирусный белок проникновения А); 2) нектины: HveC - герпесвирусный белок проникновения С (нектип-1) и HveB - герпесвирусный белок проникновения В (нектин-2); 3) геперансульфатные цепи, модифицированные 3-О-сульфотрансферазами [199, 238]. После связывания с одним из этих рецепторов конформационные изменения в гликопротеине gD приводят к взаимодействию с gB или gH-gL димером, что приводит к слиянию мембран. После слияния

нуклеокапсид ВПГ транспортируется по микроканальцам к ядерной мембранной поре, где вирусная ДНК проникает в ядро. Как продукты вирусной оболочки, так и клеточные киназы ответственны за инициирование транскрипции а-гена [260]. В инфицированной клетке образуется большое количество вирусных структурных белков, капсидные белки проникают в клеточное ядро, где ассоциируются с вновь синтезированной вирусной ДНК. Нуклеокапсиды соединяются с модифицированными участками ядерной мембраны, и вирусные частицы отпочковываются в околоядерное пространство, затем они транспортируются в аппарат Гольджи и оттуда выносятся на поверхность плазматической мембраны. Таким образом, вирусное потомство приобретает иную оболочку, чем внутренняя ядерная мембрана, что доказано анализом мембранных липидов [260].

По ходу этих начальных событий определение развития инфекции по литическому пути или латентному состоянию, зависит в значительной степени от типа зараженных клеток [130]. Ключевым моментом, возможно, является ранняя индукция белков-трапскриптов, отвечающих за латентное состояние, путем подавления активности белков 1СР0 и 1СР4 [146, 207]. Белок 1СР участвует в установлении латентного состояния ВПГ-1 и его реактивации [93, 130]. В латентном состоянии вирусный геном переходит в нереплицирующееся состояние, которое обеспечивают несколько генов вируса: ген, кодирующий синтез самого раннего белка (синтезируется до репликации вирусной ДНК и вовлекается в процесс транскрибирования) и поздний ген вируса (вероятно, для тимидинкиназы). Предполагается, что этот процесс регулируется не самим вирусом, а генным аппаратом клетки хозяина. Для ВПГ характерна пожизненная персистенция в виде двунитчатых кольцевых форм ДНК в нейронах чувствительных ганглиев и в коже (в провоцировании рецидива заболевания наибольшее значение имеют вирусы, сохраняющиеся в ганглиях). Механизм, ответственный за репликацию, неизвестен, но предполагают, что включаются факторы, важные для регуляции нейронной генной транскрипции. В начальной фазе литического цикла продукты 1Е-гена, помимо того, чтобы быть факторами

транскрипции для следующей волны вирусных белков, регулируют функции клетки в пользу репликации вируса и уклонения от иммунного ответа [146].

1.2 Механизмы ускользания ВПГ от противовирусного надзора

Характер течения ВПГ-инфекции является результатом взаимодействия биологических свойств штамма ВПГ и особенностей функционирования иммунной системы хозяина, поэтому для ВПГ-инфекции характерен широчайший диапазон клинических форм — от латентной инфекции и бессимптомного вирусовыделения до тяжёлых диссеменированных форм. Типоспецифический иммунный ответ формируется в течение 14-28 дней как при манифестном, так и при бессимптомном инфицировании [53, 100, 144].

Одной из первых в механизмах ускользания ВПГ от иммунного ответа была установлена роль продукта немедленно-раннего гена Us 12 белка ICP47. Вскоре после инфицирования белок ICP47 связывается с белком-транспортером ТАР1/ТАР2, участвующим в процессинге антигена, что приводит к нарушению транспорта вирусных пептидов в ЭР для связывания с молекулой МНС I класса [82, 199, 291]. Нарушение процессинга приводит к нарушению презентации антигена молекулами HLA I и ускользанию от распознавания вириона и его ранних белков посредством CD8+ ЦТЛ. Показана различная чувствительность к ингибирующему влиянию ICP47 у разных клеток in vitro: фибробласты и кератиноциты высоко чувствительны, в то время как В- и Т-лимфоциты менее чувствительны [192]. IFN-y предупреждает подавление экспрессии HLA I класса в кератиноцитах и фибробластах in vitro [250]. Под влиянием секреции ИФН-у происходит восстановление экспрессии молекул класса HLA на кератиноцитах, что является необходимым для распознавания инфицированных клеток посредством CD8+ ЦТЛ [200]. Взаимовлияния ВПГ и ИФН-у на экспрессию HLA I класса при ПГ изучены недостаточно. Однако даже в случае успешной презентации и распознавания эпитопа CD8+ лимфоцитом, продукт вирусного гена Us3 способен ингибировать TCR-сигналинг на стадии связывания

инфицированной клетки с ЦТЛ, инактивируя цитотоксичекую функцию CD8+-лимфоцитов [255,256].

ВПГ ингибирует процессинг антигена и его презентацию как молекулами HLA I, так и II класса. По данным литературы вирусный белок ICP22 ингибирует способность В-лимфоцитов к презентации эпитопов ВПГ в комплексе с МНС II класса CD4+ Т-клеткам [81]. Механизмы, лежащие в основе данного явления не изучены. Мишенями для специфического ответа CD4+ Т-клеток являются на структурном уровне белки внешней оболочки (gB, gC, gD, gE и gH), тегумента (VP11/12, VP13/14, VP16, VP22) и капсида (VP5), присутствующие на инфицированных клетках. В литературе задокументированы случаи цитотоксичности С04+клеток в отношении инфицированных кератиноцитов в присутствии ИФН-у, в частности такие клетки обнаружены на слизистой шейки матки и в области герпетических повреждений кожи [225]. Клетки памяти CD4+ к антигенам ВПГ-1, ВПГ-2 составляют приблизительно 0,2 % циркулирующих CD4 Т-лифоцитов [79].

ВПГ способен инфицировать дендритные клетки (ДК) [133] и нарушать созревание ДК [246], что частично обусловлено ингибированием в ДК экспрессии генов вирусными белками vhs и ICP27 [238] . Нарушение процесса созревания приводит к нарушению процесса активации ДК, движения ДК к лимфатическим узлам и в конечном итоге к нарушению антиген-презентирующей способности [238]. Наконец, некоторые штаммы ВПГ способны вызывать апоптоз ДК [161], что также снижает эффективность процесса презентации АГ. Однако имеются данные о том, что пеинфицированные ДК способны поглощать апоптотические ДК и в конечном итоге презентировать эпитопы ВПГ [91]. К настоящему времени, точно не определены вирусные структуры, ответственные за подавление функции дендритных клеток.

ВПГ-инфекция активирует ТЫ12-сигналинг, что приводит к синтезу провоспалительных хемокинов моноцитами, нейтрофилами, клетками ЦНС (астроцитами, клетками микроглии) [134, 173, 285]. ВПГ-инфекция также активирует ТЫ19-сигналинг в плазмацитоидных ДК и синтез интерферонов I типа

[134, 188]. Вирусный белок ICP0 способен подавлять оба вышеописанных сигналинга [238]. Экспрессия одного только ICP0 достаточна для блокировки ответа на вирусные и невирусные лиганды посредством TLR2 сигналинга [280]. Механизмы данного явления не ясны, указывается роль адаптерного белка MyD88 и способность ICP0 снижать уровень MyD88 и Mal(TIRAP) в клетке [280].

Вируснейтрализующие AT покрывают поверхность вируса, тем самым препятствуя его прикреплению к клетке и проникновению его внутрь. С помощью AT происходит опсонизация вируса, способствующая фагоцитозу и АЗКЦТ. ЦИК, состоящий из вирусных частиц и AT, связывается с Fc-рецептором МФ с последующим его фагоцитозом и лизисом вируса [119, 242]. Гликопротеин ВПГ-1 gE в комплексе с гликопротеином gl формируют высокоафипный Fc-рецептор [159], связывающий Fc фрагметы IgG и препятствующий нейтрализации ВПГ посредством антител. Этот процесс был назван биполярным связыванием противовирусных IgG [137]. Этот же механизм защищает ВПГ-инфицированные клетки от АТЗКЦ [125] и фагоцитоза [210]. При незавершенном фагоцитозе вокруг вириона образуются дополнительные мембранные слои за счет компонентов клетки-фагоцита, вследствие чего ВПГ приобретает возможность персистирования. Зрелые вирионы с дополнительными мембранными слоями определяются в материале из очагов инфекции, а преимущество внеклеточных форм ВПГ способствует высокой контагиозности заболевания [129].

Система комплемента необходима в реализации гуморального ответа на ВПГ [120]. Гликопротеин gC ВПГ-1 и ВПГ-2 способен связывать компонент СЗЬ комплемента, прерывая активацию системы и уменьшая эффективность комплемент-зависимой нейтрализации вируса посредством IgM [152]. Блокирование активности рецепторов комплемента гликопротеином gC предложено в качестве метода оценки противовирусной активности антител [83].

Вируснейтрализующие AT улавливают свободные вирионы, находящиеся во внеклеточном пространстве при распространении из одной клетки в другую, однако ВПГ обладает способностью распространяться на соседние клетки

напрямую через клеточные контакты по цитоплазматическим мостикам, избегая контакта с циркулирующими AT и системой комплемента [199].

ВПГ-инфекция, относится к инфекциям с нетипичной динамикой антителообразования, когда появление IgM не всегда служит надежным маркером рецидива заболевания [18]. До настоящего времени, не выявлено корреляции между тяжестью инфекции и уровнем антител, их подклассами, функциональной активностью или специфичностью. Возможно, уровень и быстрота специфического гуморального ответа являются факторами, определяющими распространение ВПГ [262]. По данным A.A. Халдина у больных герпесом наряду с клеточным иммунным ответом на активацию ВПГ встречается парадоксальный тип иммунных реакций, когда в ответ на обострение инфекции активируется гуморальное звено[60].

Показано подавление уровня синтезируемых провоспалительных цитокинов в МФ мышей, инфицированных диким типом ВПГ-1, при сравнении с клетками, инфицированными мутантным ВПГ-1 по вирусному белку VP16 (белок, участвующий в индукции вирусных генов). Механизм подобного влияния на экспрессию цитокинов был связан со способностью дикого типа ВПГ-1 снижать стабильность мРНК провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а), таким образом избегая противовирусного ответа организма [204].

При изучении механизмов реактивации ПГ установлена корреляция между повышением уровня ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-6 и ИЛ-10, и развитием антигенемии, что даёт основание предполагать роль цитокинов в реактивации ГВИ [188].

Много работ посвящено сравнению соотношения цитокинов Th-1- и Th-2-происхождения при ГВИ. В экспериментах на лабораторных животных показано, что в первые сутки после ВПГ-инфицирования мышей в пораженных тканях значительно повышается концентрация ИЛ-2 и ИФН-у, в то время как ИЛ-4 определяется только на 7-14-й день и в значительно меньших количествах [253]. В других экспериментальных работах было установлено, что цитокиновый ответ на ВПГ-инфекцию преимущественной включает провоспалительный и Thl-профиль. Однако, в период латентной инфекции в пораженных клетках

отмечается выработка и ИЛ-4 [100]. При введении рекомбинантного ИЛ-2 экспериментальным животным значительно уменьшается репликация ВПГ в тканях, а введение рекомбинантного ИЛ-4 наоборот усиливает размножение вируса. У мышей, дефектных по синтезу ИЛ-2, чаще развиваются летальные формы герпетической инфекции по сравнению с мышами, не синтезирующими ИЛ-4 [232]. У женщин репродуктивного возраста с ГГ выявлены высокий уровень ФНО-а и преобладание цитокинов Th-1-хелперов (ИФН-у) над цитокинами Th-2-хелперов (ИЛ-4), причём данное явление отмечалось как в ремиссию, так и в обострение заболевания [69]. Но стоит отметить, что в большинстве работ по сравнению соотношения цитокинов профилей Thl- и ТЬ2-происхождения у ВПГ-инфицированных людей, имеющих клинические проявления заболевания и без проявлений, не выявило статистически значимых различий, хотя показаны тенденции к более сильному протективному действию Thl- ответа [54, 253]. При выраженном уровне секреции ИФН-у отмечается более продолжительный период ремиссии у пациентов с ВПГ-2 инфекцией генитальной локализации [253].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карсонова, Антонина Васильевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

\.Баэ1сан С.И., Белова O.E. Молекулярно-генетические аспекты индукции и противовирусного действия интерферона // Вестник Российской АМН. - 1998. -№3.- с. 18-24.

2. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров A.A., Гребешок В.Н. Герпес: этиология, диагностика, лечение. - М., 1986. - 272с.

3. Баринский И.Ф., Махмудов Ф.Р.-О. Иммунопрофилактика рецидивирующего генитального герпеса инактивированной специфической вакциной Витагерпавак // Герпес. - 2009. - №1. - с.33-37.

4. Вичканова С.А. Эффективность алпизарина при герпесвирусных заболеваниях у детей и взрослых // Практическая фитотерапия. - 2000. - №1. - с.34-39.

5. Галегов Г.А. Лекарственная терапия герпес-вирусной инфекции: фундаментальные аспекты и современные клинические достижения // Венерология. - 2005. -№10. - с.41-45.

6. Глинских Н.П. Герпесвирусы человека. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. -Смоленск: Фармаграфикс, 1997. - с.6-19.

I. Давыдов А.И. Современные концепции в лечении больных генитальным герпесом // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2008. - т. 7(№4). - с.35-39.

8. Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения: Руководство для врачей. — СПб: Политехника, 2001. -251с.

9. Долгих Т.И., Минакова Е.Ю., Запарий Н. С. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения кагоцела при лечении пациентов с рецидивирующей герпетической инфекцией // Герпес. - 2010. -№1. - с. 15-18.

10. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. - М.: Гэотар-Медиа, 2006. - 312с.

II. Ершов Ф.И. Система ИФН в норме и при патологии. - М.: Медицина, 1996. -240 с.

12. Ершов Ф.И., Исаков В.А, Беккер Г.П., Серебряков М.Ю., Сологуб Т.В., Серебряная Н.Б., Тнщепко М.С.,.Черныш С.И Применение Аллокина-альфа в терапии вирусных инфекций: руководство для врачей. - М.-СПб., 2008. - 115с.

13. Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Романцев М.Г., Голубев С.Ю. Циклоферон: клиническая фармакология и терапия: руководство для врачей. М-СПб, 1998. -80с.

14. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях // Цитокины и воспаление. - 2004. - №1. -с.2-7.

15. Жданов В.М., Баранский И.Ф., Галегов Г.А., Ершов Ф.И. Герпетическая патология и современные методы лечения герпетических поражений // Сов. Медицина. - 1983.-№10.-с.65-69.

16. Исаков В. А., С. Б. Рыбалкин, М. Г. Романцов Герпесвирусная инфекция: рекомендации для врачей. - СПб, 2006. - 96с.

17. Исаков В.А. Современные методы лечения герпетической инфекции // Terra Medica. - 1997.-№3. - с.2-6.

18. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей. - СПб, 2006. - 302 с.

19 .Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Коваленко A.JI. Использование циклоферопа в терапии рецидивирующего простого герпеса // Герпес. - 2010. -№1. - с. 18-23.

20. Исаков В.А., Сельков С.А., Mouiemoea JI.K., Чернакова Г.М. Современная терапия герпесвирусных инфекций: руководство для врачей. - СПб, 2004. - 176с.

21. Исаков В.А., Чайцев В.Г. Урогенитальная герпесвирусная инфекция. - СПб.: СОТИС, 2000.- 192с.

22. Исаков В.М., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес. Патогенез и лабораторная диагностика: руководство для врачей. - СПб, 1999. - 65с.

23. Карелин Д.В. Клинико-иммунопатогенетические основы фармакотерапии рецидивирующей герпетической инфекции гениталий // Вестник фармации. -2003. -№1. - с.66-74.

24. Ковальчук JI.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. - М., 2001. - 158с.

25. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. - СПб: Специальная литература, 1998. - с.294-297.

26. Кузовкова Т.В., Герасимова U.M., Кунгуров Н.В. Иммунотропная терапия рецидивирующего генитального герпеса // Клиническая дерматология и венерология. - 2005. - №4. - с.54-56.

27. Лебедева H.H. Клинико-иммунологическая характеристика больных простым герпесом с учетом применения противовирусных препаратов: дис. канд. мед. наук. - М., 1997.- 139с.

28. Львов А.Н., Халдин А.А, Иванов О.Л. Психосоматические и психореабилитационные аспекты рецидивирующего простого герпеса // Герпес. — 2008. - с.25-28.

29. Малиновская В.В. Система интерферона в норме и при патологии. - М.: Медицина, 1996. - с. 117-134.

30. Марченко Л.А., Шуршалина A.B. Обоснование принципов современной терапии генитального герпеса // Гинекология. Журнал для практикующих врачей. - 2000. - Т.2. - №3. - с. 76-79

31. Масюкова С.А., Резайкина А.Ю. Гребенюк В.И. Иммунотерапия рецидивирующего простого герпеса (клиническое и электронно-микроскопическое исследование). Бюлл. Заболевания, передаваемые половым путем, 1995. - №2. - с.27-30.

32. Мезенцева М.В. Закономерности функционирования и направленная коррекция цитокиновой регуляторной сети: дис. докт. мед. наук. - М., 2006. -280 с.

33. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Оспелъникова Т.П., Ершов Ф.И. Продукция цитокинов клетками крови при герпесе, гепатите С и других формах патологии // Вопросы вирусологии. - 2002. - №1. - с.44-47.

34. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Щербенко В.Э., Полонский В. О., Анохина Е.Ю., Ершов Ф.И. Оценка интерферонового статуса ицитокинового профиля у больных генитальным герпесом // Русский журнал иммунологии. - 2002. - т.7(2). -с. 167-174.

35. MupouiuuK O.A. Противогерпетические препараты: справочник (серия иммуномодуляторы в России). - Омск: Омская областная типография, 2010. -204с.

36. Муругин В.В. Комплекс методов исследования NK-клеток в норме и при патологии: дис. канд. мед. наук. - М., 2012. - 134 с.

37. Муругин В.В., Зуйкова H.H., Муругииа Н.Е. Дефицит дегрануляции NK-клеток у больных хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией // Иммунология. - 2010. - т.31 (6). - с.284-289.

38. Муругин В.В., Муругина Н.Е., Пащенков М.В. Дегрануляция NK- и Т-клеток у лиц пожилого возраста // Иммунология. - 2011. - т.32(5). - с.239-243.

39. Носик H.H. Цитокины при вирусных инфекциях // Вопросы вирусологии. -2001. - №5. - с.29-34.

40. Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л., Марченко JJ.A. Генитальный герпес (этиология, патогенез, клиника, диагностика, планирование беременности) // Акушерство и гинекология. - 2001. - №3. - с.22-24.

41. Отчет. Клиническая эффективность Амиксина в терапии рецидивирующего генитального герпеса. Клиническая больница №122 им. Л.Г. Соколова [Электронный ресурс]. - Санкт-Петербург, 2010. - Режим доступа: http://amixin.ru/page_14.html

42. Перламутров Ю.Н., Чернова Н. И. Новые возможности терапии сочетанной генитальной вирусной инфекции // Лечащий врач. - 2012. - № 10. - с.7-9.

43. Пинегин Б.В., Ярилин A.A., Симонова A.B., Климова C.B., Мазуров Д.В., Дамбаева C.B., Бахус Г.О. Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека. Пособие для врачей-лаборантов. - М., 2001. - 53с.

44. Редъкин Ю.В., Одокиенко AJO. Особенности применения иммунотропных средств в фармакотерапии больных рецидивирующей герпетической инфекцией. - Омск: Полиграфический центр, 2005. - 44с.

45. Регистр лекартсвениых средств России (PJIC). Энциклопедия лекарств - М.: РЛС+, 2012.- 1440с.

46. Романенко В.Н., Лебединская Л.А., Свистунов И.В. Иммуноцитогенетические нарушения у больных рецидивирующим генитальным герпесом // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2003. - №1. - с.23-27.

47. Российское общество дерматовенерологов. Клинические рекомендации по ведению больных генитальным герпесом. - 4-е изд., перераб. и доп. — Москва: ДЭКС-ПРЕСС, 2010. - 12с.

48. Самгин М.А., Халдин A.A. Простой герпес (Дерматологические аспекты). -М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 160 с.

49. Самгин М.А., Халдин A.A. Фамвир: два подхода к терапии простого герпеса // Вестник дерматологии и венерологии. - 2000. - №3. - с.40-42.

50. Семёнова Т.Б. Принципы лечения простого герпеса // РМЖ. - 2002. -т. 10(№20). - с.924-931.

51. Скрипкин Ю.К., Шарапова Г.Я., Селисский Г.Д. Инфекции, передаваемые половым путем: практическое руководство. - М.: МЕДпресс-информ, 2001. -с.202-208.

52. Сморчков A.A., Князькин КВ., Зезюлин П.Н. Проблема семейного герпеса. Терапия препаратом Ферровир // Вестник РГМУ. - 2009. - №5. - с.49-52

53. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. -Н.Новгород: Издательство НГМА, 1997. - с. 106-164.

54. СухихГ.Т., Лазарев В.А. Генитальный герпес: состояние иммунитета в разные периоды инфекционного процесса // Terra medica. - 2000. - №4. - с. 14-16.

55. Трофимова Е.И. Использование полимеразной цепной реакции для выявления герпес-вирусов у пациентов с иммуподефицитными состояниями: дис. канд. мед. наук. - М.,1998. - 127 с.

56. Тутушкина Т.В., Шульженко А.Е., Наровлянский А.Н. Терапия кагоцелом генитальной хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции // Цитокины и воспаление. - 2005. - т.4(№2). - с.59-65.

57. Филиппова Т.О., Головенко Н.Я. Тилорон: профиль биологической активности. Фармакологические свойства // 1итегративна Антрополопя. - 2006. -№1(7).-с. 18-23.

58. Филиппова Т.О., Головенко Н.Я. Тилорон: профиль биологической активности. Фармакокинетика, токсичность, механизмы действия // 1нтегративна антрополопя. - 2006. - № 2(8). - с.36-41.

59.Хаитов P.M., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Иммунология: атлас. - М.: Гэотар-Медиа, 2010.-624с.

60. Халдин А.А. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса: дис. докт. мед. наук. - М., 2001. - 197с.

61. Хахалин JI.H. Вирусы простого герпеса у человека // Consilium Medicum. -1999. -т.1(№1). -с.5-17.

62. Хахалин Л.Н., Соловьёва Е.В. Герпесвирусные заболевания человека // Клиническая фармакология и терапия. - 1998. -т.7(№1). - с.72-76.

63. Чернова Н.И. Эпиген интим - опыт применения в лечебной практике: пособие для врачей. - М., 2004. - 30с.

64. Черныш С.И., Кубанова А.А., Ершов Ф.И. и др. Клиническая эффективность и механизм действия Аллокина-альфа у больных рецидивирующим генитальным герпесом // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы. - 2005. -№2.-с. 115-130.

65. Шабалин А.Р. Иммунологические нарушения и их коррекция у больных урогенитальной герпесвирусной инфекцией: дис. канд. мед. наук. - М., 2000. -106с.

66. Шаков И.М. Противорецидивная терапия генитального герпеса амиксином // Вестник последипломного мед. образования. - 2005. - №1. - с. 74-75.

67. Шипулина Л.Д., Вичканова С.А., Нестерчук С.Д., Покидышева Л.Н. Антивирусные свойства алпизарина // Первый Российский национальный

конгресс «Человек и лекарство»: тезисы, 12-16 апреля 1992 г. — М., 1992. -с.300.

68. Шульженко А.Е. Иммуномодуляторы в лечении хронической рецидивирующей инфекции, вызванной вирусами простого герпеса // Лечащий врач. - 2002. - №11. - с. 10-12.

69. Шуршалина А.В., Марченко JJ.A. Оптимизация современных методов лечения генитального герпеса // Проблемы репродукции. - 2002. - №3. - с. 29-32.

70. Щегловитова О.Н., Максятша Е.В., Ершов Ф.И. Спектр цитокинов, продуцируемых лейкоцитами крови при инфекции вирусом простого герпеса типа 1 // Вопросы вирусологии. - 2004. - №4. - с.24-28.

71. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. - М.: Гэотар-Медиа, 2010. - 752с.

72. Adler Н., Beland J.L., Del-Pan N.C. et al. In the absence of T cells, natural killer cells protect from mortality due to HSV-1 encephalitis // J Neuroimmunol. - 1999. -vol. 93. - p.208-213.

73. Agerberth В., Charo J., Weir J. et al. The human antimicrobial and chemotactic peptides LL-37 and alpha-defensins are expressed by specific lymphocyte and monocyte populations // Blood. - 2000. - vol. 96. - p.3086-3093.

1 A. Alter G., Malenfant J. M., Altfeld M. CD 107a as a functional marker for the identification of natural killer cell activity // J Immunol Methods. - 2004. - vol. 294. -p. 15-22.

75. Andzelm M. M., Chen X., Krzewski K. et al. Myosin IIA is required for cytolytic granule exocytosis in human NK cells // J Exp Med. - 2007. - vol.204. - p.2285-2291.

76. Anfossi N.. Andre P., Guia S. et al. Human NK cell education by inhibitory receptors for MHC class I // Immunity. - 2006. - vol.25. - p.331-342.

77. Arase H., Mocarski E. S., Campbell A. E. et al. Direct recognition of cytomegalovirus by activating and inhibitory NK cell receptors // Science. - 2002. -vol.296.-p.1323-1326.

78. Arneson L. N., Segovis С. M., Gomez T. S. et al. Dynamin 2 regulates granule exocytosis during NK cell-mediated cytotoxicity // J Immunol. - 2008. - vol. 181. -p.6995-7001

79. Asanuma H, Sharp M, Maecker HT, Maino VC, Arvin AM. Frequencies of memory T cells specific for varicella-zoster virus, herpes simplex virus, and cytomegalovirus by intracellular detection of cytokine expression // J Infect Dis. - 2000. - vol. 181(3). -p.859-866.

80. Banerjee P. P., Pandey R., Zheng R. et al. Cdc42-interacting protein-4 functionally links actin and microtubule networks at the cytolytic NK cell immunological synapse // J Exp Med. - 2007. - vol.204. - p.2305-2320.

81. Barcy S, Huang ML, Corey L et al. Longitudinal analysis of herpes simplex virus-specific CD4+ cell clonotypes in infected tissues and blood // J Infect Dis. - 2005. -vol. 191.-p.2012-2021.

82. Bauer D, Tampe R. Herpes viral proteins blocking the transporter associated with antigen processing TAP - from genes to function and structure // Curr Top Microbiol Immunol. - 2002. - vol.269. - p.87-99.

83. Bcllner L, Thoren F, Nygren E, Liljeqvist J A, Karlsson A, Eriksson K. A proinflammatory peptide from herpes simplex virus type 2 glycoprotein G affects neutrophil, monocyte, and NK cell functions // J Immun. - 2005. - vol. 174. - p.2235-2241

84. Bennett I.M., Zatsepina O., Zamai L. et al. Definition of a natural killer NKR-P1A+/CD56-/CD16- functionally immature human NK cell subset that differentiates in vitro in the presence of interleukin 12 // J Exp Med. - 1996. - vol.184, - p. 1845-1856.

85. Berthou C., Bourge J.F., Zhang Y. et al Interferon-gamma-induced membrane PAF-receptor expression confers tumor cell susceptibility to NK perforin-dependent lysis // Blood. - 2000. - vol.95. - p.2329-2336.

86. Betts M.R., Brenchley J.M., Price D.A. et al. Sensitive and viable identification of antigen-specific CD8+ T cells by a flow cytometric assay for degranulation // J Immunol Methods. - 2003. - vol.281. - p.65-78.

87.Beziat V., Duffy D., Quoc S.N. et al. CD56brightCD16+ NK cells: a functional intermediate stage of NK cell differentiation // J Immunol. - 2011. - vol.186. -p.6753-6761.

88. Biron C. A., Byron K. S., Sullivan J. L. Severe herpesvirus infections in an adolescent without natural killer cells // N Engl J Med. - 1989. - vol.320. - p. 17311735.

89. Bjorkstrom N.K., Riese P., Heuts F. et al. Expression patterns of NKG2A, KIR, and CD57 define a process of CD56dim NK-cell differentiation uncoupled from NK-cell education // Blood. - 2010. - vol. 116. - p.3853-3864.

90. Bodsworth NJ, Crooks RJ, Borelli S, Vejlsgaard G, Paavonen J, Worm AM, Uexkull N, Esmann J, Strand A, Ingamells A J, Gibb A. Valaciclovir versus aciclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes: a randomised, double blind clinical trial. International Valaciclovir HSV Study Group // Genitourin Med. - 1997. - vol.73(2). - p.110-116.

91. Bosnjak L, Miranda-Saksena M, Koelle DM, et al. Herpes simplex virus infection of human dendritic cells induces apoptosis and allows cross-presentation via uninfected dendritic cells // J Immunol. - 2005. - vol. 174. -p.2220-2227.

92. Bossi G., Griffiths G. M. Degranulation plays an essential part in regulating cell surface expression of Fas ligand in T cells and natural killer cells // Nat Med. - 1999. -vol.5.-p.90-96.

93. Boutell C, Everett RD. The herpes simplex virus type 1 (HSV-1) regulatory protein ICPO interacts with and Ubiquitinates p53 // J Biol Chem. - 2003. - vol.278. -p.36596-36602.

94. Boyd MR, Bacon TH, Sutton D, Cole M. Antiherpesvirus activity of 9-(4-hydroxy-3-hydroxy-methylbut-l-yl)guanine (BRL 39123) in cell culture // Antimicrob Agents Chemother. - 1987. - vol.31(8). - p. 1238-1242.

95. Brodin P., Karre K., Hoglund P. NK cell education: not an on-off switch but a tunable rheostat // Trends Immunol. - 2009. - Vol. 30. - P. 143-149.Robertson M. J. Role of chemokines in the biology of natural killer cells // J Leukoc Biol. - 2002. -vol.71.-p.173-183.

96. Btyceson Y. T., Chiang S. C., Darmanin S. et al. Molecular mechanisms of natural killer cell activation // J Innate Immun. - 2011. - vol.3. - p.216-226.

97. Bryceson Y.Т., Ljunggren H.G., Long E.O. Minimal requirement for induction of natural cytotoxicity and intersection of activation signals by inhibitory receptors // Blood. - 2009. - vol.114. - p.2657-2666.

98. Bryceson Y.T., March M.E., Barber D.F. et al. Cytolytic granule polarization and degranulation controlled by different receptors in resting NK cells // J Exp Med. -2005. - vol.202. - p. 1001 -1012.

99. Bryceson Y. Т., Rudd E., Zheng C. et al. Defective cytotoxic lymphocyte degranulation in syntaxin-11 deficient familial hemophagocytic lymphohistiocytosis 4 (FHL4) patients // Blood. - 2007. - vol.110. - p. 1906-1915.

100. Carr DJ, Harle P, Gebhardt BM. The immune response to ocular herpes simplex virus type 1 infection // Exp Biol Med. - 2001. - vol.226(5). - p.353-66.

101. Carson W.E., Fehniger Т.A., Haldar S. et al. A potential role for interleukin-15 in the regulation of human natural killer cell survival // J Clin Invest. - 1997. - vol. 99. -p.937-943.

102. Casazza J. P., Betts M. R., Price D. A. et al. Acquisition of direct antiviral effector functions by CMV-specific CD4+ T lymphocytes with cellular maturation // J Exp Med. - 2006. - vol.203. - p.2865-2877.

103. Casrouge A, Zhang SY, Eidenschenk С et al. Herpes simplex virus encephalitis in human UNC-93B deficiency // Science. - 2006. - vol.314(5797). - p.308-312;

104. Cauda R., Laghi V., Tumbarello M. et al. Immunological alterations associated with recurrent herpes simplex genitalis // Clin Immunol Immunopathol. - 1989. -vol.51.-p.294-302.

105. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases. Treatment guidelines. Management of Genital Herpes. - 2010. - Режим доступа: http://www.cdc.gov/std/treatment/2010/genital-ulcers.html.

106. Chan A., Hong D. L., Atzberger A. et al. CD56bright human NK cells differentiate into CD56dim cells: role of contact with peripheral fibroblasts // J Immunol. - 2007. - vol. 179. - p.89-94.

107. Chee A. V., Roizman B. Herpes simplex virus 1 gene products occlude the interferon signaling pathway at multiple sites // J Virol. - 2004. - vol.78. - p. 41854196.

108. Cheknev S.B., Mikovskaia O.I., Meshkova E.N. et al. The natural killer activity and indices of the interferon status of patients with recurrent genital herpes being treated with ridostin // Vopr Virusol. - 1994. - vol. 39. - p. 125-128.

109. Chisholm S.E., Howard K., Gomez M.V., Reyburn H.T. Expression of ICP0 is sufficient to trigger natural killer cell recognition of herpes simplex virus-infected cells by natural cytotoxicity receptors // J Infect Dis. - 2007. - vol.195. - p.1160-1168.

110. Chosidow O, Drouault Y, Leconte-Veyriac F, Aymard M, Ortonne JP, Pouget F, Revuz J, Decazes JM, Malkin JE. Famciclovir vs. aciclovir in immunocompetent patients with recurrent genital herpes infections: a parallel-groups, randomized, double-blind clinical trial // Br J Dermatol. - 2001. - vol. 144(4). - p.818-824.

111. Christine A. Biron, Khuong B. Nguyen, Gary C. Pien, Leslie P. Cousens, Thais P. Salazar-Mather. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines// Annu. Rev. Immunol. - 1999.-vol.17.-p. 189-220.

112. Chung A. W., Rollman E., Center R. J. et al. Rapid degranulation of NK cells following activation by HIV-specific antibodies // J Immunol. - 2009. - vol. 182. -p. 1202-1210.

113. Confer D. L., Vercellotti G. M., Kotasek D. et al. Herpes simplex virus-infected cells disarm killer lymphocytes // Proc Natl Acad Sci USA.- 1990. - vol.87. -p.3609-3613.

114. Cooper M. A., Elliott J. M., Keyel P. A. et al. Cytokine-induced memory-like natural killer cells // Proc Natl Acad Sci USA.- 2009. - vol.106. - p.1915-1919.

115. Cooper M. A., Fehniger T. A., Caligiuri M. A. The biology of human natural killer-cell subsets // Trends Immunol. - 2001. - vol.22. - p.633-640.

116. Cooper M. A., Fehniger T. A., Turner S. C. et al. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset // Blood. - 2001. -vol.97.-p.3146-3151.

117. Corey L, Langenberg AG, Ashley R, et al. Recombinant glycoprotein vaccine for the prevention of genital HSV-2 infection // JAMA. - 1999. - vol.282(4). - p.331-340.

118. Cullen S.P., Martin S.J. Mechanisms of granule-dependent killing // Cell Death Differ. - 2008. - vol. 15. - p.251 -262.

119. Cunningham A.L., Mikloska Z. The holy grail: immune control of human herpes simplex virus infection and disease // Herpes. - 2001. - vol.81. - p.6-10.

120. Da Costa XJ, Brockman MA, Alicot E, et al. Humoral response to herpes simplex virus is complement-dependent // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. - vol.96. -p.12708-12712.

121. Decman V., Kinchington P.R., Harvey S.A., Hendricks R.L. Gamma interferon can block herpes simplex virus type 1 reactivation from latency, even in the presence of late gene expression // J Virol. - 2005. - vol.79. - p. 10339-10347.

122. Deniz G., Erten G., Kucuksezer U.C. et al. Regulatory NK cells suppress antigen-specific T cell responses I IJ Immunol. - 2008. - vol.180. - p.850-857.

123. Diaz-Mitoma F, Sibbald RG, Shafran SD, Boon R, Saltzman RL. Oral famciclovir for the suppression of recurrent genital herpes: a randomized controlled trial. Collaborative Famciclovir Genital Herpes Research Group // JAMA. - 1998. -vol.280(10). - p.887-892.

124. Djeu J. Y., Stocks N., Zoon K. et al. Positive self regulation of cytotoxicity in human natural killer cells by production of interferon upon exposure to influenza and herpes viruses // J Exp Med. - 1982. - vol.156, - p. 1222-1234.

125. Dubin G, Socolof E, Frank I, et al. Herpes simplex virus type 1 Fc receptor protects infected cells from antibody-dependent cellular cytotoxicity // J Virol 1991. -vol.65. - p.7046-7050.

126. Duerst R. J., Morrison L. A. Innate immunity to herpes simplex virus type 2 // Viral Immunol. - 2003. - vol.16. - p.475-490

\21.Eidson KM, Hobbs WE, Manning BJ, et al. Expression of herpes simplex virus ICP0 inhibits the induction of interferon-stimulated genes by viral Infection // J Virol. - 2002. - vol.76(5). - p.2180-2191.

128. Eisen SA, Miller DK. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance // Arch Intern Med. - 1990. - vol. 150. - p. 1881 -1884.

129. Ellermann-Eriksen S. Macrophages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus // Virol J. - 2005. -vol.2. - p.59.

130. Everett RD. ICPO, a regulator of herpes simplex virus during lytic and latent infection // Bioessays. - 2000. - vol.22. - p.761-770

131. Fauriat C., Long E.O., Ljunggren H.G., Bryceson Y. T. Regulation of human NK-cell cytokine and chemokine production by target cell recognition // Blood. - 2010. -vol.115. -p.2167-2176.

132. Fehniger T.A., Cooper M.A., Nuovo G.J. et al. CD56bright natural killer cells are present in human lymph nodes and are activated by T cell-derived IL-2: a potential new link between adaptive and innate immunity // Blood. - 2003. - vol.101. - p.3052-3057.

133. Ferlazzo G. and Munz C. NK Cell Compartments and Their Activation by Dendritic Cells // J. Immunol. - 2004. - vol. 172(3). - p. 1333 - 1339.

134. Finberg RW, Knipe DM, Kurt-Jones EA. Herpes simplex virus and toll-like receptors//Viral Immunol. - 2005. - vol.18. - p.457-465.

135. Fischer A., Latour S., de Saint Basile G. Genetic defects affecting lymphocyte cytotoxicity // Curr Opin Immunol. - 2007. - vol. 19. - p.348-353.

136. Fitzgerald P. A., Mendelsohn M., Lopez C. Human natural killer cells limit replication of herpes simplex virus type 1 in vitro // J Immunol. - 1985. - vol. 134. -p.2666-2672.

137. Frank I, Friedman HM. A novel function of the herpes simplex virus type 1 Fc receptor: participation in bipolar bridging of antiviral immunoglobulin // G. J Virol. -1989. - vol.63. - p.4479-4488.

138.Freud A. G., Yokohama A., Becknell B. et al. Evidence for discrete stages of human natural killer cell differentiation in vivo // J Exp Med. - 2006. - vol. 203. - p. 1033-1043.

139. Froelich C. J., Orth K., Turbov J. et al. New paradigm for lymphocyte granule-mediated cytotoxicity. Target cells bind and internalize granzyme B, but an

endosomolytic agent is necessary for cytosolic delivery and subsequent apoptosis // J Biol Chem. - 1996. - vol.271. - p.29073-29079.

140. Frucht DM, Fukao T, Bogdan C, Schindler H, O'Shea JJ, Koyasu S. IFNgamma production by antigen-presenting cells: mechanisms emerge // Trends Immunol. -

2001.-vol.22.-p.556-560.

141. Fukuda M. Lysosomal membrane glycoproteins. Structure, biosynthesis, and intracellular trafficking // J Biol Chem. - 1991. - vol.266. - p.21327-21330.

142. Fitrman PA, St Clair MH. Acyclovir triphosphate is a suicide inactivator of herpes simplex virus DNA polymerase // J Biol Chem. - 1984. - vol.259. - p.9575-79.

143. Gasser S., Raulet DM. Activation and self-tolerance of natural killer cells // Immunol Rev. - 2006. - vol.214. - p. 130-142.

144. Guidotti L.G. and Chisari F.V. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response // Annu. Rev. Immunol. - 2001. - vol. 19. -p.65-91.

145. Hadley A.G., Zupanska B., Kumpel B.M., Leader K.A. The functional activity of Fc gamma RII and Fc gamma RIII on subsets of human lymphocytes // Immunology. -1992.- vol.76, -p.446-451.

146. Hagglund R, Roizman B. Role of ICPO in the strategy of conquest of the host cell by herpes simplex virus 1 // J Virol. - 2004. - vol.78. - p.2169-2178.

147. Harle P, SainzBJ, Carr DJ, Halford WP. The immediate-early protein, ICPO, is essential for the resistance of herpes simplex virus to interferon-alpha/beta // Virol. -

2002.-vol.293.-p.295-304.

148. Harty J.T., Tvinnereim A.R., White D.W. CD8+ T cell effector mechanisms in resistance to infection // Annu. Rev. Immunol. - 2000. - vol.18. - p.275-308.

149. He B, Gross M, Roizman B. The gamma( 1)34.5 protein of herpes simplex virus 1 complexes with protein phosphatase 1 alpha to dephosphorylate the alpha subunit of the eukaryotic translation initiation factor 2 and preclude the shutoff of protein synthesis by double-stranded RNA-activated protein kinase // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1997. - vol.94. - p.843-848.

150. Hesslein D.G., Palacios E. H., Sun J.C. et al. Differential requirements for CD45 in NK-cell function reveal distinct roles for Syk-family kinases // Blood. - 2011. -vol.117. -p.3087-3095.

151. Hoglund P., Brodin P. Current perspectives of natural killer cell education by MHC class I molecules // Nat Rev Immunol. - 2010. - vol. 10. - p.724-734.

152. Hook LM, Lubinski JM, Jiang M et al. Herpes simplex virus type 1 and 2 glycoprotein C prevents complement-mediated neutralization induced by natural immunoglobulin m antibody // J Virol. - 2006. - vol.80. - p.4038^4046.

153.Huang W., Ochs H.D., Dupont B., Vyas Y.M. The Wiskott-Aldrich syndrome protein regulates nuclear translocation of NFAT2 and NF-kappa B (RelA) independently of its role in filamentous actin polymerization and actin cytoskeletal rearrangement // J Immunol. - 2005. - vol. 174. - p.2602-2611.

154. Huntington N.D., Vosshenrich C.A., Di Santo J. P. Developmental pathways that generate natural-killer-cell diversity in mice and humans // Nat Rev Immunol. - 2007.

- vol.7, -p.703-714.

155. International Committee on Taxonomy of Viruses. Viruses Taxonomy. Ninth report of International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). - London: Elsevier Science, 2011. - 1338 p.

156. Janeway C. A., Travers P., Walport M., CapraJ. D. Immunobiology: the immune system in health and disease , 6th ed. - London: Elsevier Science, 2005 - 635 p.

157. Jodo S., Hohlbaum A.M., Xiao S. et al. CD95 (Fas) ligand-expressing vesicles display antibody-mediated, FcR-dependent enhancement of cytotoxicity // J Immunol.

- 2000. - vol. 165. - p.5487-5494.

158. Johansson S., Berg L., Hall H., Hoglund P. NK cells: elusive players in autoimmunity // Trends Immunol. - 2005. - vol.26. - p.613-618.

159. Johnson DC, Feenstra V. Identification of a novel herpes simplex virus type 1-induced glycoprotein which complexes with gE and binds immunoglobulin // J Virol. -1987. - vol.61. - p.2208-2216.

160. Johnson K.E., Knipe DM. Herpes simplex virus-1 infection causes the secretion of a type I interferon-antagonizing protein and inhibits signaling at or before Jak-1 activation // Virology. - 2010. - vol.396. - p.21-29.

161. Jones CA, Fernandez M, Here K et al. Herpes simplex virus type 2 induces rapid cell death and functional impairment of murine dendritic cells in vitro // J Virol. -2003. - vol.77. - p.l 1139-11149.

162. Kamada M. M., Michon J., Ritz J. et al. Identification of carboxypeptidase and tryptic esterase activities that are complexed to proteoglycans in the secretory granules of human cloned natural killer cells // J Immunol. - 1989. - vol.142. - p. 609-615.

163. Kassahn D., Nachbur U., Conus S. et al. Distinct requirements for activation-induced cell surface expression of preformed Fas / CD95 ligand and cytolytic granule markers in T cells // Cell Death Differ. - 2009. - vol.16. - p. 115-124.

164. Katz E, Margalith E, Winer B. The effect of tilorone hydrochloride on the growth of several animal viruses in tissue cultures // J. gen. Virol. - 1976. - vol.31. - p. 125129.

165. Kim S., Pour sine-Laurent J., Truscott S. M. et al. Licensing of natural killer cells by host major histocompatibility complex class I molecules // Nature. - 2005. -vol.436.-p.709-713.

166. Kleymann G. New antiviral drugs that target herpesvirus helicase primase enzymes // Herpes. - 2003. - vol.102. - p.46-52

167. Kolb S.A., Groscurth P. Morphological and functional analysis of PTA granules in human NK cells // Anat Embryol (Berl). - 1997. - vol. 196. - p.215-226.

168. Kolset S. O., Gallagher J. T. Proteoglycans in haemopoietic cells // Biochim Biophys Acta. - 1990. - vol. 1032. - p. 191 -211.

169. Krause CD, Mei E, Xie J, Jia Y, Bopp MA, Hochstrasser RM, Pestka S. Seeing the light: preassembly and ligand-induced changes of the interferon gamma receptor complex in cells // Mol Cell Proteomics. - 2002. - vol. 1. - p.805-815.

170. Krensky A. M., Clayberger C. Biology and clinical relevance of granulysin // Tissue Antigens. - 2009. - vol.73. - p. 193-198.

171. Kuhls TL, Sacher J, Pineda E et al. Suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection with recombinant alpha 2 interferon // J. Infect. Dis. - 1986. -vol.154.-p.437-442.

172. Kuo Y.C., Lin C. Y. Recurrent herpes simplex virus type 1 infection precipitated by the impaired production of interleukin-2, alpha-interferon, and cell-mediated cytotoxicity // J Med Virol. - 1990. - vol.31. - p. 183-189.

173. Kurt-Jones EA, Chan M, Zhou S et al. Herpes simplex virus 1 interaction with Toll-like receptor 2 contributes to lethal encephalitis // Proc Natl Acad Sci U S A. -2004.-vol.101.-p.1315-1320.

174. Lanier L. L. NK cell receptors // Annu Rev Immunol. - 1998. - vol.16. - p. 359393.

175. Lanier L. L. NK cell recognition // Annu Rev Immunol. - 2005. - vol.23. - p.225-274.

176. Lanier L.L., Corliss B., Wu J., Phillips J.H. Association of DAP 12 with activating CD94/NKG2C NK cell receptors // Immunity. - 1998. - vol.8. - p. 693-701.

177. Lanltford C.S.R., Frught D.M. A unique role for IL-23 in promoting cellular immunity // J Leukoc Biol. - 2003. - vol.73. - p.49-56.

178. Leszczyszyn-Pynka M. Natural cytotoxicity of peripheral blood mononuclear cells in Herpes simplex and Varicella-zoster virus infections // Acta Haematol Pol. — 1995. - vol.26.-p.393-402.

179. Li P., Zheng G., Yang Y. et al. Granzyme B is recovered by natural killer cells via clathrin-dependent endocytosis // Cell Mol Life Sci. - 2010. - vol.67. - p.3197-3208.

180. Lieberman LA, Hunter CA. Regulatory pathways involved in the infectioninduced production of IFN-gamma by NK cells // Microbes Infect. - 2002. - vol.4. - p. 15311538.

181. Lin R, Noyce RS, Collins SE, et al. The herpes simplex virus ICPO RING finger domain inhibits IRF3- and IRF7-mediated activation of interferon-stimulated genes // J Virol. - 2004. - vol.78. - p. 1675-1684.

182. Liu T., Khanna K. M., Chen X. et al. CD8(+) T cells can block herpes simplex virus type 1 (HSV-1) reactivation from latency in sensory neurons // J Exp Med. -2000.-vol.191.-p.1459-1466.

183. Ljunggren H. G., Karre K. Host resistance directed selectively against H-2-deficient lymphoma variants. Analysis of the mechanism // J Exp Med. - 1985. -vol.162.-p. 1745-1759.

184. Ljunggren H.G., Karre K. In search of the 'missing self: MHC molecules and NK cell recognition // Immunol Today. - 1990. - vol.11. - p.237-244.

185. Loclolce J. P., Boone D. L., Chai S. et al. IL-15 receptor maintains lymphoid homeostasis by supporting lymphocyte homing and proliferation // Immunity. - 1998.

- vol.9.-p.669-676.

186. Lokensgard JR, Hu S, Sheng W, vanOijen M, Cox D, Cheeran MC, Peterson PK. Robust expression of TNF-alpha, IL-lbeta, RANTES, and IP-10 by human microglial cells during nonproductive infection with herpes simplex virus // J Neurovirol. - 2001.

- vol.7(3). - p.208-19.

187.Lopez-Verges S., Milush J. M., Pandey S. et al. CD57 defines a functionally distinct population of mature NK cells in the human CD56dimCD16+ NK-cell subset // Blood. - 2010. - vol.116. - p.3865-3874.

188. Lund J, Sato A, Akira S et al. Toll-like receptor 9-mediated recognition of Herpes simplex virus-2 by plasmacytoid dendritic cells // J. Exp. Med. - 2003. - vol.198. - p. 513-520.

189.Ma L. L., Wang C. L., Neely G. G. et al. NK cells use perforin rather than granulysin for anticryptococcal activity // J Immunol. - 2004. - vol.173. - p. 33573365.

190. MacFarlane A. W. t., Campbell K. S. Signal transduction in natural killer cells // Curr Top Microbiol Immunol. - 2006. - vol.298. - p.23-57.

191. McCann F. E., Vanherberghen B., Eleme K. et al. The size of the synaptic cleft and distinct distributions of filamentous actin, ezrin, CD43, and CD45 at activating and inhibitory human NK cell immune synapses // J Immunol. - 2003. - vol.170. -p.2862-2870.

192. Melchjorsen J, Siren J, Julkunen I et al. Induction of cytokine expression by herpes simplex virus in human monocyte-derived macrophages and dendritic cells is dependent on virus replication and is counteracted by ICP27 targeting NF-kappaB and IRF-3 // J. Gen. Virol. - 2006. - vol .87. - p. 1099-1108.

193. Melchjorsen J., Sorensen L.N., Paludan S.R. Expression and function of chemokines during viral infections: from molecular mechanisms to in vivo function // J. Leukoc. Biol. - 2003. - vol .74. - p. 331.

194. Melroe GT, DeLuca NA, Knipe DM. Herpes simplex virus 1 has multiple mechanisms for blocking virus-induced interferon production // J Virol. - 2004. -vol.78.-p.8411-8420.

195. Menager M. M., Menasche G., Romao M. et al. Secretory cytotoxic granule maturation and exocytosis require the effector protein hMuncl3-4 // Nat Immunol. -2007.- vol.8, -p.257-267.

196. Mertz G.J., Joness C.C., Mills J. et al. Long-term acyclovir suppression of frequently recurring geniral herpes simplex virus infection: a multicenter double-blind trial // J of the American Medical Association. - 1988. - vol.260. - p.201-6.

197. Metkar S. S., Menaa C., Pardo J. et al. Human and mouse granzyme A induce a proinflammatory cytokine response // Immunity. - 2008. - vol. 29. - p. 720-733.

198.Metkar S. S., Wang B., Aguilar-Santelises M. et al. Cytotoxic cell granule-mediated apoptosis: perforin delivers granzyme B-serglycin complexes into target cells without plasma membrane pore formation // Immunity. - 2002. - vol.16. - p.417-428.

199. Mettenleiter TC. Herpesvirus assembly and egress // J. Virol. - 2002. - vol. 76(4). -p. 1537-1547.

200. Mikloska Z., Cunningham A.L. Alpha and gamma interferons inhibit herpes simplex virus type 1 infection and spread in epidermal cells after axonal transmission //J Virol.-2001.-vol.75.-p.l 1821-11826

201. Miller RL, Tomai MA, Harrison CJ, Bernstein DI. Immunomodulation as a treatment strategy for genital herpes: review of the evidence // Int Immunopharmacol. - 2002 - vol. 2(№ 4). - p. 443-451.

202. Mitsiades N., Yu W. H., Poulaki V. et al. Matrix metalloproteinase-7-mediated cleavage of Fas ligand protects tumor cells from chemotherapeutic drug cytotoxicity // Cancer Res. - 2001. - vol.61 - p.577-581.

203. Mogensen T.H. , Paludan S.R. Molecular Pathways in Virus-Induced Cytokine Production //Microbiol: Mol.Biol. Revr. - 2001. - vol. 65.-p.131 - 150.

204. Mogensen T.H., Melchjorsen J., Malmgaard L., Casola A., Paludan S.R. Suppression of Proinflammatory Cytokine Expression by Herpes Simplex Virus Type 1 // J. Virol. - 2004. - vol.78. - p.5883 - 5890.

205. Moretta L., Moretta A. Unravelling natural killer cell function: triggering and inhibitory human NK receptors // EMBO J. - 2004. - vol. 23. - p.255-259.

206. Morfin F., Thouvenot D. Herpes simplex virus resistance to antiviral drugs // J Clin Virol. - 2003. - vol.26. - p.29-37.

207. Mossman K. L., Saffran H. A., Smiley J. R. Herpes simplex virus ICP0 mutants are hypersensitive to interferon // J Virol. - 2000. - vol.74. - p.2052-2056.

208. Midler U., SteinhojfU., Reis L.F., Hemmi S., Pavlovic J., Zinkemagel R.M., Aguet M. Functional role of type I and type II interferons in antiviral defense // Science. -1994. - vol.264 - p. 1918-1921.

209. Murugin V., Zuikova I, Murugina N. et al. Reduced Degranulation of NK Cells in Patients with Frequently Recurring Herpes // Clin Vaccine Immunol. - 2011. -vol. 18(9) - p. 1410-1415.

210. Nagashunmugam T, Lubinski J, Wang L et al. In vivo immune evasion by the herpes simplex type 1 immunoglobulin G Fc receptor // J Virol. - 1998. - vol.72. -p.5351-5359.

211. Nguyen K.B., Watford W.T., Salomon R., Hofmann S.R., Pien G.C., Morinobu A., Gadina M., O'Shea JJ., Biron C.A. Critical role for STAT4 activation bytype 1 interferons in the interferon-7 response to viral infection // Science. - 2002. - vol.297 - p.2063-2066.

212. Nilsen AE, Aasen T, Halsos AM, Kinge BR, Tjotta EA, Wikstrom K, Fiddian AP. Efficacy of oral acyclovir in the treatment of initial and recurrent genital herpes // Lancet. - 1982. - 11(2:8298). - p.571-573.

213. Ophir J, Brenner S, Bali R et al. Effect of topical interferon-beta on recurrence rates in genital herpes: a double-blind, placebo-controlled, randomized study // J. Interferon Cytokine Res. - 1995. - vol.15 - 625-631

214. Orange J. S. Formation and function of the lytic NK-cell immunological synapse 11 Nat Rev Immunol. - 2008. - vol.8 - p.713-725.

215. Orange J. S. Human natural killer cell deficiencies and susceptibility to infection // Microbes Infect. - 2002. - vol.4 - p. 1545-1558.

216. Orr M. T., Lanier L. L. Natural killer cell education and tolerance // Cell. - 2010. - vol. 142. - p.847-856.

217. Ota N, Brett TJ, Murphy TL, Fremont DH, Murphy KM. N-domain-dependent nonphosphorylated STAT4 dimers required for cytokine-driven activation // Nat Immunol. - 2004. - vol.5 - p.208-215.

218. Paludan S.R., Ellermann-Eriksen S., Mogensen S.C. NF-kappaB activation is responsible for the synergistic effect of herpes simplex virus type 2 infection on interferon-y-induced nitric oxide production // J Gen Virol - 1998 - vol.79 - p.2785-2793.

219.Paludan SR. Synergistic action of pro-inflammatory agents: cellular and molecular aspects // J. Leukoc. Biol. - 2000 - vol.67 - p. 18-25.

220. PatelR., Alderson S., Geretti A., et al. European guideline for the management of genital herpes // Int J STD AIDS. - 2011. - vol.22(l). - p. 1 -10.

221. Pegram H. J., Andrews D. M., Smyth M. J. et al. Activating and inhibitory receptors of natural killer cells // Immunol Cell Biol. - 2011 - vol.89. - p.216-224.

222. Perez de Diego R., Sancho-Shimizu V., Lorenzo L. et al. Human TRAF3 adaptor molecule deficiency leads to impaired Toll-like receptor 3 response and susceptibility to herpes simplex encephalitis // Immunity. - 2010. - vol.33. - p.400-411.

223. Perry CM, Wagstaff A J. Famcyclovir: review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in HSV // Drugs. - 1995. - vol.50 - p.396-415.

224. Peters P. J., Borst J., Oorschot V. et al. Cytotoxic T lymphocyte granules are secretory lysosomes, containing both perforin and granzymes // J Exp Med. - 1991. -vol.173.-p.1099-1109.

225.Pflanz S., Timans J.C., Cheung J. et al. IL-27, a heterodimeric cytokine composed of EBI3 and p28 protein, induces proliferation of naive CD4+ T cells // Immunity. - 2002. - vol. 16. - p.779-790.

226. Pham C. T., Ley T. J. Dipeptidyl peptidase I is required for the processing and activation of granzymes A and B in vivo // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. -vol.96.-p.8627-8632.

227. Pica F, Volpi A, Gaziano R et al. Interferon-lambda in immunocompetent individuals with a history of recurrent herpes labialis // Antivir Ther. - 2010. - vol.15. - p.737-743.

228. Pien G.C., Nguyen K.B., Malmgaard L., Satoskar A.R., Biron C.A. A unique mechanism for innate cytokine promotion of T cell responses to viral infections // J Immunol. - 2002. - vol. 169. - p.5827-5837.

229.Pien G.C., Satoskar A.R., Takeda K., Akira S., Biron C.A. Selective IL-18 requirements for induction of compartmental IFN-7 responses during viral infection // J Immunol. - 2000. - vol. 165. - p.4787-4791.

230. Pipkin M. E., Lieberman J. Delivering the kiss of death: progress on understanding how perforin works // Curr Opin Immunol. - 2007. - vol.19 - p. 301308.

231. Posavad CM., Huang M.L., Barcy S., et al. Long term persistence of herpes simplex virusspecific CD8+ CTL in persons with frequently recurring genital herpes // J Immunol. - 2000. - vol. 165(2). - p. 1146-1152.

232. Puddu P, Carollo M, Pietraforte I, Spadaro F, Tombesi M, Ramoni C, Belardelli F, Gessani S. IL-2 induces expression and secretion of IFN-gamma in murine peritoneal macrophages // J Leukoc Biol. - 2005. - vol.78(3). - p.686-695.

233. Rak G. D., Mace E. M., Banerjee P. P. et al. Natural killer cell lytic granule secretion occurs through a pervasive actin network at the immune synapse // PLoS Biol. - 2011. - vol. 9. - p.elOOl 151.

234. Rasmussen SB, Sorensen LN, Malmgaard L et al. Type I interferon production during herpes simplex virus infection is controlled by cell-type-specific viral

recognition through Toll-like receptor 9, the mitochondrial antiviral signaling protein pathway, and novel recognition systems //J. Virol. -2007. - vol.81, - p. 13315-13324.

235. Robertson M. J. Role of chemokines in the biology of natural killer cells // J Leukoc Biol. - 2002. - vol.71. - p. 173-183.

236. Reitano M, Tyring S, Lang W. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes infection: a large-scale dose range-finding study // J Infec Dis. - 1998. -vol.178, -p.603-10.

237. Roizman B. The checkpoints of viral gene expression in productive and latent infection: the role of the HDAC/CoREST/LSD 1/REST repressor complex // J Virol. -2011.-vol.85.-p.7474-7482.

238. Roizman B, Knipe DM, Whitley RJ. Herpes simplex virus. In: Knipe DM, Howley PM, editors. Fields virology, 5th ed. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. -p.2503-2576.

239. Romagnani C., Juelke K., Falco M. et al. CD56brightCD16- killer Ig-like receptor- NK cells display longer telomeres and acquire features of CD56dim NK cells upon activation // J Immunol. - 2007. - vol.178. - p.4947-4955.

240. Rong Q, Alexander TS, Koski GK, Rosenthal KS. Multiple mechanisms for HSV-1 induction of interferon alpha production by peripheral blood mononuclear cells // Arch Virol. - 2003. - vol. 148. - p.329-344.

241. Rosenzweig SD, Holland SM. Congenital defects in the interferon-gamma interleukin-12 pathway // Curr Opin Pcdiatr. -2004. - vol.16, - p.3-8.

242. Rouse B.T., Gierynska M. Immunity to herpes simplex virus: a hypothesis 11 Herpes. - 2001. -vol.8(l). - p.2-5.

243. Sacks SL, Aoki FY, Diaz-Mitoma F, Sellors J, Shafran SD. Patient-initiated, twice-daily oral famciclovir for early recurrent genital herpes. A randomized, doubleblind multicenter trial. Canadian Famciclovir Study Group // JAMA. - 1996. -vol.276(l). - p.44-49.

244. Sainz BJ, Hal ford WP. Alpha/Beta interferon and gamma interferon syncrgizc to inhibit the replication of herpes simplex virus type 1 // J Virol. - 2002. - vol.76. -p.l 1541-11550.

245. Salazar-Mather, T. P., Lewis C. A., Biron C. A. Type I interferons regulate inflammatory cell trafficking and macrophage inflammatory protein la delivery tothe liver // J Clin Invest. - 2002. - vol. 110. - p.321-330.

246. Salio M, Cella M, Suter M, et al. Inhibition of dendritic cell maturation by herpes simplex virus // European J Immunol. - 1999. - vol.29. - p.3245-3253.

247. Sashchenko L. P., Dukhanina E. A., Shatalov Y. V. et al. Cytotoxic T lymphocytes carrying a pattern recognition protein Tag7 can detect evasive, HLA-negative but Hsp70-exposing tumor cells, thereby ensuring FasL/Fas-mediated contact killing // Blood. - 2007. - vol.110. - p. 1997-2004.

248. Schepis D„ DAmato M., Studahl M. et al. Herpes simplex virus infection downmodulates NKG2D ligand expression // Scand J Immunol. - 2009. - vol.69. -p.429-436.

249. Schindler H, Lutz MB, Rollinghoff M, Bogdan C The production of IFNgamma by IL-12/IL-18-activated macrophages requires STAT4 signaling and is inhibited by IL-4 // J Immunol. - 2001. - vol. 166. - p.3075-3082.

250. Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions // J Leukoc Biol. - 2004. - vol.75. - p. 163-189.

251. Screpanti V., Wallin R. P., Grandien A., Ljunggren H. G. Impact of FASL-induced apoptosis in the elimination of tumor cells by NK cells // Mol Immunol. -2005. - vol.42. - p.495-499.

252. Siegal F. P., Kadowaki N., Shodell M. et al. The nature of the principal type 1 interferon-producing cells in human blood // Science. - 1999. - vol.284. - p. 18351837.

253. Singh R, Kumar A, Creery WD, Ruben M, Giulivi A, Diaz-Mitoma F. Dysregulated expression of IFN-gamma and IL-10 and impaired IFN-gammamediated responses at different disease stages in patients with genital herpes simplex virus-2 infection // Clin Exp Immunol2003. - vol. 133(1).- p.97-107.

254. Sirianni M.C., Bonomo R., Scarpati B. et al. Immunological responses of patients with recurrent herpes genitalis // Diagn Immunol. - 1986. - vol.4. - p. 294-298.

255. Sloan DD, Han JY, Sandifer TK et al. Inhibition of TCR signaling by herpes simplex virus // J Immunol. - 2006. - vol. 176(3). - p. 1825-1833.

256. Sloan DD, Zahariadis G, Posavad CM et al. CTL are inactivated by herpes simplex virus-infected cells expressing a viral protein kinase // J Immunol. - 2003. -vol.171.-p.6733-6741.

257. Smith JR, Hugh JF Human herpesvirus vaccines: the current status of vaccine development // Herpes. - 1997. - vol.4. - p.55-61.

258. Smyth M. J., Street S. E., Trapani J. A. Cutting edge: granzymes A and B are not essential for perforin-mediated tumor rejection // J Immunol. - 2003. - vol. 171. -p.515-518.

259. Soul-Lawton J, Seaber E, On N, Wootton R, Rolan P, Posner J. Absolute bioavailability and metabolic disposition of valaciclovir, the L-valyl ester of acyclovir, following oral administration to humans // Antimicrob Agents Chemother. - 1995. -vol.39(12). - p.2759-2764.

260. Spear PG. Herpes simplex virus: receptors and ligands for cell entry // Cell Microbiol. - 2004. - vol.6. - p.401-410.

261. Spruance SL, Tyring SK, DeGregorio B, Miller C, Beutner K. A large-scale, placebo-controlled, dose-ranging trial of peroral valaciclovir for episodic treatment of recurrent herpes genitalis // Arch Intern Med. - 1996. - vol. 156(15). - p.1729.

262. Stanbeny LR, Cunningham AL, Mindel A, Scott LL, Spruance SL, Aoki FY et al. Prospects for control of herpes simplex virus disease through immunization // Clin Infect Dis. - 2000. - vol.30 - p.549-566.

263. Stanberry LR, Spruance SL, Cunningham AL et al. Glycoprotein-D-Adjuvant vaccine to prevent genital herpes // N Engl J Med. - 2002. - vol. 347(21). - p. 16521661.

264. Stanberry LR. Clinical trials of prophylactic and therapeutic herpes simplex virus vaccines // Herpes. - 2004. - vol.11(3). - p. 161 A-169A.

265. Strand A. Long-term suppressive therapy for genital herpes in the immunocompetent host // Herpes. - 1999. - vol.6. - p.25-27.

266. Su HC, Cousens LP, Fast LD, et al. CD4+ and CD8+ T cell interactions in IFN-7 and IL-4 responses to viral infections: requirements for IL-2 // J. Immunol. - 1998. -vol.160, -p.5007-5017.

267. Subramaniam PS, Torres B A, Johnson HM. So many ligands, so few transcription factors: a new paradigm for signaling through the STAT transcription factors // Cytokine. - 2001. - vol. 15. - p. 175-187.

268. Sun J.C., BeilkeJ.N., Lanier L L. Adaptive immune features of natural killer cells // Nature. - 2009. - vol.457. - p.557-561.

269. Sun J. C. Re-educating natural killer cells // J Exp Med. - 2010. - vol.207. - p. 2049-2052.

270. Sun J.C., Lopez-Verges S., Kim C.C. et al. NK cells and immune "memory" // J Immunol. - 2011. - vol. 186. - p. 1891 -1897.

21 X.Sutton V. R., Vaux D. L., Trapani J. A. Bcl-2 prevents apoptosis induced by perforin and granzyme B, but not that mediated by whole cytotoxic lymphocytes // J Immunol. - 1997. - vol. 158. - p.5783-5790.

272. Takaoka A., Wang Z., Choi M. K. et al. DAI (DLM-1/ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response // Nature. - 2007. - vol. 448. -p.501-505.

273. Thiery J., Keefe D., Boulant S. et al. Perforin pores in the endosomal membrane trigger the release of endocytosed granzyme B into the cytosol of target cells // Nat Immunol. - 2011. - vol.12. - p.770-777.

274. Tilson LIH, Engle CR, Andrews EB. Safety of acyclovir: a summary of the first 10 years experience 11J Med Virol. - 1993. - vol.1. - p.67-73.

275. Tomescu C., Chehimi J., Maino VC., Montaner L.J. Retention of viability, cytotoxicity, and response to IL-2, IL-15, or IFN-alpha by human NK cells after CD 107a degranulation // J Leukoc Biol. - 2009. - vol.85. - p.871-876.

276. Tsutsumi H, Bernstein JM, Riepenhoff-Talty M et al. Immune response to herpes simplex virus in patients with recurrent herpes labialis. II. Relationship between interferon production and cytotoxic responses // Pediatr. Res. - 1986. - vol.20. -p.905-908.

277. Tyring SK, Douglas JM Jr, Corey L, Spruance SL, Esmann J. A randomized, placebo-controlled comparison of oral valacyclovir and acyclovir in immunocompetent patients with recurrent genital herpes infections. The Valaciclovir International Study Group // Arch Dermatol. - 1998. - vol. 134(2). - p. 185-91.

278. Uellner R., Zvelebil M. J., Hopkins J. et al. Perforin is activated by a proteolytic cleavage during biosynthesis which reveals a phospholipid-binding C2 domain // Embo J. - 1997. - vol. 16. - p.7287-7296.

279. Unni A.M., Bondar T., Medzhitov R. Intrinsic sensor of oncogenic transformation induces a signal for innate immunosurveillance // Proc Natl Acad Sci USA.- 2008. -vol.105, -p.1686-1691

280. Van Lint AL, Kurt-Jones EA Herpes simplex virus immediate-early ICPO protein inhibits Toll-like receptor 2-dependent inflammatory responses and NF-kappaB signaling // J Virol. - 2010. - vol.84(20). - p. 10802-10811

281. Vere Hodge, R. A. Famciclovir and penciclovir. The mode of action of famciclovir including its conversion to penciclovir // Antiviral Chem. Chemother. -1993.- vol.4, -p.67-84.

282. Vollstedt S., Arnold S., Schwerdel C. et al. Interplay between alpha/beta and gamma interferons with B, T, and natural killer cells in the defense against herpes simplex virus type 1 // J Virol. - 2004. - vol.78. - p.3846-3850.

283. Wald A, Warren T. Suppression of subclinical shedding of HSV type 2 with valaciclovir. American Society for Microbiology, USA, 1998. - Abstr H-82.

284. Walzer T., Jaeger S., Chaix J., Vivier E. Natural killer cells: from CD3(-) NKp46(+) to post-genomics meta-analyses // Curr Opin Immunol. - 2007. - vol. 19. -p.365-372.

285. Wang JP, Bowen GN, Zhou S, Cerny A, Zacharia A, Knipe DM, Finberg RW, Kurt-Jones EA. Role of specific innate immune responses in herpes simplex virus infection of the central nervous system // J Virol. - 2012. - vol.86(4). -p.2273-81.

286. Weller S, Blum MR. Pharmacokinetics of the acyclovir pro-drug valaciclovir // Clin Pharmacol Ther. - 1993. - vol.54. - p.595-605

/loA^j.

287. Whitley RJ. Optimizing the management of genital l^erpes. - London: Ed. Royal Society of Medicine Ltd., 2000. - p.24-27

288. Williams BR. Signal integration via PKR // Science STKE. - 2001. - vol. 2001(89). -re2.

289. Xu Z. G., Iwatsuki K., Oyama N. et al. The latency pattern of Epstein-Barr virus infection and viral IL-10 expression in cutaneous natural killer/T-cell lymphomas // Br J Cancer. - 2001. - vol.84. - p.920-925.

290. Yokota S, Yokosawa N, Kubota T, et al. Herpes simplex virus type 1 suppresses the interferon signaling pathway by inhibiting phosphorylation of STATs and janus kinases during an early infection stage // Virology. - 2001. - vol.286. - p. 19-124.

291. York IA, Roop C, Andrews DW, et al. A cytosolic herpes simplex virus protein inhibits antigen presentation to CD8+ T lymphocytes // Cell. - 1994. -vol. 77. -p.525-535.

292. Yu J., Mao H. C., Wei M. et al. CD94 surface density identifies a functional intermediary between the CD56bright and CD56dim human NK-cell subsets // Blood. - 2010. - vol. 115. - p.274-281.

293. Zahariadis G., Wagner M. J., Doepker R. C. et al. Cell-type-specific tyrosine phosphorylation of the herpes simplex virus tegument protein VP11/12 encoded by gene UL46 // J Virol. - 2008. - vol.82. - p.6098-6108.

294. Zamai L., Ahmad M., Bennett I. M. et al. Natural killer (NK) cell-mediated cytotoxicity: differential use of TRAIL and Fas ligand by immature and mature primary human NK cells // J Exp Med. - 1998. - vol. 188. - p.2375-2380.

295. Zhang S. Y., Jouanguy E., Ugolini S. et al. TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis // Science. - 2007. - vol.317. - p. 1522-1527.

296. Zuber B., Levitsky V., Jonsson G. et al. Detection of human perforin by ELISpot and ELISA: ex vivo identification of virus-specific cells // J Immunol Methods. -2005.-vol.302.-p. 13-25.

297. Zuccato E., Blott E. J., Holt O. et al. Sorting of Fas ligand to secretory lysosomes is regulated by mono-ubiquitylation and phosphorylation // J Cell Sci. - 2007. -vol.120.-p.191-199.