Системные проявления нейродегенеративных и компенсаторных процессов при моделировании болезни Паркинсона в хроническом эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук САФАНДЕЕВ Виталий Васильевич

• САФАНДЕЕВ Виталий Васильевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук САФАНДЕЕВ Виталий Васильевич

Список сокращений и условных обозначений

Введение

Глава I Обзор литературы

1.1 Функциональная характеристика дофаминергических, норадренергических и серотонинергических нейронов

1.1.1 Синтез дофамина, норадреналина и серотонина

1.1.2 Инактивация дофамина, норадреналина и серотонина: обратный захват и 19 катаболизм

1.2 Локализация и функциональное значение дофаминергических, 24 норадренергических и серотонинергических нейронов в головном мозге

1.3 Периферические дофаминергическая, норадренергическая и 28 серотонинергическая системы: топография и функциональное значение

1.4 Функциональная недостаточность нигростриатной дофаминергической, норадренергической и серотонинергической систем при болезни Паркинсона

1.5 Компенсаторные механизмы при болезни Паркинсона

1.6 Экспериментальное моделирование болезни Паркинсона на животных

1.7 Провокационный тест для ранней диагностики заболеваний

Глава II Материалы и методы

2.1 Животные и эксперименты

2.1.1 Моделирование болезни Паркинсона

2.1.2 Введение ингибитора тирозингидроксилазы - альфа-метил-пара-тирозина

2.1.3 Взятие материала

2.2 Методы исследования

2.2.1 Оценка массы тела

2.2.2 Оценка моторного и исследовательского поведения

2.2.2.1 Моторное и исследовательское поведение в «Открытом поле»

2.2.2.2 Анализ длины и симметричности шага

2.2.2.3 Оценка моторного поведения в тесте «Вертикальный шест»

2.2.2.4 Оценка выносливости в тесте «Ротарод»

2.2.3 Высокоэффективная жидкостная хроматография с электрохимической

детекцией

2.2.4 Морфологические исследования

2.2.4.1 Иммуногистохимия

2.2.4.2 Световая микроскопия и анализ изображений

2.2.4.3 Полуколичественный иммуногистохимический анализ содержания тирозингидроксилазо-иммунореактивного материала в нейронах черной субстанции и в терминалях аксонов дорзального стриатума

2.3 Статистическая обработка результатов

Глава III Результаты

3.1 Оценка массы тела

3.2 Подбор времени для тестирования животных в «Открытом поле»

3.3 Изменение частоты дефекации животных на модели болезни Паркинсона

3.4 Оценка моторного и исследовательского поведения животных

3.5 Оценка выносливости в Ротарод-тесте

3.6 Функциональная активность моноаминергических систем головного 70 мозга

3.6.1 Моноамины в нигростриатной системе

3.6.2 Моноамины в обонятельных луковицах

3.6.3 Моноамины в моторной коре

3.6.4 Моноамины в стволе головного мозга

3.7 Изменение уровня моноаминов в периферических органах

3.7.1 Моноамины в предсердиях и желудочках сердца

3.7.2 Моноамины в двенадцатиперстной кишке и желудке

3.7.3 Моноамины в надпочечниках

3.7.4 Катехоламины в плазме крови

3.8 Количественный анализ дофаминергических нейронов в компактной части 81 черной субстанции на моделях болезни Паркинсона

3.9 Введение аМПТ мышам на модели доклинической стадии болезни 83 Паркинсона

3.9.1 Дозозависимое влияние аМПТ на уровень дофамина в стриатуме, моторное и исследовательское поведение у мышей на модели ранней доклинической стадии болезни Паркинсона

3.9.2 Дозозависимое влияние аМПТ на уровень дофамина в стриатуме, моторное и исследовательское поведение у мышей на модели поздней доклинической

83

стадии болезни Паркинсона

3.10 Введение аМПТ мышам на модели доклинической стадии болезни 84 Паркинсона в хроническом эксперименте

3.10.1 Моторное и исследовательское поведение животных

3.10.2 Катехоламины в черной субстанции и стриатуме

3.11 Характеристика дофаминергических нейронов нигростриатной системы при проведении «провокационного теста» на модели доклинической стадии болезни Паркинсона в хроническом эксперименте

3.11.1 Количественный анализ дофаминергических нейронов в компактной части 91 черной субстанции

3.11.2 Количественный анализ терминалей аксонов стриатума

Глава IV Обсуждение

4.1 Механизм действия МФТП

4.2 Создание модели болезни Паркинсона в хроническом эксперименте

4.2.1 Усовершенствование модели болезни Паркинсона на мышах

4.2.2 Комплементарная оценка поведения

4.2.3 Оценка метаболизма дофамина в нигростриатной системе

4.2.4 Оценка иммуногистохимических изменений в нигростриатной системе

4.2.5 Оценка метаболизма норадреналина и серотонина в нигростриатной 104 системе мозга

4.3 Изменение метаболизма моноаминов в экстранигростриатных отделах 106 мозга

4.4 Изменение уровня моноаминов в периферических органах

4.4.1 Изменение уровня моноаминов в предсердиях и желудочках сердца

4.4.2 Изменение уровня моноаминов в желудке и двенадцатиперстной кишке

4.4.2.1 Изменение частоты дефекации животных на модели болезни Паркинсона

4.4.2.2 Оценка массы тела животных на модели болезни Паркинсона

4.4.3 Изменение уровня моноаминов в надпочечниках и плазме крови

4.5 «Провокационный тест» как способ выявления скрытой функциональной недостаточности нигростриатной дофаминергической системы на модели доклинической стадии болезни Паркинсона в хроническом эксперименте

Заключение

Выводы

Список цитируемой литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

БП болезнь Паркинсона

ВМАТ везикулярный моноаминовый транспортер

ВТО вентральная тегментная область

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

ГВК гомованилиновая кислота

6-ГДА 6-гидроксидофамин

5-ГТП 5-гидрокситриптофан

ДА дофамин

ДАТ мембранный транспортер дофамина

ДГБА 3,4-дигидроксибензиламин

Ь-ДОФА 3,4-дигидроксифенилаланин

ДОФУК 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота

КОМТ катехол-О-метилтрансфераза

МАО моноаминоксидаза

а-МПТ а-метил-пара-тирозин

МФТП 1 -метил-4-фенил- 1,2,3,6-тетрагидропиридин

3-МТ 3-метокситирамин

НА норадреналин

НДЗ нейродегенеративные заболевания

ТГ тирозингидроксилаза

ЦНС центральная нервная система

ЧС черная субстанция

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и современное состояние проблемы

Дофамин (ДА) является одним из основных моноаминовых нейротрансмиттеров нервной системы [Hamill et al., 2012]. Нарушение его метаболизма при гибели дофаминергических (ДА-ергических) нейронов нигростриатной системы мозга у человека приводит к развитию социально значимого хронического заболевания - болезни Паркинсона (БП) [Bernheimer et al., 1973; Agid, 1991], которая занимает второе место по распространённости и тяжести среди нейродегенеративных заболеваний после болезни Альцгеймера [Hamill et al., 2012]. В последние годы наблюдается тенденция к «омоложению» нейродегенеративных заболеваний. По прогнозам число больных в мире к 2030 году может превысить 100 миллионов [Dorsey et al., 2005; NICE, 2017; Xie et al., 2019].

Особенностью патогенеза БП является системный характер, при котором нейродегенеративный процесс затрагивает не только нигростриатную систему, но и другие -экстранигростриатные - отделы головного мозга, а также периферическую нервную систему, что приводит к нарушению функций иннервируемых ими органов. Деградация экстранигростриатной и периферической нервной системы при БП сопровождается нарушением метаболизма не только ДА, но и других моноаминовых нейротрансмиттеров, а именно норадреналина (НА) и серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-ГТ) [Hornykiewicz et al., 1975; Camilleri, 2009; Masilamoni, Smith, 2018]. При этом нарушение некоторых центральных и периферических функций (обоняния, работы сердца, желудочно-кишечного тракта и пр.) происходит гораздо раньше (за 20-30 лет), чем гибель ДА-ергических нейронов нигростриатной системы мозга и, следовательно, появление моторных симптомов [Braak et al., 2003, 2004, 2006; Hagelberg et al., 2003; Kalia, Lang, 2015; Sawada et al., 2019].

Действительно, именно гибель ДА-ергических нейронов в черной субстанции (ЧС) и снижение уровня ДА с возрастом в хвостатом ядре и бледном шаре [Adolfsson et al., 1979] ответствены за нарушение моторного поведения. С помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) было показано, что дегенерация ДА-ергических нейронов у больных происходит в два раза быстрее, чем у людей при старении [McGeer et al., 1988; Fearnley, Lees, 1991; Agid, 1991, 1993 a]. По существующим представлениям, гибель ДА-ергических нейронов при БП начинается с терминалей аксонов, затем погибает сам аксон и, в последнюю очередь, тело нейрона [Raff, 2002; Braak et al., 2006; Yan et al., 2010].

Согласно общепринятой классификации, в развитии БП выделяют несколько стадий: доклиническую, продромальную и клиническую. Доклиническая стадия характеризуется

биохимическими изменениями в гуморальных средах, продромальная - появлением немоторных симптомов, клиническая - появлением моторных симптомов.

Принято считать, что длительное отсутствие моторных симптомов при гибели ДA-ергических нейронов на доклинической и продромальной стадии объясняется развитием компенсаторных процессов [Katzenschlager, 2011; Postuma et al., 2015; Kozina et al., 2017]. Первые специфические моторные симптомы (тремор покоя, брадикинезия, ригидность и постуральная неустойчивость) проявляются через много лет после начала заболевания при достижении порога деградации ДA-ергической нигростриатной системы [Угрюмов и др., 2015]. Таким порогом является гибель 50-60% ДA-ергических нейронов (тел клеток) в компактной части черной субстанции и снижение в стриатуме - в области проекции их аксонов - уровня ДA на 70-80% по сравнению с возрастным контролем [Bernheimer et al., 1973; Agid, 1991; Surmeier et al., 2010; Michel et al., 2016].

Основными причинами, приводящими к деградации ДA-ергических нейронов нигростриатной системы у человека, считаются нарушение экспрессии генов-риска и действие токсических факторов внутренней и внешней среды организма [Bellou et al., 2016; Obeso et al., 2017]. До 10% больных БП имеют генетически детерменированную моногенную форму заболевания. В большинстве случаев БП представлена полигенной или спорадической формой, которая развивается под влиянием комбинаций генетических и эпигенетических (токсических) факторов [Obeso et al., 2017; Cova, Priori, 2018]. Наиболее важными факторами, определяющими вероятность возникновения заболевания, являются: образ жизни, пол, возраст, а также токсические факторы внутренней и внешней среды [Obeso et al., 2017]. Однако считается, что большинство причин, приводящих к БП, остаются неизвестными [Prusiner, 2001; Левин, Федорова, 2014].

Учитывая, что диагноз ставится на поздних этапах развития БП, лечение заболевания неэффективно. Отсюда следует, что для повышения эффективности лечения начинать его надо как можно раньше, т.е. на доклинической стадии БП, до появления моторных симптомов. Поэтому необходимо разрабатывать раннюю (доклиническую) диагностику БП. Единственной возможностью изучения молекулярных механизмов ранних этапов развития БП является моделирование заболевания на животных [Antony et al., 2011; Chansel-Debordeaux, Bezard, 2019]. При этом модели должны максимально адекватно воспроизводить такие важнейшие характеристики патогенеза заболевания, как: системность патологического процесса, хронический и прогрессирующий характер нейродегенерации, отсутствие моторных симптомов до достижения пороговой деградации нигростриатной ДA-ергической системы.

Наибольшее распространение для моделирования БП получили нейротоксические модели, преимущественно с использованием пронейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,З,6-

тетрагидропиридина (МФТП) [Blandini, Armentero, 2012; Bove, Perier, 2012; Zeng et al., 2018]. В клетках глии МФТП превращается в токсин ДА-ергических нейронов 1-метил-4-фенилпиридиний (МФП+), который захватывается в ДА-ергические нейроны с помощью мембранного транспортера ДА (ДАТ) [Kopin et al., 1988; Forno et al., 1993; Przedborski et al., 1999; Scheider et al., 2008; Hovde et al., 2019; Mulvihill, 2019], и в меньшей степени в норадренергические и серотонинергические нейроны с помощью транспортера, соответственно норадреналина (НАТ) [Pifl et al., 1996] и серотонина (СЕРТ) [Kanazawa et al., 2017]. Это позволяет вызвать дегенерацию не только ДА-ергических, но и НА-ергических, и 5-ГТ-ергических нейронов как в мозге, так и на периферии, что характерно для патогенеза БП.

Существует несколько вариантов нейротоксических МФТП-моделей. Моделирование с помощью МФТП в остром эксперименте предполагает введение пронейротоксина в течение одного дня [Sonsalla, Heikkila, 1986; Buneeva et al., 2018; Canerina-Amaro et al., 2019]. Однако кратковременное введение МФТП в высоких дозах приводит к быстрому развитию клинической стадии БП, минуя доклиническую, и может вызывать гибель животных из-за периферической токсичности [Linder et al., 1987; Petroske et al., 2001].

Гораздо реже используют модели в хроническом эксперименте, которые, в отличие от моделей в остром эксперименте, воспроизводят прогрессирующий характер заболевания [Goldberg et al., 2011]. Большинство из этих работ моделирует клиническую стадию БП. В литературе было предпринято всего несколько попыток смоделировать доклиническую стадию при хроническом развитии нейродегенеративного процесса с помощью МФТП на мышах [Antolin et al., 2002; Fornai et al., 2005; Alvarez-Fisher et al., 2008; Gibrat et al., 2009]. Существующие модели имеют существенные недостатки: на них не удается воспроизвести появление моторной симптоматики при пороговом снижении уровня ДА, наблюдаемого у больных. Кроме того, они недостаточно полно охарактеризованы, в частности не дается оценка системных (экстранигростриатных и периферических) изменений [Fornai et al., 2004; Meredith et al., 2008; Schintu et al., 2009].

Получение фундаментальных знаний о молекулярных механизмах развития БП, в соответствии с принципами трансляционной медицины, позволит рассматривать эти механизмы в качестве мишеней для разработки инновационных методов диагностики и лечения заболевания. Современная заместительная фармакотерапия БП направлена на минимизацию дефицита ДА нигростриатной системы за счет системного введения агонистов ДА или его предшественника - L-ДОФА, проникающих через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Такое лечение способствует купированию моторных нарушений при БП. Учитывая то, что при БП помимо ДА-ергческих нейронов дегенерируют НА-ергические и 5-ГТ-ергические нейроны, эфективность заместительной терапии можно повысить путем использования агнистов НА и

ГТ [Ое^Ше й а1., 2011; Sellnow е! а1., 2019]. Это позволит купировать немоторные проявления БП: нарушения сна, запоры, ортостатическую гипотензию.

Наиболее важной является разработка доклинической диагностики, что позволит использовать превентивную нейропротекторную терапию. Такая терапия позволит замедлить дегенерацию нейронов, предотвратить инвалидизацию и максимально продлить период физической и социальной активности больного [Х1е е! а1., 2019], что в настоящее время является важнейшим приоритетом в неврологии и психиатрии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системные проявления нейродегенеративных и компенсаторных процессов при моделировании болезни Паркинсона в хроническом эксперименте»

Цель и задачи работы

Целью данной работы явилась оценка и сравнительный анализ системных проявлений нейродегенеративных и компенсаторных процессов у мышей на разработанных ранее в нашей лаборатории моделях доклинической и клинической стадий болезни Паркинсона в хроническом эксперименте.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить изменение метаболизма моноаминов при моделировании болезни Паркинсона:

а) в экстранигростриатных отделах мозга: стволе, обонятельных луковицах и моторной коре;

б) в периферических органах: двенадцатиперстной кишке, желудке, желудочках и предсердиях сердца, надпочечниках.

2. Оценить изменение содержания катехоламинов в плазме крови как показателя, отражающего общую деградацию катехоламинергических систем организма.

3. Разработать максимально чувствительный подход к оценке моторного и исследовательского поведения при моделировании болезни Паркинсона.

4. Выявить с помощью малоинвазивного фармакологического подхода функциональную недостаточность нигростриатной системы на модели доклинической стадии болезни Паркинсона в хроническом эксперименте.

5. Использовать малоинвазивный фармакологический метод для оценки степени деградации дофаминергической нигростриатной системы.

6. Обеспечить воспроизведение пороговой дегенерации дофаминергических нейронов в черной субстанции при пороговом уровне снижения дофамина в стриатуме в хроническом эксперименте.

Научная новизна полученных результатов

Впервые разработан максимально чувствительный комплексный подход к оценке особенностей моторного и исследовательского поведения мышей в зависимости от степени дегенерации нейронов на модели клинической стадии БП в хроническом эксперименте.

Впервые в соответствии с патогенезом заболевания воспроизведены изменения метаболизма МА в в сердце и желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) на моделях БП в хроническом эксперименте.

Впервые воспроизведена прогрессирующая нейродегенерация нигростриатной и других МА-ергических систем мозга, характерная для БП.

Впервые подтверждена возможность использования малоинвазивного фармакологического метода (провокационного теста) для выявления функциональной недостаточности нигростриатной ДА-ергической системы на модели доклинической стадии БП в хроническом эксперименте.

Впервые предложено использование провокационного теста для оценки степени деградации ДА-ергической нигростриатной системы на модели доклинической стадии БП в хроническом эксперименте.

Научная и практическая значимость работы

Усовершенствованы модели БП и подробно охарактеризованы клеточно-молекулярные механизмы патогенеза БП на ранней стадии заболевания, что является основой для последующей разработки доклинической диагностики.

Использованная модель доклинической стадии БП открывает широкие возможности для скрининга лекарственных средств с нейропротекторными свойствами и разработки на их основе превентивной терапии БП.

Подтверждена возможность диагностики БП на доклинической стадии с помощью провокационного теста, основанного на применении альфа-метил-пара-тирозина (аМПТ) -обратимого ингибитора синтеза ДА.

Разработан подход к определению степени деградации ДА-ергической нигростриатной системы по минимальной дозе аМПТ, которая приводит к появлению моторных симптомов.

На использованных моделях определены механизмы патологии периферических органов, что дает возможность разрабатывать не только терапию, направленную на

нейропротекцию нейронов головного мозга, но и персонализированную симптоматическую терапию для коррекции функциональной недостаточности внутренних органов.

Полученные новые фундаментальные знания используются для доклинических испытаний разработанных нами технологий (при поддержке Министерства Образования и Науки, РФФИ), а также для преподавания на кафедре когнитивных наук и когнитивных исследований в НИУ ВШЭ, медицинских университетах, а также для популяризации научных знаний в СМИ и научных школах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Модель доклинической стадии БП в настоящее время является единственным подходом к изучению механизмов патогенеза на ранней стадии заболевания.

2. Модели БП, полученные при многократном введении в течение длительного времени малых доз МФТП, воспроизводят прогрессирующий характер нейродегенерации и лежащие в основе этого нарушения метаболизма МА.

3. Фундаментальные знания о клеточно-молекулярных механизмах патогенеза БП на ранней стадии позволяют на основе принципов трансляционной медицины разрабатывать доклиническую диагностику и превентивное лечение.

4. Модель клинической стадии БП воспроизводит патологические процессы, происходящие не только в ДА-ергической нигростриатной системе, но также в экстранигростриатных отделах мозга, что проявляется в дисфункции НА-ергической и 5-ГТ-ергической систем головного мозга.

5. Модель клинической стадии БП воспроизводит патологические процессы, происходящие в периферической симпатической нервной системе, что проявляется в нарушении метаболизма МА в сердце, надпочечниках, ЖКТ и отражает десимпатизацию внутренних органов.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные материалы диссертационной работы были представлены и обсуждены на российских и международных конференциях: конференции молодых ученых ИБР РАН (г. Москва, 8-9 декабря 2014 г., 9-10 декабря 2015 г., 14-19 октября 2019 г.); Международной конференции НИИ нормальной физиологии имени П.К. Анохина «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций» (г. Москва, 17-18 сентября 2015 г.); XVII конференции-школе с международным участием «Актуальные проблемы биологии развития» (Технопарк «Генериум», 10-14 октября 2016 г.); конференции молодых ученых ФГБУ ФНКЦ

Физико-химической медицины ФБМА (г. Москва, 19-20 апреля 2016 г.); International Neurology and Brain Disordes Conference (INBC, г. Валенсия, Испания, 26-28 июня 2017 г.); XXV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов -2018» (г. Москва, 9-13 апреля, 2018 г.); VII научно-практической конференции специалистов по работе с лабораторными животными Rus-LASA (г. Нижний Новгород, 27-29 сентября 2018 г.); конференции с международным участием «Физиология и биохимия сигнальных систем» (г. Москва, 23-25 октября, 2018 г.); XXVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2019», (г. Москва, 8-12 апреля 2019 г.); 13th World Congress on Controversies in Neurology (CONy, г. Мадрид, Испания, 4-7 апреля 2019); The 14th international conference on Alzheimer's & Parkinson's diseases (AD/PDTM, г. Лиссабон, Португалия, 26-31 марта 2019); XXIV World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders (IAPRD, г. Монреаль, Канада, 16-19 июня 2019); 44 конгрессе молекулярных и клеточных технологий (FEBS, г. Краков, Польша, 1-6 июль 2019); VI съезде физиологов СНГ (Сочи-Дагомыс, 1-6 октября 2019).

Работа поддержана следующими грантами

- Российско-французского проекта РФФИ_НЦНИЛ_а 10-04-93108;

- Российского фонда фундаментальных исследований - 13-00-40375-К КОМФИ;

- РФФИ_а 14-04-01732 (2014-2016);

- Научной школы НШ-91.2014.4 (2014-2015);

- Российского научного фонда № 14-15-01122 (2014-2016 гг.);

- Программой фундаментальных исследований Президиума РАН "Механизмы интеграции молекулярных систем при реализации физиологических функций" (2014-2016);

- Программой фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные исследования для разработки биомедицинских технологий» (2014-2016);

- Минобрнауки РФ - ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 гг.» - уникальный идентификатор проекта RFMEFI60414X0073 (2014-2016).

- Минобрнауки РФ - ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» (2017-2019).

Личный вклад автора

Все эксперименты выполнены автором или при его активном участии. Автором проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов, проведен анализ

данных литературы по широкому кругу вопросов, связанных с темой диссертации, а также сформулированы положения и выводы. Все разделы диссертации и основные публикации результатов работы подготовлены автором.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 20 печатных работ, из них статей в журналах, соответствующих Перечню ВАК и в журналах, цитируемых в международных базах Scopus, Web of Science - 4, тезисов российских и международных конференций - 16, получены Ноу-Хау (Приказ ИБР РАН от 28.12.2016 г.) и патент РФ на изобретение № RU-2719575-C1.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов, обсуждения результатов, выводов, заключения и списка литературы, включающего 483 источника. Работа изложена на 166 страницах машинописного текста, содержит 37 рисунков и 25 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Функциональная характеристика дофаминергических, норадренергических и

серотонинергических нейронов

1.1.1 Синтез дофамина, норадреналина и серотонина

Дофамин (ДА), норадреналин (НА) и серотонин (5-гидрокситриптамин, или 5-ГТ) относятся к группе моноаминов (МА), или биогенных аминов (рисунок 1 ), которые не проходят через ГЭБ и являются важнейшими нейромедиаторами центральной нервной системы (ЦНС) и периферической симпатической нервной системы [Smith et al., 2012]. При этом ДА и НА выделяют в отдельную группу катехоламинов (КА).

Моноамины (МА), или биогенные амины

Катехоламины (КА) -

Дофамин (ДА)

Норадреналин (НА)

Индоламины

Серотонин (5-ГТ)

Мелатонин

Имидазоламины

Гистамин

Рисунок 1. Классификация моноаминов.

Основными источниками ДА, НА и 5-ГТ являются головной мозг и периферические органы (желудок, 12-перстная кишка, надпочечники). В них МА синтезируются из аминокислот посредством ряда ферментативных реакций, в которых гидроксилирование, декарбоксилирование и/или метилирование превращают аминокислоту-предшественницу в активный нейротрансмиттер. Биосинтез всех МА происходит преимущественно в терминалях аксонов [Waymire, 2019]. Биосинтез ДА и 5-ГТ осуществляется в два этапа, а НА - в три этапа [Frazer, Не^1ег, 1994].

Первой стадией биосинтеза МА (КА и 5-ГТ) является гидроксилирование аминокислот-предшественниц. Так, синтез КА (рисунок 2) происходит путем гидроксилирования аминокислоты L-тирозина (поступает с пищей и образуется из фенилаланина) при помощи тирозингидроксилазы (ТГ) с образованием L-дигидроксифенилаланина (Ь-ДОФА). Аналогичная реакция (рисунок 3) - гидроксилирование аминокислоты L-триптофана с

помощью 5-триптофангидроксилазы (5-ТФГ) до 5-гидрокситриптофана (5-ГТП), является первой стадией синтеза 5-ГТ.

О., Тетрагидро биоптерин

Ир, Дигидро-биоптерин

но

О, Аскорбиновая кислота

Ир, Дигидро-аскорбиновая кислота

L-тирозин

ОН L-дигидроксифенил-аланин (L-ДОФА)

Дофамин

Норадреналин

Рисунок 2. Синтез дофамина и норадреналина. ДАА - декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ДБГ - дофамин-бета-гидроксилаза, ТГ -

тирозингидроксилаза.

Триптофан не синтезируется у млекопитающих, а поступает с пищей [Waymire, 2019]. Поступление пищи с высоким содержанием триптофана может значительно повысить содержание 5-ГТ в ЦНС, что может отразиться на регуляции моторного поведения [Airan et al., 2017]. Стоит отметить, что гидроксилированию подвергается только свободная форма L-триптофана, не связанная с альбуминами плазмы крови.

L-триптофан

5~ТФГ / \ \ Ш

О 2.

Тетрагидро-биоптерин

nh2

5-гидрокситриптофан

ДАА

5-гидрокситриптамин, или серотонин

N-АТФ

Триптамин

5-гидроксииндолилуксусная кислота

N-ацетил-5 -гидрокситриптамин

Мелатонин

Рисунок 3. Метаболизм серотонина.

5-ГИОМТ - 5-гидроксииндол-О-метилтрансфереза, ДАА - декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, МАО - моноаминоксидаза, N-АТФ - N-ацетилтрансфераза,

5-ТФГ - 5-триптофангидроксилаза.

Как ТГ, так и 5-ТФГ являются субстрат-специфичными скорость-лимитирующими ферментами при синтезе соответственно КА и 5-ГТ [Pickel et al., 1975; Nichol et al., 1985; Nagatsu et al., 1990, 1999; Thöny et al., 2000]. ТГ и 5-ТФГ представляют собой монооксигеназы -ферменты, катализирующие реакции присоединения одного атома кислорода к молекуле субстрата. Активация обоих ферментов происходит в присутствии кофакторов [Thöny et al., 2000]. Так, ТГ превращает аминокислоту L-тирозин в L-ДОФА в присутствии молекулярного

кислорода О2 и кофактора тетрагидробиоптерина, выступающего в качестве донора водорода, а также катионов двухвалентного железа (Fe ) для ДА, и катионов двухвалентной меди (Си ) с аскорбиновой кислотой (витамином С) и молекулярным кислородом (О2) - для НА [Coyle, 1972; Kumer, Vrana, 1996]. При изменении функциональной активности КА-ергических нейронов концентрация КА в нервных окончаниях остается относительно постоянной. Такой гомеостаз в КА-ергических нейронах достигается за счет регуляции активности ТГ, а в 5-ГТ-ергических нейронах - за счет регуляции активности 5-ТФГ [Pickel et al., 1975; Nichol et al., 1985; Nagatsu et al., 1990, 1999; Thöny et al., 2000]. Следует отметить, что фермент 5-ТФГ синтезируется преимущественно в соме 5-ГТ-ергических нейронов ядер шва головного мозга и энтерохромафинных клеток ЖКТ [Montage, Calas, 1988].

Активность ТГ в большинстве случаев регулирутся с помощью краткосрочных и долгосрочных механизмов отрицательной обратной связи [Sabban et al., 1995; Kaufman, 1995]. К краткосрочным механизмам относится изменение активности фермента в зависимости от межклеточной концентрации КА. Такая регуляция опосредована ауторецепторами [Martinez et al., 1993]. Более длительное ауторегулирование синтеза КА опосредовано регуляцией синтеза белка ТГ за счет увеличения скорости транскрипции и увеличения времени жизни зрелой мРНК ТГ [Kumer, Vrana, 1996].

У грызунов ТГ представлена одной изоформой, а у приматов и человека - несколькими изоформами, что является результатом регуляции транскрипции путем альтернативного сплайсинга незрелой мРНК [Kumer, Vrana, 1996]. Так, было показано, что в нервной ткани человека представлено четыре изоформы ТГ (с ТГ-1 по ТГ-4). При этом наибольшая активность изоформ ТГ-1 и ТГ-2 наблюдалась в головном мозге [Nagatsu, 1989; Haycock, 2002], а изоформ ТГ-3 и ТГ-4 - в клетках надпочечников [Coker et al., 1990]. У большинства приматов представлено только две изоформы ТГ [Daubner et al., 2011], а у грызунов присутствует лишь одна изоформа, наиболее близкая по структуре к ТГ-1 у человека [Coker et al., 1988].

ТГ экспрессируется не только в нейронах головного мозга и периферической нервной системы, но и в эпителиальных клетках желудка, в том числе в париетальных клетках, секретирующих HCl (соляную) кислоту. В тонкой кишке ТГ экспрессируется иммунокомпетентными клетками собственной пластинки (слой рыхлой соединительной ткани под эпителием с железами и лимфоидными образованиями). ТГ была также обнаружена в экзокринных клетках поджелудочной железы [Hamill et al., 2012].

По структуре ТГ и 5-ТФГ являются тетрамономерами [Grima et al., 1985; McKinney et al., 2001]. Каждый мономер состоит из трех доменов: С-концевой короткий домен осуществляет образование комплекса тетрамера, средний каталитический домен - связывание с катионами Fe , N

-концевой (регуляторный) домен содержит 4 специфических центра фосфорилирования

по остаткам серина [Daubner, Piper, 1995] посредством которых происходит регуляция активности ТГ или 5-ТФГ.

У млекопитающих обнаружены два гена, кодирующих две изоформы 5-ТФГ - 5-ТФГ-1 и 5-ТФГ-2 [Walther, Bader, 2003]. ТФГ-1 экспрессируется в основном на периферии (в клетках кожи, ЖКТ), в то время как ТФГ-2 экспрессируется только в нейронах преимущественно ЦНС [Watts, 2009].

Второй стадией биосинтеза МА является декарбоксилирование декарбоксилазой L-ароматических аминокислот (ДАА) [Nagatsu et al., 1964]. Этот этап требует наличия дополнительного кофактора - витамина B6 (пиридоксальфосфата) [Moore, 1996]. ДАА не обладает определенной субстратной специфичностью и катализирует декарбоксилирование L-изомеров L-ДОФА, триптофана, фенилаланина и гистидина [Christenson et al., 1970]. Известно, что активность ДАА меняется под действием катинов металлов. Так, катионы Fe2+, Fe3+ и K+ ингибируют ДАА незначительно, а катионы Cu и Zn ингибируют активность ДАА значительно [Christenson et al., 1970].

Третья стадия биосинтеза МА приводит соответственно к превращению ДА в НА (рисунок 2) и 5-ГТ в мелатонин (рисунок 3). Так, помимо L-тирозина субстратом для синтеза НА может служить ДА, который захватывается в клетку [Stewart, Klinman, 1988]. Превращение ДА в НА происходит посредством дополнительной реакции гидроксилирования (рисунок 2). Реакция происходит при участии дофамин^-гидроксилазы (ДБГ), фермента, который находится в везикулах в растворимой и мембранно-связанной формах в равных количествах [Robertson et al., 1991]. Растворимый фермент высвобождается в межклеточную щель во время везикулярного экзоцитоза и, по-видимому, является источником фермента, присутствующего в ликворе и в крови (рисунок 4) [Dhawan, 1987]. Сам фермент существует как в димерной, так и в тетрамерной форме с двумя атомами меди в мономерной субъединице [Sabban, 1984, 1987]. Четыре субъединицы связаны дисульфидными мостиками в два димера, которые соединены друг с другом нековалентыми связями. Для ферментативной активности ДБГ, как было описано выше, необходимы кофакторы, при этом активность ДБГ не зависит от субстрата [Nagatsu, 1986; Gonzalez-Lopez, Vrana, 2020].

Рисунок 4. Содержание дофамин^-гидроксилазы в организме и иннервация тела симпатическими терминалями аксонов [Noth, Mulrow, 1976] с изменениями.

1.1.2 Инактивация дофамина, норадреналина и серотонина: обратный захват и

катаболизм

Основным механизмом инактивации секретируемых МА является их обратный захват в терминали аксонов. Для обратного захвата требуются ионы натрия Na+ и источник энергии (например, АТФ). Обратный захват ДА опосредован ДАТ, который обеспечивает транспорт ДА из внеклеточной среды в цитоплазму нейронов [Elsworth, Roth, 1997]. ДАТ локализуется в плазматической мембране ДА-ергических нейронов [Nirenberg et al., 1996]. Перенос ДА с помощью ДАТ через плазматическую мембрану сопряжен с транспортом в клетку двух ионов натрия Na+ и одного иона хлора Cl-. Обратный захват НА осуществляется аналогично ДА, а его перенос в цитоплазму из межклеточной среды осуществляет НАТ [Bönisch et al., 1999; Gonzalez-Lopez, Vrana, 2020]. Инактивацию 5-ГТ, выделенного нейронами, осуществляет СЕРТ.

Часть высвобожденных МА диффундирует в межклеточное пространство, где их катаболизируют ферменты деградации: моноаминоксидаза (МАО) и / или катехол-0-метилтрансфераза (КОМТ). Так, деградация ДА, НА и 5-ГТ происходит при участии митохондриального фермента МАО, а в случае ДА и НА еще и при участии цитоплазматического фермента КОМТ [Moore, 1996; Bortolato et al., 2010; Muñoz et al., 2012].

Моноаминоксидаза (МАО)

МАО относится к семейству митохондриальных ферментов, локализованных между внешней и внутренней мембранами митохондрий. МАО метаболизирует все биогенные амины в соответствующие производные [Meiser et al., 2013]: 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту (ДОФУК), 3-метокситирамин (3-МТ), которые являются промежуточными соединениями и очень быстро окисляются до гомованилиновой кислоты (ГВК) в случае с ДА (рисунок 5);

Дофамин

МАО, АД

3,4-Дигидроксифенилуксусная кислота (ДОФУК)

КОМТ

Vt

НзС'

Ii I

nh2

НО'

3 -Метокситирамин (3-МТ)

МАО, АД

ГВК

Рисунок 5. Катаболизм дофамина. АД - альдегиддегидрогеназа, ГВК - гомованилиновая кислота, КОМТ - катехол-О-метилтрансфераза, МАО - моноаминоксидаза.

альдегиды НА и норметанефрина, которые также являются промежуточными соединениями и очень быстро окисляются до ванилилминдальной кислоты или 4-гидрокси-3-метоксифенилгликоля в случае с НА (рисунок 6) или до 5-ГИУК в случае с 5-ГТ (рисунок 3).

Различают 2 изоформы МАО: МАО-А и МАО-Б. И у человека, и у мышей МАО-А окисляет преимущественно НА и 5-ГТ [Fowler, Tipton, 1984], в то время как МАО-Б окисляет преимущественно ДА [Shih et al., 1999]. Следует подчеркнуть, что окисление ДА может происходить при участии каждой из изоформ МАО, однако преимущественно данный процесс

катализирует МАО-Б, содержание которого в головном мозге человека преобладает над МАО-А [Garrick, Murphy, 1980]. МАО осуществляет дезаминирование всех КА до соответствующих альдегидов. Альдегиды являются промежуточными продуктами, которые быстро окисляются в соответствующий спирт или кислоту (рисунок 5, 6). Так, полученный промежуточный продукт окисления 3-МТ с помощью альдегиддегидрогеназы (АД) превращается в ГВК (рисунок 5). При этом основным конечным продуктом метаболизма ДА в мозге млекопитающих (человека и обезьян) является неконъюгированная ГВК, а у грызунов - сульфатконъюгированная ДОФУК [Elsworth, Roth, 1997].

Максимальная концентрация МАО-А у грызунов наблюдается в голубом пятне мозга и межпредсердном ядре сердца, а МАО-Б - в ядре шва и эпендиме желудочков [Jahng et al., 1997; Saura et al., 1994]. Сравнение аминокислотных последовательностей двух изоформ МАО - А и Б, показало идентичность их аминокислотных последовательностей примерно на 70% [Shih, 2004]. В отличие от МАО-А активность МАО-Б в мозге и сердце человека увеличивается по мере старения [Fowler et al., 1980].

Норадреналин МАО ^

N42

КОМТ

сно

но

он

Альдегид НА

АО

Норметанефрин Метанефрин

З-Метокси-4-гидроксифенилгликоль (МОФГ)

*

АД \

3,4-Дигидроксиминдальная кислота

КОМТ

Альдегид норметанефрина

АО

3,4-Метокси-4-гидроксиминдальная кислота (ванилилминдальная кислота, ВМК)

Рисунок 6. Катаболизм норадреналина. АО - альдегидоксидаза, АД - альдегиддегидрогеназа, КОМТ - катехол-О-метилтрансфераза, МАО - моноаминоксидаза.

Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ)

Вторым ферментом деградации ДА и НА является КОМТ (рисунок 5, 6), которая катализирует перенос метильной группы к одной из гидроксильных групп КА в присутствии Mg [Zhu, 2002]. Основная функция КОМТ

- защита от повреждающего действия ксенобиотиков (чужеродных веществ), содержащих бензольное кольцо.

Белок КОМТ представлен двумя изоформами, кодируемых одним геном [Tenhunen et al.,

1993]. В клетках глии, также как и в клетках периферии, он представлен в свободной форме. В нейронах КОМТ представлен мембранно-связанной формой. Данная форма имеет более высокую аффинность и в большей степени участвует в деградации ДА и НА, чем его свободная форма в клетках глии [Napolitano et al., 1994]. Содержание КОМТ в клетках периферических органов (почки, печень) выше, чем в клетках ЦНС. Однако, при сравнении содержания КОМТ в клетках ЦНС, этот показатель наиболее высоким был в клетках микроглии [Napolitano et al.,

1994].

Содержание моноаминов и их метаболитов в мозге, периферических органах и гуморальной среде как показатель патологических процессов

Содержание метаболитов МА в гуморальных средах (ликвор, плазма крови) и в мозге является важным клиническим показателем скорости метаболизма, или оборота, МА [Hyland, 2008]. По отношению содержания МА к продуктам их деградации рассчитывают индекс метаболизма, который является показателем скорости нейротрансмиссии. Так, метаболиты МА анализируют в образцах ткани мозга для получения индекса метаболизма головного мозга. Этот подход полезен для определения скорости оборота МА при заболеваниях головного мозга. Аналогичным образом в эксперименте и в клинике измеряют специфические метаболиты МА в крови для получения индекса метаболизма МА периферической нервной системы [ Eisenhofer et al., 1995].

Метаболиты, которые обычно измеряют биохимически у людей и у животных как показатель состояния ЦНС и периферической нервной системы (ПНС), приведены в таблице (таблица 1). Например, одним из метаболитов, по которому судят об активности НА-ергической системы надпочечников, является метанефрин [Кассиль, 1983]. Об активности 5-ГТ-ергической системы судят по уровню 5-ГИУК - основного метаболита 5-ГТ.

Таблица 1. Метаболиты моноаминов и их источник.

Моноамин Фермент Метаболиты Источник

Дофамин МАО ДОФУК Мозг

КОМТ; МАО ГВК Мозг

Норадреналин МАО; КОМТ ВМК ПНС (симпатические нейроны)

МАО; КОМТ МГФГ Мозг (в основном); ПНС (меньше)

КОМТ Норметанефрин Малое количество в плазме

Серотонин МАО 5-ГИУК Мозг; ПНС; энтерохромаффинные клетки ЖКТ

ВМК - ванилилминдальная кислота, ГВК - гомованилиновая кислота, 5-ГИУК -5-гидроксииндолуксусная кислота, КОМТ - катехол-О-метилтрансфераза, МАО -моноаминоксидаза, МГФГ - 3-метокси-4-гидроксифенилэтиленгликоль, ПНС -

периферическая нервная система.

1.2 Локализация и функциональное значение дофаминергических, норадренергических и

серотонинергических нейронов в головном мозге

МА-ергическая система представлена скоплениями нейронов, в которых осуществляется синтез, транспортировка, хранение, выделение, обратный захват МА и их инактивация [Исмайлова и др., 2007].

Дальштрем и Фукс [БаЬЫгбт, Бихе, 1964а] с помощью флуоресцентно-гистохимического метода Фалька [Ра1ск et а1., 1962] со спектральным анализом показали наличие в ЦНС различных животных специальных групп нейронов, синтезирующих МА: КА (ДА, НА) и 5-ГТ. Ими впервые была подробно описана локализация в мозге МА-содержащих нейронов и предложена их классификация, которая сохранила свое значение до настоящего времени.

Существует семь НА-ергических (А1-А7), семь ДА-ергических (А8-А14) и девять 5-ГТ-ергических (В1 -В9) групп нейронов в головном мозге млекопитающих.

Тела НА-ергических нейронов локализованы преимущественно в среднем и заднем мозге [БШе^, 1990]: группа нейронов А1 расположена в каудальной части продолговатого мозга, А2 - в центре ствола мозга, А5-А7 - голубом пятне [Вгш^^оор е! а1., 2012] (рисунок 7).

Рисунок 7. Локализация групп норадренергических и серотонинергических нейронов в головном мозге крысы [Kvetnansky et al., 2009] с изменениями.

А1-А7 - группы норадренергических нейронов, В1-В9 - группы серотонинергических нейронов, ГП - голубое пятно, ПГП - площадь под голубым пятном.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук САФАНДЕЕВ Виталий Васильевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдрахманов, М.М. Управляемый деполяризацией кальций-независимый экзо- и эндоцитоз синаптических везикул в двигательном нервном окончании лягушки / М.М. Абдрахманов, А.М. Петров, П.Н. Григорьев и др. // Acta Naturae. - 2013. - Т. 5. - № 4. -С. 85-91.

2. Бохан, Н.А. Серотониновая система в модуляции депрессивного и аддиктивного поведения / Н.А. Бохан, С.А. Иванова, Л.А. Левчук // Томск: Иван Федоров. - 2013. - 102 с.

3. Воронков, Д.Н. Иммуногистохимическая оценка компенсаторных реакций в обонятельных луковицах при повреждении черной субстанции мозга крыс 6-гидроксидофамином / Д.Н. Воронков, Р.М.Худоерков, О.В. Сальникова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. Т. 166. - № 12. - С. 783787.

4. Зефиров, А Л. / А.Л. Зефиров // Росс. Физиол. Журн. Им. Сеченова. - 2007. - Т. 93. - № 5. - С. 544-562.

5. Исмайлова, Х.Ю. Индивидуальные особенности поведения (моноаминергические механизмы) / Х.Ю. Исмайлова, Т.М. Агаев, Т.П. Семенова // Баку: Нурлан. - 2007. - 228 с.

6. Кассиль, Г.Н. Внутренняя среда организма / Г.Н. Кассиль // М.: Наука. - 1983. - 228 с.

7. Кеннон, В. Повышение чувствительности денервированных структур: Закон денервации / Пер. с англ. Т. Г. Путинцевой и Д. Е. Рывкиной. Под ред. и со вступ. статьей чл.-кор. АН СССР Х. С. Коштоянца // М.: Изд-во иностр. лит. - 1951. - 263 с.

8. Козина, Е.А. Экспериментальное моделирование функциональной недостаточности нигростриатной дофаминергической системы у мышей / Е.А. Козина, В.Г. Хаиндрава, В.С. Кудрин и др. // Росс. Физ. Жур. - 2010. - Т. 96. - С. 270-282.

9. Козина, Е.А. Хронические модели доклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона на мышах / Е.А. Козина, А.А. Колачева, В.С. Кудрин и др. // Нейрохимия. -2016. - Т. 33. - №. 3. - С. 222-229.

10. Колачева, А.А. Синтез дофамина как механизм пластичности мозга при патологии нигростриатной системы / А.А. Колачева, М.В. Угрюмов // Доклады Академии наук. -2018. - Т. 479. - № 3. - С. 336-339.

11. Кондрашев, А.В. Анатомия нервной системы / А.В. Кондрашев, О. А. Каплунова // М.: Эксмо-Пресс. - 2010. -224 с.

12. Крыжановский, Г.Н. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, лечение, профилактика) / Г.Н. Крыжановский, И.Н. Карабань, С.В. Магаева и др. - M.: Медицина.

- 2002. - 336 с.

13. Левин, О.С. Болезнь Паркинсона / О.С. Левин, Н.Ф. Федорова // М.: МЕДпресс-информ.

- 2014. - С. 26-30.

14. Левин, О.С. Сосудистый паркинсонизм: 20 лет спустя / О.С. Левин, Н.Ф. Федорова // РМЖ. - 2017. - С. 1500-1506.

15. Похабов Д.В., Нарушения ходьбы при болезни Паркинсона: современные технологии реабилитации / Д.В. Похабов // Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений. - 2012. - Т. 2. - С. 11-17.

16. Пчелина, С.Н. Молекулярные основы болезни Паркинсона, обусловленной мутациями в гене LRRK2 / С.Н. Пчелина, О.Н. Иванова, А.К. Емельянов и др. // Молекулярная биология. - 2014. - Т. 48. - № 1. - С. 3-14.

17. Сафандеев, В.В. Выявление латентной функциональной недостаточности дофаминергических нейронов нигростриатной системы на хронической модели болезни Паркинсона/ В.В. Сафандеев, М.В. Угрюмов // Нейрохимия. - 2018. - Т. 34. - № 4. - С. 290-295.

18. Сафандеев, В.В. Новый подход к оценке степени деградации нигростриатной дофаминергической системы на экспериментальной модели болезни Паркинсона / В.В. Сафандеев, М.В. Угрюмов // Журн. Высш. нервн. деят. - 2019. - Т. 69. - № 3. - С. 382392.

19. Сафандеев, В.В. Влияние ограниченного и неограниченного употребления корма на массу линейных и нелинейных животных / В.В. Сафандеев, М.В. Лопатина // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. - 2019. - № 7. - С. 71-75.

20. Сафандеев, В.В. Оценка метаболизма катехоламинов в периферических органах как показатель их десимпатизации под влиянием нейротоксинов / В.В. Сафандеев, А.А. Колачева, М.В. Угрюмов // Докл. Акад. Наук. - 2019. - Т. 486. - № 1. - С. 116-120.

21. Саютина, С.Б. Сосудистый паркинсонизм / С.Б. Саютина, В.В. Шпрах, Блохина И.А. // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 3. - № 6. - С. 13-16.

22. Тропникова, Г.К. Структура и функции дорсального ядра шва ствола головного мозга / Г.К. Тропникова, С.Я. Килин // Вестник национальной академии наук Беларусь. - 2012. -№ 3. - C. 111-123.

23. Угрюмов, М.В. Разработка доклинической диагностики и превентивного лечения нейродегенеративных заболеваний // Журнал неврологии и психиатрии. - 2015. - Т. 115.

- С. 4-14.

24. Швалев, В.Н. Морфологические основы иннервации сердца / В.Н. Швалев, А.А. Сосунов, Г. Гуски // М.:Медицина. - 1992. - С.142-198.

25. Швалев, В.Н. Патоморфологические изменения симпатического отдела вегетативной нервной системы и сердечно-сосудистая патология / В.Н. Швалев //Архив патологии. -1999. - №3. - С.50-52.

26. Эрез, Б.М. Сравнительные анатомические данные о нервах сердца некоторых лабораторных животных // Проблемы морфологии нервной системы. М.: Медгиз. - 1956. - C. 86-91.

27. Яхно, Н.Н. Паркинсонизм: клиника, диагноз и дифференциальный диагноз / Н.Н. Яхно, И.Т. Хатиашвили // РМЖ. - 2002. - Т. 10. - № 12-12. - С. 527-532.

28. Abbott, R.D. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson's disease / R.D. Abbott, H. Petrovitch, L.R. White et al. // Neurology. - 2001. - Vol. 57. - P. 456-462.

29. Abercrombie, M. Estimation of nuclear population from microtome sections / M. Abercrombie // Anat. Res. Int. - 1946. - Vol. 94. - P. 239-247.

30. Adolfsson, R. Post-mortem distribution of dopamine and homovanillic acid in human brain, variations related to age, and a review of the literature / R. Adolfsson, C.G. Gottfries, B.E. Roos et al. // J. Neural. Transm. - 1979. Vol. 45. - I. 2. - P. 81-105.

31. Ahlenius, S. Effects of stereoselective 5-HT1A agonists on male rat sexual behavior / S. Ahlenius, K. Larsson, L.E. Arvidsson // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1989. - Vol. 3. - P. 691-695.

32. Agache, I. In vivo diagnosis of allergic diseases-allergen provocation tests / I. Agache, M. Bilo, G.J. Braunstahl et al. // Allergy. - 2015. - Vol. 70. - I. 4. - P. 355-365.

33. Agid, Y. Parkinson's disease: pathophysiology / Y. Agid // The Lancet. - 1991. - Vol. 337. -N. 8753. - P. 1321-1324.

34. Agid, Y. [Mechanism of cell death in neurodegenerative disorders: apropos of Parkinson disease] / Y. Agid // C R Seances Soc Biol Fil. - 1993a. - Vol. 187. - P. 37-46.

35. Agid, Y. Are dopaminergic neurons selectively vulnerable to Parkinson's disease? / Y. Agid, M. Ruberg, F. Javoy-Agid et al. // Advances in neurology. - 1993b. - Vol. 60. - P. 148-64.

36. Airan, R.D. High-speed imaging reveals neurophysiological links to behavior in an animal model of depression / R.D. Airan, L A. Meltzer, M. Roy et al. // Science. - 2017. - Vol. 317. -P. 819-823.

37. Albin, R.L. Spared caudal brainstem SERT binding in early Parkinson's disease / R.L. Albin, R.A. Koeppe, N.I. Bohnen et al. // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2008. Vol. 28. -P. 441-444.

38. Alex, K.D. Pharmacologic mechanisms of serotonergic regulation of dopamine neurotransmission / K.D. Alex, E.A. Pehek // Pharmacol. Ther. - 2007. Vol. 113. - P. 296-320.

39. Almirall, H. Nocturnal sleep structure and temperature slope in MPTP treated monkeys / H. Almirall, I.N. Pigarev, M.D. de la Calzada et al. // J. Neural Transm. - 1999. - Vol. 106. - P. 1125-1134.

40. Alvarez-Fischer, D. Modeling Parkinson-like neurodegeneration via osmotic minipump delivery of MPTP and probenecid / D. Alvarez-Fischer, S. Guerreiro, S. Hunot et al. // J. Neurochemistry. - 2008. - Vol. 107. - P. 701-711.

41. Amino, T. Myocardial nerve fibers are preserved in MPTP-treated mice, despite cardiac sympathetic dysfunction / T. Amino, T. Uchihara, H. Tsunekawa et al. // Neuroscience Research. - 2008 - Vol. 60. - P. 314-318.

42. Amita, H. Neuronal connections of direct and indirect pathways for stable value memory in caudal basal ganglia / H. Amita, H.F. Kim, M.K. Smith et al. // Eur. J. Neurosci. - 2019. - Vol. 5. - P. 712-725.

43. Anderson, G. Loss of enteric dopaminergic neurons and associated changes in colon motility in an MPTP mouse model of Parkinson's disease / G. Anderson, A.R. Noorian, G. Taylor et al. // Exp. Neurol. - 2007. - Vol. 207. - I. 1. - P. 4-12.

44. Angelakos, E.T. Millard Regional distribution of catecholamines in the hearts of various species / E.T. Angelakos, M.P. King, R.W. // Annals of the New York Academy of Sciences. -1969. - Vol. 156. - I. 1. - P. 219-240.

45. Ankenman, R. Low dose alpha-methyl-para-tyrosine (aMPT) in the treatment of dystonia and dyskinesia / R. Ankenman, M.F. Salvatore // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. - 2007. - Vol.

1. - P. 65-69.

46. Anlezark, G.M. Impaired learning and decreased cortical norepinephrine after bilateral locus coeruleus lesions / G.M. Anlezark, T.J. Crow, A.P. Greenway // Science. - 1973. - Vol. 181. -P. 682-684.

47. Antolin, I. Protective effect of melatonin in a chronic experimental model of PD / I. Antolin, J.C. Mayo, R.M. Sainz et al. // Brain Res. - 2002. - Vol. 943. - I. 2. - P. 163-173.

48. Antony, P. M. A. Parkinson's disease mouse models in translational research / P. M. A. Antony, N.J. Diederich, R. Balling // Mamm. Genome. - 2011. Vol. 7-8. - P. 401-419.

49. Antunes-Rodrigues, J. Neuroendocrine control of body fluid metabolism / J. Antunes-Rodrigues, M. de Castro, L.L. Elias et al. // Physiological Reviews. - 2004. - Vol. 84. - I. 1. -P. 169-208.

50. Araki, T. Biochemical and immunohistological changes in the brain of 1-methyl-4-phenyl-1,

2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated mouse / T. Araki, T. Mikami, H. Tanji et al. // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2001. - Vol. 12. - P. 231-238.

51. Archer, T. Noradrenergic-Dopaminergic Interactions Due to DSP-4-MPTP Neurotoxin Treatments: Iron Connection / T. Archer // Curr. Top. Behav.Neurosci. - 2016. - Vol. 29. - P. 73-86.

52. Back, N. Catecholamine synthesizing enzymes in the rat stomach / N. Back, M. Ahonen, S. Soinila et al. // Histochem. Cell Biol. - 1995. - Vol. 104. - P. 63-67.

53. Bailey, K.R. Anxiety-Related Behaviors in Mice / K.R. Bailey, J.N.Crawley // In: Buccafusco JJ, ed. Methods of Behavior Analysis in Neuroscience. 2nd edition. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis. - 2009. - Chapter 5. Frontiers in Neuroscience.

54. Bajic, D. Projections from the rat cuneiform nucleus to the A7, A6 (locus coeruleus), and A5 pontine noradrenergic cell groups / D. Bajic, H.K. Proudfit // J. Chem. Neuroanat. - 2013. - P. 11-20.

55. Barone, P. Treatment of nocturnal disturbances and excessive daytime sleepiness in Parkinson's disease / P. Barone, M. Amboni, C. Vitale et al. // Neurology. - 2004. - Vol. 63. -P. 35-38.

56. Bedard, C. Serotonin and dopamine striatal innervation in Parkinson's disease and Huntington's chorea / C. B'edard, M.-J. Wallman, E. Pourcher et al. // Parkinsonism and Related Disorders. - Vol. 17. - I. 8. - P. 593-598.

57. Bellou, V. Environmental risk factors and Parkinson's disease: An umbrella review of metaanalyses / V. Bellou, L. Belbasis, I. Tzoulaki et al. // Parkinsonism Relat. Disord. - 2016. -Vol. 23. - P. 1-9.

58. Belujon, P. Noradrenergic modulation of subthalamic nucleus activity: behavioral and electrophysiological evidence in intact and 6-hydroxydopamine-lesioned rats // O. Belujon, E. Bezard, A. Taupignon et al. // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - I. 36. - P. 9595-9606.

59. Berger, M. The expanded biology of serotonin / M. Berger, J.A. Gray, B.L. Roth //Annu. Rev. Med. - 2009. - Vol. 60. - P.355-366.

60. Bernheimer, H. Distribution of Homovanillic Acid in the Human Brain / H. Bernheimer // Nature. - 1964. - Vol. 204. - P. 577-588.

61. Bertrand, E. Qualitative and quantitative analysis of locus coeruleus neurons in Parkinson's disease / E. Bertrand, W. Lechowicz, G.M. Szpak et al. // Folia Neuropathol. - 1997. - Vol. 35. - I. 2. - P. 80-86.

62. Betarbet, R. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease / R. Betarbet, T.B. Sherer, G. MacKenzie et al. // Nat. Neurosci. - 2000. - Vol. 3. - P. 13011306.

63. Beyer, P.L. Weight change and body composition in patients with Parkinson's disease / P.L. Beyer, M.Y. Palarino, D. Michalek et al. // J. Am. Diet. Assoc. - 1995. - Vol. 95. - I. 9. - P. 979-983.

64. Bezard, E. Relationship between the Appearance of Symptoms and the Level of Nigrostriatal Degeneration in a Progressive 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine-Lesioned Macaque Model of Parkinson's Disease / E. Bezard et al. // The Journal of Neuroscience. -2001. - Vol. 21. - P. 6853-6861.

65. Birkmayer, W. Biochemische Veranderungen bei der Parkinson-Krankheit / W. Birkmayer, P. Riederer (eds) // Die Parkinson Krankheit. Biochemie, Klinik, Therapie. Springer, Wien New York. - 1985. - P. 29-59.

66. Blandini, F. Animal models of Parkinson's disease / F. Blandini, M.-T. Armentero // The FEBS journal. - 2012. - Vol. 279. - I. 7. - P. 1156-1166.

67. Bloemen, O.J.N. Brain markers of psychosis and autism: the brain in concert / O.J.N. Bloemen // Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 8. - P. 249-256.

68. Blum, D. Molecular pathways involved in the neurotoxicity of 6-OHDA, dopamine and MPTP: contribution to the apoptotic theory in Parkinson's disease / D. Blum, S. Torch, N. Lambeng et al. // Progress in Neurobiology. - 2001. - Vol. 65. - P. 135-172.

69. Blundell, J.E. Serotonin and appetite / J.E. Blundell // Neuropharmacology. - 1984. - Vol.23. -P. 1537-1551.

70. Bohnen, N.I. Imaging: What can it tell us about parkinsonian gait? / N.I. Bohnen, K. Jahn // Movement Disorders. - 2013. - Vol. 28. - P. 1492-1500.

71. Bokobza, B. [3H]spiperone binding, dopamine and HVA concentrations in Parkinson's disease and supranuclear palsy / B. Bokobza, M. Ruberg, B. Scatton et al. // Eur. J. Pharmacol. - 1984. - Vol. 99. - P. 167-175.

72. Bönisch, H. The human desipramine-sensitive noradrenaline transporter and the importance of defined amino acids for its function / H. Bönisch, F. Runkel, C. Roubert et al. // J. Auton. Pharmacol. - 1999. - Vol. 19. - P. 327-333.

73. Bortolato, M. The Degradation of Serotonin: Role of MAO / M. Bortolato, K. Chen, J.C. Shih // Handbook of Behavioral Neuroscience. - 2010. - Vol. 21. - P. 203-218.

74. Bouhaddi, M. Impaired cardiovascular autonomic control in newly and long-term-treated patientswith Parkinson's disease: involvement of L-dopa therapy / M. Bouhaddi, F. Vuillier, J O. Fortrat et al. // Auton. Neurosci. - 2004. - Vol. 116. - P. 30-38.

75. Bove, J. Neurotoxin-based models of Parkinson's disease / J. Bove, C. Perier // Neuroscience. -2012. - Vol. 1. - I. 211. - P. 51-76.

76. Braak, H. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease / H. Braak, K. Del Tredici, U. Rüb et al. // Neurobiology of Aging. - 2003. - Vol. 24. - P. 197-211.

77. Braak, H. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology / H. Braak, E. Ghebremedhin, U. Rüb et al. // Cell and Tissue Research. - 2004. - Vol. 318. - P. 121-134.

78. Braak, H. Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner's and Auerbach's plexuses in cases staged for Parkinson's disease-related brain pathology / H. Braak, R.A. de Vos, J. Bohl et al. // Neuroscience Letters. - 2006. - Vol. 396. - P. 67-72.

79. Braak, H. Nervous system pathology in sporadic Parkinson disease / H. Braak, K. Del Tredici // Neurology. - 2008. - Vol. 70. - P. 1916-1925.

80. Brecknell, J.E. A quantitative study of cell death in the substantia nigra following a mechanical lesion of the medial forebrain bundle / J.E. Brecknell, S.B. Dunnett, J.W. Fawcett // Neuroscience. - 1995. - Vol. 64. - P. 219-227.

81. Brindley, R.L. Serotonin and serotonin transporters in the adrenal medulla: a potential hub for modulation of the sympathetic stress response / R.L. Brindley, M.B. Bauer, R.D. Blakely et al. // ACS Chem. Neurosci. - 2017. - Vol. 8. - I. 5. - P. 943-954.

82. Broom, L. A translational approach to capture gait signatures of neurological disorders in mice and humans / L. Broom, B.A. Ellison, A. Worley et al. // Scientific Reports. - 2017.

83. Bruinstroop, E. Spinal projections of the A5, A6 (locus coeruleus), and A7 noradrenergic cell groups in rats / E. Bruinstroop, G. Cano, V.G.J.M. VanderHorst et al. // The Journal of Comparative Neurology. - 2012. - Vol. 520. - I. 9. - P. 1985-2001.

84. Buneeva, O. The Effect of Neurotoxin MPTP and Neuroprotector Isatin on the Profile of Ubiquitinated Brain Mitochondrial Proteins / O. Buneeva, A. Kopylov, I. Kapitsa et al. // Cells. - 2018. - Vol. 7. - I. 8. - P. 1-16.

85. Calabresi, P. New experimental and clinical links between the hippocampus and the dopaminergic system in Parkinson's disease / P. Calabresi, A. Castrioto, M. Di Filippo et al. // Lancet Neurol. - 2013. - Vol. 12. - I. 8. - P. 811-821.

86. Camilleri, M. Serotonin in the Gastrointestinal Tract / M. Camilleri // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2009. - Vol. 16. - I. 1. -P. 53-59.

87. Canerina-Amaro, A. Differential Aggregation and Phosphorylation of Alpha Synuclein in Membrane Compartments Associated With Parkinson Disease / A. Canerina-Amaro, D. Pereda, M. Diaz et al. // Front. Neurosci. - 2019. - Vol. 13. - A. 382. - P. 1-21.

88. Carlsson, T. Serotonin neuron transplants exacerbate L-DOPA-induced dyskinesias in a rat model of Parkinson's disease / T. Carlsson, M. Carta, C. Winkler et al. // J. Neuroscience. -2007. -Vol. 27. - I. 30. - P. 8011-8022.

89. Cassel, J.C. Serotonergic modulation of cholinergic function in the central nervous system: cognitive implications / J.C. Cassel, H. Jeltsch // Neuroscience. - 1995. - Vol. 1. - P. 1-41.

90. Cersosimo, M.G. / M.G. Cersosimo, G.B. Raina , L.A. Pellene et al. // BioMed Research International. - 2018. - Vol. 2018. - P. 1-6.

91. Chagniel, L. Partial dopamine depletion in MPTP-treated mice differentially altered motor skill learning and action control / L. Chagniel, C. Robitaille, C. Lacharité-Mueller et al. // Behavioural Brain Research. - 2012. - Vol. 228. - I. 1. - P. 9-15.

92. Chan-Palay, V. Alterations in catecholamine neurons of the locus coeruleus in senile dementia of the Alzheimer type and in Parkinson's disease with and without dementia and depression / V. Chan-Palay, E. Asan // J. Comp. Neurol. - 1989. - Vol. 287. - I. 3. - P. 373-392.

93. Chan-Palay, V. Locus coeruleus and norepinephrine in Parkinson's disease / V. Chan-Palay // Psychiatry Clin. Neurosci. - 1991. - Vol. 45. - P. 519-521.

94. Chansel-Debordeaux, L. Local transgene expression and whole-body transgenesis to model brain diseases in nonhuman primate / L. Chansel-Debordeaux, E. Bezard // Animal Model Exp. Med. - 2019. - Vol. 29. I. 2. P. 9-17.

95. Chaudhuri, K.R. International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire for Parkinson's disease: the NMS Quest study / K.R. Chaudhuri, P. Martinez-Martin, AH. Schapira et al. // Mov. Disord. - 2006. - Vol. 21. - I. 7. -P. 916-923.

96. Chaudhuri, K.R. Non-motor symptoms of Parkinson's disease: dopaminergic pathophysiology and treatment / K.R. Chaudhuri, A.H.V. Schapira // The Lancet Neurology. - 2009. - Vol. 8. -P. 464-474.

97. Chen, C.P. Post-synaptic 5-HT1A and 5-HT2A receptors are increased in Parkinson's disease neocortex / C.P. Chen, J.T. Alder, L. Bray et al. //Ann. NY Acad. Sci. - 1998. - Vol. 861. - P. 288-289.

98. Chen, H. Weight loss in Parkinson's disease / H. Chen, S.M. Zhang, M.A. Hernán et al. // Ann. Neurol. - 2003. - Vol. 53. - I. 5. - P. 676-679.

99. Chia, L.G. Monoamines and their metabolites in plasma and lumbar cerebrospinal fluid of Chinese patients with Parkinson's disease / L.G. Chia, F.C. Cheng, J.S. Kuo // J. Neurol. Sci. -1993. - Vol. 116. - P. 125-134.

100. Chiba, K. Metabolism of the neurotoxic tertiary amine, MPTP, by brain monoamine oxidase / K. Chiba, A. Trevor, N. Jr. Castagnoli et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1984. - Vol. 120. - P. 574-578.

101. Chiueh, C.C. Enhanced hydroxyl radical generation by 2-methyl analog of MPTP: suppression by clorgyline and deprenyl / C.C. Chiueh, S.J. Huang, D.L. Murphy // Synapse. -1992. - Vol.11. - P. 346-348.

102. Chiueh, C.C. Role of dopamine autoxidation, hydroxyl radical generation, and calcium overload in underlying mechanisms involved in MPTP-induced parkinsonism / C.C. Chiueh, H. Miyake, M.T. Peng // Adv. Neurol. - 1993. - Vol. 60. P. 251-258.

103. Choong, C.-J. Parkinson's Disease: Neurodegeneration as Systemic Disease / C.-J. Choong H. Sumi-Akamaru, H. Mochizuki // Neurodegenerative Disorders as Systemic Diseases / Japan: Springer. - 2015. - P. 69-87.

104. Christenson, J. G. Preparation and properties of a homogeneous aromatic L- amino acid decarboxylase from hog kidney / J. G. Christenson, W. Dairman, S. Udenfriend // Arch. Biochem. Biophys. - 1970. - Vol. 141. - N. 1. - P. 356-367.

105. Chritton, S.L. Adrenomedullary secretion of DOPA, catecholamines, catechol metabolites, and neuropeptides / S.L. Chritton, S.L. Chinnow, C. Grabau, et al. // Journal of Neurochemistry. - 1997. - Vol. 69. - P. 2413-2420.

106. Clopton, J.K. The possible role of 2-hydroxyestradiol in the development of estrogen-induced striatal dopamine receptor hypersensitivity / J.K. Gordon, J.H. Gordon // Brain Res. -1985. - Vol. 333. - I. 1. - P. 1-10.

107. Coker, G.T. Analysis of tyrosine hydroxylase and insulin transcripts in human neuroendocrine tissues / G.T. Coker, D. Studelska, S. Harmon et al. // Mol. Brain. Res. - 1990. - Vol. 8. - P. 93-98.

108. Coker, G.T. Characterization of rat and human tyrosine hydroxylase genes: functional expression of both promoters in neuronal and non-neuronal cell types/ G.T. Coker, L. Vinnedge, K.L. O'Malley // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1988. Vol. 157. - I. 3. - P. 1341-1347.

109. Collier, T.J. Primate models of Parkinson's disease / T.J. Collier et al. // Experimental Neurology. - 2003. - Vol. 183. - P. 258-262.

110. Comi, C. Peripheral nervous system involvement in Parkinson's disease: evidence and controversies / C. Comi et al. // Parkinsonism Related Disorders. - 2014. - Vol. 20. - P. 13291334.

111. Cook, M.J. The Anatomy of the Laboratory Mouse / M.J. Cook // Surrey: Academic Press. - 1965. - P. 143.

112. Cova, I. Diagnostic biomarkers for Parkinson's disease at a glance: where are we? / I. Cova, A. Priori // J. Neural. Transm. (Vienna). - 2018. - Vol. 125. - I. 10. - P. 1417-1432.

113. Covelli, V. Guide to the Necropsy of the Mouse / V. Covelli // - 2013. -http://eulep.pdn.cam.ac.uk/Necropsy_of_the_Mouse/printable.php.

114. Coyle, J.T. Tyrosine hydroxylase in rat brain- cofactor requirements, regional and subcellular distribution / J.T. Coyle // Biochem Pharmacol. - 1972. -V. 21. - I. 14. - P. 19351944.

115. Cui, G. Concurent activation of striatal direct and indirect pathways during action initiation / G. Cui, S B. Jun, X. Jin et al. // Nature. - 2013. - Vol. 7436. - P. 238-242.

116. Curzon, P. The Behavioral Assessment of Sensorimotor Processes in the Mouse Acoustic Startle, Sensory Gating, Locomotor Activity, Rotarod, and Beam Walking (from «Methods of Behavior Analysis in Neuroscience» by ed. Buccafusco J.J.) / P. Curzon, M. Zhang, R.J. Radek et al. // Frontiers in Neuroscience. 2nd edition. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2009.

117. Cussotto, S. Psychotropics and the Microbiome: a Chamber of Secrets... / S. Cussotto, G. Clarke, T.G. Dinan et al. // Psychopharmac. - 2019. - Vol. 236. - P. 1411-1432.

118. D'Hooge, R. Neuromotor alterations and cerebellar deficits in aged arylsulfatase A-deficient transgenic mice / R. D'Hooge, D. Hartmann, J. Manil et al. // Neurosci. Lett. - 1999. - Vol. 273. - P. 93-96.

119. Dahlstroem, A. Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons / A. Dahlstroem, K. Fuxe // Acta Physiol. Scand. - 1964a. - Vol. 62. - Suppl. 32. - P. 1-55.

120. Dahlstroem, A. Localization of monoamines in the lower brain stem / A. Dahlstroem, K. Fuxe // Experientia. - 1964b. - Vol. 20. - P. 398-399.

121. Darios, E.S. 5-Hydroxytryptamine does not reduce sympathetic nerve activity or neuroeffector function in the splanchnic circulation / E.S. Darios, S.M. Barman, H.S. Orer et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2015. - Vol. 754. - P. 140-147.

122. Date, I. Long-term effect of MPTP in the mouse brain in relation to aging: neurochemical and immunocytochemical analysis / I. Date, D.L. Felten, S.Y. Felten // Brain Res. - 1990. - Vol. 519. - P. 266-276.

123. Daubner, S.C. Deletion mutants of tyrosine hydroxylase identify a region critical for heparin binding / S.C. Daubner, M. M. Piper // Protein Science. - 1995. - Vol. 4. I. 3. - P. 538541.

124. Daubner, S.C. Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis / S.C. Daubner, T. Le, S. Wang // Arch. Biochem. Biophys. - 2011. - Vol. 508. - I. 1. - P. 1-12.

125. Dauer, W. Parkinson's disease: mechanisms and models / W. Dauer, S. Przedborski // Neuron. - 2003. - Vol. 39. - I. 6. - P. 889-909.

126. de Diego, A.M.G. Disruption of Exocytosis in Sympathoadrenal Chromaffin Cells from Mouse Models of Neurodegenerative Diseases / A.M.G. de Diego, D. Ortega-Cruz, A.G. Garci a // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21. - I. 6. - S. 1946.

127. Deblieck, C. Neuroimaging of nonmotor features of Parkinson's disease / C. Deblieck A.D. Wu // Rev. Neurol. Dis. - 2008. - Vol. 5. - I. 3. - P. 125-133.

128. Del Tredici, K. Lewy pathology and neurodegeneration in premotor Parkinson's disease / K. Del Tredici, H. Braak // Mov. Dis. - 2012. - Vol. 27. - P. 597-607.

129. Del Tredici, K. Where does Parkinson disease pathology begin in the brain? / K. Del Tredici et al. // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. - 2002. - Vol. 61. - P. 413-426.

130. Delarue, C. Serotonin synthesis in adrenochromaffin cells / C. Delarue, D. Becquet, S. Idres et al. // Neuroscience. - 1992. - Vol. 46. - I. 2. - P. 495-500.

131. Delaville, C. Noradrenaline and Parkinson's Disease / C. Delaville, Ph. De Deurwaerdere, A. Benazzouz // Front. Syst. Neurosci. - 2011. - Vol. 5. - P. 31.

132. Delgado, P.L. Serotonin function and the mechanism of antidepressant action. Reversal of antidepressant-induced remission by rapid depletion of plasma tryptophan // P.L. Delgado, D.S. Charney, L.H. Price et al. // Arch. Gen. Psychiatry. - 1990. - Vol. 47. - I. 5. -P. 411-418.

133. Deumens, R. Modeling Parkinson's disease in rats: an evaluation of 6-OHDA lesions of the nigrostriatal pathway / R. Deumens, A. Blokland, J. Prickaerts // Exp. Neurol. - 2002. -Vol. 175. - P. 303-317.

134. Djaldetti, R. Gastric emptying in Parkinson's disease: patients with and without response fluctuations / R. Djaldetti, J. Baron , I. Ziv et al. // Neurology. - 1996. - Vol. 46. - I. 4. - P. 1051-1054.

135. Dhawan, S. Subunit exchange between membranous and soluble forms of bovine dopamine- beta- hydroxylase / S. Dhawan, L.E. Duong, R.L. Ornberg et al. // Bid. Chan. -1987. - Vol. 262. - P. 1869-1875.

136. Donaldson, I. The roles of noradrenaline and dopamine in contraversive circling behaviour seen after unilateral electrolytic lesions of the locus coeruleus / I. Donaldson, A. Dolphin, P. Jenner et al. // Eur. J. Pharmacol. - 1976. - Vol. 39. - P. 179-191.

137. Dorszewska, J. Polymorphism of the COMT, MAO, DAT, NET and 5-HTT genes, and biogenic amines in Parkinson's disease / J. Dorszewska, M. Prendecki, A. Oczkowska et al. // Current Genomics. - 2013. - Vol. 14. - P. 518-533.

138. Dorszewska, J. Serotonin in Neurological Diseases / J. Dorszewska, J. Florczak-Wyspianska, M. Kowalska et al. // Serotonin - A Chemical Messenger Between All Types of Living Cells. - 2017. - P. 69035.

139. Dorsey, E.R. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030 / E.R. Dorsey, R. Constantinescu et al. // Neurology - 2007. - Vol. 68. - P. 384-386.

140. Doty, R.L. Olfaction in Parkinson's disease and related disorders / R.L. Doty // Neurobiol. Dis. - 2012. - Vol. 46. - I. 3. - P. 527-552.

141. Dronjak, S. Effects of novel stressors on plasma catecholamine levels in rats exposed to long-term cold. In: Stress Neural, Endocrine and Molecular Studies / ed. R. McCarty, G. Aguilera, E.L. Sabban, R. Kvetnansky // London: Taylor and Francis. - 2002. - P. 83-89.

142. Eddahibi, S. The serotonin pathway in pulmonary hypertension / S. Eddahibi, S. Adnot // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. - 2006. - Vol. 99. - p. 621-625.

143. Ehringer, H. Distribution of noradrenaline and dopamine (3-hydroxytyramine) in the human brain and their behavior in diseases of the extrapyramidal system / H. Ehringer, O. Hornykiewicz // Wiener klinische Wochenschrift. - 1960. - Vol. 38. - P. 1236-1239.

144. Ehringer, H. Distribution of noradrenaline and dopamine (3-hydroxytyramine) in the human brain and their behavior in diseases of the extrapyramidal system / H. Ehringer, O. Hornykiewicz // Parkinsonism Relat. Disord. - 1998. - Vol. 4. - I. 2. - P. 53-57.

145. Eisenhofer, G. Plasma metadrenalines: do they provide useful information about sympatho-adrenal function and catecholamine metabolism? / G. Eisenhofer, P. Friberg, K. Pacak et al. // Clin. Sci. (Lond). - 1995. - Vol. 88. - P. 533-542.

146. Eisenhofer, G. Substantial production of dopamine in the human gastrointestinal tract / G. Eisenhofer, A. Aneman, P. Friberg et al. // J. Clin. Endocr. Metab. - 1997. - Vol. 82. - P. 3864-3871.

147. Eisenhofer, G. Dopamine sulfate: an enigma resolved / G. Eisenhofer, M.W.H. Coughtrie, D.S. Goldstein // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1999. - Vol. 26. - P. S41-S53.

148. El-Ghundi, M. Insights into the role of dopamine receptor systems in learning and memory / M. El-Ghundi, B.F. O'Dowd, S.R George // Rev. Neurosci. - 2007. - Vol. 1. - P. 3766.

149. Eldrup, E. CSF and plasma concentrations of free norepinephrine, dopamine, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC), 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA), and epinephrine in Parkinson's disease / E. Eldrup, P. Mogensen, J. Jacobsen et al. // Acta Neurol. Scand. -1995. - Vol. 92. - P. 116-121.

150. Ellett, L. Restoration of intestinal function in an MPTP model of Parkinson's Disease / L. Ellett, L. Hung, R. Munckton et al. // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 30269.

151. Elsworth, J.D. Dopamine synthesis, uptake, metabolism, and receptors: relevance to gene therapy of Parkinson's disease / J.D. Elsworth, R.H. Roth // Exp. Neurol. - 1997. - Vol. 144. - P. 4-9.

152. Engelman, K. Biochemical and Pharmacologic Effects of a-Methyltyrosine in Man / K. Engelman, D. Horwitz, E. Jequer et al. // J. Clin. Invest. - 1968. - Vol. 47. - P. 577-594.

153. Ennis, C. Characterisation of inhibitory 5-hydroxytryptamine receptors that modulate dopamine release in the striatum / C. Ennis, J.D. Kemp, B. Cox // J. Neurochem. - 1981. - Vol. 36. - P. 1515-1520.

154. Esler, M. Determination of norepinephrine apparent release rate and clearance in humans / M. Esler, G. Jackman, A. Bobik et al. // Life Sci. - 1979. - Vol. 25. - P. 1461-1470.

155. Espay, A.J. Norepinephrine deficiency in Parkinson's disease: the case for noradrenergic enhancement / A.J. Espay, P.A. LeWitt, H. Kaufmann // Mov. Disord. - 2014. - Vol. 29. - I. 14. - P. 1710-1719.

156. Fallon, J.H. Catecholamine innervation of the basal forebrain. IV. Topography of the dopamine projection to the basal forebrain and neostriatum / J.H. Fallon, R. Y. Moore // J. Comp. Neurol. - 1978. - Vol. 180. - P. 545-580.

157. Fasano, A. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease / A. Fasano, N.P. Visanji, L.W. Liu et al. // The Lancet Neurology. - 2015. - Vol. 14. - P. 625-639.

158. Fearnley, J.M. Ageing and Parkinson's disease: substantia nigra regional selectivity / J.M. Fearnley, A.J. Lees // Brain. - 1991. - Vol. 114. - I. 5. - P. 2283-2301.

159. Fernagut, P.O. A simple method to measure stride length as an index of nigrostriatal dysfunction in mice / P.O. Fernagut, E. Diguet, B. Labattu et al. // Journal of Neuroscience Methods. - 2002. - Vol. 113. - P. 123-130.

160. Ferraye, M.U. Using motor imagery to study the neural substrates of dynamic balance / M.U. Ferraye, B. Debü, L. Heil et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - P. e91183.

161. Fillenz, M. Noradrenergic Neurons. / M. Fillenz // University of Oxford. - 1990. - P. 238.

162. Fornai, F. Parkinson-like syndrome induced by continuous MPTP infusion: convergent roles of the ubiquitin-proteasome system and a-synuclein / F. Fornai, O.M. Schlüter, P. Lenzi et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2005. - Vol. 102. I. 9. - P. 3413-3418.

163. Forno, L.S. An electron microscopic study of MPTP-induced inclusion bodies in an old monkey / L.S. Forno, J.W. Langston, L.E. DeLanney et al. // Brain Res. - 1988. - Vol. 448. -P. 150-157.

164. Forno, L.S. Locus ceruleus lesions and eosinophilic inclusions in MPTP-treated monkeys / L.S. Forno, J.W. Langston, L.E. DeLanney et al. // Ann. Neurol. - 1986. - Vol. 20. - P. 449-455.

165. Forno, L.S. Similarities and differences between MPTP-induced parkinsonism and Parkinson's disease. Neuropathologic considerations / L.S. Forno, L.E. DeLanney, I. Irwin et al. // Advances in neurology. - 1993. - Vol. 60. - P. 600-608.

166. Fowler, C.J. The effect of age on the activity and molecular properties of human brain monoamine oxidase / C.J. Fowler, A.Wiberg, L. Oreland et al. // J. Neural. Transm. - 1980. -Vol. 49. - P. 1-2.

167. Fowler, C.J. On the substrate specificities of the two forms of monoamine oxidase / C.J. Fowler, K.F Tipton // J. Pharm. Pharmacol. - 1984. Vol. 36. - P. 111-115.

168. Fox, S.H. / Neural mechanisms underlying peak-dose dyskinesia induced by levodopa and apomorphine are distinct: evidence from the effects of the alpha(2) adrenoceptor antagonist idazoxan // S.H. Fox, B. Henry, M P. Hill et al. // Mov. Disord. - 2001. - Vol. 4. - P. 642-650.

169. Frazer, A. Serotonin / A. Frazer, J G. Hensler (G.J. Siegel ed.) // Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular, and Medical Aspects. 5th ed. Raven Press, New York. - 1994. - P. 283308.

170. Frishman, W.H. Serotonin and the heart / W.H. Frishman, P. Grewall // Ann. Med. -2000. - Vol. 3. - P. 195-209.

171. Friedlander, A.H. Parkinson disease: systemic and orofacial manifestations, medical and dental management / A.H. Friedlander // The Journal of the American Dental Association. -2009. - Vol. 140. - P. 658-669.

172. Friedman, J.H. Fatigue rating scales critique and recommendations by the Movement Disorders Society task force on rating scales for Parkinson's disease / J.H. Friedman, G. Alves, P. Hagell et al. // Mov. Disord. - 2010. - Vol. V. 25. I. 7. P. 805-822.

125

173. Fukumitsu, N. Reduced I-meta-iodobenzylguanidine uptake and norepinephrine transporter density in the hearts of mice with MPTP-induced parkinsonism / N. Fukumitsu, M. Suzuki, T. Fukuda et al. // Nuclear Medicine and Biology. - 2006. - Vol. 33. - P. 37-42.

174. Fuller, R.W. Role of serotonin in the hypothalamic regulation of pituitary function / R.W. Fuller, J.A. Clemens // Adv. Exp. Med. Biol. - 1981. - Vol. 133. - P. 431-444.

175. Fuller, R.W. Tissue concentrations of MPTP and MPP+ in relation to catecholamine depletion after the oral or subcutaneous administration of MPTP to mice / R.W. Fuller , S.K. Hemrick-Luecke, K.W. Perry // Life Science. - 1989. - Vol. 45. - P. 2077-2083.

176. Gaetano, Di Ch. / eds. Di Ch. Gaetano // Dopamine in the CNS. - Vol. I. Springer. Genetic Approaches / R. Kvetnansky, E.L. Sabban, M. Palkovits // Physiol. Rev. - 2002. - Vol. 89. - P. 535-606.

177. Garrick, N.A. Species differences in the deamination of dopamine and other substrates for monoamine oxidase in brain / N.A. Garrick, D.L. Murphy // Psychopharmacology. - 1980. - Vol. 72. - P. 27-33.

178. Gaspar, P. Alterations of dopaminergic and noradrenergic innervations in motor cortex in Parkinson's disease / P. Gaspar, C. Duyckaerts, C. Alvarez et al. // Ann. Neurol. - 1991. -Vol. 30. - I. 3. - P. 365-374.

179. Gesi, M. The role of the locus coeruleus in the development of Parkinson's disease / M. Gesi, P. Soldani, F.S.Giorgi et al. // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2000. - Vol. 24. - P. 655-668.

180. Gerfen, C. R. The neostriatal mosaic. I. Compartmental organization of projections from the striatum to the substantia nigra in the rat / C.R. Gerfen // J. Comp. Neurol. - 1985. -V. 236. - I. 4. - P. 454-476

181. Gerlach, M. Animal models of Parkinson's disease: an empirical comparison with the phenomenology of the disease in man / M. Gerlach, P. Riederer // J. Neural. Transm. - 1996. -Vol. 103. - P. 987-1041.

182. German, D.C. 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced parkinsonian syndrome in Macaca fascicularis: which midbrain dopaminergic neurons are lost? / D.C. German, M. Dubach, S. Askari et al. // Neuroscience. - 1988. - Vol. 24. - P. 161-174.

183. German, D.C. Disease-specific patterns of locus coeruleus cell loss / D.C. German, K.F. Manaye, C.L. 3rd White et al. // Ann. Neurol. - 1992. - Vol. 32. - I. 5. - P. 667-676.

184. Gershon, M.D. Review article: roles played by 5-hydroxytryptamine in the physiology of the bowel / M.D. Gershon // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 1999. - Vol. 13. -P. 15-30.

185. Gibrat, C. Differences between subacute and chronic MPTP mice models: investigation of dopaminergic neuronal degeneration and alpha-synuclein inclusions / C. Gibrat, M. Saint-Pierre, M. Bousquet et al. // J. Neurochem. - 2009. - Vol. 109. - P. 1469-1482.

186. Goldberg, N.R. Dopaminergic and behavioral correlates of progressive lesioning of the nigrostriatal pathway with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine / N.R. Goldberg, A.K. Haack, N.S. Lim et al. // Neuroscience. - 2011. - Vol. 180. P. 256-271.

187. Goldstein, D.S. Cardiac sympathetic denervation in Parkinson disease / D.S. Goldstein C. Holmes, S.T. Li et al. // 3rd. Ann. Intern. Med. - 2000. - Vol. 133. - P. 338-347.

188. Goldstein, D.S. The Autonomic Nervous System in Health and Disease / D.S. Goldstein // New York: Marcel Bekker. - 2001. - P. 618.

189. Goldstein, D.S. Cardiac Sympathetic Denervation in Parkinson Disease / D.S. Goldstein, C. Holmes, S.T. Li et al. // Ann. Intern. Med. - 2000. - Vol. 133. I. 5. - P. 338-47.

190. Goldstein, D.S. Sources and significance of plasma levels of catechols and their metabolites in humans / D.S. Goldstein, G. Eisenhofer, I.J.Kopin // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2003a. - Vol. 305. - P. 800-811.

191. Goldstein, D.S. Catecholamines and stress / D.S. Goldstein // Endocr. Regul. - 2003b. -Vol. 37. - P. 69-80.

192. Goldstein, D.S. Neuronal source of plasma dopamine / D.S. Goldstein, C. Holmes // Clin. Chem. - 2008. - Vol. 54. - P.1864-1871.

193. Goldstein, D.S. Catecholamines 101 / D.S. Goldstein // Clin. Auton. Res. -2010. -Vol. 20. - I. 6. - P. 331-352.

194. Goldstein, D.S. Cerebrospinal fluid biomarkers of central catecholamine deficiency in Parkinson's disease and other synucleinopathies / D.S. Goldstein, C. Holmes, Y. Sharabi // Brain. - 2012. - Vol. 135. - P. 1900-1913.

195. Goldstein D.S. Dysautonomia in Parkinson disease / D.S. Goldstein // Comprehensive Physiology. - 2014. - Vol. 2. - P. 805-826.

196. Gómez, C. Heterogeneous targeting of centrifugal inputs to the glomerular layer of the main olfactory bulb / C. Gómez, J.G. Briñón, M.V. Barbado et al. // J. Chem. Neuroanat. -2005. - Vol. 29. - I. 4. - P. 238-254.

197. Gonzalez-Lopez, E. Dopamine beta-hydroxylase and its genetic variants in human health and disease / E. Gonzalez-Lopez, K.E. Vrana // J. Neurochem. - 2020. Vol. 152. - P. 157-181.

198. Goto, S. Subdivisional involvement of nigrostriatal loop in idiopathic Parkinson's disease and striatonigral degeneration / S. Goto, A .Hirano, S. Matsumoto // Ann. Neurol. -1989. - Vol. 26. I. 6. - P. 766-770.

199. Gremel, C.M. Orbitofrontal and striatal circuits dynamically encode the shift between goal-directed and habitual actions / C.M. Gremel, R.M. Costa // Nature Communications. -2013. - Vol. 4. - P. 2264.

200. Grima, B. Complete coding sequence of rat tyrosine hydroxylase mRNA / B. Grima, A. Lamouroux, F. Blanot et al. // PNAS. - 1985. - Vol. 82. - I. 2. - P. 617-621.

201. Gurevich, I. B. Automating extraction and analysis of dopaminergic axon terminals in images of frontal slices of the striatum / I. B. Gurevich, E.A. Kozina, A.A. Myagkov et al. // Patt. Rec. Img. Anal. - 2010. - Vol. 20. - P. 349-359.

202. Guttman, M. Brain serotonin transporter binding in non-depressed patients with Parkinson's disease / M. Guttman, I. Boileau, J. Warsh J. et al. // Eur. Neurol. - 2007. - Vol. 14. - I. 14. - P. 523-528.

203. Halliday, G. No Lewy pathology in monkeys with over 10 years of severe MPTP parkinsonism / G. Halliday, M.T. Herrero, K. Murphy et al. // Movement Disorders. - 2009. -Vol. 24. - I.10 - P. 1519-1523.

204. Halliday, G.M. Loss of brainstem serotonin- and substance P-containing neurons in Parkinson's disease / G.M. Halliday, P.C. Blumbergs, R.G. Cotton, et al. // Brain Res. - 1990. -Vol. 510. - P. 104-7.

205. Hamill, R.W. Peripheral Autonomic Nervous System / R.W. Hamill, R.E. Shapiro, M.A. Vizzard // Primer on the Autonomic Nervous System. - 2012. - P. 17-20.

206. Hankenson, F.Cl. Behavioral and Activity Assessment of Laboratory Mice (Mus musculus) after Tail Biopsy under Isoflurane Anesthesia / F.Cl. Hankenson, G.C. Braden-Weiss, J.A. Blendy // J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. - 2011. - Vol. 50. - I. 5. - P. 686-694.

207. Hantraye, P. Stable parkinsonian syndrome and uneven loss of striatal dopamine fibres following chronic MPTP administration in baboons / P. Hantraye, M. Varastet, M. Peschanski et al. // Neuroscience. - 1993. - Vol. 53. - P. 169-178.

208. Hartmann, A. Postmortem studies in Parkinson's disease / A. Hartmann // Dialogues Clin. Neurosci. - 2004. - Vol. 6. - I. 3. P. 281-293.

209. Haskel, Y. Inhibition of gastrointestinal motility by MPTP via adrenergic and dopaminergic mechanisms / Y. Haskel, M. Hanani // Digestive Diseases and Sciences. - 1994.

- Vol. 39. - I. 11. - P. 2364-2367.

210. Haycock, J.W. Species differences in the expression of multiple tyrosine hydroxylase protein isoforms / J.W. Haycock // J. Neurochem. - 2002. - Vol. 81. - P. 947-953.

211. He, X. Smilagenin Protects Dopaminergic Neurons in Chronic MPTP/Probenecid-Lesioned Parkinson's Disease Models / X. He, S. Yang, R. Zhang et al. // Front. Cell. Neurosci.

- 2019. - Vol. 13. - I. 18. eCollection 2019.

212. Hefti, F. Partial lesions of the dopaminergic nigrostriatal system in rat brain: biochemical characterization / F. Hefti, E. Melamed, R.J.Wurtman // Brain Res. - 1980. - Vol. 195. - P. 123-137.

213. Heikkila, R.E. Dopaminergic neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine in mice / R.E. Heikkila, A. Hess, R.C. Duvoisin // Science. - 1984. - Vol. 224. - P.1451-1453.

214. Heikkila, R.E. Dopaminergic toxicity of rotenone and the 1-methyl-4-phenylpyridinium ion after their stereotaxic administration to rats: implication for the mechanism of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine toxicity / R.E. Heikkila, W.J. Nicklas, I. Vyas et al. // Neurosci. Lett. - 1985. - Vol. 62. - P. 389-394.

215. Heikkila, R.E. Some features of the nigrostriatal dopaminergic neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in the mouse / R.E. Heikkila, B.A. Sieber, L. Manzino et al. // Mol. Chem. Neuropathol. - 1989. - Vol. 10. - P. 171-183.

216. Herring, N. Autonomic control of the heart: going beyond the classical neurotransmitters / N. Herring // Experimental physiology. - 2015. - Vol. 100. - I. 4. - P. 354358.

217. Hisahara, S. Toxin-induced and genetic animal models of Parkinson's disease / S. Hisahara, S. Shimohama // Parkinsons. Dis. - 2011. - Vol. 22. - P. 1-14.

218. Hoehn, M.M. Parkinsonism: onset, progression, and mortality / M.M. Hoehn, M.D. Yahr // Neurology. - 1998. - Vol. 50. - I. 2. - P. 318-318.

219. Hornykiewicz, O. Brain monoamines and parkinsonism / O. Hornykiewicz // Natl. Inst. Drug Abuse Res. Monogr. Ser. - 1975. - P. 13-21.

220. Hornykiewicz, O. Brain mo=noamines in progressive supranuclear palsy — comparison with idiopathic Parkinson's disease / O. Hornykiewicz, K. Shannak // J. Neur. Transm. - 1994.

- Vol. 32. - P. 219-227.

221. Hornykiewicz, O. Biochemical aspects of Parkinson's disease / O. Hornykiewicz // Neurology. - 1998. - Vol. 51. - Suppl. 2. - S2-S9.

222. Hovde, M.J. Model systems for analysis of dopamine transporter function and regulation / M.J. Hovde, G.H. Larson, R.A. Vaughan et al. // Neurochem. Int. - 2019. - Vol. 123. - P. 13-21.

223. Huang, W. Cardiac innervation and the autonomic nervous system in SCD / W. Huang, N. Boyle, M. Vaseghi // Card. Electrophysiol. Clin. - 2017. - Vol. 9. - I. 4. - P. 665-679.

224. Huisman, E.A. 100% increase of dopaminergic cells in the olfactory bulb may explain hyposmia in Parkinson's disease / E.A. Huisman, H.B. Uylings, P.V. Hoogland // Mov. Disord.

- 2004. - Vol. 19. - I. 6. - P. 687-692.

225. Hyland, K. Clinical utility of monoamine neurotransmitter metabolite analysis in cerebrospinal fluid / K. Hyland // Clin. Chem. - 2008. - Vol. 54. - P. 633-641.

226. Iranzo, A. Neurodegenerative disease status and post-mortem pathology in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: An observational cohort study / A. Iranzo, E. Tolosa, E. Gelpi et al. // Lancet Neurobiology. - 2013. - Vol. 12. - P. 443-453.

227. Isomura, Y. Reward-modulated motor information in identified striatum neurons / Y. Isomura, T. Takekawa, R. Harukuni et al. // J. Neurosci. - 2013. - Vol. 33. - N. 25. - P. 1020910220.

228. Jackson-Lewis, V. Time course and morphology of dopaminergic neuronal death caused by the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine / V. JacksonLewis, M. Jakowec, R E. Burke et al. // Neurodegeneration. - 1995. - Vol. 4. - P. 257-69.

229. Jackson-Lewis, V. The MPTP Mouse Model of Parkinson's Disease: The True, The False and the Unknown In: Parkinson's disease: molecular and therapeutic insights from model systems (Nass R and Przedborski S., eds.) / V. Jackson-Lewis, S. Przedborski // Amsterdam: Elsevie r. -2003. - P. 147-158.

230. Jahn, R. Synaptic vesicles and exocytosis / R. Jahn, T.C. Sudhof // Annu. Rev. Neurosci. - 1994. - Vol. 17. - P. 219-246.

231. Jahn, C.I. Noradrenergic but not dopaminergic neurons signal task state changes and predict re-engagement after a failure / C.I. Jahn, C. Varazzani, J. Sallet et al. // 2019. bioRxiv:686428.

232. Jahng, J.W. Localization of monoamine oxidase A and B mRNA in the rat brain by in situ hybridization / J.W. Jahng, K. teshima, Y. Yang et al. // Synapse. - 1997. - Vol. 25. - P. 30-36.

233. Jankovic, J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis / J. Jankovic // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2008. - Vol. 4. - P. 368-376.

234. Jankovic, J. Parkinson's disease tremors and serotonin / J. Jankovic // Brain. - 2018. -Vol. 141. - I. 3. - P. 624-626.

235. Javoy-Agid, F. Decreased tyrosine hydroxylase messenger RNA in the surviving dopamine neurons of the substantia nigra in Parkinson's disease: an in situ hybridization study / F. Javoy-Agid, E C. Hirsch, S. Dumas et al. // Neuroscience. - 1990. - Vol. 38. - P. 245-253.

236. Jenner, P. Noradrenaline and 5-hydroxytryptamine modulation of brain dopamine function: implications for the treatment of Parkinson's disease / P. Jenner, M. Sheehy, C.D. Marsden // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1983. - Vol. 15 - Suppl. 2. - 277S-289S.

237. Jia, H.G. Projection from the ventrolateral medullary neurons containing tyrosine hydroxylase to the central amygdaloid nucleus in the rat / H.G. Jia, Z.R. Rao, J.W. Shi // Brain Res. - 1992. - Vol. 589. - P. 167-170.

238. Jiang, M. Activation of locus coeruleus enhances the responses of olfactory bulb mitral cells to weak olfactory nerve input / M. Jiang, E.R. Griff, M. Ennis et al. // J. Neurosci. - 1996.

- Vol. 16. - I. 19. P. 6319-6329.

239. Johnston, T.M. Symptomatic Models of Parkinson's Disease and L-DOPA-Induced Dyskinesia in Non-human Primates / T.M. Johnston, S. H. Fox // Behavioral Neurobiology of Huntington's Disease and Parkinson's Disease. - 2014. - Vol. 22. - P. 221-235.

240. Jost, W.H. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's Disease / W.H. Jost // Journal of the Neurological Sciences. - 2010. - Vol. 289. - P. 69-73.

241. Kalia, L.V. Parkinson's disease / L.V. Kalia, A.E. Lang // Lancet. - 2015. - Vol. 386. -I. 9996. - P. 896-912.

242. Kanazawa, M. Effects of MPTP on Serotonergic Neuronal Systems and Mitochondrial Complex I Activity in the Living Brain: A PET Study on Conscious Rhesus Monkeys / M. Kanazawa, H. Ohba, Sh. Nishiyama et al. // J. Nucl. Med. - 2017. - Vol. 58. - P. 1111-1116.

243. Kashihara, K. Weight loss in Parkinson's disease / K. Kashihara // J. Neurol. - 2006. -Vol. 253. - Suppl 7:VII38-41.

244. Kastner, A. Tyrosine hydroxylase protein and messenger RNA in the dopaminergic nigral neurons of patients with Parkinson's disease / A. Kastner, E.C. Hirsch, Y. Agid et al. // Brain Res. - 1993. - Vol. 606. - P. 341-345.

245. Katz, Y.J. The prednisolone provocative test for pyelonephritis / Y.J. Katz, A. Velasquez, S R. Bourdo // The Lancet. - 1962. - Vol. 279. - I. 7240. - P. 1144-1145.

246. Katzenschlager, R. Dopaminergic dysregulation syndrome in Parkinson's disease / R. Katzenschlager // Journal of the Neurological Sciences. - 2011. - Vol. 310. - P. 271-275.

247. Kaufman, S. Tyrosine hydroxylase / S. Kaufman // Adv. Enzymol. Relat. Areas. Mol. Biol. - 1995. - Vol. 70. - P. 103-220.

248. Kerenyi, L. Positron emission tomography of striatal serotonin transporters in Parkinson disease / L. Kerenyi, G.A. Ricaurte, D.J. Schretlen et al. //Arch. Neurol. - 2003. - Vol. 60. - P. 1223-1229.

249. Khakimova, G.R. "Provocation test" as a novel approach to early diagnosis of Parkinson's disease / G.R. Khakimova et al. // Mol. Neurobiol. - 2016. - P.1-15.

250. Khakimova, G.R. Reversible Pharmacological Induction of Motor Symptoms in MPTP-Treated Mice at the Presymptomatic Stage of Parkinsonism: Potential Use for Early Diagnosis of Parkinson's Disease / G.R. Khakimova et al. // Molecular Neurobiology. - 2017. - Vol. 54.

- I. 5. - P. 3618-3632.

251. Kaumann, A.J. 5-hydroxytryptamine receptors in the human cardiovascular system / A.J. Kaumann, F.O. Levy // Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 111. - I. 3. - P. 674-706.

252. Kilbourn, M.R. Reduced MPTP neurotoxicity in striatum of themutantmouse tottering / M R. Kilbourn, P. Sherman, L.C. Abbott // Synap. N. Y. - 1998. - Vol. 30. - P. 205-210.

253. Kish, S.J. Preferential loss of serotonin markers in caudate versus putamen in Parkinson's disease / S.J. Kish, J. Tong, O. Hornykiewicz et al. // Brain. - 2008. - Vol. 131. -Pt. 1. - P. 120-131.

254. Kim, D.K. The two stage provocative test for pancreatic disease by serum enzyme measurements / D.K. Kim, M.K. Schwartz, P. Sherlock // Surg. Gynecol. Obstet. - 1980. -Vol. 150. - I. 1. - P. 49-53.

255. Kim, A.R. Upgraded Methodology for the Development of Early Diagnosis of Parkinson's Disease Based on Searching Blood Markers in Patients and Experimental Models / A.R. Kim et al. // Molecular Neurobiology. - 2019. - Vol.56. - № 5. - P. 3437-3450.

256. Kopin, I.J. MPTP toxicity: Implications for research in Parkinson's disease / I.J. Kopin, S.P. Markey // Annu. Rev. Neurosci. 1988. - Vol. 11. - P. 81-96.

257. Korczyn, A.D. Parkinson's disease: Before the motor symptoms and beyond / A.D. Korczyn, T. Gurevich // Journal of the Neurological Sciences. - 2010. - Vol. 289. - P. 2-6.

258. Kowall, N.W. MPTP induces alpha-synuclein aggregation in the substantia nigra of baboons / N.W. Kowall, P. Hantraye, E. Brouillet et al. // NeuroReport. - 2000. - Vol. 11. - I. 1. - P. 211-213.

259. Kreiner, G. Stimulation of noradrenergic transmission by reboxetine is beneficial for a mouse model of progressive parkinsonism / G. Kreiner, K. Rafa-Zablocka, J. Barut et al. // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9. - S. 5262.

260. Kramer, P.J. Neurotoxicity risk assessment of MPTP (N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine) as a synthetic impurity of drugs / P.J. Kramer, J. Caldwell, A. Hofmann et al. // Human & Experimental Toxicology. - 1998. - Vol. 17. - P. 283-293.

261. Kumer, S.C. Intricate regulation of tyrosine hydroxylase activity and gene expression / S.C. Kumer, K.E. Vrana // J. Neurochem. - 1996. - Vol. 67. - P. 443-462.

262. Kurosaki, R. Biochemical, behavioral and immunohistochemical alterations in MPTP-treated mouse model of Parkinson's disease / R. Kurosaki, Y. Muramatsu, H. Kato, et al. // Pharmacology, biochemistry, and behavior. - 2004. - Vol. 78. - P. 143-153.

263. Kurz, T. Two different mechanisms of noradrenaline release during normoxia and simulated ischemia in human cardiac tissue / T. Kurz, G. Richardt, S. Hagl et al. // J. Mol. Cell Cardiol. - 1995. - Vol. 27. - P. 1161-1172.

264. Kurz, T. Nonexocytotic noradrenaline release induced by pharmacological agents or anoxia in human cardiac tissue / T. Kurz, G. Richardt, M. Seyfarth et al. // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1996. - Vol. 354. - P. 7-16.

265. Kvetnansky, R. Catecholaminergic Systems in Stress: Structural and Molecular

266. Kvetnansky, R. Effect of handling and forced immobilization on rat plasma levels of epinephrine, norepinephrine, and dopamine-beta-hydroxylase / R. Kvetnansky, C.L. Sun, C.R. Lake et al. // Endocrinology. - 1978. - Vol. 103. - P. 1868-1874.

267. Kvetnansky, R. Effects of handling or immobilization on plasma levels of 3,4-dihydroxyphenylalanine, catecholamines, and metabolites in rats / R. Kvetnansky, D.S. Goldstein, V.K. Weise et al. // J. Neurochem. - 1992a. - Vol. 58. - P. 2296-2302.

268. Kvetnansky, R. Plasma DOPA responses during stress: dependence on sympathoneural activity and tyrosine hydroxylation / R. Kvetnansky, I. Armando, V.K. Weise et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1992b. - Vol. 261. - P. 899-909.

269. Kvetnansky, R. Stressor specificity of peripheral catecholaminergic activation / R. Kvetnansky, K. Pacak, E.L.Sabban et al. // Adv. Pharmacol. - 1998. - Vol. 42. - P. 556-560.

270. Lang, A.E. Time to move beyond nigrostriatal dopamine deficiency in Parkinson's disease / A.E. Lang, J.A. Obeso // Annual neurology. - 2004. - Vol. 55. - P. 761-765.

271. Langston, J.W. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis / J.W. Langston, P. Ballard, J.W. Tetrud et al. // Science. - 1983. - Vol. 219. - P. 979-980.

272. Larsson, M. Antipsychotic treatment with alpha-methyltyrosine in combination with thioridazine: prolactin response and interaction with dopaminergic precursor pools / M. Larsson, R. Ohman, L. Wallin et al. // J.Neural. Transm. - 1984. Vol. 2. - P. 115-132.

273. Lasbleiz, C. Combining Gene Transfer and Nonhuman Primates to Better Understand and Treat Parkinson's Disease / C. Lasbleiz, N. Mestre-Frances, G. Devau et al. // Front. Mol. Neurosci. - 2019. - Vol. 12. - A. 10. eCollection 2019.

274. Lau, Y.S. Depletion of striatal dopamine by the N-oxide of 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP) / Y.S. Lau, Y.K. Fung, K.L. Trobough et al. // Neurotoxicology. - 1991. - Vol. 12. - P. 189-199.

275. Lee, J.Y. A Gutsy Move for Cell-Based Regenerative Medicine in Parkinson's Disease: Targeting the Gut Microbiome to Sequester Inflammation and Neurotoxicity / J.Y. Lee, J.P. Tuazon, S. Corey et al. // Stem. Cell. Rev. Rep. - 2019. - Vol. 5. - P. 690-702.

276. Lefebvre, H. Production and Metabolism of Serotonin (5-HT) by the Human Adrenal Cortex: Paracrine Stimulation of Aldosterone Secretion by 5-HT / H. Lefebvre, P. Compagnon, V. Contesse et al. // J. Clin. Endocr. & Metab. - 2001. - Vol. 86. - I. 10. - P. 5001-5007.

277. Leibowitz, S.F. Hypothalamic serotonin in control of eating behavior, meal size, and body weight / S.F. Leibowitz, J.T. Alexander // Biol. Psychiatry. - 1998. -Vol. 44. - I. 9. - P. 851-864.

278. Leyland, M. Locomotor activity and exploration: The use of traditional manipulators to dissociate these two behaviors in the rat / M. Leyland, T. Robbins, S.D. Iversen // Animal Learning & Behavior. - 1976. Vol 4. - I. 3. - P. 261-265.

279. Li, Z.S. Enteric Dopaminergic Neurons: Definition, Developmental Lineage, and Effects of Extrinsic Denervation / Z.S. Li, T.D. Pham, H. Tamiret al. // The Journal of Neuroscience. - 2004. - Vol. 24. - I. 6. - P. 1330-1339.

280. Linder, J.C. Acute ultrastructural and behavioral effects of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in mice / J.C. Linder, H. Klemfuss, P.M. Groves et al. // Neurosci Lett. - 1987. - Vol. 82. - P. 221-226.

281. Liu, H. Allicin protects PC12 cells against 6-OHDA-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction via regulating mitochondrial dynamics / H. Liu, P. Mao, J. Wang et al. // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2015. - Vol. 36. - P. 966-979.

282. Lloyd, S.A. Adult and in utero exposure to cocaine alters sensitivity to the Parkinsonian toxin 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine / S.A. Lloyd, C.J. Faherty, R.J. Smeyne // Neuroscience. - 2006. Vol. 3. - P. 905-913.

283. Longo, D.L. Harrison's principles of internal medicine (18th ed.) / D.L. Longo, L.K. Dennis, J.J. Larry et al. // New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division. - 2011. - P. 3611.

284. Louis, E.D. Essential tremor: a nuanced approach to the clinical features / E.D. Louis // Pract. Neurol. - 2019. - Vol. 5. - P. 389-398.

285. MacDonald, E. Distribution and pharmacology of alpha2-adrenoceptors in central nervous system / E. MacDonald, M. Scheinin // J.Physiol. Phafmacol. - 1995. - Vol. 46. - I. 3. - P. 241-258.

286. Marié, R.M. PET imaging of neocortical monoaminergic terminals in Parkinson's disease / R.M. Marié, L. Barré, P. Rioux et al. // J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect. -1995. - Vol. 9. - I. 1. - P. 55-71.

287. Manousiouthakis, E. Venous endothelin guides sympathetic innervation of the developing mouse heart / E. Manousiouthakis, M. Mendez, M.C. Garner et al. // Nature communications. - 2014. - Vol. 5. - P. 3918.

288. Marien, M. Noradrenaline depletion exacerbates MPTP-induced striatal dopamine loss in mice / M. Marien, M. Briley, F. Colpaert // Eur. J. Pharmacol. - 1993. - Vol. 236. - P. 487489.

289. Marschner, C. Qualitative und quantitative Untersuchungen am Bulbus olfactorius des Elefanten im Vergleich mit dem des Menschen und des Schweines / C. Marschner // Acta Anatomica. - 1970. - Vol. 75. - S. 578-595.

290. Martinez-Martin, P. Validation study of the Parkinson's Fatigue Scale in advanced Parkinson's disease / P. Martinez-Martin, J.B. Wetmore, J.M. Arbelo // Patient Relat. Outcome Meas. - 2019. - Vol. 10. - P. 141-152.

291. Masilamoni, G.J. Chronic MPTP administration regimen in monkeys: a model of dopaminergic and non-dopaminergic cell loss in Parkinson's disease / G.J. Masilamoni, Y. Smith // J. Neural. Transm. (Vienna). - 2018. - Vol. 125. - I. 3. - P. 337-363.

292. Masserano, J.M. Tyrosine hydroxylase regulation in the central nervous system / J.M. Masserano, N. Weiner // Mol. Cell Biochem. - 1983. - Vol. 53-54. - P. 129-152.

293. Mavridis, M. Effects of locus coeruleus lesions on parkinsonian signs, striatal dopamine and substantia nigra cell loss after 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in monkeys: a possible role for the locus coeruleus in the progression of Parkinson's disease / M. Mavridis, A.D. Degryse, A.J. Lategan et al. // Neuroscience. - 1991. - Vol. 41. - P. 507-523.

294. Mayeux, R. The «serotonin hypothesis» for depression in Parkinson's disease / Adv. Neurol. - 1990. - Vol. 53. - P. 163-166.

295. McCann, U.D. Acute dystonic reaction in normal humans caused by catecholamine depletion / U.D. McCann et al. // Clin. Neuropharmacol. -1990. - Vol. 13. - I. 6. - P.565-568.

296. McCann, U.D. The effects of L-DOPA on alertness and mood in alpha-Methyl-para-tyrosine-treated healthy humans / U.D. McCann, D. Thorne, M. Hall et al. //. Neuropsychopharmacol. -1990. - Vol. 13. - P. 41-52.

297. McCormack, A.L. Environmental risk factors and Parkinson's disease: selective degeneration of nigral dopaminergic neurons caused by the herbicide paraquat / A.L. McCormack, M. Thiruchelvam, A.B. Manning-Bog et al. // Neurobiol. Dis. - 2002. - Vol. 10. - P. 119-127.

298. McCorry, L.K. Physiology of the Autonomic Nervous System / L.K. McCorry // Am. J. Pharm. Educ. - 2007. - Vol. 71. - I. 4. - P. 78.

299. McGeer, P.L. Rate of cell death in parkinsonism indicates active neuropathological process / P.L. McGeer, S. Itagaki, H. Akiyama et al. // Ann. Neurol. - 1988. - Vol. 24. - I. 4. -P. 574-576.

300. McKinney, J. Conformation of the substrate and pterin cofactor bound to human tryptophan hydroxylase. Important role of Phe313 in substrate specificity / J. McKinney, K. Teigen, N.A. Fraystein et al. // Biochemistry. - 2001. - Vol. 40. - P. 15591-15601.

301. McLean, G.W. Evaluation of provocative tests in suspected medullary carcinoma of the thyroid: Heterogeneity of calcitonin responses to calcium and pentagastrin / G.W. McLean, D R., L. Moore et al. // Metabolism. - 1984. - Vol. 33. - I. 9. - P. 790-796.

302. McLean, J.H. Postnatal development of the noradrenergic projection from locus coeruleus to the olfactory bulb in the rat / J.H. McLean, M.T. Shipley // J. Comp. Neurol. -1991. - Vol. 304. - I. 3. - P. 467-477.

303. McMillan, P.J. Differential response of the central noradrenergic nervous system to the loss of locus coeruleus neurons in Parkinson's disease and Alzheimer's disease / P.J. McMillan, S.S. White, A. Franklin et al. // Brain Res. - 2011. - Vol. 1373. - P. 240-252.

304. Meiser, J. / J. Meiser, D. Weindl, K. Hiller // Cell Communication and Signaling. -2013. - Vol. 11. - P. 1-18.

305. Meredith, G.E. Modeling PD pathogenesis in mice: advantages of a chronic MPTP protocol / G.E. Meredith, S. Totterdell, J.A. Potashkin et al. // Parkinsonism Relat. Disord. -2008. - Vol. 14. - Suppl 2. - S. 112-115.

306. Mezey, E. Localization of targets for anti-ulcer drugs in cells of the immune system / E. Mezey, M. Palkovits // Science. - 1992. - Vol. 258. - P. 1662-1166.

307. Mialet-Perez, J. New insights on receptor-dependent and monoamine oxidase-dependent effects of serotonin in the heart / J. Mialet-Perez, P. Bianchi, O. Kunduzova et al. // Journal of Neural Transmission. - 2007. - Vol. 114. - P. 823-827.

308. Michel, P. Understanding Dopaminergic Cell Death Pathways in Parkinson Disease / P.Michel, E C. Hirsch, S. Hunot // Neuron Review. - 2016. - Vol. 90. - P. 675-691.

309. Minderhoud, I.M. Serotonin synthesis and uptake in symptomatic patients with Crohn's disease in remission / I.M. Minderhoud, B. Oldenburg, M.E. Schipper et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol. 5. - I. 6. - P. 714-720.

310. Mingazov, E.R. MPTP Mouse Model of Preclinical and Clinical Parkinson's Disease as an Instrument for Translational Medicine / E.R. Mingazov, G.R. Khakimova, E.A. Kozina et al. // Molecular neurobiology. - 2018. - Vol. 55. - I. 4. - P. 2991-3006.

311. Mihaylova, A. Catechol-o-methyltransferase inhibitor tolcapone improves learning and memory in naive but not in haloperidol challenged rats / A. Mihaylova, H. Zlatanova, N. Doncheva et al. // Iran J. Basic Med. Sci. - 2019. - Vol. 6. - P. 695-702.

312. Mischley, L.K. Use of a self-rating scale of the nature and severity of symptoms in Parkinson's Disease (PRO-PD): Correlation with quality of life and existing scales of disease severity / L.K. Mischley, R.C. Lau, N.S. Weiss // NPJ Parkinsons Dis. - 2017. - P. 3-20.

313. Montagne, M. Serotonin and endocrinology - the pituitary / M. Montagne, A. Galas. Ed. N.N. Osborne, M. Hamo // Neural serotonin. Chichester: Wiley. - 1988. - P. 271-303.

314. Mori, K. The olfactory bulb: coding and processing of odor molecule information / K. Mori, H. Nagao, Y. Yoshihara // Science. - 1999. - Vol. 286. - P. 711-715.

315. Moore, K.E. Effects of alpha-methyltyrosine on brain catecholamines and conditioned behavior in guinea pigs / K.E. Moore et al. // Life Sci. - 1966. - Vol. 5. - I. 1. - P.55-65.

316. Moore, P.S. Cloning and expression of pig kidney dopa decarboxylase: comparison of the naturally occurring and recombinant enzymes / P.S. Moore, P. Dominici, C.B. Voltattorni // J. Biochem. - 1996. Vol. 315. - P. 249-256.

317. Morawietz, G. Revised guides for organ sampling and trimming in rats and mice--Part 3. A joint publication of the RITA and NACAD groups / G. Morawietz, C. Ruehl-Fehlert, B. Kittel et al. // Exp. Toxicol. Pathol. - 2004. - Vol. 6. - P. 433-449.

318. Moro, R.S.Cardiovascular disorders in Parkinson's disease / R.S. Moro, B. Castaño-Garcí a // Rev. Neurol. - 2010. - Vol. 50. - Suppl 2:S59-63.

319. Mouton, P.R. Absolute number and size of pigmented locus coeruleus neurons in young and aged individuals / P.R. Mouton, B. Pakkenberg, H.J. Gundersen et al. // J. Chem. Neuroanat. - 1994. - Vol. 7. - P. 185-190.

320. Müller-Nedebock, A.C. The unresolved role of mitochondrial DNA in Parkinson's disease: An overview of published studies, their limitations, and future prospects / A.C. Müller-Nedebock, R.R. Brennan, M. Venter et al. // Neurochem. Int. - 2019. - Vol. 129. - P. 104495.

321. Mulroney, S.E. Netter's essential physiology / S.E. Mulroney, A.K. Myers // Saunders Elsevier. - 2009. - P. 1-404.

322. Mulvihill, K.G. Presynaptic regulation of dopamine release: Role of the DAT and VMAT2 transporters / K.G. Mulvihill // Neurochem. Int. - 2019. Vol. 122. - P. 94-105.

323. Muñoz, P. Dopamine Oxidation and Autophagy/ P. Muñoz, S. Huenchuguala, I. Paris // Parkinson's Disease. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-13.

324. Nagatsu, T. Tyrosine Hydroxylase. The Initial Step in Norepinephrine Biosynthesis / T. Nagatsu, M. Levitt, S. Udenfriend // J. Biol. Chem. - 1964. - Vol. 239. - P. 2910-2917.

325. Nagatsu, T. Dopamine beta- hydroxylase / T. Nagatsu, R.R. Boulton , G.B. Baker (eds) / Neuromethods I. Clifton, N.J. Humana. - 1986. - Chap. 3. - P. 79-116.

326. Nagatsu, T. The human tyrosine hydroxylase gene / T. Nagatsu // Cell. Mol. Neurobiol. - 1989. - Vol. 3. - P. 313-321.

327. Nagatsu, T. Transient tyrosine hydroxylase-immunoreactive neurons in the region of the anterior olfactory nucleus of pre- and postnatal mice do not contain dopamine / T. Nagatsu, K. Komori, T. Takeuchi et al. // Brain Res. - 1990. - Vol. 511. - P. 55-62.

328. Nagatsu, T. Catecholamine synthesis and release. Overview / T. Nagatsu, L. Stjarnet // Adv. Pharmacol. - 1997. - Vol. 42. - P. 1-14.

329. Nam, J. Coronary veins determine the pattern of sympathetic innervation in the developing heart / J. Nam, I. Onitsuka, J. Hatch et al. // Development. - 2013. - Vol. 140. - I. 7. - P. 1475-1485.

330. Napolitano, A. The role of monoamine oxidase and catechol O-methyltransferase in dopaminergic neurotransmission / A. Napolitano, A.M. Cesura, M. Da Prada // J. Neural. Transm. Supplementum. - 1994. - Vol. 45. - P. 35-45.

331. Nebigil, C.G. Ablation of serotonin 5-HT (2B) receptors in mice leads to abnormal cardiac structure and function / C.G. Nebigil, P. Hickel, N. Messaddeq // Circulation. - 2001. -Vol. 103. - P. 2973-2979.

332. Nelson, E. L. Midbrain dopaminergic neurons in the mouse: computer-assisted mapping / E. L. Nelson, C.L. Liang, C.M. Sinton et al. // J. Comp. Neurol. - 1996. - Vol. 369. - P. 361371.

333. Neumann, J. Production and Function of Serotonin in Cardiac Cells. Serotonin - A Chemical Messenger Between All Types of Living Cells / J. Neumann, B. Hofmann, U. Gergs // IntechOpen. - 2017. - 69111.

334. NICE Clinical Guidelines, №. 35. Carl Clarke et al. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK). London: Royal College of Physicians (UK) - 2006. Parkinson's Disease: National Clinical Guideline for Diagnosis and Management in Primary and Secondary Care.

335. NICE guideline Parkinson's disease in adults. NICE guideline [NG71] - 2017.

336. Nichol, C.A. Biosynthesis and metabolism of tetrahydrobiopterin and molybdopterin / C.A. Nichol, G.K. Smith, D.S. Duch // Annu. Rev. Biochem. - 1985. - Vol. 54. P. 729-764.

337. Nicholson, S.L. 5-hydroxytryptamine (5-HT, serotonin) and Parkinson's disease -opportunities for novel therapeutics to reduce the problems of levodopa therapy / S.L. Nicholson, J.M. Brotchie // Eur. J. Neurol. - 2002. - Vol. 9. - Suppl 3. - P. 1-6.

338. Nirenberg, M.J. The dopamine transporter is localized to dendritic and axonal plasma membranes of nigrostriatal dopaminergic neurons / M.J., Nirenberg, R.A. Vaughan, G.R.Uhl et al. // J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16. - P. 436-447.

339. Nishi, K. / K. Nishi, T. Kondo,H. Narabayashi // No To Shinkei. - 1987. - Vol. 39. - I. 7. - P. 663-672.

340. Noth, R.H. Serum dopamine beta-hydroxylase as an index of sympathetic nervous system activity in man / R.H. Noth, P.J. Mulrow // Circ. Res. - 1976. - Vol. 38. - P. 1-5.

341. Obeso, J.A. Past, present, and future of Parkinson's disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy / J.A. Obeso, M. Stamelou, C.G. Goetz et al. // Mov. Disord. - 2017. Vol. 32. - I. 9. - P. 1264-1310.

342. O'Mahony, S M. / S M. O'Mahony, G. Clarke, Y.E. Borre et al. // Behav. Brain Res. -2015. - Vol. 277. - P. 32-48.

343. Orimo, S. Sympathetic cardiac denervation in Parkinson's disease and pure autonomic failure but not in multiple system atrophy / S. Orimo, T. Oka, H. Miura, et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2002. - Vol. 6. - P. 776-777.

344. Orosco, M. Variability of changes in obese rat brain monoamines in response to cholecystokinin / M. Orosco, J.C. Duche, M.C. Rybarczyk et al. // Gen. Pharmacol. - 1986. -Vol. 17. - P. 665-669.

345. Pain, S. Toxicity of MPTP on neurotransmission in three mouse models of Parkinson's disease / S. Pain, A. Gochard, Bodard S. et al. // Experimental and Toxicologic Pathology. -2013. - Vol. 5. - P. 689-694.

346. Page, I.H. The variable arterial pressure response to serotonin in laboratory animals and man / I.H. Page, J.W. MCCubbin // Circulation Research. - 1953. - Vol. 1. - P. 354-362.

347. Palasz, E. Neuroplasticity and Neuroprotective Effect of Treadmill Training in the Chronic Mouse Model of Parkinson's Disease / E. Palasz, W. Niewiadomski, A. Gasiorowska et al. // Neural. Plast. - 2019. - A. 8215017. eCollection 2019.

348. Palkovits, M. Interconnections between the neuroendocrine hypothalamus and the central autonomic system / M. Palkovits // Front. Neuroendocrinol. - 1999. - Vol. 4. - P. 270291.

349. Palkovits, M. Noradrenergic innervation of the rat hypothalamus: experimental biochemical and electron microscopic studies / M. Palkovits, L. Zaborszky, A. Feminger et al. // Brain Res. - 1980. - Vol. 191. - P. 161-171.

350. Papadopoulou-Dai'foti, Z. Study of the turnover or the release of brain dopamine in rats after administration of N-linoleyl dopamine / Z. Papadopoulou-Dai'foti, A. Sakellariou, C. Raftopoulos et al. // Ann. Pharm. Fr. - 1992. Vol. 50. - I. 4. - P. 229-236.

351. Paredes-Rodriguez, E. The Noradrenergic System in Parkinson's Disease / E. Paredes-Rodriguez, S. Vegas-Suarez, Morera-Herreras, T. De Deurwaerdere et al. // Front. Pharmacol.

- 2020. - Vol. 11. - S. 435.

352. Pasquini, J. Progression of tremor in early stages of Parkinson's disease: a clinical and neuroimaging study / J. Pasquini, R. Ceravolo, Z. Qamhawi et al. // Brain. - 2018. - Vol. 141.

- P. 811-821.

353. Paulus, M.P. Behavioral organization is independent of locomotor activity in 129 and C57 mouse strains / St.C. Dulawa, R.J. Ralph et al. // Brain Research. - 1999, - Vol. 835. - P. 27-36.

354. Paxinos, G. The mouse brain in stereotaxic coordinates / G. Paxinos, K. B. J. Franklin // Academic Press, San Diego, 2001. - 350 P.

355. Pearse, A.G. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept / A.G. Pearse // J. Histochem. Cytochem. - 1969. - Vol.17. - P. 303-313.

356. Pellegrini, C. Gastric motor dysfunctions in Parkinson's disease: Current pre-clinical evidence / C. Pellegrini, L. Antonioli, R. Colucci et al. // Parkinsonism Relat. Disord. - 2015. -Vol. 21. - I. 12. - P. 1407-1414.

357. Petroske, E. Mouse model of Parkinsonism: a comparison between subacute MPTP and chronic MPTP/probenecid treatment / E. Petroske, G.E. Meredith, S. Callen et al. // Neuroscience. - 2001. - Vol. 106. - P. 589-601.

358. Petrucelli, L. Neuropathology of Parkinson's disease / L. Petrucelli, D.W. Dickson Parkinson's Disease: Molecular and Therapeutic Insights from Model Systems // Amsterdam: Elsevier - 2008. - P. 35-48.

359. Petzold, G.C. Serotonergic modulation of odor input to the mammalian olfactory bulb / G.C. Petzold, A. Hagiwara, V.N. Murthy // Nat. Neurosci. - 2009. - Vol. 12. - I. 6. -P. 784791.

360. Pfeiffer, R.F. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease / R.F. Pfeiffer // The Lancet Neurology. - 2003. - Vol. 2. - P. 107-116.

361. Phillipson, O.T. Management of the aging risk factor for Parkinson's disease / O.T. Phillipson // Neurobiology of Aging. - 2014. - Vol. 35. - P. 847-857.

362. Picarelli, A. Intestinal, Systemic, and Oral Gluten-related Alterations in Patients With Nonceliac Gluten Sensitivity /A.Picarelli, R. Borghini, M.Di Tola et al. // J. Clin. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 50. - I. 10. - P. 849-858.

363. Pierot, L. D1 and D2-type dopamine receptors in patients with Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy / L. Pierot, C. Desnos, J. Blin et al. // J. Neurol. Sci. - 1988. -Vol. 86. - N. 2. - P. 291-306.

364. Pifl, C. Catecholamine transporters and 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine neurotoxicity: studies comparing the cloned human noradrenaline and human dopamine transporter / C. Pifl, O. Hornykiewicz, B. Giros et al. // Neurochem. Int. - 1996. - Vol. 277. -I. 3 - P. 1437-1443.

365. Pifl, C. Dopamine turnover is upregulated in the caudate/putamen of asymptomatic MPTP-treated rhesus monkeys / C. Pifl, O. Hornykiewicz // Neurochem. Int. - 2006. - Vol. 49. - P. 519-524.

366. Pifl, C. Effect of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine on the regional distribution of brain monoamines in the rhesus monkey / C. Pifl et al. // Neuroscience. - 1991.

- Vol. 44. I. 3. - P. 591-605.

367. Platel, A. Habituation of exploratory activity in mice: A screening test for memory enhancing drugs / A. Platel, R.D. Porsolt // Psychopharmacology (Berl.). - 1982. - Vol. 78. - I. 4. - P. 346-352.

368. Postuma, R.B. MDS Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson's Disease / R.B. Postuma, D. Berg, M. Stern et al. // Mov. Disord. - 2015. - Vol. 12. - P. 1591-1601.

369. Postuma, R.B. Parkinson risk in idiopathic REM sleep behavior disorder: Preparing for neuroprotective trials / R.B. Postuma et al. // Neurology. - 2015. - Vol. 84. - P. 1104-1113.

370. Pothakos, K. Restorative effect of endurance exercise on behavioral deficits in the chronic mouse model of Parkinson's disease with severe neurodegeneration / K. Pothakos, M.J. Kurz, Y.S. Lau // BMC Neurosci. - 2009. - Vol. 10. - I. 6. - P.

371. Prakash, N. Genetic networks controlling the development of midbrain dopaminergic neurons / N. Prakash, W. Wurst // J. Physiol. - 2006. - Vol. 575. - I. 2. - P. 403-410.

372. Prusiner, S.B. Shattuck lecture - neurodegenerative disease and prions / S.B. Prusiner // N. Eng. J. Med. - 2001. - Vol. 334. - P. 1516-1526.

373. Przedborski, S. The parkinsonian toxin MPTP: action and mechanism / S. Przedborski et al. // Restor. Neurol. Neurosci. - 1999. - Vol. 16. - I. 2. - P. 135-142.

374. Raff, M.C. Axonal self-destruction and neurodegeneration / M.C. Raff et al. // Science.

- 2002. - Vol. 296. - P. 868-871.

375. Raffel, D.M. PET measurement of cardiac and nigrostriatal denervation in parkinsonian syndromes / D.M. Raffel, R A. Koeppe, R. Little et al. // J. Nucl. Med. - 2006. - Vol. 47. - P. 1769-1777.

376. Reddel, H.K. A summary of the new GINA strategy: a roadmap to asthma control / H.K. Reddel, ED. Bateman, A. Becker et al. // Eur. Respir. J. - 2015. - Vol. 46. - I. 3. - P. 622-639.

377. Riederer, P. Morphological and biochemical changes in the aging brain: pathophysiological and possible therapeutic consequences / P. Riederer, K. Jellinger // Exp. Brain Res. - 1982. - Suppl. 5. - P. 158-166.

378. Riederer, P. Time course of nigrostriatal degeneration in Parkinson's disease. A detailed study of influential factors in human brain amine analysis / P. Riederer, S. Wuketich // J. Neural. Transm - 1976. - Vol. 38. - P. 277-301.

379. Rinaman, L. Hindbrain noradrenergic A2 neurons: diverse roles in autonomic, endocrine, cognitive, and behavioral functions / L. Rinaman // American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2011. - Vol. 300. - I. 2. - P. R222-235.

380. Robertson, D. Dopamine beta-hydroxylase deficiency. A genetic disorder of cardiovascular regulation / D. Robertson, V. Haile, Sh.E. Perry et al. // Hypertension. - 1991. Vol. 18. - P. 1-8.

381. Rommelfanger, K.S. Reduced MPTP toxicity in noradrenaline transporter knockout mice / K.S. Rommelfanger, D. Weinshenker, G.W. Miller // J. Neurochem. - 2004. - Vol. 91. -P. 1116-1124.

382. Rommelfanger, K.S. Norepinephrine: The redheaded stepchild of Parkinson's disease / K.S. Rommelfanger, D. Weinshenker // Biochem. Pharmacol. - 2007. - Vol. 74. - P. 177-190.

383. Ross, G.W. Association of olfactory dysfunction with incidental Lewy bodies / G.W. Ross, R.D. Abbott, H. Petrovitch et al. // Mov Disord. - 2006. - Vol.21. - P. 2062.