Системные проявления воспалительной реакции при коронарном стентировании: прогностическая значимость и возможности для фармакологического воздействия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Проваторов, Сергей Ильич

• Проваторов, Сергей Ильич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Проваторов, Сергей Ильич

Введение

Актуальность исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна работы

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эволюция метода коронарной ангиопластики

1.2 Основные осложнения коронарного стентирования

1.3 Изменения в стенке сосуда при проведении ангиопластики

1.4 Причины потери просвета сосуда после успешной ангиопластики

1.5 Основные этапы образования неоинтимы

1.6 Повреждение эндотелия инициирует процесс образования неоинтимы

1.7 Последствия деэндотелизации при коронарном стентировании

1.8 Роль лейкоцитарной инфильтрации в формировании неоинтимы

1.9 Фенотипический сдвиг гладкомышечных клеток в поврежденной сосудистой стенке

1.11 Изменения в межклеточном матриксе при формировании неоинтимы

1.12 Стенты с антипролиферативным покрытием препятствуют образованию неоинтимы

1.13 Изменения в стенке сосуда после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием

1.14 Механизмы резистентности к антипролиферативному покрытию стентов

1.15 Концепция «замедленного ранозаживления»

1.16 Системные маркеры воспалительной реакции в качестве предикторов рестеноза

1.17 Блокада цитокинов для предотвращения развития рестеноза

1.18 Применение системных противовоспалительных препаратов для предотвращения рестеноза

1.19 Заключение по обзору литературы:

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.2 Пациенты

2.3 Критерии включения в исследование:

2.4 Критерии невключения в исследование:

2.5 Конечные точки:

2.6 Наблюдение за пациентами, включенными в исследование

2.7 Обоснование размера групп при исследовании клинической эффективности препарата Инграмон

2.8 Схема введения препарата Инграмон пациентам

2.9 Клинические характеристики пациентов, включенных в исследование

2.10 Оценка клинического состояния пациента

2.11 Коронарная ангиография

2.12 Коронарное стентирование

2.12 Лабораторные показатели

2.13 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Клинико-ангиографические результаты

3.1.1. Клинические исходы по данным годичного наблюдения

3.1.2. Результаты контрольной ангиографии

3.1.3 Причины повторной реваскуляризации у включенных в исследование

пациентов

3.1.4. Выраженность стенозирования в различных отделах коронарных

артерий

3.1.5 Характеристики стентов, установленных в различные сегменты коронарных артерий

3.1.6. Зависимость отдаленных результатов стентирования от количества пораженных магистральных артерий

3.1.7. Зависимость отдаленных результатов стентирования от количества стентов, имплантированных одному пациенту

3.1.8. Зависимость потери просвета в стентированном участке от диаметра стента

3.1.9. Зависимость частоты рестенозирования от длины имплантированных

стентов с антипролиферативным покрытием

3.1.10 Прогрессирование атеросклероза коронарных артерий

3.1.11. Прогрессирование стеноза ствола левой коронарной артерии

3.1.12 Анализ клинико-ангиографических результатов применения инграмона

3.2. Концентрация маркеров воспалительной реакции в крови пациентов

3.2.1. Концентрация вчСРБ в различные сроки после вмешательства

3.2.2. Зависимость между концентрацией вчСРБ в крови и суммарной длиной установленных стентов

3.2.3. Концентрация вчСРБ в крови после стентирования у пациентов, получавших инъекции инграмона

3.2.4. Связь концентрации СРБ с развитием рестеноза после стентирования

3.2.5. Связь концентрации СРБ с прогрессированием коронарного атеросклероза

3.2.6. Связь концентрации вч СРБ с количеством пораженных магистральных коронарных артерий

3.2.8. Содержание лейкоцитов в периферической крови пациентов

3.2.9. Концентрация холестерина в крови и прогрессирование атеросклероза

3.2.10. Концентрация фибриногена в различные сроки после вмешательства

3.2.11. Концентрация миелопероксидазы (МРО) в крови

3.2.12. Концентрация хемотаксического белка моноцитов (МСР-1) в крови

3.2.13. Содержание растворимых молекул клеточной адгезии в крови

3.2.14. Концентрация ММР-9 и TIMP-1 в крови

3.2.15. Концентрация CD25 в крови

3.2.16. Концентрация bFGF в крови

3.2.17. Концентрация TGF Р в крови

3.2.18. Концентрация PDGF и VEGF после стентирования

3.2.19. Концентрация sCD40L

3.2.20. Концентрация HGF в крови

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

4.1. Соотношение рестеноза и прогрессирования атеросклероза в качестве причин повторной реваскуляризации

4.2. Прогрессирование стеноза ствола JIKA

4.3. Значение диаметра и длины имплантированных стентов в качестве предикторов рестенозирования

4.4. Концентрация вчСРБ в крови как предиктор прогрессирования атеросклероза

4.5. Изменения концентрации вчСРБ в крови после стентирования

4.6. Связь между концентрацией вчСРБ в крови и вероятностью

рестенозирования

4.7 Изменения концентрации МСР-1 в крови после стентирования.

Возможные причины неэффективности инграмона

4.8. Изменения концентрации МРО в крови

4.9 Концентрация sICAM-1 и sVCAM-1 в крови после коронарного

стентирования

4.10. ММР-9 - участник ремоделирования коронарных артерий

4.11 Повышение концентрации CD25 в крови - возможное проявление системного действия рапамицина

4.12. Концентрация sCD40L в крови после коронарного стентирования

4.13. Концентрация HGF в крови после коронарного стентирования

4.14. Рестенозирование не ограничивается 12 месяцами после стентирования

Выводы:

Практические рекомендации

Список литературы

Список использованных сокращений.

CD (Classification Determinant) - система классификации клеточных поверхностных антигенов.

CD25 - растворимая субъединица клеточного рецептора к IL-2. CD40L (CD 154) - лиганд поверхностного антигена Т-лимфоцитов CD40. bFGF (basic Fibroblast Growth Factor) - основной фактор роста фибробластов. HGF - фактор роста гепатоцитов.

ICAM-1 (InterCellular Adhesion Molecule -1) - Молекула Межклеточной Адгезии 1.

IL-2 - интерлейкин 2.

МСР-1 (Monocyte Chemotaxis Protein-1) - Моноцитарный Хемотаксический Белок -1.

ММР-9 (Matrix Metalloproteinase 9) - Матриксная Металлопротеиназа 9. МРО (Myeloperoxydase) - Миелопероксидаза

PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) фактор роста тромбоцитарного происхождения.

TGF J3 (Transforming Growth Factor Р) - трансформирующий фактор роста р. TIMP-1 (Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase - 1) - Тканевый Ингибитор Матриксной Металлопротеиназы 1 типа.

VCAM-1 (Vascular Celluluar Adhesion Molecule - 1) - Сосудистая Молекула Клеточной Адгезии - 1.

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) фактор роста эндотелиального

происхождения.

АТК - артерия тупого края.

вчСРБ — С-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом.

ГМК - гладкомышечные клетки. ДА - диагональная артерия.

ДИ - доверительный интервал. ИА - интермедиарная артерия. ИБС - ишемическая болезнь сердца. КАГ - коронароангиография. JIKA - левая коронарная артерия. O.E. - оптические единицы ОА - огибающая артерия. OB - отношение вероятностей. ПКА - правая коронарная артерия. ПНА - передняя нисходящая артерия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системные проявления воспалительной реакции при коронарном стентировании: прогностическая значимость и возможности для фармакологического воздействия»

Введение.

Актуальность исследования.

Атеросклероз в настоящее время рассматривается как воспалительный процесс в артериальной стенке, течение которого состоит из чередования периодов длительных ремиссий, когда системные проявления воспалительной активности минимальны, и обострений, когда активация воспаления приводит к росту и деструкции бляшки на местном уровне и повышению концентрации маркеров воспаления в крови. В настоящее время доказано, что концентрация маркеров воспалительной реакции в крови, таких как высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) и фибриноген может служить прогностическим фактором в отношении вероятности развития ИБС, возникновения сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт, инсульт, внезапная смерть) и темпов прогрессирования заболевания [1]. Данные исследования JUPITER [1] свидетельствуют о том, что вчСРБ может быть независимым ориентиром при определении показаний к терапии статинами.

Одним из наиболее распространенных вмешательств при стенозирующем коронарном атеросклерозе стало стентирование коронарных артерий, в ходе которого суженный участок сосуда сосуда расширяется за счет баллонной дилятации и в дальнейшем просвет сосуда армируется установленным стентом. На ранних этапах развития метода проведение процедуры было сопряжено с высокой вероятностью развития рестеноза - повторного сужения в зоне вмешательства, возникающего в результате чрезмерного разрастания неоинтимы. Кроме того, внедрение коронарных стентов обозначило проблему тромбоза при установке инородного тела в просвет сосуда [3]. Показано, что значительную роль в возникновении обоих этих осложнений может играть воспалительная реакция в сосудистой стенке, возникающая в ответ на травму и имплантацию инородного тела [4]. Согласно имеющимся данным, повышение концентрации маркеров воспалительной реакции в

крови в периоперационный период коррелирует с вероятностью развития отсроченных осложнений у пациентов [5]. Внедрение стентов с антипролиферативным покрытием (рапамицин или таксол) существенно уменьшило частоту рестенозирования, но не решило проблему полностью -рестеноз в течение первого года после имплантации покрытого стента развивается у 5-10% больных. Кроме того, нанесенный на поверхность стента антипролиферативный препарат замедляет процесс эндотелизации стента, повышая вероятность возникновения позднего тромбоза стента. Сиролимус и его производные, наиболее часто используемые для покрытия стентов, оказывают выраженный противовоспалительный эффект [6]. Имплантация стента с антипролиферативным покрытием радикально изменяет течение воспалительной реакции в травмированной стенке сосуда. Выраженность непосредственного воспалительного ответа на травму сосудистой стенки уменьшается, при этом растягивается его продолжительность, что приводит замедленной эндотелизации и к более позднему возникновению рестеноза [7]. Дополнительный противовоспалительный эффект после коронарного стентирования оказывают клопидогрел и аспирин - данная комбинация в настоящее время назначается после стентирования каждому пациенту для предотвращения тромбоза покрытого стента.

Таким образом, после имплантации сиролимус-содержащего стента сталкиваются два противоположных процесса: воспалительной реакции в травмированной сосудистой стенки противостоит иммуносупрессивный эффект сиролимуса и сопутствующей медикаментозной терапии. Долгосрочный эффект такого взаимодействия провоспалительных и противовоспалительных факторов к настоящему моменту мало изучен. Параллельно с использованием для уменьшения объема формирующейся в стентированном участке неоинтимы препаратов широкого спектра действия активно ведутся работы по поиску более специфических препаратов,

воздействующих на ключевые звенья этого процесса. Внедрение таких препаратов позволило бы снизить частоту рестенозирования без нарушения эндотелизации стента и, соответственно, снизить вероятность отсроченного тромбоза стента. Среди потенциальных направлений для фармакологического воздействия большой интерес представляет лейкоцитарная инфильтрация сосудистой стенки. Данный процесс является ключевым в определении выраженности воспалительной реакции после травмы. В настоящее время ведутся активные попытки подавления лейкоцитарной миграции после коронарного стентирования за счет блокады определенных ключевых для этого процесса хемокинов. В частности, ведутся экспериментальные работы по применению блокаторов действия МСР-1, ключевого хемокина для процесса миграции гранулоцитов. Применение гена, блокирующего синтез МСР-1, в составе покрытия стента резко ограничивало гранулоцитарную инфильтрацию стентированного участка и уменьшало объем формирующейся неоинтимы [8].

В институте экспериментальной кардиологии РКНПК был синтезирован пептидный препарат Инграмон, являющийся функциональным антагонистом МСР-1 [9]. В экспериментальных работах данный пептид подавлял миграцию гранулоцитов в очаг воспаления и уменьшал объем формирующейся неоинтимы после баллонной ангиопластики [10]. Результаты испытаний на здоровых добровольцах свидетельствовали о безопасности применения данного препарата у человека. Таким образом, сложились предпосылки для оценки эффективности препарата Инграмон для профилактики развития рестеноза после стентирования коронарных артерий.

Цель исследования.

Изучить изменения концентрации маркеров воспалительной реакции в крови в ранние и отдаленные сроки после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов. Оценить связь между содержанием воспалительных маркеров в крови и отдаленным прогнозом после коронарного стентирования. Оценить влияние применения противовоспалительного препарата инграмон на выраженность воспалительной реакции и отдаленный прогноз после коронарного стентирования.

Задачи исследования.

1. Оценить ближайший и отдаленный прогноз у пациентов со стабильной стенокардией напряжения после имплантации сиролимус- содержащих коронарных стентов по результатам клинического наблюдения.

2. Оценить частоту рестенозирования и прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в течение года после коронарного стентирования по результатам контрольной ангиографии, а также частоту повторных реваскуляризаций коронарных артерий у этих пациентов.

3. Оценить изменения концентрации в крови основных системных маркеров воспалительной реакции (вчСРБ, фибриноген, миелопероксидаза, количество лейкоцитов в крови), в различные сроки в течение первого года после коронарного стентирования.

4. Определить концентрацию в крови хемокинов МСР-1 и CD40L, факторов роста VEGF, PDGF, HGF, TGF beta, bFGF, металлопротеиназы ММР-9 и ее ингибитора TIMP-1, растворимых молекул клеточной адгезии sICAM-1 и sVCAM-1, а также молекулы CD25 на протяжении первого года после коронарного стентирования.

5. Оценить связь между концентрацией маркеров и медиаторов воспалительной реакции в крови и прогнозом после коронарного стентирования.

6. Изучить влияние применения противовоспалительного препарата инграмон в периоперационном периоде на концентрацию маркеров воспалительной реакции и на отдаленный прогноз после стентирования.

Научная новизна работы

Впервые был продемонстрирован двухфазный характер воспалительного ответа на процедуру имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов: вслед за повышением концентрации воспалительных маркеров в крови в раннем послеоперационном периоде отмечается отсроченное и более длительное снижение концентрации маркеров воспаления в сравнении с исходным уровнем.

Показано, что основной причиной повторных реваскуляризаций в течение первого года после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов является не нарушение проходимости стентированного участка, а прогрессирование атеросклеротических поражений других локализаций. Продемонстрирована зависимость между длительностью воспалительного ответа на имплантацию коронарных стентов, покрытых сиролимусом, и вероятностью развития рестеноза. Показано отсутствие связи между выраженностью воспалительного ответа в раннем послеоперационном периоде и вероятностью развития рестеноза.

Впервые была изучена возможность применения противовоспалительного препарата Инграмон, обладающего свойством подавлять хемокин-опосредованную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, для профилактики рестенозирования после стентирования коронарных артерий у человека. Продемонстрирована противовоспалительная активность препарата в раннем

послеоперационном периоде. Показано отсутствие влияния препарата инграмон на вероятность возникновения рестеноза после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов.

Практическая значимость.

Результаты работы показали, что вероятность развития рестеноза после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием зависит не от выраженности, а от длительности воспалительного ответа на процедуру стентирования. Определяя содержание в крови вчСРБ перед проведением стентирования и в отдаленные (3 месяца) сроки после процедуры можно спрогнозировать вероятность развития рестеноза. В разработке новых фармакологических стратегий профилактики коронарного рестенозирования следует учитывать необходимость длительного применения препаратов после проведения процедуры. Данные исследования позволили использовать новые методы прогнозирования прогрессирования коронарного рестеноза после стентирования коронарных артерий, исходя из концентрации воспалительных маркеров в крови и выраженности исходного атеросклеротического поражения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Основной причиной повторных реваскуляризаций в течение 1-го года после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов является прогрессирование атеросклеротических поражений коронарных артерий на участках, не связанных с проведением стентирования.

2. Воспалительный ответ после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов носит двухфазный характер.

3. Вероятность прогрессирования коронарного атеросклероза в течение первого года после коронарного стентирования у пациентов со стабильной стенокардией сопряжена с исходной концентрацией СРБ в крови.

4. Вероятность рестенозирования после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов связяна не с выраженностью, а с длительностью воспалительного ответа на процедуру стентирования.

5. Применение противовоспалительного препарата Инграмон в раннем периоде после коронарного стентирования позволяет уменьшить выраженность воспалительного ответа на процедуру стентирования, но не снижает вероятности развития рестеноза.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Эволюция метода коронарной ангиопластики.

Коронарная ангиопластика в настоящее время стала методом выбора для лечения большого числа пациентов, страдающих стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий.

В Российской Федерации количество выполняемых вмешательств постоянно увеличивается и в 2010 г количество чрескожных вмешательств составляло 364 на 1 млн жителей [11]. В США количество ежегодно выполняемых вмешательств примерно в 10 раз выше и существенно не меняется с течением времени: период с 2001 по 2008 гг частота коронарных стентирований в США составляла 3827 - 3667 на 1 млн населения [12]. Таким образом, общее количество ежегодно выполняемых вмешательств в мире превышает миллион процедур.

Основоположником современной ангиопластики считается Charles Dotter. Ему принадлежит термин «транслюминальная ангипластика». В 1963 г, выполняя абдоминальную аортограмму пациенту со стенозом почечной артерии, Доттер реканализировал окклюзию правой подвздошной артерии. Годом позднее была выполнена успешная реканализация подколенной артерии у 82-летней пациентки. Методика состояла в бужировании сосуда ригидными полиэтиленовыми кататерами на проводнике [13]. Данный метод был технически сложен и требовал формирования большого пункционного отверстия, поэтому не получил широкой поддержки. Позднее идею Доттера дополнил и развил Andreas Gruentzig, который ввел в практику баллонную ангиопластику и усовершенствовал баллонный катетер, в результате чего стала возможной дилятация коронарных артерий [14]. В мае 1977 г Gruentzig впервые выполнил инраоперационную ангиопластику коронарной артерии, а

в сентябре 1977 г была выполнена первая чрескожная коронарная агиопластнка [15]. Примечательно, что в своем сообщении в Lancet о первых 5 успешных коронарных ангиопластиках [16] Gruentzig описывает успешную ангиопластику ствола левой коронарной артерии. Отдаленный результат первой ангиопластики оказался превосходным: в 2000 году Dolf Bachmann, первый пациент, перенесший коронарную ангиопластику, подвергся коронарной ангиографии. Участок передней нисходящей артерии, где выполнялось раздувание баллона, отмечался лишь незначительной неровностью контуров [17]. Тем не менее, уже первые вмешательства на коронарных артериях обозначили одну из основных проблем, связанных с данной методикой: у 30% пациентов в течение 6 месяцев после вмешательства развивалось повторное сужение [18]. Однако, основная проблема при проведении баллонной ангиопластики коронарных артерий была связана с развитием острой окклюзии коронарной артерии - частота данного осложнения составляла от 4 до 7% [19] и при неэффективности повторной дилятации окклюзированного участка артерии только экстренное коронарное шунтирование могло спасти пациента от развития инфаркта миокарда. Попытки преодолеть острую окклюзию коронарной артерии, а также необходимость улучшить непосредственный результат баллонной ангиопластики у значительной части пациентов привели к внедрению в инвазивную кардиологию коронарных стентов. Первый коронарный стент был имплантирован в 1986 г Jacques Puel и Ulrich Sigwart [20]. У 63-летнего пациента отмечался рестеноз после баллонной ангиопластики в проксимальной трети передней нисходящей артерии, в связи с чем ему была имплантирована самораскрывающаяся конструкция Wallstent. В 1995 г этот пациент перенес направленную атерэктомию в устье передней нисходящей артерии, в 2004 - стентирование огибающей артерии, но и спустя 18 лет при контрольной ангиографии стентированный участок передней нисходяей артерии не имел признаков рестенозирования [21]. В качестве профилактики

тромбоза стента пациент получал инъекции гепарина на протяжении 6 недель и благополучно избежал данного осложнения, однако последующие операции у других пациентов не всегда протекали столь безоблачно. В 1991 г Зеггиуз с соавт. публикует результаты многоцентрового исследования, включившего 105 пациентов, перенесших имплантацию коронарных стентов. Результаты оказались обескураживающими: ранняя окклюзия стента была отмечена в 24% случаев [22]. Применение для предотвращения тромбоза стентов непрямых антикоагулянтов, которые назначались эмпирически, исходя из опыта имплантации клапанов в сердце, оказалось малоэффективным. Выполненные исследования с применением внутрисосудистого ультразвука показали, что в 80% случаев успешных с ангиографической точки зрения стентирований имеет место недораскрытие стента [23]. Проблему раннего тромбоза стентов удалось решить внедрением двойной антиаггрегантной схемы (комбинация аспирина с тиклопидином, который впоследствии был заменен на клопидогрел) в сочетании с использованием более высокого давления для имплантации стента [24]. В последующем в дизайне новых поколений матричных стентов были учтены требования по оптимальному раскрытию стента в ходе имплантации и большинство современных стентов раскрываются до номинального диаметра при давлении в баллоне 8-12 атм и не требуют рутинной дополнительной постдилятации.

После того, как была решена проблема ранних тромбозов стентов, создались условия для их массового применения при стандартной процедуре ангиопластики. Прежде всего это было обусловлено тем, что применение коронарных стентов позволяло достичь оптимального просвета в пораженном участке артерии в подавляющем большинстве процедур, а также, примерно на треть снизило частоту рестенозирования. Так, по данным исследования ВЕМ^ТЕМТ (520 пациентов, контрольная КАГ через 6 месяцев после вмешательства у каждого пациента) частота рестенозирования

составила 22% в группе стентироваиия и 32% в группе баллонной ангиопластики [25]. В исследовании STRESS результаты были схожими, хотя частота рестенозирования была существенно выше в обеих группах: 31,6% в группе стентирования и 42,1% в группе баллонной ангиопластики [26]. Следующим этапом в развитии коронарной ангиопластики явилось внедрение в практику стентов с антипролиферативным покрытием. Появление этих устройств можно считать революцией в лечении рестеноза. Данные исследований RAVEL [27] и TAXUS I [28] продемонстрировали отсутствие рестенозирования через 6 месяцов после стентирования. Данные более поздних исследований показали, что рестеноз после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием встречается с частотой от 4% [29] до 21% в зависимости от характеристик стентируемого поражения и наличия сопутствующих заболеваний у пациента [30]. Кроме того, имеются указания на возможность отсроченного роста неоинтимы внутри стента с антипролиферативным покрытием - феномен «позднего захвата» [31], хотя клиническая значимость данного процесса в настоящее время неясна. Дальнейшая эволюция стентов с антипролиферативным покрытием шла по пути уменьшения толщины балок стента, повышения гибкости системы доставки стента при сохранении радиальной жесткости установленного стента, в результате чего стенты стали существенно удобнее в работе, а процент неудач при стентировании значительно снизился. Кроме того, нерастворимый полимер, фиксирующий антипролиферативный препарат на поверхности стента в последних поколениях стентов замещен на биорастворимый, в результате чего существенно снижена выраженность отсроченной реакции тканей сосудистой стенки на материал стента. Последнее направление в разработке новых поколений стентов - создание полностью растворимых конструкций на основе полилактата или магниевых сплавов. Эти конструкции растворяются в течение года после имплантации, в результате чего в артерии не остается тромбогенного инородного тела. В

настоящее время проводятся клинические исследования, направленные на оценку эффективности и безопасности таких стентов [32].

1.2 Основные осложнения коронарного стентирования

В настоящее время коронарное стентирование стало используемой по умолчанию технологией, поскольку имплантация коронарного стента резко снижает вероятность острой окклюзии артерии, существенно уменьшает вероятность рестенозирования у большинства пациентов и позволяет добиться большего просвета артерии, чем баллонная ангиопластика. При этом баллонная ангиопластика остается базовой технологией вмешательства: подготовка пораженного участка к стентированию, особенно в случае жестких кальцинированных поражений [33], состоит в предварительной баллонной дилятации, пораженные боковые ветви диаметром до 2,5 мм в большинстве случаев подвергаются баллонной дилятации без стентирования, а постдилятация стента зачастую захватывает прилежащие к краю стента участки артерии.

Основные осложнения, с которыми приходится сталкиваться в настоящее время при проведении ангиопластики - это тромбоз стента и образование рестеноза в стентированном участке. Тромбоз стента представляет собой наиболее опасное осложнение, поскольку приводит к внезапному прекращению кровотока в крупной артерии. В настоящее время принята классификация тромбозов стентов Академического Исследовательского Консорциума Управления по контролю за Лекарствами и Пищевыми продуктами США [34].

Определенный (подтвержденный) тромбоз стента - симптомы соответстуют острому коронарому синдрому, тромбоз стента подтвержден ангиографически или при патологическом исследовании.

Вероятный тромбоз стента - внезапная смерть в течение 30 дней после стентирования или инфаркт миокарда в бассейне сосуда, подвергшегося стентированию баз ангиографического подтверждения.

Возможный тромбоз стента — любая необъяснимая смерть по истечении 30 суток после стентирования.

По срокам возникновения тромбоз стента подразделяют на: Ранний - до 30 суток после стентирования Поздний - от 30 суток до 1 года после стентирования Очень поздний - позднее 1 года после стентирования.

Как легко заметить, из данной классификации ускользают тромбозы, не приводящие к развитию острого коронарного синдрома и выявленные при проведении коронароангиографии: отличить окклюзию стента в результате развития рестеноза от тромбоза стента по ангиографическим признакам практически невозможно. Так, по данным Флоренсийского регистра окклюзий, частота реокклюзии стентированных участков реканализованных хронических окклюзий составила 7,5% через 6-9 месяцев после вмешательства - цифра, намного превышающая общепринятую статистику по тромбозам стентов [35]. Частота тромбозов стентов в 1-й год после имплантации стента составляет около 1,5% [36], при этом тромбоз стента может в 50-80% случаев приводить к инфаркту миокарда и к смерти больных - в 40% случаев. Частота ранних тромбозов одинакова у покрытых и непокрытых стентов, а в отношении поздних тромбозов стентов существует тенденция к более частому развитию событий в стентах с антипролиферативным покрытием [37].

Во 2-й половине 2000-х годов развернулась довольно активная дискуссия относительно безопасности стентов с антипролиферативным покрытием, начало которой положил известный доклад Сатепгтё в Барселоне [38]. Дальнейшая полемика сосредоточилась вокруг тезиса о том, что стенты с антипролиферативным покрытием не более тромбогенны, чем

голометаллические стенты [39, 40]. Современные данные говорят о том, что проблема ранних тромбозов стентов в большей части носила технический характер и была обусловлена недораскрытием стента либо наличием других гемодинамически значимых стенозов в стентированном сосуде [41]. В то же время, поздние тромбозы стента в большей степени связаны с неполной эндотелизацией стента [42, 43], что может быть следствием либо мальаппозиции - неполного прилегания балок стента к стенке сосуда, либо нарушенного заживления сосудистой стенки. Большинство исследователей считают стенты с антипролиферативным покрытием более тромбогенными, чем непокрытые стенты. Косвенным подтверждением этого являются различия в рекомендованных сроках приема двойной антиаггрегантной схемы после имплантации голометаллических стентов и стентов с антипролиферативным покрытием: 4 недели в 1-м случае и 6-12 месяцев во втором [44].

Рестеноз после успешной ангиопластики длительное время считался «ахиллесовой пятой» интервенционной кардиологии и по сей день лидирует по частоте среди прочих осложнений. Рестеноз представляет собой отсроченное формирование гемодинамически значимого сужения на участке сосуда, где была выполнена успешная ангиопластика. Существуют несколько определений рестеноза, в которых учитывается степень потери просвета в сосуде, но наиболее применимым является определение рестеноза как бинарного события: появление 50% или большей степени стеноза на участке сосуда, подвергшемся успешной ангиопластике. Частота возникновения рестеноза после ангиопластики варьирует в зависимости от примененного метода вмешательства, наличия установленного стента и его типа, а также наличия у пациента сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность). Публикации, относящиеся к периоду баллонных ангиопластик, свидетельствовали о развитии рестеноза как минимум в каждом третьем случае после успешной баллонной

ангиопластики [45]. Внедрение коронарных стентов снизило частоту рестенозирования до 20-30%, а появление стентов с антипролиферативным покрытием позволило уменьшить частоту рестенозов ниже 10%. Применение антипролиферативных стентов второго поколения (эверолимус- и зотаролимус- содержащие стенты с растворимым биополимерным носителем) практически не повлияло на частоту рестенозирования, поскольку последние изменения дизайна и конструкции стентов были преимущественно направлены на снижение тромбогенности стентов и улучшение их операционных характеристик. Следует отметить, что данные по конкретной частоте рестенозирования носят ориентировочный характер и во многом зависят от популяции пациентов, подвергшейся вмешательству, от характеристик пораженного участка сосуда, от сроков проведения контрольного обследования и от охвата исследуемой популяции контрольной коронароангиографией.

1.3 Изменения в стенке сосуда при проведении ангиопластики.

В ходе ангиопластики первым этапам, как правило, выполняется баллонная дилятация стенозированного участка коронарной артерии. В большинстве случаев диаметр баллона при этом соответствует должному диаметру сосуда. Номинальное давление в баллоне обычно составляет 6-8 атм. Именно такое давление оказывается воздействие на внутренние слои сосудистой стенки. При последующем стентировании либо при дилятации ригидного стеноза жестким баллоном давление в баллоне составляет уже от 8 до 20 атмосфер, иногда более, а расправленный стент фиксирует механическое воздействие на прилежащую к балкам стента сосудистую стенку. Максимальное воздействие приходится на выступающую в просвет сосуда атеросклеротическую бляшку и эндотелий вместе с субэндотелиальным слоем. Эндотелий на участке вмешательства разрушается практически

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Проваторов, Сергей Ильич, 2014 год

Список литературы.

1. Koenig W. High-sensitivity C-reactive protein and atherosclerotic disease: From improved risk prediction to risk-guided therapy. Int J Cardiol. 2013 Oct 15; 168(6): p.5126-5134.

2. Teng JF, Gomes T, Camacho X, et al. Impact of the JUPITER Trial on Statin Prescribing for Primary Prevention. Pharmacotherapy. 2014 Jan; 34(1): p.9-18.

3. Haude M, Erbel R, Straub U. Short and long term results after intracoronary stenting in human coronary arteries: monocentre experience with the balloon-expandable Palmaz-Schatz stent. Br Heart J. 1991 Nov; 66(5):p. 337-345.

4. Simon DI. Inflammation and vascular injury: basic discovery to drug development. Circ J. 2012;76(8): p. 1811-1818.

5. Khouzam RN, Shaheen M, Aziz RK, Ibebuogu UN. The important role of inflammatory biomarkers pre and post bare-metal and drug-eluting stent implantation. Can J Cardiol. 2012 Nov-Dec; 28(6): p.700-705.

6. Yin H, Li X, Zhang B, et al. Sirolimus ameliorates inflammatory responses by switching the regulatory T/T helper type 17 profile in murine colitis. Immunology. 2013 Aug; 139(4): p. 494-502.

7. Finn AV, Kolodgie FD, Harnek J, et al. Differential response of delayed healing and persistent inflammation at sites of overlapping sirolimus- or paclitaxel-eluting stents. Circulation. 2005 Jul 12; 112(2): p.270-278.

8. Egashira K, Nakano K, Ohtani K, et al. Local delivery of anti-monocyte chemoattractant protein-1 by gene-eluting stents attenuates in-stent stenosis in rabbits and monkeys. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007 Dec;27(12): p. 2563-2568

9. Е.И. Чазов; Т.Д. Красникова; Ж.Д. Беспалова; и соавт. Ингибирование миграции моноцитов и гранулоцитов in vivo пептидом последовательности 65-76 моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1). Доклады академии наук. 2006.411: стр. 1-3.

lO.Kukhtina NB, Bashtrykov PP, Bespalova ZhD et al. Effects of synthetic monocyte chemotactic protein-1 fragment 65-76 on neointima formation after carotid artery balloon injury in rats. Neurosci Behav Physiol. 2009 Feb; 39(2):p& 153-159.

П.Бокерия JI.А., Алекян Б.Г. Рентгенэндоваскулярная диагностика и лечение заболеваний сердца и сосудов в Российской Федерации. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2011. - 144 с.

12.Epstein AJ, Polsky D, Yang F, Yang L, Groeneveld PW. Coronary revascularization trends in the United States, 2001-2008. JAMA. 2011 May 4; 305(17): p. 1769-1776.

13.Dotter CT, Krippaehne WW, Judkins MP. Transluminal recanalization and dilatation in atherosclerotic obstruction of femoral popliteal system. Am Surg. 1965 jul;31: p. 453-459.

14.A. Griintzig. Perkutane Dilatation von Coronarstenosen — Beschreibung eines neuen Kathetersystems Klinische Wochenschrift 1 Juni 1976, Volume 54, Issue 11, pp 543-545.

15.Berry D. The unlocking of the coronary arteries: origins of angioplasty. A short historical review of arterial dilatation from Dotter to the creative Gruentzig. Eur Heart J. 2009 Jun; 30(12): p. 1421-1422.

16.Gruentzig A.; Transluminal dilatation of coronary-artery stenosis, (letter) Lancet №1 1978 p. 263.

17.Bernhard Meier. The First Patient to Undergo Coronary Angioplasty — 23-Year Follow-up. N Engl J Med 2001; January 11 p.344: p. 144-145.

18.Gruentzig AR, King SB, Schlumpf M, Siegenthaler W. Long-term follow-up after percutaneous transluminal coronary angioplasty. The early Zurich experience. N Engl J Med. 1987 Apr 30; 316(18): p. 1127-1132.

19.Buffet P, Juilliere Y, Cherrier F. Complications de l'angioplastie coronaire. Presse Med. 1993 May 22;22(18): p. 870-875.

20.Puel J, Joffre F, Rousseau H, et al. Endoprothèses coronaires dans la prévention de la resténose post dilatation. Résultats préliminaires. Arch Mal CœurVaiss. 1987; 80: pl311.

21.Jacques Puel. The first stent in man? Eurolnterv. 2006; 1: p. 380-381.

22.Patrick W. Serruys, Bradley H. Strauss, Kevin J. Beatt, et al. Angiographic Follow-up after Placement of a Self-Expanding Coronary-Artery Stent. N Engl J Med 1991; 324: p. 13-17.

23.S Nakamura, A Colombo, A Gaglione, et al. Intracoronary ultrasound observations during stent implantation. Circulation. 1994;89: p. 2026-2034.

24. Antonio Colombo, MD; Patrick Hall, MD; Shigeru Nakamura, et al. Intracoronary Stenting Without Anticoagulation Accomplished With Intravascular Ultrasound Guidance. Circulation. 1995; 91: p. 1676-1688.

25.Patrick W. Serruys, Peter de Jaegere, Ferdinand Kiemeneij et al, Benestent Study Group A. Comparison of Balloon-Expandable-Stent Implantation with Balloon Angioplasty in Patients with Coronary Artery Disease. N Engl J Med 1994, August 25; 331 :p. 489-495.

26.David L. Fischman, Martin B. Leon, Donald S. Baim et al. Stent Restenosis Study Investigators. A Randomized Comparison of Coronary-Stent Placement and Balloon Angioplasty in the Treatment of Coronary Artery Disease. N Engl J Med 1994; August 25, 331:p 496-501.

27.Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, et al. RAVEL Study Group. Randomized Study with the Sirolimus-Coated Bx Velocity Balloon-Expandable Stent in the Treatment of Patients with de Novo Native Coronary Artery Lesions. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med. 2002 Jun 6; 346(23): p.1773-1780.

28.Grube E, Silber S, Hauptmann KE et al. TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions. Circulation. 2003 Jan 7;107(1): p. 38-42.

29.Park SJ, Shim WH, Ho DS, et al. A paclitaxel-eluting stent for the prevention of coronary restenosis. N Engl J Med. 2003 Apr 17;348(16): p. 1537-1545.

30.Kim YH, Park SW, Lee CW et al. Comparison of sirolimus-eluting stent, paclitaxel-eluting stent, and bare metal stent in the treatment of long coronary lesions. Catheter Cardiovasc Interv. 2006 Feb; 67(2): pi 81-187.

31.1ijima R, Araki T, Nagashima Y, et al. Incidence and predictors of the late catch-up phenomenon after drug-eluting stent implantation. Int J Cardiol. 2013 Oct 3;168(3): p.2588-2592.

32.Sammel AM, Chen D, Jepson N. New Generation Coronary Stent Technology-Is the Future Biodegradable? Heart Lung Circ. 2013 Jul; 22(7): p. 495-506.

33.Abbott JD, Earl T, Vlachos HE, et al. Direct stenting compared to balloon predilation in drug-eluting stents: one-year outcomes from the DEScover Registry. Catheter Cardiovasc Interv. 2012 Jan 1;79(1): p. 84-89.

34. Food and Drug Administration. Circulatory System Devices Panel Meeting. 2006.

35.Valenti R, Vergara R, Migliorini A, et al. Predictors of reocclusion after successful drug-eluting stent-supported percutaneous coronary intervention of chronic total occlusion. J Am Coll Cardiol. 2013 Feb 5; 61(5): p. 545-50.

36.Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA. 2005 May 4; 293(17): p. 2126-2130.

37.Mauri L, Hsieh WH, Massaro JM, et al. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents. N Engl J Med. 2007; 356: pl020-1029.

38.Camenzind E. Do drug-eluting stent increase death? ESC Congress News. Barcelona, Spain; 2006.

39.Edoardo Camenzind; P. Gabriel Steg, MD; William Wijns, Controversies in Cardiovascular Medicine A Cause for Concern Circulation. 2007; 115: p. 1440-1455;

40.Dean J. Kereiakes, Laura Mauri, Richard E. Kuntz, et al. Controversies in Cardiovascular Medicine Late Stent Thrombosis. A Nuisance in Both Bare Metal and Drag-Eluting Stents. Circulation. 2007; 115: p. 1433-1439.

41.Serruys PW, Di Mario C. Who was thrombogenic: the stent or the doctor? Circulation. 1995; 91: p. 1891-1893.

42.Finn AV, Joner M, Nakazawa G et al. Pathological correlates of late drug-eluting stent thrombosis: Strut coverage as a marker of endothelialization. Circulation, 2007; 115: p. 2435-2441.

43.Joner M, Finn AV, Farb A et al. Pathology of drug-eluting stents in humans: Delayed healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol, 2006; 48: p. 193-202.

44.Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology European Heart Journal 2005 Volume 26, Issue 8; p. 804-847.

45.A J Brady and J B Warren. Angioplasty and restenosis. BMJ. 1991 September 28; 303(6805): p. 729-730.

46.Faxon DP, Sanborn TA, Haudenschild CC. Mechanism of angioplasty and its relation to restenosis. Am J Cardiol. 1987 Jul 31;60(3):5B-9B.

47.Tenaglia A N. Intravascular ultrasound and balloon percutaneous transluminal coronary angioplasty. Cardiol Clin. 1997 Feb; 15 (1): p. 31-38.

48.Haudenschild CC. Pathogenesis of restenosis. Z Kardiol. 1989; 78 Suppl 3: p. 28-34.

49.Destro G, Barbieri E, Molinari G et al. The angiographic evaluation of elastic recoil after coronary angioplasty. Cardiologia. 1992 Aug; 37(8): p. 533-537.

50.Rensing BJ, Hermans WR, Beatt KJ, et al. Quantitative angiographic assessment of elastic recoil after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol. 1990 Nov l;66(15):p. 1039-1044.

51.Haudenschild CC. Pathobiology of restenosis after angioplasty. Am J Med. 1993 Apr 23;94(4A):40S-44S.

52.Muraoka Y, Sonoda S, Kashiyama K, et al. Coronary arterial remodeling and out-stent plaque change after drug-eluting stent implantation-comparison between zotarolimus-eluting stents and paclitaxel-eluting stents. Circ J. 2013;77(2): p. 363-371.

53.Forrester JS, Fishbein M, Helfant R, Fagin J. A paradigm for restenosis based on cell biology: Clues for the development of new preventive therapies. J Am Coll Cardiol 1991; 17: p.758 - 769.

54.Stephen M. Schwartz, Denis de Blois, Edward R. M. O'Brien The Intima. Soil for Atherosclerosis and Restenosis. Circulation Research. 1995; 77: p. 445-465.

55.01son NE, Chao S, Lindner V, Reidy MA. Intimal smooth muscle cell proliferation after balloon catheter injury: the role of basic fibroblast growth factor. Am J Pathol. 1992;140: p. 1017-1023.

56.Clowes AW, Clowes MM, Reidy MA. Kinetics of cellular proliferation after arterial injury, I: smooth muscle growth in the absence of endothelium. Lab Invest. 1983; 49: p. 327-333.

57.Prescott M, Webb R, Reidy MA. ACE inhibitors vs All, ATI receptor antagonist: effects on smooth muscle cell migration and proliferation after balloon catheter injury. Am J Pathol. 1991,139: p. 1291-1302.

58.Majesky MW, Lindner V, Twardzik DR, Schwartz SM, Reidy MA. Production of transforming growth factor (3-1 during repair of arterial injury. J Clin Invest. 1991; 88: p. 904-910.

59.Fingerle J, Johnson R, Clowes AW, et al. Role of platelets in smooth muscle cell proliferation and migration after vascular injury in rat carotid artery. Proc Natl Acad Sci USA. 1989 Nov;86(21): p. 8412-8416.

60.Nabel EG, Yang Z, Liptay S, et al. Recombinant platelet-derived growth factor B gene expression in porcine arteries induce intimal hyperplasia in vivo. J Clin Invest. 1993; 91: p. 1822-1829.

61.Lindner V, Reidy MA. Proliferation of smooth muscle cells after vascular injury is inhibited by an antibody against basic fibroblast growth factor. Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88: p. 3739-3743.

62.Daemen MJAP, Lombardi DM, Bosman FT, Schwartz SM. Angiotensin II induces smooth muscle cell proliferation in the normal and injured rat arterial wall. Circ Res. 1991; 68: p. 450-456.

63.Ando H, Fukuda N, Kotani M, et al. Chimeric DNA-RNA hammerhead ribozyme targeting transforming growth factor-beta 1 mRNA inhibits neointima formation in rat carotid artery after balloon injury. Eur J Pharmacol. 2004 Jan 12;483(2-3): p. 207-214.

64.Clowes AW, Reidy MA, Clowes MM. Kinetics of cellular proliferation after arterial injury. I. Smooth muscle growth in the absence of endothelium. Lab Invest. 1983 Sep;49(3): p. 327-333.

65.Stemerman MB, Spaet TH, Pitlick F, et al. Intimal healing. The pattern of reendothelialization and intimal thickening. Am J Pathol. 1977 Apr;87(l): p.125-1 42.

66.Campbell Rogers, Sahil Parikh, Philip Seifert, et al. Endogenous Cell Seeding Remnant Endothelium After Stenting Enhances Vascular Repair. Circulation. 1996; 94: p. 2909-2914.

67.Clowes AW, Clowes MM, Reidy MA. Kinetics of cellular proliferation after arterial injury. III. Endothelial and smooth muscle growth in chronically denuded vessels. Lab Invest. 1986 Mar;54(3): p. 295-303.

68.J R Wilentz, T A Sanborn, C C Haudenschild, et al. Platelet accumulation in experimental angioplasty: time course and relation to vascular injury. Circulation. 1987;75: p. 636-642.

69.Groves HM, Kinlough-Rathbone RL, Richardson M, et al. Platelet interaction with damaged rabbit aorta. Lab Invest 1979; 40: p.194-200.

70.Finn AV, Joner M, Nakazawa G, et al. Pathological correlates of late drug-eluting stent thrombosis: strut coverage as a marker of endothelialization. Circulation. 2007 May 8;115(18): p. 2435-2441.

71.Steigerwald K, Ballke S, Quee SC, et al. Vascular healing in drug-eluting stents: differential drug-associated response of limus-eluting stents in a preclinical model of stent implantation. Eurointervention. 2012 Oct;8(6): p.752-759.

72.De Luca G, Dirksen MT, Spaulding C, et al. Drug-eluting vs bare-metal stents in primary angioplasty: a pooled patient-level meta-analysis of randomized trials. Arch Intern Med. 2012 Apr 23;172(8): p. 611-621.

73.Asahara T, Bauters C, Pastore C, et al. Local delivery of vascular endothelial growth factor accelerates reendothelialization and attenuates intimal hyperplasia in balloon-injured rat carotid artery. Circulation. 1995 Jun 1;91(11): p. 2793-2801.

74.Klomp M, Beijk MA, de Winter RJ. Genous endothelial progenitor cell-capturing stent system: a novel stent technology. Expert Rev Med Devices. 2009 Jul;6(4): p. 365-375.

75.Silber S, Damman P, Klomp M, et al. Clinical results after coronary stenting with the Genous™ Bio-engineered R stent™: 12-month outcomes of the e-HEALING (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth) worldwide registry .Eurointervention. 2011 Feb; 6 (7): p.819-825.

76.Klomp M, Beijk MA, Tijssen JG, de Winter RJ. One-year clinical outcome in an unselected patient population treated with the Genous™ endothelial progenitor cell capturing stent. Catheter Cardiovasc Interv. 2011 May 1; 77(6): p. 809-817.

77.Gilchrist IC. We can build it, but will they come? Catheter Cardiovasc Interv. 2011 May 1; 77(6): p. 818-819.

78.M.K.Hagensen, P.M. Vanhoutte, J.F. Bentzon. Arterial endothelial cells: still the craftsmen of regenerated endothelium. Cardiovasc Res (2012) 95 (3): p. 281-289.

79.M.K. Hagensen, M.K. Raarup, M.B. Mortensen. Circulating endothelial progenitor cells do not contribute to regeneration of endothelium after murine arterial injury. Cardiovasc Res (2012) 93 (2): p. 223-231.

80.Kirchhofer D, Riederer MA, Baumgartner HR. Specific accumulation of circulating monocytes and polymorphonuclear leukocytes on platelet thrombi in a vascular injury model. Blood. 1997 Feb 15; 89 (4): p. 12701278.

81.Palabrica T, Lobb R, Furie BC, et al. Leukocyte accumulation promoting fibrin deposition is mediated in vivo by P-selectin on adherent platelets. Nature. 1992 Oct 29; 359 (6398): p. 848-851.

82.Wang Y, Sakuma M, Chen Z et al. Leukocyte engagement of platelet glycoprotein Ibalpha via the integrin Mac-1 is critical for the biological response to vascular injury. Circulation. 2005 Nov 8; 112(19): p. 2993-3000.

83.Miller DD, Karim MA, Edwards WD, Schwartz RS. Relationship of vascular thrombosis and inflammatory leukocyte infiltration to neointimal growth following porcine coronary artery stent placement. Atherosclerosis. 1996 Aug 2; 124(2): p. 145-155.

84.S. J. Leibovich, Russell Ross. The Role of the Macrophage in Wound Repair A Study with Hydrocortisone and Antimacrophage Serum Am J Pathol. 1975 January; 78(1): p.71-100.

85.Rogers C, Edelman ER, Simon DI. A mAb to the beta2-leukocyte integrin Mac-1 (CDllb/CD18) reduces intimal thickening after angioplasty or stent implantation in rabbits. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: p. 1013410139.

86.Campbell Rogers, Frederick G.P. Welt, Morris J. Karnovsky, Elazer R. Edelman Monocyte Recruitment and Neointimal Hyperplasia in Rabbits Coupled Inhibitory Effects of Heparin. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1996; 16: p. 1312-1318.

87.Frederick G. P. Welt, Elazer R. Edelman, Daniel I. Simon, Campbell Rogers Neutrophil, Not Macrophage, Infiltration Precedes Neointimal Thickening in Balloon-Injured Arteries. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000; 20: p. 2553-2558.

88.Ferns GAA, Raines EW, Sprugel KH, et al. Inhibition of neointimal smooth muscle accumulation after angioplasty by an antibody to PDGF. Science. 1991; 253: p. 1129-1132.

89.Jawien A, Bowen-Pope DF, Lindner V, Schwartz SM, Clowes AW. Platelet-derived growth factor promotes smooth muscle migration and intimai thickening in a rat model of balloon angioplasty. J Clin Invest. 1992;89: p. 507-511.

90 Jackson CL, Reidy MA. Basic fibroblast growth factor: its role in the control of smooth muscle cell migration. Am J Pathol. 1993 Oct;143(4): p. 10241031.

91.Gomez D, Owens GK. Smooth muscle cell phenotypic switching in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2012 Jul 15;95(2): p. 156-164.

92.Gabbiani G, Schmid E, Winter S, et al. Vascular smooth muscle cells differ from other smooth muscle cells: predominance of vimentin filaments and a specific alpha-type actin. Proc Natl Acad Sci USA. 1981 ;78: p. 298-302.

93.Miano JM, Cserjesi P, Ligon KL, Periasamy M, Olson EN. Smooth muscle myosin heavy chain exclusively marks the smooth muscle lineage during mouse embryogenesis. Circ Res. 1994; 75: p. 803-812.

94.Duband JL, Gimona M, et al. Calponin and SM 22 as differentiation markers of smooth muscle: spatiotemporal distribution during avian embryonic development. Differentiation. 1993; 55: p. 1-11.

95.Van der Loop FT, Schaart G, Timmer ED, et al. Smoothelin, a novel cytoskeletal protein specific for smooth muscle cells. J Cell Biol. 1996; 134: p. 401-411.

96.Stewart HJ, Guildford AL, Lawrence-Watt DJ, Santin M. Substrate-induced phenotypical change of monocytes/macrophages into myofibroblast-like cells: a new insight into the mechanism of in-stent restenosis. J Biomed Mater Res A. 2009;90: p. 465-471.

97.Rong JX, Shapiro M, Trogan E, Fisher EA. Transdifferentiation of mouse aortic smooth muscle cells to a macrophage-like state after cholesterol loading. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100 : p. 13531-13536.

98.P Amento, N Ehsani, H Palmer, P Libby. Cytokines and growth factors positively and negatively regulate interstitial collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1991; 11: p. 1223-1230E.

99.Yoshida T, Yamashita M, Horimai C, Hayashi M. Smooth muscle-selective inhibition of nuclear factor-xB attenuates smooth muscle phenotypic switching and neointima formation following vascular injury. J Am Heart Assoc. 2013 May 23;2(3): e000230.

100. Garratt KN, Edwards WD, Kaufmann UP, et al. Differential histopathology of primary atherosclerotic and restenotic lesions in coronary arteries and saphenous vein bypass grafts: analysis of tissue obtained from 73 patients by directional atherectomy. J Am Coll Cardiol. 1991; 17: p. 442448.

101.Virmani R, Farb A. Pathology of in-stent restenosis. Curr Opin Lipidol. 1999 Dec; 10(6): p. 499-506.

102.Reimer Riessen, Thomas N. Wight, Christopher Pastore, et al. Distribution of Hyaluronan During Extracellular Matrix Remodeling in Human Restenotic Arteries and Balloon-Injured Rat Carotid Arteries Circulation. 1996; 93: p. 1141-1147.

103.Martin P. Wound healing: aiming for perfect skin regeneration. Science. 1997; 276: p. 75-81.

104.Masataka Nakano, Fumiyuki Otsuka, Kazuyuki Yahagi et al. Human autopsy study of drug-eluting stents restenosis: histomorphological predictors and neointimal characteristics. Eur Heart J. 2013 Nov; 34(42): p. 3304-3313.

105.Bharadwaj, Rajnish; Yu, Hongtao. "The spindle checkpoint, aneuploidy, and cancer". Oncogene (2004) 23 (11): p. 2016-2027.

106.Herdeg C, Oberhoff M, Siegel-Axel DI, et al. Paclitaxel: a chemotherapeutic agent for prevention of restenosis? Experimental studies in vitro and in vivo. Z Kardiol. 2000 May; 89(5): p.390-397.

107.Gingras AC, Raught B, and Sonenberg N (2001) Regulation of translation initiation by FRAP/MTOR. Genes Dev 15: p. 807-826.

108.Zohlnhöfer D, Klein CA, Richter T, et al. Gene expression profiling of human stent-induced neointima by CDNA array analysis of microscopic specimens retrieved by helix cutter atherectomy: detection of FK506-binding protein 12 upregulation. Circulation 103(2001a): p. 1396-1402.

109.Marx SO, Jayaraman T, Go LO, et al. Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells. Circ Res. 1995; 76: p. 412-417.

llO.Schachner T, Oberhuber A, Zou Y,et al. Rapamycin treatment is associated with an increased apoptosis rate in experimental vein grafts. Eur J Cardiothorac Surg. 2005 Feb; 27(2): p. 302-306.

111.Poston RS, Billingham M, Hoyt EG, et al. Rapamycin reverses chronic graft vascular disease in a novel cardiac allograft model. Circulation. 1999; 100: p. 67-74.

112.Nogueira de Francischi J, Conroy DM, Maghni K, Sirois P. Inhibition by rapamycin of leukocyte migration and bronchial hyperreactivity induced by injection of Sephadex beads to guinea-pigs. Br J Pharmacol. 1993 Dec; 110 (4): p. 1381-1386.

113.Münk R, Ghosh P, Ghosh MC, et al. Involvement of mTOR in CXCL12 mediated T cell signaling and migration. PLoS One. 2011; 6(9): e24667.

114.Wim Martinet, Stefan Verheye, Inge De Meyer, et al. Everolimus Triggers Cytokine Release by Macrophages. Rationale for Stents Eluting Everolimus and a Glucocorticoid Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2012; 32: p. 1228-1235.

115.Whitbeck MG, Applegate RJ.Second generation drug-eluting stents: a review of the everolimus-eluting platform.Clin Med Insights Cardiol. 2013 Jul 23;7: p.l 15-126.

116.Antonsen L, Thayssen P, Hansen HS6 et al. Outcomes after revascularisation with everolimus- and sirolimus-eluting stents in patients with acute coronary syndromes and stable angina pectoris: a substudy of the SORT OUT IV trial. Eurolntervention. 2013 Jul 9. pii: 20120425_01. [Epub ahead of print].

117.Yoneda S, Abe S, Kanaya T, et al. Late-phase inflammatory response as a feature of in-stent restenosis after drug-eluting stent implantation. Coron Artery Dis. 2013 Aug;24(5): p. 368-373.

118.Goto I, Itoh T, Kimura T et al. Morphological and quantitative analysis of vascular wall and neointimal hyperplasia after coronary stenting: comparison of bare-metal and sirolimus-eluting stents using optical coherence tomography. Circ J. 2011 ;75(7): p.1633-1640.

119.Yao ZH, Matsubara T, Inada T, Suzuki Y, Suzuki T.Neointimal coverage of sirolimus-eluting stents 6 months and 12 months after implantation: evaluation by optical coherence tomography. Chin Med J (Engl). 2008 Mar 20;121(6): p.503-507.

120.Yamamoto M, Takano M, Murakami D, et al. The possibility of delayed arterial healing 5 years after implantation of sirolimus-eluting stents: serial observations by coronary angioscopy. Am Heart J. 2011 Jun;161(6): p. 1200-1206.

121.Barlis P, Regar E, Serruys PW, et al. An optical coherence tomography study of a biodegradable vs. durable polymer-coated limus-eluting stent: A LEADERS trial sub-study. Eur Heart J 2010; 31: p. 165 - 176.

122.Virmani R, Guagliumi G, Farb A, et al. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: Should we be cautious? Circulation 2004; 109: p. 701 - 705.

123.Nebeker JR, Virmani R, Bennett CL, et al. Hypersensitivity cases associated with drug-eluting coronary stents: A review of available cases from the Researchon Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. J Am CollCardiol 2006; 47: p. 175 - 181.

124.Gabbasov ZA, Kozlov SG, Imaeva AE, et al. In-stent restenosis after revascularization of myocardium with drug-eluting stents is accompanied by elevated level of blood plasma eosinophil cationic protein. Can J Physiol Pharmacol. 2011 Jun;89(6): p. 413-418.

125.Nakano M, Otsuka F, Yahagi K, et al. Human autopsy study of drug-eluting stents restenosis: histomorphological predictors and neointimal characteristics. Eur Heart J. 2013 Jul 3. [Epub ahead of print].

126.Byrne RA, Cassese S, Windisch T et al .Differential relative efficacy between drug-eluting stents in patients with bare metal and drug-eluting stent restenosis; evidence in support of drug resistance: insights from the ISAR-DESIRE and ISAR-DESIRE 2 trials. Eurolntervention. 2013 Nov 22; 9 (7): p. 797-802.

127.Luo Y, Marx SO, Kiyokawa H, et al. Rapamycin resistance tied to defective regulation of p27Kipl. Mol Cell Biol. 1996; 16: p. 6744-6751.

128.Takebayashi H, Mintz GS, Carlier SG, et al. Nonuniform strut distribution correlates with more neointimal hyperplasia after sirolimus-eluting stent implantation. Circulation. 2004 Nov 30;110(22): p.3430-3434.

129.Sano K, Mintz GS, Carlier SG, et al. Volumetric intravascular ultrasound assessment of neointimal hyperplasia and nonuniform stent strut distribution in sirolimus-eluting stent restenosis. Am J Cardiol. 2006 Dec 15;98(12): p.1559-1562.

130.Xu K, Han YL, Jing QM, et al. Value of a new post-procedural intravascular ultrasound score in predicting target vessel revascularization after coronary drug-eluting stents implantation. J Zhejiang Univ Sci B. 2012 Aug; 13(8): p. 624-630.

131.Bonello L, De Labriolle A, Lemesle G, et al. Intravascular ultrasound-guided percutaneous coronary interventions in contemporary practice .Arch Cardiovasc Dis. 2009 Feb; 102(2): p 143-151.

132.Kang S J, Mintz GS, Park DW, et al. Late and very late drug-eluting stent malapposition: serial 2-year quantitative IVUS analysis. Circ Cardiovasc Interv. 2010 Aug; 3(4): p. 335-340.

133.Guo N, Maehara A, Mintz GS, et al. Incidence, mechanisms, predictors, and clinical impact of acute and late stent malapposition after primary intervention in patients with acute myocardial infarction: an intravascular ultrasound substudy of the Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction (HORIZONS-AMI) trial. Circulation. 2010 Sep 14;122(11): pl077-1084.

134.Xu K, Mintz GS, Kubo T, et al. Long-term follow-up of attenuated plaques in patients with acute myocardial infarction: an intravascular ultrasound substudy of the HORIZONS-AMI trial. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Apr;5(2): p.185-192.

135.Kang KW, Ko YG, Shin DH, et al. Impact of positive peri-stent vascular remodeling after sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stent implantation on 5-year clinical outcomes: intravascular ultrasound analysis from the Poststent Optimal Stent Expansion Trial multicenter randomized trial. Circ J. 2012;76(5): p. 1102-1108.

136.Yakushiji T, Inaba S, Maehara A, et al. Frequency, mechanisms, and implications of late peri-stent contrast staining: analysis (from the HORIZONS-AMI Trial). Am J Cardiol. 2013 Jun 1; 111 (11): p. 15871592.

137.Aloke V. Finn, Gaku Nakazawa, Michael Joner et al. Vascular Responses to Drug Eluting Stents: Importance of Delayed Healing. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2007; 27: p. 1500-1510.

138.Parry TJ, Brosius R, Thyagarajan R, et al. Drug-eluting stents: sirolimus and paclitaxel differentially affect cultured cells and injured arteries. Eur J Pharmacol. 2005; 524: p. 19-29.

139.Axel DI, Kunert W, Goggelmann C, et al. Paclitaxel inhibits arterial smooth muscle cell proliferation and migration in vitro and in vivo using local drug delivery. Circulation. 1997; 96: p. 636-645.

140.Kozinski M, Sukiennik A, Sinkiewicz W et al. Zakrzepica w stentach uwalniajapych leki. Kliniczne znaczenie zaburzonego gojenia sie< sciany naczynia. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2008 May 8; 62: p. 185-205.

141.Teeuwen K, Van den Branden BJ, Rahel BM, et al. Late catch-up in lumen diameter at five-year angiography in MACE-free patients treated with sirolimus-eluting stents in the Primary Stenting of Totally Occluded Native Coronary Arteries: a randomised comparison of bare metal stent implantation with sirolimus-eluting stent implantation for the treatment of total coronary occlusions (PRISON II). Eurolntervention. 2013 Jun 22; 9 (2): p.212-219.

142.Azar R, McKay R, Kiernan F, Seecharran B, Feng Y, Fram D, et al. Coronary angioplasty induces a systemic inflammatory response. Am J Cardiol 1997; 80: p. 1476-1478.

143.Ferrante G, Niccoli G, Biasucci LM et al. Association between C-reactive protein and angiographic restenosis after bare metal stents: an updated and comprehensive meta-analysis of 2747 patients. Cardiovasc Revasc Med. 2008 Jul-Sep; 9 (3): p. 156-165.

144.Gaspardone A, Créa F, Versaci F, Tomai F, Pellegrino A, Chiariello L, et al. Predictive value of C-reactive protein after successful coronary-artery stenting in patients with stable angina. Am J Cardiol 1998; 82: p. 515-518.

145.Liu PY, Li YH, Tsai WC, Chao TH, Tsai LM, Wu HL, et al. Prognostic value and the changes of plasma levels of secretory type II phospholipidase A2 in patients with coronary artery disease undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2003; 24: p. 1824-1832.

146.Nawsad Saleh, Bertil Svane, Lars-Olof Hansson et al.Response of Serum C-Reactive Protein to Percutaneous Coronary Intervention Has Prognostic Value . Clinical Chemistry. 2005; 51: p. 2124-2130.

147.Montone RA, Sabato V, Sgueglia GA, Niccoli G. Inflammatory mechanisms of adverse reactions to drug-eluting stents. Curr Vase Pharmacol. 2013 Jul; 11(4): p. 392-398.

148.Son JE, Lee E, Jung SK, et al. Anthocyanidins, novel FAK inhibitors, attenuate PDGF-BB-induced aortic smooth muscle cell migration and neointima formation. Cardiovasc Res. 2014 Mar 1;101(3): p.503-512.

149.Sun DX, Liu Z, Tan XD, et al. Nanoparticle-mediated local delivery of an antisense TGF-ßl construct inhibits intimai hyperplasia in autogenous vein grafts in rats. PLoS One. 2012;7(7):e41857.

150.Li G, Sanders JM, Bevard MH, et al. CD40 ligand promotes Mac-1 expression, leukocyte recruitment, and neointima formation after vascular injury. Am J Pathol. 2008 Apr;172(4): p. 1141-1152.

151.Zago AC1, Simon DI, Wang Y, et al. The importance of the interaction between leukocyte integrin Mac-1 and platelet glycoprotein Ib-a for leukocyte recruitment by platelets and for the inflammatory response to vascular injury. Arq Bras Cardiol. 2008 Jan;90(l): p. 54-63.

152.C.M.Dollery, S.E.Humphries, A.McClelland, et al. Expression of Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinases 1 by Use of an Adenoviral Vector Inhibits Smooth Muscle Cell Migration and Reduces Neointimal Hyperplasia in the Rat Model of Vascular Balloon Injury. Circulation. 1999; 99: p. 3199-3205.

153.Kensuke Egashira, Kaku Nakano, Kisho Ohtani et al. Local Delivery of Anti-Monocyte Chemoattractant Protein-1 by Gene-Eluting Stents Attenuates In-Stent Stenosis in Rabbits and Monkeys. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2007; 27: p. 2563-2568.

154.Mirolo M, Fabbri M, Sironi M, et al. Impact of the anti-inflammatory agent bindarit on the chemokinome: selective inhibition of the monocyte chemotactic proteins. Eur Cytokine Netw. 2008 Sep;19(3): p. 119-122.

155.Grassia G, Maddaluno M, Guglielmotti A, et al. The anti-inflammatory agent bindarit inhibits neointima formation in both rats and hyperlipidaemic mice. Cardiovasc Res. 2009 Dec 1;84(3): p. 485-493.

156.Красникова Т. Л., Сидорова M. В., Арефьева Т. И., и соавт. Разработка нового противовоспалительного пептидного препарата — ингибитора моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1). Рос. Физиол. Журнал 2009, Том 95, №5, стр. 494507.

157.Chazov EI, Bespalova JD, Arefieva TI, et al. The peptide analogue of MCP-1 65-76 sequence is an inhibitor of inflammation. Can J Physiol Pharmacol. 2007 Mar-Apr;85(3-4): p.332-340.

158.Kukhtina NB, Bashtrykov PP, Bespalova ZhD et al. Effects of synthetic monocyte chemotactic protein-1 fragment 65-76 on neointima formation after carotid artery balloon injury in rats. Neurosci Behav Physiol. 2009 Feb;39(2): p.153-159;

159.Кухтина H. Б., Баштрыков П. П., Беспалова Ж. Д. и соавт. Влияние синтетического фрагмента 65—76 моноцитарного хемотаксического белка-1 на формирование неоинтимы после баллонного повреждения сонных артерий у крыс. Рос. Физиол. Журнал 2008, Том 94, №1. стр 27-37.

160.Вгага PS, Moussavian M, Grise MA, et al. Pilot trial of oral rapamycin for recalcitrant restenosis. Circulation 107 (2003): p. 1722-1724.

161.C.M. Rosa, A.H. Camposand V.C. Effect of oral sirolimus therapy on inflammatory biomarkers following coronary stenting Lima Braz J MedBiolRes, August 2010, Volume 43(8) p. 786-793.

162.Jôrg Hausleiter, Adnan Kastrati, Julinda Mehilli et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Oral Sirolimus for Restenosis

Prevention in Patients With In-Stent Restenosis. The Oral Sirolimus to Inhibit Recurrent In-stent Stenosis (OSIRIS) Trial. Circulation. 2004; 110: p. 790-795.

163.Dong-Woon K, Jin-Sook K, Young-Gyu K, et al. Novel Oral Formulation of Paclitaxel Inhibits Neointimal Hyperplasia in a Rat Carotid Artery Injury Model. Circulation. 2004; 109: p. 1558-1563.

164.Ribichini F, Tomai F, De Luca G, et al. Immunosuppressive therapy with oral prednisone to prevent restenosis after PCI. A multicenter randomized trial. Am J Med. 2011 May; 124(5): p. 434-443.

165.Holmes DR Jr, Savage M, LaBlanche JM, et al. Results of Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes (PRESTO) trial. Circulation. 2002 Sep 3; 106 (10): p. 1243-1250.

166.Patel D, Walitt B, Lindsay J, Wilensky RL. Role of pioglitazone in the prevention of restenosis and need for revascularization after bare-metal stent implantation: a meta-analysis. JACC Cardiovasc Interv. 2011 Mar;4(3): p. 353-360.

167.Gensini, G.G.; Coronary Arteriography. Mount Kisco, N. Y., Futura Publishing Co., 1975.

168.Proudfit WJ, Bruschke AV, MacMillan JP, et al. Fifteen year survival study of patients with obstructive coronary artery disease. Circulation. 1983 Nov;68(5): p. 986-997.

169.Adlam D, Evans N, Malhotra A, et al. Repeat percutaneous coronary revascularization: indications and outcomes in a "real world" cohort. Catheter Cardiovasc Interv. 2012 Oct 1; 80 (4): p.539-545.

170.Moise A, Bourassa MG, Theroux P, et al. Prognostic significance of progression of coronary artery disease. Am J Cardiol. 1985 Apr 1; 55 (8): p. 941-946.

171. Mancini GB, Hartigan PM, Bates ER, et al. COURAGE Investigators and Coordinators. Angiographic disease progression and residual risk of cardiovascular events while on optimal medical therapy: observations from

the COURAGE Trial. Circ Cardiovasc Interv.2011 Dec 1; 4(6): p. 545552.

172.Aoki J, Ong AT, Rodriguez Granillo GA, McFadden EP, et al. "Full metal jacket" (stented length > 64 mm) using drug-eluting stents for de novo coronary artery lesions. Am Heart J. 2005; 150 (5): p. 994-999.

173.Rita Calé; Rui Campante Teles; Manuel Almeida et al. Intervengo coronária percutánea utilizando Full Metal Jacket com stents farmacológicos: eventos cardíacos adversos maiores em um ano. Arq. Bras. Cardiol, vol.101 no.2 Sao Paulo Aug. 2013 Epub July 02, 2013 doi.org/10.5935/abc.20130139.

174.Gerber RT, Ielasi A, Al-Lamee R, et al. Long-term follow-up of multivessel percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents for de novo lesions with correlation to the SYNTAX score. Cardiovasc Revasc Med. 2011 Jul-Aug; 12 (4): p. 220-227.

175.Katritsis DG, Korovesis S, Tzanalaridou E, et al. Spot drug-eluting stenting for long coronary stenoses: long-term results of a randomized clinical study. J Interv Cardiol. 2011 Oct; 24 (5): p. 437-441.

176.Пурецкий M. В., Абугов С. А., Саакян Ю. M. Результаты "точечного" стентирования протяженных стенозов коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца. Вестн. рентген, и рад. № 6, 2002 , стр. 17-24.

177.Акчурин Р.С, Ширяев А.А, Руденко Б.А, и соавт. Стеноз ствола левой коронарной артерии и прогресс коронарного атеросклероза после ангиопластики и стентирования у пациентов, направленных на коронарное шунтирование. Кардиология 2012 №1 с. 58-64.

178.Adnan Kastrati, Albert Schómig, Shpend Elezi, et al. Predictive Factors of Restenosis After Coronary Stent Placement J Am Coll Cardiol. 1997; 30 (6): p. 1428-1436.

179.Adnan Kastrati, Alban Dibra, Julinda Mehilli, et al. Predictive Factors of Restenosis After Coronary Implantation of Sirolimus- or Paclitaxel-Eluting Stents. Circulation. 2006; 113: p. 2293-2300.

180.Umeda H, Iwase M, Gochi T, et al. Safety and efficacy of 2.5-mm sirolimus-eluting stent implantation at lower deployment pressures in very small vessels (<2.5 mm). Coron Artery Dis. 2009 Mar; 20 (2): p. 163-168.

181.Ndrepepa G, Braun S, Cassese S, et al. C-reactive protein and prognosis in women and men with coronary artery disease after percutaneous coronary intervention. Cardiovasc Revasc Med. 2013 Sep-Oct; 14 (5): p.264-269.

182.Delhaye C, Sudre A, Lemesle G, et al. Preprocedural high-sensitivity C-reactive protein predicts death or myocardial infarction but not target vessel revascularization or stent thrombosis after percutaneous coronary intervention. Cardiovasc Revasc Med. 2009 Jul-Sep; 10 (3): p.144-150.

183.Iso H, Nöda H, Ikeda A, et al. The impact of C-reactive protein on risk of stroke, stroke subtypes, and ischemic heart disease in middle-aged Japanese: the Japan public health center-based study. J Atheroscler Thromb. 2012; 19 (8): p. 756-766.

184.Nakachi T, Kosuge M, Hibi K, et al. C-reactive protein elevation and rapid angiographic progression of nonculprit lesion in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. Circ J. 2008 Dec; 72 (12): p.1953-1959.

185.Zairis MN, Manousakis SJ, Stefanidis AS, et al. C-reactive protein and rapidly progressive coronary artery disease—is there any relation? Clin Cardiol. 2003 Feb; 26 (2): p. 85-90.

186.Juan-Antonio Fourniera, Carmen Delgado-Pecellinb, Aurelio Cayuelac et al. The High-Sensitivity C-Reactive Protein Level One Month After Bare-Metal Coronary Stenting May Predict Late Adverse Events. Rev Esp Cardiol. 2008; 61: p. 313-316.

187.Patti G, Di Sciascio G, D'Ambrosio A et al. Inflammatory markers and coronary interventions: a potentially useful follow-up modality after stenting. Catheter Cardiovasc Interv. 2002 Jul; 56 (3): p.341-345.

188.Cekici Y, Korkmaz H, Celik A, et al. The effect of the duration of clopidogrel use on hsCRP levels after stenting the target vessel in patients with acute coronary syndrome. Clin Invest Med. 2011 Aug 1; 34 (4): E211.

189.Rubba P. Effects of atorvastatin on the different phases of atherogenesis. Drugs. 2007;67 Suppl 1: p. 17-27.

190.Yip HK, Youssef AA, Chua S, et al. Re-elevation of high-sensitivity C-reactive protein but not the von Willebrand Factor after withdrawing atorvastatin therapy in patients with unstable angina undergoing coronary artery stenting. Int Heart J. 2006 Jul; 47 (4): p.501-509.

191.Kochiadakis GE, Marketou ME, Arfanakis DA, et al. Reduced systemic inflammatory response to implantation of sirolimus-eluting stents in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis. 2007 Oct; 194 (2): p.433-438.

192.Imhof A, Frôhlich M, Loewel H, et al. Distributions of C-reactive protein measured by high-sensitivity assays in apparently healthy men and women from different populations in Europe. Clin Chem. 2003 Apr; 49 (4): p. 669672.

193.Averina M. et al. in: C-reactive protein and cardiovascular disease ed. P.M. Ridker, N. Rifai 2006, MedEdition p 317.

194.Bhatt DL. Inflammation and restenosis: is there a link? Am Heart J. 2004 Jun; 147(6): p. 945-947.

195.Montone RA, Ferrante G, Bacà M, Niccoli G. Predictive value of C-reactive protein after drug-eluting stent implantation. Future Cardiol. 2010 Mar; 6 (2): p.167-179.

196.Klugherz BD, Llanos G, Lieuallen W, et al. Twenty-eight-day efficacy and phamacokinetics of the sirolimus-eluting stent. Coron Artery Dis. 2002 May; 13 (3): p. 183-188.

197.0rmiston J, Webster M, Stewart J,Wijns W et al. First-in-Human Evaluation of a Bioabsorbable Polymer-Coated Sirolimus-Eluting Stent: Imaging and Clinical Results of the DESSOLVE I Trial (DES With Sirolimus and a Bioabsorbable Polymer for the Treatment of Patients With De Novo Lesion in the Native Coronary Arteries). JACC Cardiovasc Interv.2013 Oct; 6(10) : p. 1026-1034.

198.Wilcox JN. Molecular biology: insight into the causes and prevention of restenosis after arterial intervention. Am J Cardiol. 1993 Oct 18;72(13): p. 88E-95E.

199.Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview. J Interferon Cytokine Res. 2009 Jun;29(6): p. 313-326.

200.Schober A, Zernecke A. Chemokines in vascular remodeling. Thromb Haemost. 2007 May; 97 (5): p. 730-737.

201.Hokimoto S, Ogawa H, Saito T, et al. Increased plasma antigen levels of monocyte chemoattractant protein-1 in patients with restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Jpn Circ J. 2000 Nov; 64(11): p. 831-834.

202.Kitamoto S, Egashira K. Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy for cardiovascular diseases. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2003 Sep;l(3): p. 393-400.

203.Matoba T, Egashira K. Anti-inflammatory gene therapy for cardiovascular disease. Curr Gene Ther. 2011 Dec;ll(6): p. 442-6.

204.T.JI. Красникова, П.И. Никитин, Т.И. Ксеневич, с соавт. Влияние пептидного фрагмента (65-76) С-концевого домена моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1) на взаимодействие МСР-1 с гепарином. Доклады академии наук. 2010,433 (4): 559-562.

205.Sako Н, Miura S, Iwata A, et al. Changes in CCR2 chemokine receptor expression and plasma MCP-1 concentration after the implantation of bare

metal stents versus sirolimus-eluting stents in patients with stable angina. Intern Med. 2008;47(1):7-13.

206.Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, et al. Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain. N. Engl. J. Med. 2003: 349 [17]: p.1595-1604.

207.Heslop CL, Frohlich JJ, Hill JS. Myeloperoxidase and C-reactive protein have combined utility for long-term prediction of cardiovascular mortality after coronary angiography. J. Am. Coll. Cardiol. 2010: 55 (11): p. 1102-1109.

208.Tanaka H,Sukhova GK, Swanson SJ, Clinton SK, Ganz P, Cybulsky MI, Libby P. Sustained activation of vascular cells and leukocytes in the rabbit aorta after balloon injury. Circulation. 1993 Oct;8 8(4 Pt 1): p. 17881803.

209.J.F.M. Leeuwenberg, E.F. Smeets, JJ.Neefjes, M.A.Shaffert T.Cinek, T.M.A.A. Jeunhomme, T.J.Ahernt W.A. Buurman. E-selectin and intercellular adhesion molecule-1 are released by activated human endothelial cells in vitro. Immunology 1992; 77: p. 543-549.

210.Mason DP, Kenagy RD, Hasenstab D, et al. Matrix metalloproteinase-9 overexpression enhances vascular smooth muscle cell migration and alters remodeling in the injured rat carotid artery. Circulation Research. 1999;85(12): p. 1179-1185.

211.MMP-9 Galis ZS, Johnson C, Godin D, et al. Targeted disruption of the matrix metalloproteinase-9 gene impairs smooth muscle cell migration and geometrical arterial remodeling. Circulation Research. 2002; 91 (9): p. 852-859.

212.Tarr GP, Williams MJ, Wilkins GT et al. Intra-individual changes of active matrix metalloproteinase-9 are associated with clinical in-stent restenosis of bare metal stents. Cardiology. 2013; 124(1): p. 28-35.

213 Jones GT, Kay IP, Chu JW, et al. Elevated plasma active matrix metalloproteinase-9 level is associated with coronary artery in-stent restenosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006 Jul;26(7): p. el21-125.

214.Claessen BE, Stone GW, Mehran R, et al. Relationship between biomarkers and subsequent clinical and angiographic restenosis after paclitaxel-eluting stents for treatment of STEMI: a HORIZONS-AMI substudy. J Thromb Thrombolysis. 2012 Aug;34(2): p. 165-179.

215. Tanimoto S, Bruining N, van Domburg RT, et al. Late stent recoil of the bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent and its relationship with plaque morphology. J Am Coll Cardiol. 2008 Nov 11;52(20): p. 16161620.

216.Tanimoto S, Serruys PW, Thuesen L, et al. Comparison of in vivo acute stent recoil between the bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent and the everolimus-eluting cobalt chromium coronary stent: insights from the ABSORB and SPIRIT trials. Catheter Cardiovasc Interv. 2007; 70(4): p.515-523.

217.Farb A, Kolodgie FD, Hwang JY, et al. Extracellular matrix changes in stented human coronary arteries. Circulation. 2004 Aug 24; 110(8): p. 940947.

218.Rubin LA, Kurman CC, Fritz ME, et al. Soluble interleukin 2 receptors are released from activated human lymphoid cells in vitro. J Immunol. 1985; 135 (5): p. 3172-3177.

219.Nelson DL, Rubin LA, Kurman CC, Fritz ME, Boutin B. An analysis of the cellular requirements for the production of soluble interleukin-2 receptors in vitro. J Clin Immunol. 1986; 6 (2): p. 114-120.

220.Robb RJ, Kutny RM. Structure-function relationships for the IL 2-receptor system. IV. Analysis of the sequence and ligand-binding properties of soluble Tac protein. J Immunol. 1987; 139 (3): p. 855-862.

221.Semenzato G, Bambara LM, Biasi D, et al. Increased serum levels of soluble interleukin-2 receptor in patients with systemic lupus

erythematosus and rheumatoid arthritis. J Clin Immunol. 1988; 8 (6): p. 447-452.

222.Bien E, Balcerska A. Serum soluble interleukin 2 receptor alpha in human cancer of adults and children: a review. Biomarkers. 2008; 13 (1): p. 1-26.

223 .Wu T, Zhang L, Xu K, et al. Immunosuppressive drugs on inducing Ag-specific CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) Treg cells during immune response in vivo.Transpl Immunol. 2012 Aug; 27(1): p. 30-38.

224.Potekhina A.V, Provatorov S.I, Sokolov V.O. et al. CD4(+)CD25(high)CD 127(low) regulatory T cells in patients with stable angina and their dynamics after intracoronary sirolimus-eluting stent implantation. Hum Immunol. 2011 Jul; 72 (7): p. 553-557.

225.Prasad KS, Andre P, Yan Y, Phillips DR. The platelet CD40L/GP Ilb-IIIa axis in atherothrombotic disease. Curr Opin Hematol. 2003 Sep; 10(5):356-61.

226.Pamukcu B, Lip GY, Snezhitskiy V, Shantsila E. The CD40-CD40L system in cardiovascular disease. Ann Med. 2011 Aug;43(5): p. 331-340.

227.Balla J, Magyar MT, Bereczki D, et al. Serum levels of platelet released CD40 ligand are increased in early onset occlusive carotid artery disease. Dis Markers. 2006; 22(3): p. 133-140

228.Ratkovic N, Romanovic R, Jovelic A, et al. Urgent percutaneous coronary intervention leads to a decrease in serum concentrations of soluble CD40 ligand. Vojnosanit Pregl. 2010 Sep; 67 (9): p. 732-40.

229.Yan JC, Ding S, Liang Y, et al. Relationship between upregulation of CD40 system and restenosis in patients after percutaneous coronary intervention. Acta Pharmacol Sin. 2007 Mar; 28(3): p. 339-43.

230.Turker S, Giineri S, Akdeniz B, et al. Usefulness of preprocedural soluble CD40 ligand for predicting restenosis after percutaneous coronary intervention in patients with stable coronary artery disease. Am J Cardiol. 2006 Jan 15;97(2): p. 198-202.

231. Yip HK, Wu CJ, Yang CH et al. Serial changes in circulating concentrations of soluble CD40 ligand and C-reactive protein in patients with unstable angina undergoing coronary stenting. Circ J. 2005 Aug;69(8): p. 890-895.

232.Liang KW, Sheu WH, Lee WL et al. Coronary artery disease progression is associated with C-reactive protein and conventional risk factors but not soluble CD40 ligand. Can J Cardiol. 2006 Jun; 22(8): p.691-696.

233.Kuhlmann CR, Schaefer CA, Fehsecke A, et al. A new signaling mechanism of hepatocyte growth factor-induced endothelial proliferation J Thromb Haemost. 2005 Sep;3(9): p. 2089-2095.

234.Taher TE, Derksen PW, de Boer OJ, et al. Hepatocyte growth factor triggers signaling cascades mediating vascular smooth muscle cell migration. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Oct 18; 298 (1): p.80-86.

235.Kaga T, Kawano H, Sakaguchi M, et al. Hepatocyte growth factor stimulated angiogenesis without inflammation: differential actions between hepatocyte growth factor, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor. Vascul Pharmacol. 2012 Aug 19;57(1): p. 3-9.

236.Morishita R, Aoki M, Yo Y, Ogihara T. Hepatocyte growth factor as cardiovascular hormone: role of HGF in the pathogenesis of cardiovascular disease. Endocr J. 2002 Jun;49(3): p. 273-284.

237.Morishita R. A. Scientific rationale for the CREST trial results: evidence for the mechanism of action of cilostazol in restenosis. Atheroscler Suppl. 2005 Dec 15;6(4): p.41-46.

238.Habara M, Terashima M, Nasu K et al. Morphological differences of tissue characteristics between early, late, and very late restenosis lesions after first generation drug-eluting stent implantation: an optical coherence tomography study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2013 Mar; 14 (3): p.

239. Ghione M, Kilickesmez K, Di Mario C. Sealing old plaques, seeding new plaques.Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2013 Mar; 14(3): p.203-204.

276-284.