Скаффолды на основе структурных белков шелка для инженерии нервной ткани in vitro и in vivo тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.08, кандидат наук Мойсенович Анастасия Михайловна

• Мойсенович Анастасия Михайловна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Мойсенович Анастасия Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы повреждения и регенерации мозга после инсульта

1.2. Проблемы регенерации мозга после инсульта. Современные подходы к лечению инсульта и разрабатываемые подходы

1.3 Проблемы регенерации мозга после инсульта. Регенеративная медицина и биоинженерия нервной ткани в лечении инсульта

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Выделение и очистка фиброина шелка

2.2. Выделение и очистка спидроина шелка

2.3. Формирование пленок на основе белков шелка

2.4. Формирование микрочастиц на основе спидроина шелка

2.5. Сканирующая электронная микроскопия (СЭМ)

2.6. Атомно - силовая микроскопия (АСМ)

2.7. Исследование биодеградации пленок на основе фиброина и спидроина и микрочастиц на основе спидроина в модельной системе in vitro

2.8. Измерение контактного угла смачивания пленок на основе фиброина и спидроина

2.9. Работа с клеточной линией нейробластомы человека SH-SYSY

2.10. Мыши

2.11. Получение и работа с первичными культурами нейронов гиппокампа и кортикальных нейронов

2.12. Получение и работа с первичными культурами нейронов гиппокампа и кортикальных нейронов

2.13. Иммунофлуоресцентное окрашивание нейрональных клеток

2.14. Индукция фототромбоза префронтальной коры головного мозга

2.15. Введение ВгШ

2.16. Исследование объема повреждения головного мозга

2.17. Иммунофлуоресцентное окрашивание срезов мозга

2.18. Исследование уровня экспрессии ОБР

2.19. Исследование уровня экспрессии рШ-тубулина, глиального фибриллярного кислого белка и молекулы адгезии нервных клеток в гиппокампе

2.20. Оценка митохондриального трансмембранного потенциала

2.21. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Характеристика пленок на основе фиброина и спидроина и микрочастиц на основе спидроина

3.2. Влияние пленок на основе структурных белков шелка и продуктов их гидролиза на рост клеток

3.3. Влияние микрочастиц на основе спидроина на активацию нейрональных клеток-предшественников после индуцированной фототромбозом ишемии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Характеристика пленок на основе фиброина и спидроина и микрочастиц на основе спидроина

4.2. Влияние пленок на основе структурных белков и продуктов их гидролиза на параметры роста нейрональных клеток

4.3. Влияние биоинженерных микрочастиц на основе спидроина на активацию нейрональных клеток-предшественников после индуцированной фототромбозом ишемии

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

В тексте использованы следующие обозначения и сокращения: BDNF - нейротрофический фактор головного мозга C57BL/6N - линия лабораторных мышей

CSPG - Chondroitin Sulfate ProteoGlycan - протеогликаны хондроитинсульфата DG - зубчатая извилина гиппокампа

DMEM - среда Игла, модифицированная Дульбекком, базовая среда для исследований in vitro

DRG - ганглии дорсальных корешков

FBS - Fetal Bovine Serum - эмбриональная телячья сыворотка

GFAP - Glial Fibrillary Acidic Protein - глиальный фибриллярный кислый белок

GFP - Green Fluorescent Protein - зелёный флуоресцентный белок

HPZ - Hypothalamus Proliferation Zone - зона пролиферации гипоталамуса

HVZ - Hypothalamic Ventricular Zone - гипоталамическая желудочковая зона

IL - интерлейкины — группа цитокинов

NCAM - Neural Cell Adhesion Molecule - молекулы адгезии нервных клеток NF-kB - Nuclear Factor kappa enhancer binding protein - фактор транскрипции PBS - Phosphate-Buffered Saline - фосфатно-солевой буфер

RGD - триаминокислотная последовательность аргинин - глицин -аспарагиновая кислота, являющаяся сайтом связывания интегринов

rS1/9 - рекомбинантного аналога структурного белка шелка паутины Nephila clavipes - спидроина

SGZ - субгранулярная зона зубчатой извилины гиппокампа

SH-SY5Y - линия иммортализованных клеток нейробластомы человека

SVZ - субвентрикулярная зона бокового желудочка

TMRE -Tetramethylrhodamine ethyl ester - флуоресцентный краситель

VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor - фактор роста эндотелия сосудов

АСМ - атомно - силовая микроскопия

АТФ - Аденозинтрифосфат или Аденозинтрифосфорная кислота

АФК - активные формы кислорода

ВКМ - внеклеточный матрикс

ГФИП - 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

КЛСМ - конфокальная лазерная сканирующая микроскопия

ММП - матричные металлопротеиназы

МСК - мезенхимальные стволовые клетки

МЧ - микрочастицы

НСК - нейрональные стволовые клетки

ПЛ - поли^-лизин

ПНС - периферическая нервная система Сп - спидроин

СЭМ - сканирующая электронная микроскопия ЦНС - центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Скаффолды на основе структурных белков шелка для инженерии нервной ткани in vitro и in vivo»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Повреждения головного мозга могут быть вызваны широким спектром причин, в числе которых инфекции, отравление, инсульт, хронические дегенеративные заболевания и острые травмы. Одной из наиболее распространенных форм повреждений мозга является инсульт - третья по значимости причина смертности от болезней во всем мире. Ежегодно в России инсульт поражает около 450 тысяч человек, из них 80% всех случаев приходится на ишемический инсульт головного мозга [1].

В зависимости от зоны, затронутой инсультом, он приводит к расстройству сенсомоторных, речевых, чувствительных, координационных, зрительных, когнитивных функций и памяти. Нарушение моторики, связанное с инсультом, провоцирует кратковременную или стойкую инвалидность [2]. Кроме того, есть данные об увеличении риска возникновения нейродегенеративных болезней после перенесенного инсульта [2]. Не смотря на увеличение случаев ишемии головного мозга, внедрение современных фармакологических методов терапии, а также развитие специализированной помощи способствуют снижению процента смертности среди пациентов [3]. Однако, с увеличением числа выживших растет и нагрузка на систему здравоохранения, поскольку лица, перенесшие инсульт, нуждаются в долгосрочных программах реабилитации. К тому же в настоящий момент не существует методов лечения, с помощью которых можно полностью восстановить утраченные функции мозга или замедлить протекание вторичных повреждений нервной ткани.

Хотя регенерация структуры и функций мозга является сложной задачей, достижения в области клеточной терапии, регенеративной медицины и тканевой инженерии увеличивают возможность замены поврежденных нейронов или стимуляции репарации нейронных сетей. Разрабатываемые методы для лечения последствий инсульта головного мозга включают в себя доставку нейропротекторных соединений для предотвращения клеточной гибели, подходы с

использованием тканевой инженерии, в том числе трансплантацию нейронных и индуцированных стволовых клеток для замены потерянных нейронов, а также методы повышения пластичности за счет активации собственной способности мозга к регенерации и реорганизации.

Каждая из этих концепций многообещающа, но и имеет значительные ограничения, обусловленные особенностями строения и физиологии тканей центральной нервной системы (ЦНС). Большинство лекарственных веществ, которые потенциально обладают нейропротекторным действием, неактивны после системного введения из-за непроницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) или быстрого разложения в системе кровообращения [4]. Несмотря на эффективность клеточной терапии в сравнении с традиционными методами лечения, конечная их эффективность ограничена из-за плохой выживаемости и интеграции клеток в организме хозяина, а также с необходимостью повторять сложную архитектуру и функциональные связи клеточной и молекулярной среды мозга [5]. Стратегии увеличения присущей мозгу естественной пластичности путем стимуляции нейритогенеза или миграции стволовых клеток плохо контролируют процессы клеточного роста, дифференцировку и движение клеток в очаг поражения [6]. Кроме того, одной из основных причин низкой эффективности всех вышеперечисленных вариантов терапии является образование в ишемическом очаге зоны колликвационного некроза, где не формируется твердый внеклеточный матрикс, а образовавшаяся полость заполняется жидкостью. Отсутствие в зоне травмы подходящего субстрата приводит к тому, что ни потенциально репаративные клетки, ни отростки компенсаторных нейронов не могут мигрировать в очаг поражения, а в случае нарушения формирования глиального рубца некротическая область увеличивается, что приводит к гибели пациента [7]. Прямая инъекция биоинженерной конструкции на основе материала с подходящими биологическими и механическими свойствами в ишемический очаг могла бы обеспечить структурную поддержку и минимизацию вторичных повреждений мозга после травмы, стимуляцию локального роста нейритов и аксонов, а также улучшить выживаемость, дифференцировку, интеграцию и миграцию трансплантированных

или собственных клеток и преодолеть недостатки системного введения фармакологических веществ или факторов роста [8]. Кроме того, некоторые материалы, полученные биоинженерными методами, обладают собственной биологической активностью и способны генерировать хемотаксические сигналы для активации эндогенных прогениторных клеток в нейрогенных нишах мозга, таких как субвентрикулярная зона желудочков мозга и субгранулярная зона гиппокампа.

Выбор биоматериалов ограничен особенностями физиологии травмированной ткани. Потенциальная биоинженерная конструкция должна представлять собой инъекционную форму, чтобы минимизировать повреждение окружающей здоровой ткани мозга, и максимально повторять геометрию дефекта неправильной формы. Следовательно, материалы с устойчивой формой требуют некоторой синтетической химической модификации для обеспечения гелеобразования in vivo. Кроме того, биоматериал должен быть нейросовместимым, то есть обеспечивать за счет своих физико-химических свойств поддержание роста нейритов и вызывать минимальную нейровоспалительную реакцию. Немаловажным параметром материала, определяющим успех лечения, является скорость его биодеградации, которая должна соответствовать необходимому для адаптации клеток и их миграции в очаг инсульта периоду.

В данной работе исследована возможность применения биоинженерных материалов на основе рекомбинантного аналога структурного белка шелка паутины Nephila clavipes - спидроина 1 (rS1/9) и фиброина шелка Bombyx mori для регенерации ишемического повреждения мозга. На первом этапе работы были охарактеризованы физико-химические свойства, стабильность и способность к биодеградации полимеров. После чего in vitro был проведен сравнительный анализ способности материалов поддерживать развитие нейрональной сети нейронов коры больших полушарий мозга грызунов. В работе также было оценено влияние продуктов биодеградации rS 1/9 спидроина на рост нейритов и пролиферацию клеток гиппокампа. После первоначальных испытаний, в ходе которых было установлено, что rSl/9 спидроин за счёт своих структуры и физико-химических свойств обладает

большей нейросовместимостью по сравнению с фиброином, была определена активность биоматериала в отношении нейрональной ниши гиппокампа in vivo.

Целью работы являлось изучение физико-химических свойств материала скаффолдов из структурных белков шелка, а также оценка возможности их применения для регенерации фокального повреждения коры больших полушарий мозга млекопитающих.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать структуру и физико-химические свойства полученных биоинженерными методами материалов на основе структурных белков шелка;

2. Изучить нейросовместимость биоинженерных материалов при культивировании на них нейронов коры больших полушарий мозга грызунов. На основании совокупности данных о структуре, физико-химических и биологических свойствах субстрата выбрать наиболее перспективную биоинженерную конструкцию для проведения дальнейших испытаний. Исследовать активность продуктов биодеградации материала созданных биоинженерных конструкций в отношении клеток гиппокампа;

3. Изучить влияние введения инъекционной формы скаффолдов на регенерацию нервной ткани в модели фокального ишемического повреждения коры больших полушарий головного мозга мыши, включая изменения в функционировании ниши стволовых клеток гиппокампа.

Научная новизна и практическая значимость

1. Изучены структура и физико-химические свойства материала двумерных скаффолдов и микрочастиц на основе структурных белков шелка, которые могут быть использованы для создания биоинженерных конструкций, предназначенных для восстановления нервной ткани;

2. В результате оценки биологических свойств исследуемых двумерных скаффолдов и микрочастиц в модельных системах in vitro получены доказательства нейрогенной активности созданных биоинженерных конструкций из структурных

белков шелка и продуктов их биодеградации, которые обеспечивают рост нейритов и пролиферацию прогениторных клеток;

3. В модели фокального ишемического инсульта префронтальной коры головного мозга мыши показано, что инъекция микрочастиц в область повреждения оказывает активирующее и модулирующее воздействие на нейрогенную нишу зубчатой извилины гиппокампа.

Методология и методы исследования

В работе были исследованы нейрогенные свойства двумерных скаффолдов на основе белков шелка - фиброина и спидроина, а также проведены исследования микрочастиц на основе спидроина. Скаффолды были охарактеризованы и изучены как in vitro, так и в моделях in vivo. Были использованы методы биоинженерии, микроскопические, физико-химические, молекулярно-биологические методы исследований, иммунохимические и иммунофлуоресцентные техники и подходы.

1. Исследованы биоинженерные конструкции - двумерные пленки на основе фиброина и спидроина, а также микроскаффолды на основе спидроина, обладающие уникальной структурой, высокой прочностью и оптимальным соотношением стабильности и биодеградации в нейтральных и протеолитических условиях;

2. Подтверждено, что данные материалы нейросовместимы и способны поддерживать адгезию нейрональных клеток, рост и формирование сети нейритов. При этом установлено, что физико-химические свойства спидроина оказывают более выраженный эффект по сравнению с фиброином. Также подтверждена нейрогенная активность продуктов гидролиза спидроина, выражающаяся в активации роста нейритов нейронов гиппокампа и пролиферации нейрональных стволовых клеток;

3. Введение инъекционной формы скаффолдов на основе спидроина в очаг ишемического повреждения префронтальной коры полушарий мозга мыши приводит к активации пролиферации клеток-предшественников, изменению клеточного состава и повышению митохондриального потенциала клеток зубчатой извилины гиппокампа.

Объект и предмет исследования

Объектом исследования были биоинженерные конструкции на основе структурных белков шелка, а именно двумерные пленки на основе фиброина шелка Bombyx mori и пленки на основе рекомбинантного аналога rS 1/9 структурного белка паутины Nephila clavipes - спидроина 1, а также инъекционная форма rS 1/9, представляющая собой трехмерные скаффлоды.

Предметом исследования стало изучение физико-химических свойств полученных конструкций, оценка кинетики биодеградации, а также исследования нейросовместимости и особенностей взаимодействия материалов с иммортализованными и первичными нейрональными культурами. Также, было рассмотрено влияние трехмерных скаффолдов из rS1/9 на нейрогенную нишу зубчатой извилины гиппокампа в модели ишемического инсульта префронтальной коры головного мозга мыши.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанные биоинженерные конструкции - двумерные пленки на основе фиброина и спидроина, а также микроскаффолды на основе спидроина, обладают уникальной структурой, высокой прочностью и оптимальным соотношением стабильности и биодеградации в нейтральных и протеолитических условиях.

2. В моделях in vitro подтверждено, что исследуемые материалы нейросовместимы и способны поддерживать адгезию нейрональных клеток, рост и формирование сети нейритов. При этом установлено, что физико-химические свойства спидроина оказывают более выраженный эффект по сравнению с фиброином. Также показана нейрогенная активность продуктов гидролиза спидроина, выражающаяся в активации роста нейритов нейронов гиппокампа и пролиферации нейрональных стволовых клеток.

3. Введение инъекционной формы скаффолдов на основе спидроина в очаг ишемического повреждения префронтальной коры полушарий мозга мыши приводит к активации пролиферации клеток-предшественников, изменению

клеточного состава и повышению митохондриального потенциала клеток зубчатой извилины гиппокампа.

Степень достоверности

Достоверность результатов, представленных в работе, определяется репрезентативным объемом проведенных экспериментальных исследований, комплексным применением современных методов исследований и подтверждается статистической обработкой полученных данных.

Публикации по теме диссертации

Материалы и результаты диссертации были опубликованы в 10 экспериментальных статьях, индексируемых в базах Web of Science и Scopus, в том числе 6 из них в изданиях Q1. Всего за время выполнения квалификационной работы автором опубликовано 20 статей, из которых 10 в журналах Q1.

1. Arkhipova A., Nosenko M., Malyuchenko N., Zvartsev R., Moisenovich A., Zhdanova A., Vasil'eva T., Gorshkova E., Agapov I., Drutskaya M., Nedospasov S., and Moisenovich M. Effects of fibroin microcarriers on inflammation and regeneration of deep skin wounds in mice // Biochemistry (Moscow). - 2016. - Vol. 81, N. 11. - P. 1251-1260. IF=2.42 (1.105/0.37).

2. Котлярова М. С., Архипова А. Ю., Мойсенович А. М., Куликов Д. А., Куликов А. В., Коньков А. С., Бобров М. А., Агапов И. И., Мойсенович М. М., Молочков А. В., Гончаренко А. В., Шайтан К. В. Биорезорбируемые скаффолды на основе фиброина для регенерации костной ткани // Вестник Московского университета. Серия 16: Биология. - 2017. - Т. 72, N. 4. - С. 222-228. (0.375/0.175).

3. Гончаренко А. В., Котлярова М. С., Мойсенович А. М., Архипова А. Ю., Куликов Д. А., Коньков А. С., Куликов А. В., Машков А. Е., Агапов И. И., Мойсенович М. М., Кирпичников М. П. Остеогенная дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток на фиброиновых микроносителях // Доклады Академии наук. - 2017. - Т. 477, N. 1. - С. 1-4. (0.25/0.091).

4. Moisenovich M.M., Plotnikov E.Y., Moysenovich A.M., Silachev D.N., Danilina T.I., Savchenko E.S., Bobrova M.M., Safonova L.A., Tatarskiy V.V., Kotliarova M.S., Agapov I.I., Zorov D.B. Effect of silk fibroin on neuroregeneration after traumatic brain injury. Neurochemical Research. - 2018. - Vol. 44. - Article ID 2261. IF = 3.59 (0.75/0.34).

5. Nosenko M. A., Moysenovich A. M., Zvartsev R. V., Arkhipova A. Y., Zhdanova A. S., Agapov I. I., Vasilieva T. V., Bogush V. G., Debabov V. G., Nedospasov S. A., Moisenovich M. M., and Drutskaya M. S. Novel biodegradable polymeric microparticles facilitate scarless wound healing by promoting reepithelialization and inhibiting fibrosis // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - Article ID 2851. IF=6.429 (0.688/0.313).

6. Bessonov I. V., Rochev Yu A., Arkhipova A. Yu, Kopitsyna M. N., Bagrov D. V., Karpushkin E. A., Bibikova T. N., Moysenovich A. M., Soldatenko A. S., Nikishin I. I., Kotliarova M. S., Bogush V. G., Shaitan K. V., Moisenovich M. M. Fabrication of hydrogel scaffolds via photocrosslinking of methacrylated silk fibroin // Biomedical materials (Bristol, England). - 2019. - Vol. 14. - Article ID 034102. IF=3.715 (1.75/0.968).

7. Moisenovich M. M., Silachev D. N., Moysenovich A. M., Arkhipova A. Yu., Shaitan K. V., Bogush V. G., Debabov V. G., Latanov A. V., Pevzner I. B., Zorova L. D., Babenko V. A., Plotnikov E. Yu. and Zorov D. B. Effects of recombinant spidroin rS1/9 on brain neural progenitors after photothrombosis-induced ischemia // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2020. - Vol. 8. - Article ID 823. IF=5.87 (1.06/0.52).

8. Bessonov I., Moysenovich A., Arkhipova A., Ezernitskaya M., Efremov Yu., Solodilov V., Timashev P., Shaytan K., Shtil A., Moisenovich M. The Mechanical Properties, Secondary Structure, and Osteogenic Activity of Photopolymerized Fibroin // Polymers. - 2020. - Vol. 12. - Article ID 646. IF=4.329 (1.06/0.68).

9. Moysenovich A. M., Tatarskiy V. V., Yastrebova M. A., Bessonov I. V., Arkhipova A. Yu, Kolosov A. S., Davydova L. I., Khamidullina A. I., Bogush V. G., Debabov V. G., Shaitan K. V., Shtil A. A., Moisenovich M. M. Akt and Src mediate the

photocrosslinked fibroin-induced neural differentiation // NeuroReport. - Vol. 31, N. 10. - P. 770-775. IF=1.394 (0.31/0.24).

10. Nosenko M. A., Moysenovich A. M., Arkhipova A. Y., Atretkhany K-S. N., Nedospasov S. A., Drutskaya M. S., Moisenovich M. M. Fibroblasts upregulate expression of adhesion molecules and promote lymphocyte retention in 3D fibroin/gelatin scaffolds // Bioactive Materials. - Vol. 6, N. 10. - P. 3449-3460. IF=14.593 (0.69/0.297).

Апробация результатов

Материалы и результаты диссертации были представлены на 4 российских и 2 международных конференциях: StemCellBio 2016, Санкт-Петербург, Россия, 2016 г., 42nd FEBS Congress "From molecules to cells and back", Иерусалим, Израиль, 2017 г.; III Национальный конгресс по регенеративной медицине, Москва, Россия, 2017 г.; 43rd FEBS Congress "Biochemistry Forever", 2018, Прага, Чехия, 2018 г.; V Междисциплинарный симпозиум по медицинской, органической, биологической химии и фармацевтике М0БИ-ХимФарма-2018, Крым, Новый Свет, 2018 г., XV Всероссийский Фестиваль науки NAUKA 0+, Москва, 2020 г.

Апробация работы проведена на заседании кафедры биоинженерии биологического факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 1 03 страницах, содержит 1 таблицу, 12 рисунков и состоит из следующих разделов: список сокращений и обозначений, введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение, выводы, благодарности, список литературы, включающий 175 источников, и список работ, опубликованных по теме диссертации.

Личное участие автора в получении результатов

Личное участие автора в получении результатов состояло в подготовке обзора данных, опубликованных в современной научной литературе, и их детального анализа, самостоятельном планировании и проведении экспериментов, обработке и интерпретации результатов, представлении и апробации результатов исследований на конференциях, подготовке научных публикаций по выполненной работе, написании текста диссертации. Основные результаты работы получены самим автором.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы повреждения и регенерации мозга после инсульта

Понимание механизмов, лежащих в основе повреждения и последующего восстановления любого типа ткани, необходимо для разработки эффективных материалов для применения в тканевой инженерии, поэтому ниже приведена информация о специфике регенерации тканей головного мозга. Более того, использование совокупности знаний о клинической технике, клеточной и фармакологической терапии ишемических повреждений мозга может быть важной стратегией для улучшения определяющих свойств биоинженерных каркасов. Причиной инсульта является острое нарушение кровообращения мозга и, как следствие, гибель окружающих тканей. Инсульт мозга с высокой вероятностью приводит к нарушению или утрате когнитивных, сенсомоторных и висцеральных функций человека или животного [9]. Как и при восстановлении других тканей, постишемические ответы ЦНС можно разделить на три последовательные фазы: клеточная гибель и воспаление, пролиферация клеток и ремоделирование ткани. Некоторые из этих событий, такие как гибель клеток, рекрутирование иммунных клеток, процессы ангиогенеза, пролиферация фибробластов или воспалительных клеток, отражают классические реакции на повреждение любой ткани, в то время как другие, такие как инфильтрация в область травмы клеток микроглии и миграция нейрональных прогениторных клеток, формирование компактного астроглиального рубца специфичны и уникальны для ЦНС [10].

В зависимости от этиологии и патогенеза различают два основных подтипа инсульта: ишемический инсульт и геморрагический инсульт [11]. Большинство инсультов являются ишемическими [12]) на их долю приходится примерно 87% всех случаев [9], при этом данная статистика не учитывает возможные ишемические осложнения геморрагического инсульта, возникающие в результате спазмов артериальных или артериолярных сосудов, связанные с субарахноидальным кровоизлиянием. Тремя основными механизмами, вызывающими ишемический инсульт, являются тромбоз, эмболия и глобальная ишемия [13]. Какой бы ни была

причина, снижение или отсутствие циркуляции крови приводит к резкому падению концентрации кислорода и жизненно важных питательных веществ, в первую очередь глюкозы, критически необходимых для выживания клеток центральной нервной системы. Хотя разные области мозга имеют различные пороги для ишемического повреждения клеток и определенные популяции нейронов избирательно более устойчивы к ишемии, нейроны, безусловно, являются наиболее чувствительными клетками по сравнению с олигодендроцитами, астроцитами и эндотелиальными клетками [14].

Для инсульта принято выделять две области повреждения. Первая область - это быстро сформированный «ишемический очаг», который представляет собой необратимо поврежденную ткань [15]. В этой области нейроны лишены двух основных источников энергии: глюкозы и кислорода. Без них нейроны не способны продуцировать АТФ, необходимый для поддержания ионных градиентов. Дефицит энергии вызывает активацию потенциал-зависимых кальциевых каналов. Как следствие, наблюдается увеличение внутриклеточной концентрации Са2+, что приводит к активации фосфолипаз и протеаз, которые разрушают клеточные органеллы. Более того, за этим массивным накоплением Са2+ пассивно диффундирует вода, вызывающая внутриклеточный отек и отек клеток [16]. Если кровоток не будет быстро восстановлен, то некротическая, необратимая гибель клеток произойдет в течение интервала от нескольких минут до нескольких часов. Вторая область - это «ишемическая пенумбра» - зона умеренно перфузируемой ткани, окружающей ишемический очаг, где по-прежнему сохраняется транспорт кислорода. В этой области уменьшение кровотока недостаточно для того, чтобы вызвать энергетический сбой и нарушить ионные градиенты, и нейроны остаются жизнеспособными, однако они особенно уязвимы для стрессовых факторов. Чрезмерное внеклеточное накопление глутамата является основным фактором, определяющим гибель нейронов и активацию астроцитов в зоне пенумбры. Результирующая избыточная активация каналов рецепторов глутамата подтипа N метил-Э-аспартата (КМОА) приводит к цитоплазматическому накоплению Са2+, который активирует Са2+-зависимые ферменты, включая кальпаины и каспазы, и

приводит к апоптотической гибели клеток [16]. Кроме того, во время ишемии митохондрии генерируют активные формы кислорода (АФК), которые модулируют каскады сигнальной трансдукции, нарушающие баланс между про-смертью и про-выживанием, или непосредственно способствуют гибели клеток [16]. Значительность этого процесса в области ишемической пенумбры зависит от остаточного мозгового кровотока (CBF). Если CBF не восстанавливается быстро, нейроны умрут через несколько часов или дней. Ишемическая пенумбра представляет собой спасаемую область мозга, в которой активность нейронов подавлена, но ткань потенциально жизнеспособна [16]. Возникновению отека также способствует нарушение ионного транспорта в ГЭБ. Вскоре после возникновения ишемии повышается активность натрий-водородного насоса (МНЕ) и натрий-калий-хлор-котранспорта, что увеличивает интенсивность трансклеточного поступления ионов натрия и хлора через еще неповрежденный ГЭБ [17; 18]. Дальнейшая дисрегуляция ионного гомеостаза, в особенности увеличение поступления в мозг ионов натрия, на 1-2 день после ишемии приводит к формированию вазогенного (внеклеточного) отека [17; 18], в результате чего содержание тканевой жидкости может увеличиваться вплоть до 100% от нормы [19]. Отек вызывает обширные вторичные повреждения, осложненные смещением тканей и повышением внутричерепного давления. Такие изменения приводят к церебральной грыже, дальнейшему повреждению мозга и в конечном итоге к смерти [19].

Таким образом, модуляция быстрого постишемического клеточного ответа как в зоне ишемического очага, так и в зоне пенумбры, может быть одной их потенциальных мишеней для действия разрабатываемых нейропротекторных медицинских изделий и препаратов.

Нарушение взаимодействия эндотелиальных клеток ГЭБ после инсульта приводит к изменению притока клеточных и молекулярных компонентов из кровяного русла, что делает возможным проникновение периферических иммунных клеток в паренхиму головного мозга. Примерно через 4-24 часа после ишемии циркулирующие иммунные клетки начинают прикрепляться к поврежденному эндотелию и мигрировать в ткани мозга вследствие повреждения ГЭБ [20].

Макрофаги периваскулярного пространства глии, экспрессируя 1Ь-8, обеспечивают усиление миграции нейтрофилов через аблюминальные участки лептоменингеальных сосудов [21]. Вследствие этого, а также путем связывания с молекулами адгезии, такими как УСАМ и 1САМ-1, экспрессирующимися эндотелиальными клетками, нейтрофилы проникают в мозг. Там они провоцируют вторичное повреждение в зоне инсульта, вызывая гибель нейронов и дальнейшее разрушение ГЭБ за счет высвобождения своих секреторных гранул, содержащих различные провоспалительные молекулы, такие как оксид азота, миелопероксидаза, матричные металлопротеиназы (ММП) и эластаза [16]. Образованные нейтрофилами внеклеточные ловушки (МЕТб) дополнительно активируют тромбоциты и тромботические процессы [22]. Истощение нейтрофилов снижает отек мозга, уменьшает объем инфарктной области и способствует более быстрому восстановлению рефлекторных реакций после перенесенного инсульта. По-видимому, цитотоксическая роль нейтрофилов частично обусловлена передачей сигналов толл-подобного рецептора 4 (TLR4), поскольку нокаут TLR4 приводил к формированию нейропротекторного фенотипа нейтрофилов [23]. Прорегенеративные нейтрофилы продуцируют фактор роста эндотелия сосудов (УЕОБ) [24], который способствует активации постишемического церебрального ангиогенеза, а также усиливает трансдифференцировку астроцитов в нейроны после инсульта [24, 25]. Кроме того, нейтрофилы способны выделять противовоспалительные молекулы, такие как аннексин-1, резольвины и протектины, подавляющие острые воспалительные реакции и предотвращающие хроническое воспаление [26].

Из-за нарушения ГЭБ в мозг кроме макрофагов и нейтрофилов проникают лимфоциты. После травмы активированные CD4+ и CD8+ Т-клетки могут проникать в мозг независимо от антигена и основного комплекса гистосовместимости [27]. Кроме того, в мозге присутствует ЦНС-специфическая популяция Т-клеток, расположенных в хориоидальном сосудистом сплетении. Приблизительно 15% этих клеток - это клетки CD4+ ТН1, которые секретируют интерферон-у, имеющий решающее значение для дальнейшего рекрутирования иммунных клеток [28, 29].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мойсенович Анастасия Михайловна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Delcroix G.J.-R., Schiller P.C., Benoit J.-P., Montero-Menei C.N. Adult cell therapy for brain neuronal damages and the role of tissue engineering // Biomaterials. 2010. Vol. 31. N.8. P. 2105-2120.

2. Dimyan M.A., Cohen L.G. Neuroplasticity in the context of motor rehabilitation after stroke // Nat. Rev. Neurol. 2011. Vol. 7. N.2. P. 76-85.

3. Feigin V.L., Norrving B., Mensah G.A. Global Burden of Stroke // Circ Res. 2017. Vol. 120. N.3. P.439-448.

4. Nozohouri S., Sifat A.E., Vaidya B., Abbruscato T.J. Novel approaches for the delivery of therapeutics in ischemic stroke // Drug Discov Today. 2020. Vol. 25. N.3. P.535-551.

5. Mangin G., Kubis N. Cell Therapy for Ischemic Stroke: How to Turn a Promising Preclinical Research into a Successful Clinical Story // Stem Cell Rev Rep. 2019. Vol. 15. N. 2. P.176-193.

6. Su F. and Xu W. Enhancing Brain Plasticity to Promote Stroke Recovery // Front. Neurol. 2020. Vol. 11. Article 554089.

7. Mena H., Cadavid D., Rushing E.J. Human cerebral infarct: a proposed histopathologic classification based on 137 cases // Acta Neuropathol. 2004. Vol. 108. N. 6. P.524-530.

8. Chan S.J., Love Ch., Spector M., Cool S.M., Nurcombe V., Lo E.H. Endogenous regeneration: Engineering growth factors for stroke // Neurochem Int. 2017. N. 107. P.57-65.

9. Mozaffarian D. h gp. Heart Disease and Stroke Statistics—2016 Update // Circulation. 2016. Vol. 133. N.4.

10. Burda J.E., Sofroniew M. V. Reactive Gliosis and the Multicellular Response to CNS Damage and Disease // Neuron. 2014. Vol. 81. N.2. P. 229-248.

11. Donnan G.A., Fisher M., Macleod M., Davis S.M. Stroke // Lancet. 2008. Vol. 371. N.9624. P. 1612-1623.

12. Tsai C.-F., Anderson N., Thomas B., Sudlow C.L.M. Comparing Risk Factor Profiles between Intracerebral Hemorrhage and Ischemic Stroke in Chinese and White Populations: Systematic Review and Meta-Analysis // PLoS One. 2016. Vol. 11. N.3. P. e0151743.

13. Hossmann K.-A. The Two Pathophysiologies of Focal Brain Ischemia: Implications for Translational Stroke Research // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2012. Vol. 32. N.7. P. 1310-1316.

14. Woodruff T.M., Thundyil J., Tang S.-C., Sobey C.G., Taylor S.M., Arumugam T. V. Pathophysiology, treatment, and animal and cellular models of human ischemic stroke // Mol. Neurodegener. 2011. Vol. 6. N.1. Article ID 11.

15. Yuan J. Neuroprotective strategies targeting apoptotic and necrotic cell death for stroke // Apoptosis. 2009. Vol. 14. N.4. P. 469-477.

16. Iadecola C., Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation // Nat. Med. 2011. Vol. 17. N.7. P. 796-808.

17. Chen Y.-J., Wallace B.K., Yuen N., Jenkins D.P., Wulff H., O'Donnell M.E. Blood-Brain Barrier KCa3.1 Channels // Stroke. 2015. Vol. 46. N.1. P. 237-244.

18. O'Donnell M.E. Blood-Brain Barrier Na Transporters in Ischemic Stroke. , 2014. P. 113-146.

19. Dostovic Z., Dostovic E., Smajlovic D., Avdic O. Brain Edema After Ischaemic Stroke // Med. Arch. 2016. Vol. 70. N.5. Article ID. 339.

20. Stevens S.L., Bao J., Hollis J., Lessov N.S., Clark W.M., Stenzel-Poore M.P. The use of flow cytometry to evaluate temporal changes in inflammatory cells following focal cerebral ischemia in mice // Brain Res. 2002. Vol. 932. N.1-2. P. 110-119.

21. Amaia Otxoa-de-Amezaga, Mattia Gallizioli, Jordi Pedragosa, Carles Justicia, Francesc Miro-Mur, Angelica Salas-Perdomo, Laura Diaz-Marugan, Matthias Gunzer and Anna M. Planas. Location of Neutrophils in Different Compartments of the Damaged Mouse Brain After Severe Ischemia/Reperfusion // Originally published. 2019. Vol. 50. P. 1548-1557.

22. Rayasam A., Hsu M., Kijak JA, Kissel L., Hernandez G., Sandor M., Fabry Z. Immune responses in stroke: how the immune system contributes to damage and healing after stroke and how this knowledge could be translated to better cures? // Immunology. 2018. Vol. 154. №3. P. 363-376.

23. Alicia García-Culebras, Violeta Durán-Laforet, Carolina Peña-Martínez, Ana Moraga, Ivan Ballesteros, Maria I. Cuartero, Juan de la Parra, Sara Palma-Tortosa, Andres Hidalgo, Angel L. Corbí, Maria A. Moro and Ignacio Lizasoain. Role of TLR4 (Toll-Like Receptor 4) in N1/N2 Neutrophil Programming After Stroke // Stroke. 2019. Vol. 50. P.2922-2932.

24. Yue Gong & Dow-Rhoon Koh. Neutrophils promote inflammatory angiogenesis via release of preformed VEGF in an in vivo corneal model //Cell and Tissue Research. 2010. Vol. 339. P.437-448.

25. Shu-Wen Shen, Chun-Ling Duan, Xian-Hua Chen, Yong-Quan Wang, Xiao Sun, Qiu-Wan Zhang, Hui-Ru Cui, Feng-Yan Sun. Neurogenic effect of VEGF is related to increase of astrocytes transdifferentiation into new mature neurons in rat brains after stroke // Neuropharmacology. 2016. Vol. 108, P. 451-461.

26. María Isabel Cuartero, Iván Ballesteros, Ana Moraga, Florentino Nombela, José Vivancos, John A. Hamilton, Ángel L. Corbí, Ignacio Lizasoain and María A. Moro N2 Neutrophils, Novel Players in Brain Inflammation After Stroke. Modulation by the PPARy Agonist Rosiglitazone // Stroke. 2013. Vol. 44, N. 12. P. 3498-3508.

27. Hickey W.F., Hsu B.L., Kimura H. T-lymphocyte entry into the central nervous system // J. Neurosci. Res. 1991. Vol. 28. N. 2. P. 254-260.

28. Kunis G., Baruch K., Rosenzweig N., Kertser A., Miller O., Berkutzki T., Schwartz M. IFN-y-dependent activation of the brain's choroid plexus for CNS immune surveillance and repair // Brain. 2013. Vol. 136. N.11. P. 3427-3440.

29. Schwartz M., Kipnis J., Rivest S., Prat A. How Do Immune Cells Support and Shape the Brain in Health, Disease, and Aging? // J. Neurosci. 2013. Vol. 33. N.45. P. 17587-17596.

30. Aktas O., Ullrich O., Infante-Duarte C., Nitsch R., Zipp F. Neuronal Damage in Brain Inflammation // Arch. Neurol. 2007. Vol. 64. N.2. P. 185.

31. Aguzzi A., Barres B.A., Bennett M.L. Microglia: Scapegoat, Saboteur, or Something Else? // Science (80). 2013. Vol. 339. N.6116. P. 156-161.

32. Yamada S., Obata A., Maeda H., Ota Y., Kasuga T. Development of Magnesium and Siloxane-Containing Vaterite and Its Composite Materials for Bone Regeneration // Front. Bioeng. Biotechnol. 2015. Vol. 3. N.December. P. 1-9.

33. Schilling M., Besselmann M., Müller M., Strecker J.K., Ringelstein E.B., Kiefer R. Predominant phagocytic activity of resident microglia over hematogenous macrophages following transient focal cerebral ischemia: An investigation using green fluorescent protein transgenic bone marrow chimeric mice // Exp. Neurol. 2005. Vol. 196. N.2. P. 290297.

34. Farina C., Aloisi F., Meinl E. Astrocytes are active players in cerebral innate immunity // Trends Immunol. 2007. Vol. 28. N.3. P. 138-145.

35. Becerra-Calixto A., Cardona-Gómez G.P. The Role of Astrocytes in Neuroprotection after Brain Stroke: Potential in Cell Therapy // Front. Mol. Neurosci. 2017. Vol. 10.

36. Susarla B.T.S., Villapol S., Yi J.-H., Geller H.M., Symes A.J. Temporal Patterns of Cortical Proliferation of Glial Cell Populations after Traumatic Brain Injury in Mice // ASN Neuro. 2014. Vol. 6. N.3. P. AN20130034.

37. Liddelow S.A. h gp. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia // Nature. 2017. Vol. 541. N.7638. P. 481-487.

38. Joshi A.U., Minhas P.S., Liddelow S.A., Haileselassie B., Andreasson K.I., Dorn G.W., Mochly-Rosen D. Fragmented mitochondria released from microglia trigger A1 astrocytic response and propagate inflammatory neurodegeneration // Nat. Neurosci. 2019. Vol. 22. N.10. P. 1635-1648.

39. Lepore A.C., O'donnell J., Kim A.S., Yang E.J., Tuteja A., Haidet-Phillips A., O'Banion C.P., Maragakis N.J. Reduction in expression of the astrocyte glutamate

transporter, GLT1, worsens functional and histological outcomes following traumatic spinal cord injury // Glia. 2011. Vol. 59. N.12. P. 1996-2005.

40. Duarte Azevedo M., Sander S., Tenenbaum L. GDNF, A Neuron-Derived Factor Upregulated in Glial Cells during Disease // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9. N.2. P. 456.

41. Sofroniew M. V., Vinters H. V. Astrocytes: biology and pathology // Acta Neuropathol. 2010. Vol. 119. N.1. P. 7-35.

42. Zhang J., Yue J., Wu X. Spectraplakin family proteins - cytoskeletal crosslinkers with versatile roles // J. Cell Sci. 2017. Vol. 130. N.15. P. 2447-2457.

43. Abeysinghe H.C.S., Bokhari L., Dusting G.J., Roulston C.L. Brain Remodelling following Endothelin-1 Induced Stroke in Conscious Rats // PLoS One. 2014. Vol. 9. N.5. P. e97007.

44. Murase S., Winkowski D., Liu J., Kanold P.O., Quinlan E.M. Homeostatic regulation of perisynaptic matrix metalloproteinase 9 (MMP9) activity in the amblyopic visual cortex // Elife. 2019. Vol. 8.

45. Taylor C., Weston R., Dusting G., Roulston C. NADPH Oxidase and Angiogenesis Following Endothelin-1 Induced Stroke in Rats: Role for Nox2 in Brain Repair // Brain Sci. 2013. Vol. 3. N.4. P. 294-317.

46. Fitch M.T., Silver J. CNS injury, glial scars, and inflammation: Inhibitory extracellular matrices and regeneration failure // Exp. Neurol. 2008. Vol. 209. N.2. P. 294301.

47. Siebert J.R., Conta Steencken A., Osterhout D.J. Chondroitin Sulfate Proteoglycans in the Nervous System: Inhibitors to Repair // Biomed Res. Int. 2014. Vol. 2014. P. 1-15.

48. Schwab M.E. Nogo and axon regeneration // Curr. Opin. Neurobiol. 2004. Vol. 14. N.1. P. 118-124.

49. Rui Lan Zhang, Zheng Gang Zhang, Michael Chopp. Neurogenesis in the Adult Ischemic Brain: Generation, Migration, Survival, and Restorative Therapy // The Neuroscientist. 2005. Vol. 11. Is. 5. P. 408-416.

50. Masanori Iwai, Keiko Sato, Nobuhiko Omori, Isao Nagano, Yasuhiro Manabe, Mikio Shoji, Koji Abe. Three Steps of Neural Stem Cells Development in Gerbil Dentate Gyrus after Transient Ischemia Show less // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2002. Vol. 22. Is. 4. P. 411-419.

51. Jack M. Parent MD,Zinaida S. Vexler PhD,Chao Gong MD, PhD,Nikita Derugin MA,Donna M. Ferriero MD. Rat forebrain neurogenesis and striatal neuron replacement after focal stroke // Annals of Neurology. 2002. Vol. 52, Is. 6. P. 802-813.

52. Susan M.Carnachan, Tracey J.Bell, Ian M.Sims, Raymond A.A. Smith, VictorNurcombe, Simon M.Cool, Simon F.R.Hinkley. Determining the extent of heparan sulfate depolymerisation following heparin lyase treatment // Carbohydrate Polymers. 2016. Vol. 152. P. 592-597.

53. Martino G., Pluchino S., Bonfanti L., Schwartz M. Brain Regeneration in Physiology and Pathology: The Immune Signature Driving Therapeutic Plasticity of Neural Stem Cells // Physiol. Rev. 2011. Vol. 91. N.4. P. 1281-1304.

54. Doetsch F. The glial identity of neural stem cells. // Nat. Neurosci. 2003. Vol. 6. N.11. P. 1127-34.

55. Seri B., Garcia-Verdugo J.M., Collado-Morente L., McEwen B.S., Alvarez-Buylla A. Cell types, lineage, and architecture of the germinal zone in the adult dentate gyrus // J. Comp. Neurol. 2004. Vol. 478. N.4. P. 359-378.

56. Kokaia Z., Lindvall O. Neurogenesis after ischaemic brain insults // Curr. Opin. Neurobiol. 2003. Vol. 13. N.1. P. 127-132.

57. Kaneko N., Sawada M., Sawamoto K. Mechanisms of neuronal migration in the adult brain // J. Neurochem. 2017. Vol. 141. N.6. P. 835-847.

58. Decker L., Durbec P., Rougon G., Evercooren A.B.-V. Loss of Polysialic Residues Accelerates CNS Neural Precursor Differentiation in Pathological Conditions // Mol. Cell. Neurosci. 2002. Vol. 19. N.2. P. 225-238.

59. Müller-Fielitz H., Stahr M., Bernau M., Richter M., Abele S., Krajka V., Benzin A., Wenzel J., Kalies K., Mittag J., Heuer H., Offermanns S., Schwaninger M. Tanycytes

control the hormonal output of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis // Nat. Commun. 2017. Vol. 8. N.1. P. 484.

60. Rojczyk-Gol<?biewska E., Palasz A., Wiaderkiewicz R. Hypothalamic Subependymal Niche: A Novel Site of the Adult Neurogenesis // Cell. Mol. Neurobiol. 2014. Vol. 34. N.5. P. 631-642.

61. Saaltink D.-J., Havik B., Verissimo C.S., Lucassen P.J., Vreugdenhil E. Doublecortin and doublecortin-like are expressed in overlapping and non-overlapping neuronal cell population: Implications for neurogenesis // J. Comp. Neurol. 2012. Vol. 520. N.13. P. 2805-2823.

62. Nakagomi T., Kubo S., Nakano-Doi A., Sakuma R., Lu S., Narita A., Kawahara M., Taguchi A., Matsuyama T. Brain Vascular Pericytes Following Ischemia Have Multipotential Stem Cell Activity to Differentiate Into Neural and Vascular Lineage Cells // Stem Cells. 2015. Vol. 33. N.6. P. 1962-1974.

63. Torper O., Ottosson D.R., Pereira M., Lau S., Cardoso T., Grealish S., Parmar M. In Vivo Reprogramming of Striatal NG2 Glia into Functional Neurons that Integrate into Local Host Circuitry // Cell Rep. 2015. Vol. 12. N.3. P. 474-481.

64. Josh Houlton, Nashat Abumaria, Simon F. R. Hinkley and Andrew N. Clarkson. Therapeutic Potential of Neurotrophins for Repair After Brain Injury: A Helping Hand From Biomaterials // Front. Neurosci. 2019. Vol. 13. Article ID 790.

65. Killer M., Ladurner G., Kunz A.B., Kraus J. Current endovascular treatment of acute stroke and future aspects // Drug Discov. Today. 2010. Vol. 15. N.15-16. P. 640647.

66. Gillian E. Mead, Cheng-Fang Hsieh, Rebecca Lee, Mansur Kutlubaev, Anne Claxton, Graeme J. Hankey and Maree Hackett. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors for Stroke Recovery. A Systematic Review and Meta-analysis // Stroke. 2013. Vol. 44, N. 3. P. 844-850.

67. Michael Maes, Brain E. Leonard, Alberto Fernandez, Michael Berk et al. (Neuro)inflammation and neuroprogression as new pathways and drug targets in

depression: From antioxidants to kinase inhibitors // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2011. Vol. 35. N.3, P.659-663.

68. José Fernando Maya Vetencourt, Alessandro Sale, Alessandro Viegi, Laura Baroncelli, Roberto de Pasquale, Olivia f. O'leary, Eero Castrénand Lamberto Maffei. The Antidepressant Fluoxetine Restores Plasticity in the Adult Visual Cortex // SCIENCE. 2008. Vol. 320. Is. 5874. P.385-388.

69. Kristin M Pearson-Fuhrhop, Brian Minton, Daniel Acevedo, Babak Shahbaba, Steven C Cramer. Genetic variation in the human brain dopamine system influences motor learning and its modulation by L-Dopa // PLoS One. 2013. Vol. 8. N. 4. P.e61197.

70. Ling E Wang, Gereon R Fink, Svenja Diekhoff, Anne K Rehme, Simon B Eickhoff, Christian Grefkes. Noradrenergic enhancement improves motor network connectivity in stroke patients // Ann Neurol. 2011. Vol. 69. N. 2. P. 375-388.

71. Kevin M Barrett, Thomas G Brott, Robert D Brown Jr, Rickey E Carter, Jennifer R Geske, Neill R Graff-Radford et al. Enhancing recovery after acute ischemic stroke with donepezil as an adjuvant therapy to standard medical care: results of a phase IIA clinical trial // J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011. Vol. 20. N. 3. P. 177-182.

72. Andrew N. Clarkson, Justine J. Overman, Sheng Zhong, Rudolf Mueller, Gary Lynch and S. Thomas Carmichael. AMPA Receptor-Induced Local Brain-Derived Neurotrophic Factor Signaling Mediates Motor Recovery after Stroke // Journal of Neuroscience. 2011. Vol. 31. N 10. P. 3766-3775.

73. l Lanfranconi S., Locatelli F., Corti S., Candelise L., Comi G.P., Baron P.L., Strazzer S., Bresolin N., Bersano A. Growth factors in ischemic stroke // J. Cell. Mol. Med. 2011. Vol. 15. N.8. P. 1645-1687.

74. Takakazu Kawamata, W. Dalton Dietrich, Timothy Schallert, Jeffrey E. Gotts, Robert R. Cocke, Larry I. Benowitz, and Seth P. Finklestein. Intracisternal basic fibroblast growth factor enhances functional recovery and up-regulates the expression of a molecular marker of neuronal sprouting following focal cerebral infarction // PNAS. 1997. Vol. 94. N. 15. P. 8179-8184.

75. Ludmila Belayeva, Larissa Khoutorova, Karen L Zhao, Allen W Davidoff, Alan F Moore, Steven C Cramer. A novel neurotrophic therapeutic strategy for experimental stroke // Brain Res. 2009. Vol. 1280. P. 117-123.

76. Mikael Jerndal, Kalle Forsberg, Emily S Sena, Malcolm R Macleod, Victoria E O'Collins, Thomas Linden. A systematic review and meta-analysis of erythropoietin in experimental stroke // J Cereb Blood Flow Metab. 2010. Vol. 30. N. 5. P, 961-968.

77. Steven C Cramer, Lori A Enney, Colleen K Russell, Monica Simeoni, Thomas R Thompson. Proof-of-Concept Randomized Trial of the Monoclonal Antibody GSK249320 Versus Placebo in Stroke Patients // Stroke. 2017. Vol. 48. N. 3. P.692-698.

78. Bernhard Elsner, Joachim Kugler, Marcus Pohl, Jan Mehrholz. Transcranial direct current stimulation (tDCS) for improving activities of daily living, and physical and cognitive functioning, in people after stroke // Cochrane Database Syst Rev. 2016. Vol. 3. N. 3. Article ID CD009645.

79. Julius Fridriksson, Chris Rorden, Jordan Elm, Souvik Sen, Mark S George, Leonardo Bonilha. Transcranial Direct Current Stimulation vs Sham Stimulation to Treat Aphasia After Stroke: A Randomized Clinical Trial // JAMA Neurol. 2018. Vol. 75. N. 12. P. 1470-1476.

80. Todd H Wagner, Albert C Lo, Peter Peduzzi, Dawn M Bravata, Grant D Huang, Hermano I Krebs et al. An economic analysis of robot-assisted therapy for long-term upper-limb impairment after stroke // Stroke. 2011. Vol. 42. N. 9. P. 2630-2632.

81. Verena Klamroth-Marganska, Javier Blanco, Katrin Campen, Armin Curt, Volker Dietz, Thierry Ettlin et al. Three-dimensional, task-specific robot therapy of the arm after stroke: a multicentre, parallel-group randomised trial // Lancet Neurol. 2014. Vol. 13. N. 2. P. 159-166.

82. Teng-Da Qian, Xi-Feng Zheng, Jing Shi, Tao Ma, Wei-Yan You, Jia-Huan Wu et al. L4-to-L4 nerve root transfer for hindlimb hemiplegia after hypertensive intracerebral hemorrhage // Neural Regen Res. 2022. Vol. 17. N. 6. P. 1278-1285.

83. David T Bundy, Lauren Souders, Kelly Baranyai, Laura Leonard, Gerwin Schalk, Robert Coker et al. Contralesional Brain-Computer Interface Control of a Powered

Exoskeleton for Motor Recovery in Chronic Stroke Survivors // Stroke. 2017. Vol. 48. N. 7. P. 1908 - 1915.

84. David J Lin, Seth P Finklestein, Steven C Cramer. New Directions in Treatments Targeting Stroke Recovery // Stroke. 2018. Vol. 49. N. 12. P. 3107-3114.

85. Ilaria Caron, Filippo Rossi, Simonetta Papa, Rossella Aloe, Marika Sculco, Emanuele Mauri et al. A new three dimensional biomimetic hydrogel to deliver factors secreted by human mesenchymal stem cells in spinal cord injury // Biomaterials. 2016. Vol. 75. P. 135-147.

86. Sadegh Shirian, Somayeh Ebrahimi-Barough, Hooshang Saberi, Abbas Norouzi-Javidan, Sayed Mostafa Modarres Mousavi, Mohammad Ali Derakhshan, Babak Arjmand, Jafar Ai. Comparison of Capability of Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells and Endometrial Stem Cells to Differentiate into Motor Neurons on Electrospun Poly(s-caprolactone) Scaffold // Mol Neurobiol. 2016. Vol. 53. N. 8. P.5278-5287.

87. Aaron L. Carlson, Neal K. Bennett, Nicola L. Francis, Apoorva Halikere, Stephen Clarke, Jennifer C. Moore. Generation and transplantation of reprogrammed human neurons in the brain using 3D microtopographic scaffolds // Nature Communications. 2016. Vol. 7. Article number 10862.

88. Evangelos Delivopoulos, Kevin M Shakesheff, Heather Peto. Neuralization of mouse embryonic stem cells in alginate hydrogels under retinoic acid and SAG treatment // 2015 37th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC).

89. Neda Bayat, Somayeh Ebrahimi-Barough, Mohammad Mehdi Mokhtari Ardakan, Arman Ai, Ahmadreza Kamyab, Hamideh Babaloo, Jafar Ai. Differentiation of Human Endometrial Stem Cells into Schwann Cells in Fibrin Hydrogel as 3D Culture // Mol Neurobiol. 2016. Vol. 53. N. 10. P. 7170-7176.

90. Dheeraj Kalladka, John Sinden, Kenneth Pollock, Caroline Haig, John McLean, Wilma Smith et al. Human neural stem cells in patients with chronic ischaemic stroke (PISCES): a phase 1, first-in-man study // Lancet. 2016. Vol. 388. N. 10046. P.787-796.

91. Gary K Steinberg, Douglas Kondziolka, Lawrence R Wechsler, L Dade Lunsford, Maria L Coburn, Julia B Billigen et al. Clinical Outcomes of Transplanted Modified Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells in Stroke: A Phase 1/2a Study // Stroke. 2016. Vol. 47. N. 7. P.1817-1824.

92. Farina Hanif, Kanza Muzaffar, Kahkashan Perveen, Saima M Malhi, Shabana U Simjee. Glioblastoma Multiforme: A Review of its Epidemiology and Pathogenesis through Clinical Presentation and Treatment // Asian Pac J Cancer Prev. 2017. Vol. 18. N. 1. P. 3-9.

93. Sandra A Acosta, Naoki Tajiri, Kazutaka Shinozuka, Hiroto Ishikawa, Bethany Grimmig, David M Diamond, Paul R Sanberg, Paula C Bickford, Yuji Kaneko, Cesar V Borlongan. Long-term upregulation of inflammation and suppression of cell proliferation in the brain of adult rats exposed to traumatic brain injury using the controlled cortical impact model // PLoS One. 2013. Vol. 8. N. 1. Article ID e53376.

94. Hui X.Tan, Mark P. DelBorgo, Marie-Isabel Aguilar, John S.Forsythe, Juliet M.Taylor, Peter J.Crack. The use of bioactive matrices in regenerative therapies for traumatic brain injury // Acta Biomaterialia. 2020. Vol. 102. P. 1-12.

95. Roger Y Tam, Tobias Fuehrmann, Nikolaos Mitrousis & Molly S Shoichet. Regenerative Therapies for Central Nervous System Diseases: a Biomaterials Approach // Neuropsychopharmacology. 2014. Vol. 39. P. 169-188.

96. M.M. Moisenovich, E.Y. Plotnikov, A.M. Moysenovich, D.N. Silachev, T.I. Danilina, E.S. Savchenko et al. Effect of Silk Fibroin on Neuroregeneration After Traumatic Brain Injury // Neurochemical Research. 2019. Vol. 44. P. 2261-2272.

97. Brooke L Farrugia, Toby D Brown, Zee Upton, Dietmar W Hutmacher, Paul D Dalton, Tim R Dargaville. Dermal fibroblast infiltration of poly(e-caprolactone) scaffolds fabricated by melt electrospinning in a direct writing mode // Biofabrication. 2013. Vol. 5. N. 2. Article ID 025001.

98. Chengkai Lin Chang Liu Liangming Zhang Zhi Huang Peipei Zhao Ruiqiang Chen. Interaction of iPSC-derived neural stem cells on poly(L-lactic acid) nanofibrous

scaffolds for possible use in neural tissue engineering // International Journal of Molecular Medicine. 2018. Vol. 41. Is. 2. P. 697-708.

99. Yanchao Wang, Ruichao Liang, Jingjing Lin, Jinlin Chen, Qiao Zhang, Jiehua Li et al. Biodegradable polyurethane nerve guide conduits with different moduli influence axon regeneration in transected peripheral nerve injury // Journal of Materials Chemistry B. 2021. Vol. 9. Is. 38. 7979-7990.

100. Hazim J Haroosh, Yu Dong, Shaimaa Jasim, Seeram Ramakrishna. Improvement of Drug Release and Compatibility between Hydrophilic Drugs and Hydrophobic Nanofibrous Composites // Materials (Basel). 2021. Vol. 14. N. 18. Article ID 5344.

101. Jeong Eun Shin, Kwangsoo Jung, Miri Kim, Kyujin Hwang, Haejin Lee, Il-Sun Kim et al. Brain and spinal cord injury repair by implantation of human neural progenitor cells seeded onto polymer scaffolds // Experimental & Molecular Medicine. 2018. Vol. 50. P. 1-18.

102. Lan Huong Nguyen, Mingyong Gao, Junquan Lin, Wutian Wu, Jun Wang & Sing Yian Chew. Three-dimensional aligned nanofibers-hydrogel scaffold for controlled non-viral drug/gene delivery to direct axon regeneration in spinal cord injury treatment // Scientific Reports. 2017. Vol. 7. Article number 42212.

103. Yanchao Wang, Hong Tan and Xuhui Hui. Biomaterial Scaffolds in Regenerative Therapy of the Central Nervous System // BioMed Research International. 2018. Vol. 2018. Article ID 7848901.

104. B Niemczyk, P Sajkiewicz and D Kolbuk. Injectable hydrogels as novel materials for central nervous system regeneration // Journal of Neural Engineering. 2018. Vol. 15. N. 5. Article number 051002.

105. Laura Fernandez-Garcia, Nûria Mari-Buyé, Juan A Barios, Rodrigo Madurga, Manuel Elices, José Pérez-Rigueiro. Safety and tolerability of silk fibroin hydrogels implanted into the mouse brain // Acta Biomater. 2016. Vol. 45. P.262-275.

106. Yu. M. Efremov, D. V. Bagrov, E. V. Dubrovin, K. V. Shaitan & I. V. Yaminskii. Atomic force microscopy of animal cells: Advances and prospects // Biophysics. 2011. Vol. 56. P. 257-267.

107. John L Mignone, Valery Kukekov, Ann-Shyn Chiang, Dennis Steindler, Grigori Enikolopov. Neural stem and progenitor cells in nestin-GFP transgenic mice // J Comp Neurol. 2004. Vol. 469. N. 3. P. 311-324.

108. Brewer, G.J. Serum free B27/Neurobasal medium supports differentiated growth of neurons from the striatum, substantia nigra, septum, cerebral cortex, cerebellum, and dentate gyrus // J Neurosci Res. 1995. Vol. 42. P. 674-683.

109. Watson B.D., Dietrich W.D., Busto R., Wachtel M.S., Ginsberg M.D. Induction of reproducible brain infarction by photochemically initiated thrombosis // Ann. Neurol. 1985. Vol. 17. N.5. P. 497-504.

110. Silachev D.N., Shram S.I., Shakova F.M., Romanova G.A., Myasoedov N.F. Formation of Spatial Memory in Rats with Ischemic Lesions to the Prefrontal Cortex; Effects of a Synthetic Analog of ACTH(4-7) // Neurosci. Behav. Physiol. 2009. Vol. 39. N.8. P. 749-756.

111. Koser D.E., Thompson A.J., Foster S.K., Dwivedy A., Pillai E.K., Sheridan G.K., Svoboda H., Viana M., Costa L. da F., Guck J., Holt C.E., Franze K. Mechanosensing is critical for axon growth in the developing brain // Nat. Neurosci. 2016. Vol. 19. N.12. P. 1592-1598.

112. Charrier E.E., Pogoda K., Wells R.G., Janmey P.A. Control of cell morphology and differentiation by substrates with independently tunable elasticity and viscous dissipation // Nat. Commun. 2018. Vol. 9. N.1. P. 449.

113. Cao X., Ban E., Baker B.M., Lin Y., Burdick J.A., Chen C.S., Shenoy V.B. Multiscale model predicts increasing focal adhesion size with decreasing stiffness in fibrous matrices // Proc. Natl. Acad. Sci. 2017. Vol. 114. N.23. P. E4549-E4555.

114. Wozniak M.A., Modzelewska K., Kwong L., Keely P.J. Focal adhesion regulation of cell behavior // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Cell Res. 2004. Vol. 1692. N.2-3. P. 103-119.

115. Li H., Wijekoon A., Leipzig N.D. 3D Differentiation of Neural Stem Cells in Macroporous Photopolymerizable Hydrogel Scaffolds // PLoS One. 2012. Vol. 7. N.11. P. e48824.

116. George J.H., Nagel D., Waller S., Hill E., Parri H.R., Coleman M.D., Cui Z., Ye H. A closer look at neuron interaction with track-etched microporous membranes // Sci. Rep. 2018. Vol. 8. N.1. P. 15552.

117. Kamali-Zare P., Nicholson C. Brain extracellular space: geometry, matrix and physiological importance. // Basic Clin. Neurosci. 2013. Vol. 4. N.4. P. 282-6.

118. Asakawa N., Shimizu T., Tsuda Y., Sekiya S., Sasagawa T., Yamato M., Fukai F., Okano T. Pre-vascularization of in vitro three-dimensional tissues created by cell sheet engineering // Biomaterials. 2010. Vol. 31. N.14. P. 3903-3909.

119. Nakata M., Nakagomi T., Maeda M., Nakano-Doi A., Momota Y., Matsuyama T. Induction of Perivascular Neural Stem Cells and Possible Contribution to Neurogenesis Following Transient Brain Ischemia/Reperfusion Injury // Transl. Stroke Res. 2017. Vol. 8. N.2. P. 131-143.

120. R0rth P. Whence Directionality: Guidance Mechanisms in Solitary and Collective Cell Migration // Dev. Cell. 2011. Vol. 20. N.1. P. 9-18.

121. Eyckmans J., Boudou T., Yu X., Chen C.S. A Hitchhiker's Guide to Mechanobiology // Dev. Cell. 2011. Vol. 21. N.1. P. 35-47.

122. Bogush V.G., Sokolova O.S., Davydova L.I., Klinov D. V., Sidoruk K. V., Esipova N.G., Neretina T. V., Orchanskyi I.A., Makeev V.Y., Tumanyan V.G., Shaitan K. V., Debabov V.G., Kirpichnikov M.P. A Novel Model System for Design of Biomaterials Based on Recombinant Analogs of Spider Silk Proteins // J. Neuroimmune Pharmacol. 2009. Vol. 4. N.1. P. 17-27.

123. Bogush V.G., Sidoruk K. V., Davydova L.I., Zalunin I.A., Kozlov D.G., Moysenovich M.M., Agapov I.I., Kirpichnikov M.P., Debabov V.G. Erratum to: "Recombinant analogue of Spidroin 2 for biomedical materials" // Dokl. Biochem. Biophys. 2012. Vol. 443. N.1. P. 130-130.

124. Moisenovich M.M., Pustovalova O., Shackelford J., Vasiljeva T. V., Druzhinina T. V., Kamenchuk Y.A., Guzeev V. V., Sokolova O.S., Bogush V.G., Debabov V.G., Kirpichnikov M.P., Agapov I.I. Tissue regeneration in vivo within recombinant spidroin 1 scaffolds // Biomaterials. 2012. Vol. 33. N.15. P. 3887-3898.

125. Collart-Dutilleul P.-Y., Secret E., Panayotov I., Deville de Periere D., MartinPalma R.J., Torres-Costa V., Martin M., Gergely C., Durand J.-O., Cunin F., Cuisinier F.J. Adhesion and Proliferation of Human Mesenchymal Stem Cells from Dental Pulp on Porous Silicon Scaffolds // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2014. Vol. 6. N.3. P. 1719-1728.

126. Santos T.E., Schaffran B., Broguiere N., Meyn L., Zenobi-Wong M., Bradke F. Axon Growth of CNS Neurons in Three Dimensions Is Amoeboid and Independent of Adhesions // Cell Rep. 2020. Vol. 32. N.3. P. 107907.

127. Tanaka A., Fujii Y., Kasai N., Okajima T., Nakashima H. Regulation of neuritogenesis in hippocampal neurons using stiffness of extracellular microenvironment // PLoS One. 2018. Vol. 13. N.2. P. e0191928.

128. Koch D., Rosoff W.J., Jiang J., Geller H.M., Urbach J.S. Strength in the Periphery: Growth Cone Biomechanics and Substrate Rigidity Response in Peripheral and Central Nervous System Neurons // Biophys. J. 2012. Vol. 102. N.3. P. 452-460.

129. Hagbard L., Cameron K., August P., Penton C., Parmar M., Hay D.C., Kallur T. Developing defined substrates for stem cell culture and differentiation // Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2018. Vol. 373. N.1750. P. 20170230.

130. Tang-Schomer M.D., Hu X., Hronik-Tupaj M., Tien L.W., Whalen M.J., Omenetto F.G., Kaplan D.L. Film-Based Implants for Supporting Neuron-Electrode Integrated Interfaces for The Brain // Adv. Funct. Mater. 2014. Vol. 24. N.13. P. 19381948.

131. Nasatto P., Pignon F., Silveira J., Duarte M., Noseda M., Rinaudo M. Methylcellulose, a Cellulose Derivative with Original Physical Properties and Extended Applications // Polymers (Basel). 2015. Vol. 7. N.5. P. 777-803.

132. Zhao Q., Sun J., Lin Y., Zhou Q. Study of the properties of hydrolyzed polyacrylamide hydrogels with various pore structures and rapid pH-sensitivities // React. Funct. Polym. 2010. Vol. 70. N.9. P. 602-609.

133. Mahumane G.D., Kumar P., Toit L.C. du, Choonara Y.E., Pillay V. 3D scaffolds for brain tissue regeneration: architectural challenges // Biomater. Sci. 2018. Vol. 6. N.11. P. 2812-2837.

134. Zou R., Xia Y., Liu S., Hu P., Hou W., Hu Q., Shan C. Isotropic and anisotropic elasticity and yielding of 3D printed material // Compos. Part B Eng. 2016. Vol. 99. P. 506-513.

135. Aurand E., Wagner J., Lanning C., Bjugstad K. Building Biocompatible Hydrogels for Tissue Engineering of the Brain and Spinal Cord // J. Funct. Biomater. 2012. Vol. 3. N.4. P. 839-863.

136. Rivet C.J., Zhou K., Gilbert R.J., Finkelstein D.I., Forsythe J.S. Cell infiltration into a 3D electrospun fiber and hydrogel hybrid scaffold implanted in the brain // Biomatter. 2015. Vol. 5. N.1. P. e1005527.

137. Jurga M., Dainiak M.B., Sarnowska A., Jablonska A., Tripathi A., Plieva F.M., Savina I.N., Strojek L., Jungvid H., Kumar A. The performance of laminin-containing cryogel scaffolds in neural tissue regeneration // Biomaterials. 2011. Vol. 32. N.13. P. 3423-3434.

138. Wang Y., Luo W., Reiser G. Trypsin and trypsin-like proteases in the brain: Proteolysis and cellular functions // Cell. Mol. Life Sci. 2008. Vol. 65. N.2. P. 237-252.

139. Pyo K.-H., Kim M.-K., Shin K.-S., Chun H.S., Shin E.-H. Involvement of trypsin-digested silk peptides in the induction of RAW264.7 macrophage activation. // Nat. Prod. Commun. 2013. Vol. 8. N.12. P. 1755-8.

140. Wongpinyochit T., Johnston B.F., Seib F.P. Degradation Behavior of Silk Nanoparticles—Enzyme Responsiveness // ACS Biomater. Sci. Eng. 2018. Vol. 4. N.3. P. 942-951.

141. Magaz A., Faroni A., Gough J.E., Reid A.J., Li X., Blaker J.J. Bioactive Silk-Based Nerve Guidance Conduits for Augmenting Peripheral Nerve Repair // Adv. Healthc. Mater. 2018. Vol. 7. N.23. P. 1800308.

142. Salehi S., Koeck K., Scheibel T. Spider Silk for Tissue Engineering Applications // Molecules. 2020. Vol. 25. N.3. P. 737.

143. Dong D., Wei G., Meng, Wang Y., Zhou C., Wan D., Lei P., Jian, Lei H. Promotion of peripheral nerve regeneration of a peptide compound hydrogel scaffold // Int. J. Nanomedicine. 2013. P. 3217.

144. Qu J., Xin L., Xu X., Zhang F., Zuo B., Zhang H. Tussah Silk Fibroin Excels Silk Fibroin from the Domesticated Silkworm in Supporting the Development of Neurons // 6th World Congress of Biomechanics (WCB 2010). 2010. P. 1574-1577.

145. Moisenovich M.M., Plotnikov E.Y., Moysenovich A.M., Silachev D.N., Danilina T.I., Savchenko E.S., Bobrova M.M., Safonova L.A., Tatarskiy V. V., Kotliarova M.S., Agapov I.I., Zorov D.B. Effect of Silk Fibroin on Neuroregeneration After Traumatic Brain Injury // Neurochem. Res. 2019. Vol. 44. N.10. P. 2261-2272.

146. Kiryushko D., Berezin V., Bock E. Regulators of Neurite Outgrowth: Role of Cell Adhesion Molecules // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. Vol. 1014. N.1. P. 140-154.

147. Park Y.R., Sultan M.T., Park H.J., Lee J.M., Ju H.W., Lee O.J., Lee D.J., Kaplan D.L., Park C.H. NF-kB signaling is key in the wound healing processes of silk fibroin // Acta Biomater. 2018. Vol. 67. P. 183-195.

148. Wang Y., Tan H., Hui X. Biomaterial Scaffolds in Regenerative Therapy of the Central Nervous System // Biomed Res. Int. 2018. Vol. 2018. P. 1-19.

149. Maness P.F., Schachner M. Neural recognition molecules of the immunoglobulin superfamily: signaling transducers of axon guidance and neuronal migration // Nat. Neurosci. 2007. Vol. 10. N.1. P. 19-26.

150. An B., Tang-Schomer M.D., Huang W., He J., Jones J.A., Lewis R. V., Kaplan D.L. Physical and biological regulation of neuron regenerative growth and network formation on recombinant dragline silks // Biomaterials. 2015. Vol. 48. P. 137-146.

151. Lewicka M., Hermanson O., Rising A.U. Recombinant spider silk matrices for neural stem cell cultures // Biomaterials. 2012. Vol. 33. N.31. P. 7712-7717.

152. Baklaushev V.P., Bogush V.G., Kalsin V.A., Sovetnikov N.N., Samoilova E.M., Revkova V.A., Sidoruk K. V., Konoplyannikov M.A., Timashev P.S., Kotova S.L., Yushkov K.B., Averyanov A. V., Troitskiy A. V., Ahlfors J.-E. Tissue Engineered Neural Constructs Composed of Neural Precursor Cells, Recombinant Spidroin and PRP for Neural Tissue Regeneration // Sci. Rep. 2019. Vol. 9. N.1. P. 3161.

153. Park K., Biederer T. Neuronal adhesion and synapse organization in recovery after brain injury // Future Neurol. 2013. Vol. 8. N.5. P. 555-567.

154. Krishnaji S.T., Bratzel G., Kinahan M.E., Kluge J.A., Staii C., Wong J.Y., Buehler M.J., Kaplan D.L. Sequence-Structure-Property Relationships of Recombinant Spider Silk Proteins: Integration of Biopolymer Design, Processing, and Modeling // Adv. Funct. Mater. 2013. Vol. 23. N.2. P. 241-253.

155. Moisenovich M.M., Pustovalova O.L., Yu Arhipova A., Vasiljeva T. V., Sokolova O.S., Bogush V.G., Debabov V.G., Sevastianov V.I., Kirpichnikov M.P., Agapov I.I. In vitro and in vivo biocompatibility studies of a recombinant analogue of spidroin 1 scaffolds // J. Biomed. Mater. Res. Part A. 2011b. Vol. 96A. N.1. P. 125-131.

156. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment // Nature. 1997. Vol. 386. N.6624. P. 493-495.

157. Seki T., Arai Y. Temporal and spacial relationships between PSA-NCAM-expressing, newly generated granule cells, and radial glia-like cells in the adult dentate gyrus // J. Comp. Neurol. 1999. Vol. 410. N.3. P. 503-513.

158. Bergmann O., Spalding K.L., Frisen J. Adult Neurogenesis in Humans // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2015. Vol. 7. N.7. P. a018994.

159. Knoth R., Singec I., Ditter M., Pantazis G., Capetian P., Meyer R.P., Horvat V., Volk B., Kempermann G. Murine Features of Neurogenesis in the Human Hippocampus across the Lifespan from 0 to 100 Years // PLoS One. 2010. Vol. 5. N.1. P. e8809.

160. Jin J., Maren S. Prefrontal-Hippocampal Interactions in Memory and Emotion // Front. Syst. Neurosci. 2015. Vol. 9.

161. Nilssen E.S., Doan T.P., Nigro M.J., Ohara S., Witter M.P. Neurons and networks in the entorhinal cortex: A reappraisal of the lateral and medial entorhinal subdivisions mediating parallel cortical pathways // Hippocampus. 2019. Vol. 29. N.12. P. 1238-1254.

162. Bast T., Pezze M., McGarrity S. Cognitive deficits caused by prefrontal cortical and hippocampal neural disinhibition // Br. J. Pharmacol. 2017. Vol. 174. N.19. P. 32113225.

163. Hoover W.B., Vertes R.P. Anatomical analysis of afferent projections to the medial prefrontal cortex in the rat // Brain Struct. Funct. 2007. Vol. 212. N.2. P. 149-179.

164. Bernal A., Arranz L. Nestin-expressing progenitor cells: function, identity and therapeutic implications // Cell. Mol. Life Sci. 2018. Vol. 75. N.12. P. 2177-2195.

165. Gao X., Enikolopov G., Chen J. Moderate traumatic brain injury promotes proliferation of quiescent neural progenitors in the adult hippocampus // Exp. Neurol. 2009. Vol. 219. N.2. P. 516-523.

166. Sigurdsson T., Duvarci S. Hippocampal-Prefrontal Interactions in Cognition, Behavior and Psychiatric Disease // Front. Syst. Neurosci. 2016. Vol. 9.

167. Filippov V., Kronenberg G., Pivneva T., Reuter K., Steiner B., Wang L.-P., Yamaguchi M., Kettenmann H., Kempermann G. Subpopulation of nestin-expressing progenitor cells in the adult murine hippocampus shows electrophysiological and morphological characteristics of astrocytes // Mol. Cell. Neurosci. 2003. Vol. 23. N.3. P. 373-382.

168. Licht T., Sasson E., Bell B., Grunewald M., Kumar S., Kreisel T., Ben-Zvi A., Keshet E. Hippocampal neural stem cells facilitate access from circulation via apical cytoplasmic processes. // Elife. 2020. Vol. 9.

169. Reiner O., Sapir T. A Coated Sponge: Toward Neonatal Brain Repair // Cell Stem Cell. 2018. Vol. 22. N.1. P. 3-4.

170. Chin Y., Kishi M., Sekino M., Nakajo F., Abe Y., Terazono Y., Hiroyuki O., Kato F., Koizumi S., Gachet C., Hisatsune T. Involvement of glial P2Y1 receptors in

cognitive deficit after focal cerebral stroke in a rodent model // J. Neuroinflammation. 2013. Vol. 10. N.1. P. 860.

171. Lee T.-K., Ahn J.H., Park C.W., Kim B., Park Y.E., Lee J.-C., Park J.H., Yang G.E., Shin M.C., Cho J.H., Kang I.-J., Won M.-H. Pre-Treatment with Laminarin Protects Hippocampal CA1 Pyramidal Neurons and Attenuates Reactive Gliosis Following Transient Forebrain Ischemia in Gerbils // Mar. Drugs. 2020. Vol. 18. N.1. P. 52.

172. Sandhir R., Onyszchuk G., Berman N.E.J. Exacerbated glial response in the aged mouse hippocampus following controlled cortical impact injury // Exp. Neurol. 2008. Vol. 213. N.2. P. 372-380.

173. Scarpulla R.C. Metabolic control of mitochondrial biogenesis through the PGC-1 family regulatory network // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Cell Res. 2011. Vol. 1813. N.7. P. 1269-1278.

174. Cheng A., Wan R., Yang J.-L., Kamimura N., Son T.G., Ouyang X., Luo Y., Okun E., Mattson M.P. Involvement of PGC-1a in the formation and maintenance of neuronal dendritic spines // Nat. Commun. 2012. Vol. 3. N.1. P. 1250.

175. Oliveira Bristot V.J. de, Bem Alves A.C. de, Cardoso L.R., Luz Scheffer D. da, Aguiar A.S. The Role of PGC-1a/UCP2 Signaling in the Beneficial Effects of Physical Exercise on the Brain // Front. Neurosci. 2019. Vol. 13.