Скрининг хронических заболеваний печени у молодых мужчин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Бацких, Сергей Николаевич

• Бацких, Сергей Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бацких, Сергей Николаевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Краткая характеристика больных

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И

ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Общая характеристика и клинические данные обследованных

3.2. Сравнительная оценка результатов лабораторно-инструментального обследования пациентов с подозрением на хроническое заболевание печени

3.3. Анализ данных морфологического исследования биоптатов печени лиц с серологическими маркерами вирусов гепатита

3.4. Латентная НВУ-инфекция 70 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 79 ВЫВОДЫ 89 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 90 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АБП - алкогольная болезнь печени; АИГ - аутоиммунный гепатит; АИЗП - аутоиммунные заболевания печени; AJIT - аланинаминотрансфераза; ACT - аспартатаминотрансфераза; ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома; ДИ - доверительный интервал; ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота; ИФА - иммуноферментный анализ; ПБЦ - первичный билиарный цирроз; ПСХ - первичный склерозирующий холангит; ПЦР - полимеразная цепная реакция; РНК - рибонуклеиновая кислота; ХГ - хронический гепатит; ХЗП - хронические заболевания печени; ЦП - цирроз печени; anti-HBc - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В; anti-HBe - антитела к антигену «е» вируса гепатита В; anti-HBs - антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В anti-HCV - антитела к вирусу гепатита С;

HBV - вирус гепатита В;

HCV - вирус гепатита С;

HBcAg - ядерный (сердцевинный) антиген вируса гепатита В;

HBeAg - антиген «е» вируса гепатита В;

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В;

IgG - иммуноглобулин класса G;

LQ - нижний квартиль (25-й процентиль);

Me - медиана;

UQ - верхний квартиль (75-й процентиль)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Скрининг хронических заболеваний печени у молодых мужчин»

Особенностями ХЗП вирусной этиологии является отсутствие в течение длительного времени клинических проявлений. Скрытый характер течения вирусных гепатитов нередко приводит к их запоздалой диагностике. К тому же, симптоматика ХЗП неспецифична и очень сходна у основных нозологических форм [3, 25].

В связи с этим основную роль в диагностике ХЗП играют методы лабораторного и инструментального обследования. Однако отсутствие у врачей четких представлений о ценности различных методов в диагностике ХЗП и сложившиеся стереотипы нередко являются причиной ошибочной тактики ведения больного. Как следствие, значительные материальные средства расходуются нерационально, а причина болезни зачастую так и остается неустановленной.

Еще одной важной особенностью ХЗП в настоящее время является рост числа пациентов, страдающих гепатитом поливирусной этиологии. Наиболее актуальным является микст-гепатит, обусловленный коинфекцией вирусов гепатита В (НВУ) и С (НСУ). С течением времени при сочетанной НВУ+НСУ-инфекции вирус гепатита С может ингибировать репликацию вируса гепатита В, приводя к снижению уровня виремии НВУ и клиренсу не только НВеАд, но и HBsAg. Таким образом, НВУ-инфекция у больных гепатитом С нередко принимает скрытый (латентный) характер и своевременно не диагностируется [48, 136].

К важным особенностям ХЗП следует отнести и рост числа пациентов, имеющих гепатопатию, обусловленную сразу несколькими факторами. Прежде всего, это сочетанное алкогольно-вирусное поражение печени. Синергизм этих факторов приводит к более быстрому прогрессированию заболевания, раннему формированию цирроза печени (ЦП), а при развившемся циррозе благоприятствует возникновению гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [64, 106]. К тому же, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, нередко встречается HBsAg-нeгaтивный вариант гепатита В.

Изучение особенностей течения ХЗП у молодых мужчин и создание новых диагностических алгоритмов может существенно повысить эффективность диагностики хронических заболеваний печени, что и определяет актуальность изучаемого вопроса.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью работы являлась оптимизация скрининга хронических заболеваний печени на основе анализа его результатов у мужчин молодого возраста.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1. изучить структуру хронических заболеваний печени у мужчин молодого возраста и выявить особенности их течения;

2. оценить чувствительность, специфичность и прогностическую значимость скрининговых методов диагностики хронических заболеваний печени у молодых мужчин;

3. изучить спектр повреждения печени у молодых мужчин с хроническими заболеваниями печени различной этиологии на морфологическом уровне;

4. определить значимость дополнительных методов диагностики хронических заболеваний печени различной этиологии у молодых мужчин в повышении достоверности диагноза;

5 на основе полученных данных разработать оптимальный алгоритм обследования пациента молодого возраста, с подозрением на наличие хронического заболевания печени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые произведена оценка чувствительности, специфичности и прогностической значимости различных лабораторных тестов в диагностике хронических заболеваний печени у мужчин молодого возраста.

Спектр поражения печени у мужчин молодого возраста с хроническими гепатитами вирусной этиологии впервые в России подробно изучен на морфологическом уровне.

Предложен новый, отличающийся высокой эффективностью алгоритм обследования пациентов молодого возраста с подозрением на наличие у них хронического заболевания печени.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ Подтверждена ведущая роль вирусных гепатитов в структуре хронических заболеваний печени у лиц молодого возраста. Показано, что скрининговые тесты (HBsAg, апй-НСУ, сывороточные трансаминазы) играют ограниченную роль в установлении диагноза хронического заболевания печени. Доказано, что отсутствие НВбА£ и НВУ ДНК в сыворотке крови у пациентов с нормальными показателями сывороточных трансаминаз не исключает наличия у них хронической НВУ-инфекции. Предложен оптимальный алгоритм диагностики хронических заболеваний печени у лиц молодого возраста.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Из всех хронических заболеваний печени для молодых мужчин наиболее актуальными являются хронические гепатиты вирусной этиологии, проявляющиеся скудной и неспецифичной клинической картиной или протекающие бессимптомно.

2. У пациентов, имеющих серологические маркеры вирусов гепатита в сыворотке крови, повышенный уровень AJIT указывает на наличие заболевания печени, однако нормальные показатели AJ1T не гарантируют отсутствия изменений в печени.

3. Морфологические изменения в печени у мужчин молодого возраста с хроническим заболеванием печени независимо от этиологического агента обычно соответствуют гепатиту низкой или умеренной активности с минимально выраженным фиброзом.

4. У части пациентов с наличием в крови anti-HBc может выявляться латентная HBV-инфекция с детекцией HBV ДНК в биоптате печени, при отсутствии HBsAg и HBV ДНК в сыворотке крови.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационного исследования доложены и одобрены на совместном заседании отделений, гастроэнтерологии, патологической анатомии и клинико-диагностического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Москва, 2004).

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ

1. На научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины», посвященной 200-летию МВД и 60-летию Главного клинического госпиталя МВД России, октябрь, 2002г., г. Москва.

2. На Девятой Российской конференции «Гепатология сегодня», март 2004г., г. Москва.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 5 научных печатных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 149 источников, из которых 30 отечественных и 119 зарубежных. Работа содержит 13 таблиц и 37 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Бацких, Сергей Николаевич

ВЫВОДЫ

1. В структуре хронических заболеваний печени у молодых мужчин доминирующее положение занимают хронические гепатиты вирусной этиологии, составляющие до 93,5% от общего числа случаев и проявляющиеся крайне скудной и неспецифичной клинической картиной или протекающие бессимптомно.

2. У пациентов с наличием в сыворотке крови серологических маркеров вирусов гепатита повышенный уровень АЛТ указывает на наличие заболевания печени, однако нормальные показатели АЛТ у таких пациентов не гарантируют отсутствия изменений в печени (чувствительность - 58,1 %, специфичность - 83,3 %).

3. Мужчины молодого возраста с хроническим заболеванием печени независимо от этиологического агента в подавляющем большинстве случаев (97%) имеют морфологические изменения, соответствующие гепатиту низкой или умеренной активности с минимально выраженным фиброзом или без него.

4. У 16% молодых пациентов с хроническим гепатитом С выявляется латентная НВУ-инфекция, при отсутствии в сыворотке крови HBsAg и НВУ ДНК и наличии НВУ ДНК в биоптате печени.

5. Разработанный на основе полученных данных диагностический алгоритм, позволяет повысить точность диагностики хронических заболеваний печени у молодых мужчин на 18,3% за счет выявления латентной НВУ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения диагностики НВУ-инфекции, выявления латентных ее вариантов (в том числе у больных хроническим гепатитом С) целесообразно расширение спектра определяемых сывороточных маркеров вируса гепатита В при рутинном обследовании на НВУ-инфекцию (определение не только HBsAg, но и апй-НВс),

2. Лиц с наличием апй-НВс в сыворотке необходимо исключать из числа доноров крови и органов в связи с возможностью наличия у них латентной НВУ-инфекции.

3. С целью выявления латентной НВУ-инфекции апЦ-НВс-позитивным пациентам целесообразно проводить вирусологическое исследование методом ПЦР на наличие НВУ ДНК не только сыворотки крови, но и ткани печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бацких, Сергей Николаевич, 2004 год

1. Апросина З.Г., Абдурахманов Д.Т., Филатова А.Л., Крель П.Е. Латентная инфекция вируса гепатита В при аутоиммунном гепатите: вариантная форма аутоиммунного гепатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - №2. - С.70-73.

2. Горбаков В.В., Хазанов А.И., Блохина Н.П. и др. Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2001. - №3. - С.209-214.

3. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. док. мед. наук. Спб., 2000. - 45 с.

4. Иванников И.О., Сюткин В.Е. Общая гепатол огия. М.: Мед практика - М, 2003. - 160 с.

5. Иванов А.Г. Некоторые аспекты употребления алкогольных напитков подростками и молодежью // Рос. мед. журн. 2004. - №2. -С.12-14.

6. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунный гепатит // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - №2. - С.24-29.

7. Лакина Е.И., Масалова О.В., Абдулмеджидова A.A., Кущ A.A. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитом С: есть ли связь // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2001. - №3. -С.11-16.

8. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - №1. - С.4-10.

9. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-424 с.

10. МакНелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии. Спб.: Невский Диалект, 2001.- 1023 с.

11. Манне М. Диагностика и лечение аутоиммунных заболеваний печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. -№4.-С.49-51.

12. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - №3. - С.7-11.

13. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2002. №3. - С.4-8.

14. Северов М., Наместников Е., Рамеев В. Биопсия печени: целесообразность, противопоказания и осложнения // Врач. 2002. -№10.-С.36-38.

15. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. Оценка степени морфологической активности и стадии процесса у больных хроническими заболеваниями печени, обусловленными коинфекцией вирусов гепатитов В, С и/или D // Архив патологии. 2004. - №6. -С.37-40.

16. Танащук E.JL, Серов В.В. Патогенез HBV и HCV-инфекций при алкогольной болезни печени // Клиническая медицина. 2002. - №1. -С.5-9.

17. Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и др. Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV и HBV-циррозов печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. - №4. - С.8-12.

18. Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени // Врач. 2002. - №10. -С.5-6.

19. Шаханина И.Л. Эпидемиологический анализ: настоящее и будущее // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2003. - №5. - С.7-10.

20. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). -М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 384 с.

21. Шерлок III., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 864 с.

22. Шляхтенко Л.И. Системный подход к изучению эпидемического процесса гепатитов В и С // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2003. - №4. - С.15-19.

23. Европейская база данных "Здоровье для всех" (HFA-DB). 2004.

24. Профилактика вирусных гепатитов. Общие требования к эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами. Санитарно-эпидемиологические правила. М.: 2000. 22 с.

25. Adachi H., Kaneko S., Matsushita E. and et al. Clearance of HBsAg in seven patients with chronic hepatitis В // Hepatology. 1992. - Vol.16. -P.l 334-1338.

26. Alberti A., Morsica G., Chemello L. et al. Hepatitis С viraemia and liver disease in symptom-free individuals with anti-HCV // Lancet. 1992. -Vol.340. - P.697-698.

27. Ayata G., Gordon F. D., Lewis, W. D. et al. Cryptogenic cirrhosis: clinicopathologic findings at and after liver transplantation // Hum. Pathol. 2002. - Vol.33. - P.1098-1104.

28. Ballardini G., Manzin A., Giostra F. et al. Quantitative liver parameters of HCV infection: relation to HCV genotypes, viremia and response to interferon treatment // J.Hepatol. 1997. - Vol.26. - P.779-786.

29. Bambha K., Kim W. R., Talwalkar J. et al. Incidence, clinical spectrum, and outcomes of primary sclerosing cholangitis in a United States community // Gastroenterology. 2003. - Vol.125. - P.1364-1369.

30. Barasain C., Betes M., Panizo A. and et al. Pathological and virological findings in patients with persistent hypertransaminasemia of unknown aetiology// Gut. 2000. - Vol.47. - P.429-435.

31. Batts, K. P., Ludwig, J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting//Am. J. Surg. Pathol. 1995. - Vol.19. - P.1409-1417.

32. Befrits R., Hedman M., Blomquist L. et al. Chronic hepatitis C in alcoholic patients: prevalence, genotypes, and correlation to liver disease // Scand. J. Gastroenterol. 1995. - Vol.30. - P.l 113-1118.

33. Berdal J. E., Ebbesen J., Rydning A. Incidence and prevalence of autoimmune liver diseases // Tidsskr. Nor Laegeforen. 1998. - Vol.118. -P.4517-4519.

34. Blackberg J., Kidd-Ljunggren K. Occult hepatitis B virus after acute self-limited infection persisting for 30 years without sequence variation // J. Hepatol. 2000. - Vol.33. - P.992-997.

35. Boberg K.M. Prevalence and epidemiology of autoimmune hepatitis // Clin. Liver Dis. 2002. - Vol.6. - P.347-359.

36. Bouffard P., Lamelin J.P., Zoulim F. et al. Different forms of hepatitis B virus DNA and expression of HBV antigens in peripheral blood mononuclear cells in chronic hepatitis B // J. Med. Virol. 1990. - Vol.31. -P.312-317.

37. Brechot C., Jaffredo F., Lagorce D. et al. Impact of HBV, HCV and GB-CHGV on hepatocellular carcinoma in Europe: results of a European concerted action // J. Hepatology. 1998. - Vol.29. - P. 173-183.

38. Brechot C., Thiers V., Kremsdorf D. et al. Persistent hepatitis B virus: clinically significant or purely occult // Hepatology. 2001. - Vol.34. -P. 194-203.

39. Brunt E.M. Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: the Knodell histology activity index and beyond // Hepatology. -2000.-Vol.31. -P.241-246.

40. Cabrerizo M., Bartolome J., Caramelo C. et al. Molecular analysis of hepatitis B virus DNA in serum and peripheral blood mononuclear cells from hepatitis B surface antigen-negative cases // Hepatology. 2000. -Vol.32.-P.l 16-123.

41. Cacciola I., Pollicino T., Squadrito G. et al. Quantification of intrahepatic hepatitis B virus (HBV) DNA in patients with chronic H BV infection // Hepatology. 2000. - Vol.31. - P.507-512.

42. Cacciola I., Pollicino T., Squadrito G. et al. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol.341. - P.22-26.

43. Castillo I., Pardo M., Bartolome J. et al. Occult hepatitis C virus infection in patients in whom the etiology of persistently abnormal results of liver-function tests is unknown // J. infect. Dis. 2004. - Vol.189. - P.7-14.

44. Chandra R., Kapoor D., Agarwal S. R. et al. Profile of asymptomatic chronic HBV infection in India // Indian J. Med Res. 2002. - Vol.116. -P.50-57.

45. Chang K.M., Chisari F.V. Immunopathogenesis of hepatitis B virus infection // Clin. Liver Dis. 1999. - Vol.3. - P.221-239.

46. Chaudhuri V., Saxena A., Hazari S. et al. Hepatitis B virus in seronegative samples // Antiviral. Ther. 2000. - Vol.5. - P.21.

47. Chazouilleres O., , Mamish D., Kim M. et al. "Occult" hepatitis B virus as source of infection in liver transplant recipients // Lancet. 1994. -Vol.343.-P. 142-146.

48. Chemin I., Zoulim F., Merle P. et al. High incidence of hepatitis B infection among chronic hepatitis cases of unknown aetiology // J. Hepatology. 2001. - Vol.34. - P.447-454.

49. Chiaramonte M., Stroffolini T., Vian A. et al. Rate of incidence of hepatocellular carcinoma in patients with compensated viral cirrhosis // Cancer. 1999. - Vol.85. - P.2132-2137.

50. Chu C.M., Yeh C.T., Liaw Y.F. Low-Level Viremia and Intracellular Expression of Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) in HBsAg Carriers with Concurrent Hepatitis C Virus Infection // J. Clin. Microbiol. 1998. -Vol.36. - P.2084-2086.

51. Cohen J. A., Kaplan, M. M. The SGOT/SGPT ratio an indicator of alcoholic liver disease // Dig. Dis. Sci. - 1979. - Vol.24. - P.835-838.

52. Conjeevaram H.S., Lok A.S. Occult hepatitis B virus infection: A hidden menace // Hepatology. 2001. - Vol.34. - P.204-207.

53. Crespo J., Lozano J.L., Carte B. et al. Viral replication in patients with concomitant hepatitis B and C virus infections // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1997. - Vol.16. - P.445-451.

54. Crespo J., Lozano J.L., de la Cruz F. et al. Prevalence and significance of hepatitis C viremia in chronic active hepatitis B // Am. J. Gastroenterol. -1994. Vol.89.-P.l 147-1151.

55. Davidson F., Alexander G.J., Anastassakos C. et al. Leukocyte hepatitis B virus DNA in acute and chronic hepatitis B virus infection // J. Med. Virol. 1987. - Vol.22. - P.379-385.

56. Davis G.L., Wong J.B., McHutchison J.G. et al. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. 2003. - Vol.38. - P.645-652.

57. Donato F., Tagger A., Chiesa R. et al. Hepatitis B and C virus infection, alcohol drinking, and hepatocellular carcinoma: a case-control study in Italy. Brescia HCC Study// Hepatology. 1997. - Vol.26. - P.579-584.

58. Dries V., von Both I, Muller M. et al. Detection of hepatitis C virus in paraffin-embedded liver biopsies of patients negative for viral RNA in serum //Hepatology. 1999. - Vol.29. - P.223-229.

59. Fan C.L., Wei L., Jiang D. et al. Spontaneous viral clearance after 6-21 years of hepatitis B and C viruses coinfection in high HBV endemic area // World J. Gastroenterol. 2003. - Vol.9. - P.2012-2016.

60. Fischer H. P., Willsch E., Bierhoff E., Pfeifer U. Histopathologic findings in chronic hepatitis C // J. Hepatol. 1996. - Vol.24. - P.35-42.

61. Fisher N.C., Hanson J., Phillips A. et al. Mortality from liver disease in the West Midlands, 1993-2000: observational study // BMJ. 2002. -Vol.325. -P.312-313.

62. Fong T.L., Di Bisceglie A.M., Gerber M.A. et al. Persistence of hepatitis B virus DNA in the liver after loss of HBsAg in chronic hepatitis B // Hepatology. 1993. - Vol.18. - P.1313-1318.

63. Friedman L. S. Controversies in liver biopsy: who, where, when, how, why // Curr. Gastroenterol. Rep. 2004. - Vol.6. - P.30-36.

64. Fukuda R., Ishimura N., Niigaki M. et al. Serologically silent hepatitis B virus coinfection in patients with hepatitis C virus-associated chronic liver disease: clinical and virological significance // J. Med. Virol. 1999. -Vol.58.-P.201-207.

65. Funk M.L., Rosenberg D.M., Lok A.S. World-wide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter variants. // J. Viral Hepatitis. 2002. - Vol.9. - P.52-61.

66. Ghany M. G., Kleiner D. E., Alter H. et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C // Gastroenterology. 2003. - Vol.124. - P.97-104.

67. Gregorio G. V., Choudhuri K., Ma Y., et al. Mimicry between the hepatitis B virus DNA polymerase and the antigenic targets of nuclear and smooth muscle antibodies in chronic hepatitis B virus infection // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 1802-1810.

68. Gretch D., Corey L., Wilson J. et al. Assessment of hepatitis C virus RNA levels by quantitative competitive RNA polymerase chain reaction:high-titer viremia correlates with advanced stage of disease // J. infect. Dis. 1994. - Vol.169. - P.1219-1225.

69. Healey C. J., Chapman R. W., Fleming, K. A. Liver histology in hepatitis C infection: a comparison between patients with persistently normal or abnormal transaminases // Gut. 1995. - Vol.37. - P.274-278.

70. Hoofnagle J.H., Di Bisceglie S. Serologic diagnosis of acute and chronic hepatitis // Semin. Liver. Dis. 1991. - Vol.11. - P.73-83.

71. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Schafer D.F. et al. Reactivation of chronic hepatitis B virus infection by cancer chemotherapy // Ann. Int. Med. 1982. - Vol.96. - P.447-449.

72. Hoofnagle J.H., Seeff L.B., Bales Z.B., Zimmerman H.J. Type B hepatitis after transfusion with blood containing antibody to hepatitis B core antigen // New Engl. J. Med. 1978. - Vol.298. - P.1379-1383.

73. Horie Y., Yamagishi Y., Ishii Hf Alcoholic liver diseases in Japan and modification by hepatitis virus // Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi. 2003. - Vol.38. - P.403-414.

74. Hou J., Karayiannis P., Walters J. et al. A unique insertion in the S gene of surface antigen-negative hepatitis B virus Chinese carriers // Hepatology. 1995. - Vol.21. - P.273-278.

75. Hu K.Q., Vierling J.M. Molecular diagnosis for the viral hepatitis infection// Gastroenterol. Clin. N. Am. 1994. - Vol.23. - P.479-498.

76. Huo T.I., Wu J.C., Lee P.C. et al. Sero-elearanee of hepatitis B surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply a good prognosis // Hepatology. 1998. - Vol.28. - P.231-236.

77. Hurlburt K.J., McMahon B.J., Deubner H. et al. Prevalence of autoimmune liver disease in Alaska Natives // Am. J. Gastroenterol. -2002. Vol.97. - P.2402-2407.

78. Ishikawa K., Koyama T., Masuda T. Prevalence of HBV genotypes in asymptomatic carrier residents and their clinical characteristics during long-term follow-up: the relevance to changes in the HBeAg/anti-HBe system // Hepatol. Res. 2002. - Vol.24. - P.l.

79. Jeantet D., Chemin I., Mandrand B. et al. Characterization of two hepatitis B virus populations isolated from a hepatitis B surface antigen-negative patient // Hepatology. 2002. - Vol.35. - P. 1215-1224.

80. Kao J. H. Hepatitis B virus genotypes and hepatocellular carcinoma in Taiwan // Intervirology. 2003. - Vol.46. - P.400-407.

81. Kazemi-Shirazi L., Petermann D., Muller C. Hepatitis B virus DNA in sera and liver tissue of HBsAg negative patients with chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2000. - Vol.33. - P.785-790.

82. Khan M.H., Farrell G.C., Byth K. et al. Which patients with hepatitis C develop liver complication // Hepatology. 2000. - Vol.31. - P.513-520.

83. Kim W.R., Lindor K.D., Locke G.R. Ill et al. Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a US community // Gastroenterology.- 2000. Vol. 119. - P. 1631-1636.

84. Kim K. H., Na I. H., Cha J. M. et al. Serum ALT and HBV DNA Levels in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B // Taehan Kan Hakhoe. Chi. 2003. - Vol.9. - P.284-292.

85. Knodell R. G., Ishak K. G., Black W. C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. 1981. -Vol.1.-P.431-435.

86. Koike K., Nakamura Y., Kobayashi M. et al. Hepatitis B virus DNA integration frequently observed in the hepatocellular carcinoma DNA of hepatitis C virus-infected patients // Int. J. Oncol. 1996. - Vol.8. - P.781-784.

87. Lai M.Y., Chen P.J., Yang P.M. et al. Identification and characterization of intrahepatic hepatitis B virus DNA in HBsAg-seronegative patients with chronic liver disease and hepatocellular carcinoma in Taiwan // Hepatology. 1990. - Vol.12. - P.575-581.

88. Lauer G.M., Walker B.D. Hepatitis C Virus Infection // New Engl. J. Med. 2001. - Vol.345. - P.41-52.

89. Lee W. Hepatits B virus infection // New Engl. J. Med. 1997. - Vol.337.- P.1733-1745.

90. Lee C. M., Chen C. H., Lu S. N. et al. Prevalence and clinical implications of hepatitis B virus genotypes in southern Taiwan // Scand. J. Gastroenterol. 2003. - Vol.38. - P.95-101.

91. Liaw Y.F., Chien R.N., Lin S.M. et al. Response of patients with dual hepatitis B virus and C virus infection to interferon therapy // J. Interferon Cytokine Res. 1997. - Vol.17. - P.449-452.

92. Lok A.S., Liang R.H., Chiu E.K. et al. Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Report of a prospective study// Gastroenterology. 1991. - Vol.100. - P. 182-188.

93. Martinot-Peignoux M., Boyer N., Colombat M. et al. Serum hepatitis B virus DNA levels and liver histology in inactive HBsAg carriers // J. Hepatol. 2002. - Vol.36. - P.543-546.

94. Matsuzaki Y., Chiba T., Hadama T. et al. HBV genome integration and genetic instability in HBsAg-negative and anti-HCV-positive hepatocellular carcinoma in Japan // Cancer Lett. 1997. - Vol.119. - P.53-61.

95. Mendez-Sanchez N., Aguilar-Ramirez J. R., Reyes A. et al. Etiology of liver cirrhosis in Mexico // Ann. Hepatol. 2004. - Vol.3. - P.30-33.

96. Nalpas B., Berthelot P., Thiers V. et al. Hepatitis B virus multiplication in the absence of usual serological markers. A study of 146 chronic alcoholics // J. Hepatology. 1985. - Vol.1. - P.89-97.

97. Nalpas B., Pol S., Thepot V. et al. ESBRA 1997 Award lecture: relationship between excessive alcohol drinking and viral infections // Alcohol Alcohol. 1998. - Vol.33. - P.202-206.

98. Negro F., Giostra E., Krawczynski K. et al. Detection of intrahepatic hepatitis C virus replication by strand-specific semi-quantitative RT-PCR: preliminary application to the liver transplantation model // J. Hepatol. -1998.-Vol.29.-P.l-11.

99. NizarN. Zein Clinical Significance of Hepatitis C Virus Genotypes // Clin. Microbiol. Rev. 2000. - Vol.13. - P.223-235.

100. Olveira A., Serrano C., Erdozain J. C. et al. Interferon, ribavirin and amantadine in prior nonresponders to interferon and ribavirin therapy with chronic hepatitis C (genotype 1) // Gastroenterol. Hepatol. 2003. -Vol.26. - P.465-468.

101. Papatheodoridis G.V., Hadziyannis S.J. Diagnosis and management of pre-core mutant chronic hepatitis B. // J.Viral Hepatitis. 2001. - Vol.8. -P.311-321.

102. Pares A., Barrera J.M., Caballería J. et al. Hepatitis C virus antibodies in chronic alcoholic patients: association with severity of liver injury // Hepatology. 1990. - Vol.12. - P. 1295-1299.

103. Pasquale G., Sagnelli E., Coppola N. et al. Uselessness of liver biopsy in patients with hepatitis C virus chronic infection and persistently normal aminotransferase levels // Infez. Med. 2003. - Vol.11. - P. 11-17.

104. Perrillo R.P. Acute flares in chronic hepatitis B: the natural and unnatural history of an immunologically mediated liver disease // Gastroenterology. -2001. Vol. 120. - P. 1009-1022.

105. Pontisso P., Ruvoletto M. G., Tiribelli C. et al. The preSl domain of hepatitis B virus and IgA cross-react in their binding to the hepatocyte surface//J.Gen.Virol. 1992. - Vol.73 (Pt 8). - P.2041-2045.

106. Pradat P., Alberti A., Poynard T. et al. Predictive value of ALT levels for histologic findings in chronic hepatitis C: a European collaborative study // Hepatology. 2002. - Vol.36. - P.973-977.

107. Ramstedt M. Alcohol consumption and liver cirrhosis mortality with and without mention of alcohol—the case of Canada // Addiction. 2003. -Vol.98. - P. 1267-1276.

108. Renou C., Halfon P., Pol S. et al. Histological features and HLA class II alleles in hepatitis C virus chronically infected patients with persistentlynormal alanine aminotransferase levels // Gut. 2002. - Vol.51. - P.585-590.

109. Ryder S.D., Beckingham I.J. ABC of diseases of liver, pancreas, and biliary system. Other causes of parenchymal liver disease // BMJ. 2001. -Vol.322. - P.290-292.

110. Sakugawa H., Nakasone H., Nakayoshi T. et al. Correlation between serum transaminase activity and virus load among patients with chronic liver disease type B // Hepatol. Res. 2001. - Vol.21. - P. 159-168.

111. Scheuer P., Lefkowitch J. Liver biopsy interpretation. London: Saunders, 2000.-381 p.

112. Schiodt F. V., Atillasoy E., Shakil A. O. et al. Etiology and outcome for 295 patients with acute liver failure in the United States // Liver Transpl.Surg. 1999. - Vol.5. - P.29-34.

113. Sheen I.S., Liaw Y.F., Chu C.M., Pao C.C. Role of hepatitis C virus infection in spontaneous hepatitis B surface clearance during chronic hepatitis B virus infection // J. infect. Dis. 1992. - Vol.165. - P.831-834.

114. Shih C.M., Lo S.J., Miyamura T. et al. Suppression of hepatitis B virus expression and replication by hepatitis C virus core protein in HuH-7 cells // J. Virol. 1993. - Vol.67. - P.5823-5832.

115. Sorensen T. I., Orholm M., Bentsen K. D. et al. Prospective evaluation of alcohol abuse and alcoholic liver injury in men as predictors of development of cirrhosis // Lancet. 1984. - Vol.2. - P.241-244.

116. Stanley A. J., Haydon G. H., Pins J. et al. Assessment of liver histology in patients with hepatitis C and normal transaminase levels // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol.8. - P.869-872.

117. Tanaka Y., Esumi M., Shikata T. Persistence of hepatitis B virus DNA after serological clearance of hepatitis B virus // Liver. 1990. - Vol.10. -P.6-10.

118. Tsuji H., Shimomura H., Fujio K. et al. Relationship of serum markers of hepatitis B and C virus replication in coinfected patients // Acta Med Okayama. 1998. - Vol.52. - P.l 13-118.

119. Uemoto S., Sugiyama K., Marusawa H. et al. Transmission of hepatitis B virus from hepatitis B core antibody-positive donors in living related liver transplants // Transplantation. 1998. - Vol.65. - P.494-499.

120. Wachs M.E., Amend W.J., Ascher N. L. et al. The risk of transmission of hepatitis B from HBsAg(-), HBcAb(+), HBIgM(-) organ donors // Transplantation. 1995. - Vol.59. - P.230-234.

121. Wai C. T., Chu C. J., Hussain M., Lok, A. S. HBV genotype B is associated with better response to interferon therapy in HBeAg(+) chronic hepatitis than genotype C // Hepatology. 2002. - Vol.36. - P. 1425-1430.

122. Witt-Sullivan H., Heathcote J., Cauch K. et al. The demography of primary biliary cirrhosis in Ontario, Canada // Hepatology. 1990. -Vol.12.-P.98-105.

123. Wong, F. The role of liver biopsy in the m anagement of patients with liver disease // Can. J. Gastroenterol. 2003. - Vol.17. - P.651-654.

124. Yeo A. E., Ghany M., Conry-Cantilena C. et al. Stability of HCV-RNA level and its lack of correlation with disease severity in asymptomatic chronic hepatitis C virus carriers // J. Viral Hepat. 2001. - Vol.8. - P.256-263.

125. Yotsuyanagi H., Yasuda K., lino S. et al. Persistent viremia after recovery from self-limited acute hepatitis B // Hepatology. 1998. -Vol.27.-P.1377-1382.

126. Yuki N., Nagaoka T., Yamashiro M. et al. Long-term histologic and virologic outcomes of acute self-limited hepatitis B // Hepatology. 2003. -Vol.37.-P.l 172-1179.

127. Zhang Y.Y., Hansson B.G., Kuo L.S. et al. Hepatitis B virus DNA in serum and liver is commonly found in Chinese patients with chronic liver disease despite the presence of antibodies to HBsAg // Hepatology. 1993. - Vol.17.-P.538-544.

128. Zignego A.L., Fontana R!^HPriTiti S. et al. Impaired response to alpha interferon in patients with an inapparent hepatitis and hepatitis C virus confection // Arch. Virol. 1997. - Vol.142. - P.535-544.

129. Zignego A.L., Foschi M., Laffi G. et al. "Inapparent" hepatitis B virus infection and hepatitis C virus replication in alcoholic subjects with and without liver disease // Hepatology. 1994. - Vol.19. - P.577-582.